TELAAH KRITIS JURNAL

A Multicenter, Phase 3, Randomized Trial of Concurrent

Chemoradiotherapy Plus Adjuvant Chemotherapy Versus
Radiotherapy Alone in Patients With Regionally Advanced
Nasopharyngeal Carcinoma: 10-Year Outcomes for Efficacy
and Toxicity
Anne W. M. Lee, MD 1; Stewart Y. Tung, FRCR2; Wai Tong Ng, MD3; Victor Lee,
MD1; Roger K. C. Ngan, FRCR4; Horace C.W. Choi, PhD1; Lucy L. K. Chan, BSc3;
Lillian L. Siu, MD5; Alice W. Y. Ng, FRCR2; To Wai Leung, MD6; Harry H. Y.
Yiu, FRCR4; Brian O’Sullivan, MD5; and Rick Chappell, PhD7

DOI: 10.1002/cncr.30850, Received: April 25, 2017; Revised: May 24, 2017; Accepted: May 25, 2017,
Published online Month 00, 2017 in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com)

Pembimbing:
dr. Heru Purwanto, M.Sc., SpB (K) Onk

Peserta Pendidikan Dokter Spesialis I:

1. Alvi Chomariyati 011718026316 Ilmu Penyakit Dalam

2. Gigih Laksamana Nugraha 011718076307 Ilmu Bedah Umum
3. Prita Aulia Nastaghfiruka 011718036301 Neurologi
4. Ardhi Tripriyanggara 011718176309 Radiologi
5. Ula Firdausi 011718166304 Ilmu Kedokteran Fisik dan Rehabilitasi
6. Rifqi Aulia Destiansyah 011718206306 Ilmu Bedah Syaraf
7. Fahad Ahmed Shah K. 011718256301 Ilmu Bedah Anak

EVIDENCE BASED MEDICINE

FAKULTAS KEDOKTERAN UNAIR - RSUD Dr. SOETOMO
SURABAYA
2017
I. Pendahuluan
Karsinoma Nasofaring (KNF) merupakan tumor ganas yang paling
banyak dijumpai diantara tumor ganas THT di Indonesia, dimana KNF
termasuk dalam lima besar tumor ganas, dengan frekuensi tertinggi (bersama
tumor ganas serviks uteri, tumor payudara, tumor getah bening dan tumor kulit),
sedangkan didaerah kepala dan leher menduduki tempat pertama (KNF
mendapat persentase hampir 60% dari tumor di daerah kepala dan leher, diikuti
tumor ganas hidung dan sinus paranasal 18%, laring 16%, dan tumor ganas
rongga mulut, tonsil, hipofaring dalam persentase rendah (Pahala,2009).
KNF memiliki beberapa metode pengobatan, diantaranya adalah
kemoterapi, radioterapi dan pembedahan, namun metode pembedahan jarang
dilakukan karena anatomi nasofaring yang terletak di belakang hidung dan sulit
dijangkau (WHO, 2012). Cara penyembuhannya bergantung pada jenis KNF,
tingkat keganasan dan stadium kanker itu sendiri. Pada kanker stadium lanjut,
dimana kanker telah bermetastasis atau menyebar, biasanya dikombinasikan
beberapa metode pengobatan seperti kemoterapi dan radioterapi, sementara
penyembuhan dengan menggunakan satu metode seperti radiasi saja dilakukan
ketika tumor masih terlokalisir dan berukuran kecil (WHO, 2012).
Kedua metode pengobatan tersebut cukup beresiko dan memiliki efek
samping yang banyak. Menurut dokter spesialis radiasi onkologi di Rumah
Sakit Dharmais Jakarta, Dr. Defrizal (Mikail, 2012) efek samping yang timbul
akibat radioterapi dapat berupa kemerahan dan timbul gelembung pada kulit,
kerusakan kulit dan jaringan nekrotik serta efek lanjut berupa pengkerutan
jaringan, perdarahan dan mulut kering dalam waktu yang panjang. Hal ini
sejalan dengan pernyataan beberapa pasien KNF di Rumah Sakit Hasan Sadikin,
dimana mereka merasakan efek radioterapi seperti kulit yang menghitam, mulut
dan tenggorokan yang kering, suara yang berubah, hilang rasa dan susah makan,
bahkan efek tersebut dirasakan dalam jangka waktu yang cukup panjang.
Sementara itu, Efek samping kemoterapi antara lain mual dan muntah, mudah
lelah, kerontokan pada rambut, hingga efek samping jangka panjang seperti
turunnya jumlah sel darah merah dan kemungkinan sterilitas (Stoppard, 2011).
Dengan demikian penulis berniat juga untuk mengamati survival pasien

1
 terhadap efek toksisitas. Study ini menyajikan evaluasi mengenai penambahan
adjuvant CRT sebagai terapi terapi kanker nasofaring. Berdasarkan uraian
tersebut, kami tertarik untuk mencari evidence lebih jauh dengan melakukan
telaah jurnal ini.

II. Pertanyaan Klinis.

Apakah pasien dengan carcinoma nasopharing yang mendapatkan concurrent-
adjuvant chemotherapy (CRT) dapat menunjukkan angka survival yang lebih
baik dibandingkan dengan yang mendapatkan radioterapi saja?

III. Formulasi Pertanyaan Klinis dalam PICO Penelusuran Bukti.

Patient / Intervention/
Problem / Indicator/ Comparison Outcome
Population Index
Pada pasien Yang mendapatkan Yang Dapat
Regionally Concurrent- mendapatkan meningkatkan
Advanced adjuvant radioterapi saja angka survival
Nasopharyngeal chemoterapy
Carcinoma

IV. Penyusunan Struktur Umum PICO untuk Penelusuran Bukti.

Struktur Umum Penelusuran Bukti:
 (Patient with nasopharing carcinoma) AND
 (Prognostic) AND
 (Chemoterapy adjuvant) AND
 (Radiotherapy) AND
 (Survival)

(Patient with nasopharing carcinoma) AND(Prognostic) AND (Chemoterapy adjuvant)

AND (Radiotherapy) AND (Survival)

V. Bukti (Jurnal) Terbaik yang Diperoleh

Penulis:
Anne W. M. Lee, MD 1; Stewart Y. Tung, FRCR2; Wai Tong Ng, MD3;
Victor Lee, MD1; Roger K. C. Ngan, FRCR4; Horace C.W. Choi, PhD1;
Lucy L. K. Chan, BSc3; Lillian L. Siu, MD5; Alice W. Y. Ng, FRCR2; To

2
Wai Leung, MD6; Harry H. Y. Yiu, FRCR4; Brian O’Sullivan, MD5; and
Rick Chappell, PhD7
Judul:
A Multicenter, Phase 3, Randomized Trial of Concurrent
Chemoradiotherapy Plus Adjuvant Chemotherapy Versus Radiotherapy
Alone in Patients With Regionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma:
10-Year Outcomes for Efficacy and Toxicity
Nama & Tahun Jurnal:
Cancer Month 00, 2017

3
VI. Relevansi PICO Pertanyaan Klinis dengan PICO Jurnal

PICO Pertanyaan Klinis Jurnal yang Diperoleh

P Pada pasien Kriteria subyek penelitian ini adalah
Regionally Non-keratinizing (differentiated or
Advanced undifferentiated) carcinoma nasopharynx
Nasopharyngeal T1-4/N2-3/M0
Carcinoma
Dikutip dari bagian
MATERIALS AND METHODS
Study Design and Patients

“Non-keratinizing (differentiated or
undifferentiated) carcinoma of the
nasopharynx, as classified by the World
Health Organization system, and T1-
4/N2-3/M0 disease, as classified by the
TNM system (5th edition). “

I Yang mendapatkan Subyek yang masuk dalam kelompok

concurrent- CRT mendapatkan additional chemo-
adjuvant therapy berdasarkan regimen Intergroup
chemoterapy 0099: cisplatin (100 mg/m2) diberikan
secara intravena setiap 3 minggu untuk 3
siklus dimulai dengan pemberian
radioterapi, diikuti kombinasi cisplatin
(80 mg/ m2) dan fluorouracil (1000 mg/
m2) /d habil dalam infus 96 jam) setiap 4
minggu selama 3 siklus.

Dikutip dari bagian:

MATERIALS AND METHODS
Assessment and Treatment

“Those assigned to the CRT group were

given additional chemo-therapy
according to the Intergroup 0099
regimen:1cisplatin (100 mg/ m2) was
given intravenously every 3 weeks for 3
cycles and was started with the
commencement of RT, and this was
followed by a combination of cisplatin (80
mg/ m2) and fluorouracil (1000 mg/ m2/d
by 96-hour infusion) every 4 weeks for 3
cycles. “

C Yang mendapatkan Kelompok yang mendapatkan

radioterapi saja kemoterapi tambahan dibandingkan

4
 dengan yang mendapatkan radioterapi
saja.

Dikutip dari bagian:

ABSTRACT
METHODS:
“In this phase 3, randomized trial,
patients with nonkeratinizing NPC (stage
T1-4/N2-3/M0) were randomly assigned
to radiotherapy alone (176 patients) or
to CRT (172 patients) with concurrent
cisplatin followed by adjuvant
cisplatin plus fluorouracil.”

MATERIALS AND METHODS

Assessment and Treatment

“Patients in both treatment groups were

irradiated with megavoltage photons with
the same RT technique and dose in line
with the treatment policy of each
individual center. Those assigned to the
CRT group were given additional chemo-
therapy according...”

O Dapat Pengukuran outcome primer termasuk

meningkatkan overall failure-free rate (FFR; time to
angka survival first failure at any site) dan progression-
free survival (PFS; time to first failure or
death from any cause. Oucome sekunder
terkait efikasinya termasuk overall
survival (OS) , locoregional failure-free
rate (LR-FFR), and distant failure-free
rate (D-FFR). Oucome sekunder terkait
safety termasuk toksisitas mayor (kecuali
xerostomia dan karies gigi) derajat 3 atau
yang lebih tinggi..”

Dikutip dari bagian:

MATERIALS AND METHODS

Statistical Methods

“...The primary endpoints included the

overall failure-free rate (FFR; time to
first failure at any site) and progression-
free survival (PFS; time to first failure or
death from any cause). The secondary
endpoints for treatment efficacy included
the OS, locoregional failure-free

5
 rate (LR-FFR), and distant failure-free
rate (D-FFR). The secondary endpoints
for safety included major toxicities
(except for xerostomia and dental caries)
of grade 3 or higher; the current article
is focused on late toxicities. For patients
who had re irradiation for the treatment
of locoregional relapses, events were
censored at the commencement of re-
irradiation so that toxicities incurred
solely by the primary treatment could be
assessed.”

ABSTRACT
RESULTS:
“The early findings of significant
improvements in tumor control were
maintained: the CRTgroup achieved
significantly higher 10-year overall
failure-free (62% vs 50%; P 5 .01) and
progression-free survival rates (56% vs
42%; P 5 .006) because of superior
locoregional control (87% vs 74%; P 5
.003), whereas the impact on distant
control remained insignificant (68% vs
65%; P 5 .24). The initial differences in
toxicities diminished with longer follow-
up: 52% versus 47% at 10 years for late
toxicities (P 5 .20), 4.1% versus 2.8% for
deaths due to treatment toxicity, and
15.1% versus 13.1% for deaths due to
incidental/unknown causes. The OS rate
for the CRT group reached statistical
superiority at 10 years (62% vs 49%; P 5
.047).
CONCLUSIONS: Long-term
results have confirmed that CRT can
significantly improve OS without
excessive late toxicities for patients with
regionally advanced NPC.”

VII. Disain Penelitian, Fokus dan Worksheet yang digunakan untuk

telaah kritis dari Jurnal yang diperoleh.

Disain Penelitian: Observasional- Cohort

Fokus Jurnal: Prognosis
Worksheet yang digunakan pada telaah kritis: Prognosis

6
VIII. Telaah Kritis Jurnal yang Diperoleh.

Validity
Telaah Validity Jawaban
Worksheet (beri tanda untuk yang anda sesuai
RAMMBO pilih) Worksheet
Prognosis √

1. Recruitment Apakah sampel yang Ya √ Tidak☐ Tidak jelas☐

mewakili pasien
dimasukkan dalam
Ditetapkan kriteria pasien adalah
penelitian pada waktu
pasien carcinoma nasopharing
perjalanan penyakitnya
yang telah dikonfirmasi dengan
sama (biasanya di awal)?
pemeriksaan histologis kategori
non keratinizing (differentiated
atau undiferentiated yang
diklasifikasikan menurut WHO
sistem TNM T1-4/N2-3/M0.

Dikutip dari bagian

MATERIALS AND
METHODS
Study Design and Patients

“This multicenter, phase 3,

randomized controlled trial was
performed by 4 centers from
Hong Kong and 1 center from
Canada. As shown in previous
6,7
reports, the key eligibility
criteria included histologically
confirmed nonkeratinizing
(differentiated or
undifferentiated) carcinoma of
the nasopharynx, as classified by
the World Health Orga- nization
system, and T1-4/N2-3/M0
disease, as classified by the
TNM system (5th edition).
Eligible patients were stratified
by the participating center, T
category (T1-2 vs T3-4), and N
category (N2 vs N3). “

7
2. Allocation Bagaimana pasien Ya√
diperlakukan? Jika ada Tidak
subkelompok dengan Tidak jelas
prognosis berbeda,
apakah dilakukan Pembagian kelompok dilakukan
penyesuaian untuk faktor secara random. Sub grup dibagi
prognosis yang penting? menjadi stadium III dan stadium
IV B, kedua grup mendapatkan
karakteristik, tumor factor, dan
RT parameter yang sama.

Dikutip dari bagian:

MATERIALS AND
METHODS
Study Design and Patients

Eligible patients were stratified

by the participating center, T
category (T1-2 vs T3-4), and N
category (N2 vs N3). They were
randomly assigned with a
blocked randomization scheme
in a 1:1 ratio to receive either
RT alone (the RT group) or RT
in combination with concurrent-
adjuvant chemotherapy (the
CRT group). Randomization
was generated by the consulting
statistician in sealed envelopes
labeled by the stratum; they
were unsealed only after patient
registration. Treatment
allocation was not masked, but
the statisticians were blinded.

RESULTS
The 2 treatment groups were
well balanced in all patient
characteristics, tumor factors,
and RT parameters. Four
patients had major protocol
violations (Fig. 1): 2 patients
(1.2%) in the CRT group did not
receive chemotherapy, and 2
patients (1.1%) in the RT group
received chemotherapy. The
compliance with chemotherapy
in the CRT group has been
described in a previous report.6

8
3. Maintenance Apakah status kelompok
dipertahankan tetap
sebanding dengan
manajemen yang sama?
......... dan follow up yang
memadai?
Ya √
Pasien dari kedua kelompok
dilakukan terapi sinar yang
sama, yaitu dengan megavoltage
photons dan dengan dosis sesuai
ketentuan masing-masing
tempat.
Pengobatan lanjutan diberikan
kepada pasien yang mengalami
relaps.
Dikutip dari:
MATERIALS AND
METHODS
Assasment and Treatment
Patients in both treatment groups
were irradiated with
megavoltage photons with the
same RT technique and dose in
line with the treatment policy of
each individual center. Those
assigned to the CRT group were
given additional chemo- therapy
according to the Intergroup 0099
1 2
regimen: cisplatin (100 mg/m )
was given intravenously every 3
weeks for 3 cycles and was
started with the commence-
ment of RT, and this was
followed by a combination of
2
cisplatin (80 mg/m ) and
2
fluorouracil (1000 mg/m /d by
96-hour infusion) every 4 weeks
for 3 cycles.
The first assessment of the
tumor response was performed 6
to 16 weeks after the completion
of RT. For statistical purposes,
persistent primary or nodal
disease 16 weeks after the
completion of RT was defined as
locoregional failure. The
treatment of residual disease and
tumor relapse (if detected) was
provided in line with the policy
of the individual center. RT-
9
 related late toxicities were
graded according to the Late
Radiation Morbidity Scoring
Criteria of the Radiation
Therapy Oncology Group.

RESULTS
Efficacy

Among the patients suffering a

relapse, the majority (44 of 63
[70%] in the CRT group and 66
of 87 [76%] in the RT group)
were given further treatment.
Besides aggressive locoregional
treatment, chemotherapy was
used in 33 patients in the CRT
group and in 53 patients in the
RT group. The successful
salvage rate (ie, the patients
were alive without disease at the
last assessment) was 9% for both
groups.

Tidak☐ Tidak jelas☐

4. Measurement Apakah subjek dan Ya √ Tidak☐
Blinding penilai "disamarkan"
Tidak jelas
Outcome terhadap perlakuan yang
diterima dan/atau Randomisasi dilakukan dengan
pengukurannya objektif? berkonsultasi pada ahli statistik,
dalam amplom tertutup dan
dibuka stelah pasien pasien
registrasi.

Dikutip dari:
MATERIALS AND
METHODS
Study Design and Patients

Eligible patients were stratified

by the participating center, T
category (T1-2 vs T3-4), and N
category (N2 vs N3). They were
randomly assigned with a
blocked randomization scheme
in a 1:1 ratio to receive either
RT alone (the RT group) or RT
in combination with concurrent-
adjuvant chemotherapy (the

10
 CRT group). Randomization
was generated by the consulting
statistician in sealed envelopes
labeled by the stratum; they
were unsealed only after patient
registration. Treatment
allocation was not masked, but
the statisticians were blinded.

Importancy
Telaah Importancy Jawaban sesuai
Worksheet (beri tanda untuk yang anda pilih) Worksheet
Prognosis

Apakah Dari analisa subgrup didapatkan hasil yang baik pada akhir
kemaknaan kedua kelompok dengan tambahan kemoterapi. Untuk besarnya
statistik & penurunan resiko bahaya lebih besar pada stage III.
kemaknaan klinis Secara keseluruhan terdapat 132 kali kemunculan dari toksisitas
dari hasil derajat 3 dan yang lebih tinggi. Toksisitas derajat III lebih tinggi
penelitian pada kelompok CRT selama 3 tahun pertama.
tergambar dengan
baik?

Pengukuran apa HR
yang digunakan
dan seberapa

11
dampak Kemaknaan statistik dan klinis tergambar di bawah ini, dengan nilai
perlakuannya? p p< 0.001, HR 0,71; 95% CI (0,55-0,99)
(PR, OR, RR, HR
?)

Mungkinkah Tidak terjadi karena kebetulan. Penelitian ini memiliki nilai p <
dampak terjadi 0.001, di mana menunjukkan bahwa probabilitas yang
karena kebetulan? menunjukkan faktor kebetulan rendah, di dukung dengan 95% CI
P-value ? (0,64-0,89) tidak mengandung angka 1
Interval
kepercayaan (CI)?

12
 Applicability

No Telaah Applicability Jawaban

1. Apakah PICO jurnal yang diperoleh sesuai Ya√ Tidak☐ Tidak jelas☐
PICO pertanyaan klinis?
2. Apakah pasien anda cukup mirip dengan Ya√ Tidak☐ Tidak jelas☐
pasien dalam penelitian?
3. Apakah intervensi/indikator/indeks dalam Ya☐ Tidak☐ Tidak jelas√
penelitian ini dapat diterapkan untuk
manajemen pasien di lingkungan anda?
4. Apakah outcomes penelitian ini penting Ya√ Tidak☐ Tidak jelas☐
bagi pasien anda?
5. Akankah potensi manfaat lebih besar Ya√ Tidak☐ Tidak jelas☐
dibanding potensi merugikan bila
intervensi / indikator/ indeks ini
diaplikasikan pada pasien anda?
6. Apakah hasil penelitian ini dapat Ya√ Tidak☐ Tidak jelas☐
diintegrasikan dengan nilai-nilai serta
harapan pasien anda?

IX. Kesimpulan

1. Penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut VALID

2. IMPORTANCY dalam penelitian tersebut TERGAMBAR dalam jurnal.
3. Hasil penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut bersifat
APPLICABLE untuk pasien.

Contoh Uraian di BAB IX. Kesimpulan

1. Penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut VALID

2. IMPORTANCY dalam penelitian tersebut tak tergambar dalam jurnal.
3. Hasil penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut bersifat
APLICABLE untuk pasien.

13