JURNAL TRANSLASI

FAKTOR PROGNOSTIK DALAM METASTASIS

KARSINOMA NASOFARING

Oleh :
DISA SARASWATI
2171072003

Pembimbing :
dr. Made Wiranadha, Sp.THT-KL (K)

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I

ILMU KESEHATAN THT-KL
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS
UDAYANA DENPASAR
2022
Jurnal Translasi

FAKTOR PROGNOSTIK DALAM METASTASIS KARSINOMA NASOFARING

Nabil Toumi, Sana Ennouri, Ilhem Charfeddine b, Jamel Daoud, Afef Khanfir
a. Departemen Onkologi Medis, Universitas Sfax, Rumah Sakit Habib
Bourguiba, Sfax, Tunisia.
b. Departemen Otorhinolaringologi, Bedah Kepala dan Leher, Universitas Sfax,
Rumah Sakit Habib Bourguiba, Sfax, Tunisia
c. Departemen Radioterapi, Universitas Sfax, Rumah Sakit Habib Bourguiba,
Sfax, Tunisia

Diterjemahkan dari :
Brazilian Journal of Otorhinolaryngology 2022;88(2):212-219
Oleh :
Disa Saraswati
PPDS I Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana/ RSUP Sanglah Denpasar

Abstrak
Pendahuluan : Karsinoma nasofaring memiliki potensi metastasis tertinggi dari
semua kepala dan kanker leher. Waktu bertahan hidup pasien dengan karsinoma
nasofaring telah meningkat secara signifikan dalam beberapa dekade terakhir
karena penggunaan kombinasi kemoterapi dan radioterapi, serta kemajuan dalam
teknik radioterapi. Namun, tepat 30% dari pasien dengan karsinoma nasofaring
memiliki prognosis yang buruk, terutama karena metastasis jauh.

Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengidentifikasi kelangsungan hidup dan

faktor prognostik pada metastasis karsinoma nasofaring.
Metode: Analisis retrospektif dilakukan pada pasien yang dirawat karena
metastasis sinkron karsinoma nasofaring atau metachronous karsinoma nasofaring
metastatik selama 14 tahun (2003-2016). Kelangsungan hidup secara keseluruhan
dianalisis menggunakan metode Kaplan-Meier dan dibandingkan menggunakan tes
log-rank untuk seluruh populasi dan kedua kelompok pasien. Analisis multivariat
dilakukan dengan menggunakan model Cox; p-nilai <0,05 dianggap menunjukkan
makna statistik.

Hasil: Seratus dua belas pasien dengan karsinoma nasofaring metastatic termasuk
(51 pasien dengan karsinoma nasofaring metastatik, dan 61 pasien dengan
metachronous karsinoma nasofaring metastatik). Di seluruh populasi, median
kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 10 bulan (1-156 bulan). Dalam
analisis multivariat, jenis kelamin perempuan, status kinerja yang buruk (WHO> 1)
dan metastasis metachronous adalah faktor prognostik independen. Pada pasien
karsinoma nasofaring metastatik, median keseluruhan kelangsungan hidup adalah
13 bulan (1-156 bulan). Dalam analisis multivariat, faktor prognostik independen
adalah penyakit non-oligometastatik, toksisitas kemoterapi yang parah (G3-G4) dan
kurangnya iradiasi situs nasofaring dan metastatik. Pada pasien karsinoma
nasofaring metastatik, rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan adalah 7 bulan (1--
41 bulan). Dalam multivariat analisis, status kinerja yang buruk (WHO> 1) adalah
faktor prognostik metastasis independen karsinoma nasofaring.

Kesimpulan: Pasien oligometastatik dengan karsinoma nasofaring metastatik

sinkron memiliki kelangsungan hidup yang lebih baik. Pengobatan primitif
lokoregional karsinoma nasofaring meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien
dengan metastasis karsinoma nasofaring yang menanggapi kemoterapi induksi.
Iradiasi lokal dari situs metastasis meningkatkan kelangsungan hidup pasien dengan
metastasis karsinoma nasofaring. Toksisitas kemoterapi tingkat 3 atau 4 mengubah
kelangsungan hidup di antara pasien dengan metastasis karsinoma nasofaring.

Kata Kunci : Kanker Nasopharingeal cancer; Metastasis; Prognosis

1. Pendahuluan
Karsinoma nasofaring atau Nasopharynx Carcinoma (NPC) adalah umum
di Tunisia, yang merupakan salah satu negara berisiko menengah NPC. NPC
memiliki potensi metastatik tertinggi dari semua kepala dan leher cancers. Saat
diagnosis, proporsi awalnya bermetastasis pasien sekitar 5%-11%.3,4 Selama
masa tindak lanjut pengobatan NPC, tingkat kekambuhan metastatik sekitar
8%-58%.5-7. Waktu bertahan hidup pasien dengan NPC telah meningkat
signifikan dalam dekade terakhir karena penggunaan kombinasi kemoterapi dan
radioterapi dan kemajuan dalam teknik radioterapi. Namun, sekitar 30% dari
pasien dengan NPC menderita prognosis yang buruk, terutama karena
metastasis jauh. Kelangsungan hidup keseluruhan (OS) pasien dengan
metastasis sinkron jarang melebihi 30 bulan. Pada pasien dengan metastasis
metachronous, OS dari tanggal diagnosis penyakit metastasis adalah sekitar 20
bulan. Penelitian bertujuan untuk mengidentifikasi kelangsungan hidup dan
prognostic faktor NPC metastatik pada semua pasien dengan NPC metastatik
dan pada setiap kelompok pasien dengan metachronous dan metastasis sinkron.
2. Metode
Kami melakukan studi retrospektif terhadap pasien dengan NPC
metastatik. Antara Januari 2003 dan Desember 2016, 112 pasien didiagnosis
dan dirawat karena KNF metastatik dikumpulkan dan dianalisis. Tumor
diklasifikasikan menurut klasifikasi TNM edisi ketujuh oleh Serikat untuk
Kontrol Kanker Internasional. Pemindaian tomografi terkomputasi pada dada
dan perut bagian atas serta pemindaian tulang dilakukan untuk stadium awal.
Setelah pengobatan selesai, penilaian tindak lanjut dilakukan setiap 3 bulan
selama 2 tahun pertama, setiap 6 bulan dari tahun ketiga sampai tahun kelima,
dan setiap tahun sesudahnya. Tindak lanjut disertakan riwayat medis dan
pemeriksaan fisik, dan dihitung tomografi dada setiap 6-12 bulan. Jika
metastasis dicurigai, pencitraan lebih lanjut mungkin diperlukan
mengkonfirmasi diagnosis.
Pasien dengan KNF metastatik metakron (mmNPC) adalah pasien yang
memiliki kejadian metastasis jauh setelah kemoradioterapi definitif untuk NPC.
 Pasien dengan NPC metastatik sinkron (smNPC) adalah pasien yang memiliki
metastasis jauh sejak diagnosis awal atau sebelum berakhirnya kemoradiasi
definitif untuk NPC. Keputusan terapeutik dibuat dalam multidisiplin tim
(MDT) yang melibatkan ahli onkologi medis, radiasi ahli onkologi, ahli
patologi, dan ahli bedah kepala dan leher. Radiasi nasofaring untuk pasien
smNPC telah dibahas oleh MDT ketika proses penyakit telah stabil respon
pasien atau sebagian/lengkap setelah 3 program kemoterapi induksi. Demografi,
komorbiditas, karakteristik tumor dan kelangsungan hidup secara keseluruhan
dicatat, serta terapi termasuk kemoterapi (CT) dan terapi radiasi (RT). Penyakit
Oligometastatik didefinisikan oleh kurang dari lima metastasis dan/atau
metastasis hanya pada satu tempat. OS didefinisikan sebagai periode dari
diagnosis penyakit metastatik sampai kematian dari sebab apapun. Pasien yang
memiliki ketahanan hidup keseluruhan jangka panjang > 36 bulan
diklasifikasikan sebagai penderita jangka panjang.
Mempelajari faktor prognostik termasuk usia, jenis kelamin, status kinerja,
klasifikasi T dan N, pengobatan modalitas dan toksisitas CT. Semua variabel
termasuk karakteristik dasar disajikan sebagai angka dengan persentase untuk
kategori variabel, rata-rata ± standar deviasi untuk variabel kontinu yang
mengikuti distribusi normal, dan median dengan rentang interkuartil (IQ) atau
ekstrim untuk variabel kontinu tidak mengikuti distribusi normal. Distribusi
normal adalah diuji dengan uji Kolmogorov-Smirnov. Karakteristik dasar
dibandingkan menggunakan chi2 dan uji Mann-Whitney U untuk kategorikal
dan kontinyu variabel masing-masing. Kelangsungan hidup diperkirakan
menggunakan metode Kaplan-Meier. Perbandingan statistik antara
kelangsungan hidup subkelompok pasien dilakukan dengan menggunakan uji
log-Rank (signifikansi statistik didefinisikan sebagai p ≤ 0,05). Analisis
multivariabel adalah dilakukan dengan menggunakan model Cox (p ≤ 0,05
digunakan sebagai nilai batas signifikansi statistik). Analisis statistik
menggunakan Statistical Package for Social Sciences (SPSS) untuk Windows
(SPSS Inc., Chicago, IL, USA) perangkat lunak versi 20.
3. Hasil
1. Karakteristik Pasien, Tumor dan Pengobatan
 Selama masa studi 14 tahun, 348 pasien memiliki KNF
nonmetastastatik dan 112 pasien memiliki KNF metastatik (51 pasien
dengan smNPC dan 61 pasien dengan mmNPC). Itu usia rata-rata pasien
adalah 48,7 ± 16,5 tahun. Dominasi laki-laki ditemukan di seluruh populasi
(77,7%) dan di smNPC (78,4%) dan mmNPC (77%). Pasien memiliki yang
baik status kinerja (WHO= 1) pada 68,8% kasus (Tabel 1).
Menurut klasifikasi awal, pasien memiliki T3 atau tumor T4 pada 67%
kasus dan keterlibatan kelenjar getah bening N3 dalam 54,4% kasus (Tabel
1). Subtipe histologis yang paling umum adalah karsinoma nasofaring yang
tidak berdiferensiasi (110 pasien). Satu pasien dalam kelompok smNPC dan
satu pasien di mmNPC memiliki karsinoma non-keratinisasi. Pada semua
pasien yang awalnya memiliki penyakit non-metastatik, 3 kasus memiliki
RT nasofaring eksklusif, 18 kasus kemoradiasi bersamaan nasofaring, dan
40 kasus menjalani kemoterapi induksi. Dari 40 kasus terakhir tersebut,
pengobatan lebih lanjut adalah RT pada 5 kasus, dan kemoradiasi pada 35
kasus kasus.
Pada kelompok mmNPC, 70,5% kasus dilaporkan bermetastasis
kambuh dalam tahun pertama setelah akhir pengobatan. Itu waktu rata-rata
kambuh adalah 9 bulan (3-78 bulan). Metastasis tulang adalah situs
metastasis yang paling sering (67,9%) diikuti oleh hati (41,1%), getah
bening ekstraregional kelenjar getah bening (29,5%) dan paru-paru (27,7%).
Delapan puluh tujuh pasien menerima kemoterapi untuk penyakit metastatik
(42 pasien dengan smNPC dan 45 pasien dengan mmNPC). Dua puluh enam
pasien dengan smNPC menerima RT nasofaring. Enam pasien dengan
smNPC dan 9 pasien dengan mmNPC menerima kemoterapi, dan iradiasi
situs metastatik (Tabel 1).
2. Faktor Prognostik
1) Seluruh Faktor Prognostik Populasi Untuk Bertahan Hidup
OS rata-rata dari seluruh populasi adalah 10 bulan (1-156 bulan).
OS pada 1 tahun, 2 tahun, 3 tahun dan 5 tahun adalah masing-masing
40%, 14,5%, 7,2% et 1,2%. Dalam univariat analisis, jenis kelamin
perempuan (p = 0,018), metastasis metakronus (p <0,001), status kinerja
 orang miskin (WHO > 1) (p <0,001) dan memiliki penyakit non-
oligometastatik (p = 0,006), semuanya berkontribusi terhadap penurunan
tingkat kelangsungan hidup secara signifikan (Tabel 2). Dalam analisis
multivariat, jenis kelamin perempuan (HR = 1,62 [1,01-2,58], p = 0,04),
status kinerja buruk (HR = 0,37 [0,24-0,58], p <0,001) dan metastasis
metachronous (HR = 1,86 [1,24-2,77], p = 0,003) adalah faktor
prognostik independen. Tabel 2 menunjukkan faktor prognostik secara
keseluruhan populasi dalam analisis univariat dan multivariat. Menurut
jumlah faktor prognostik independen, 4 kelompok prognostik pasien
ditemukan. Pasien tanpa faktor prognostik independen memiliki 1 tahun
OS 69,7% vs 36,4% untuk pasien yang memiliki satu faktor prognostic
(p <0,001). Pasien wanita dengan metastasis metachronous dan status
kinerja yang buruk memiliki OS 1 tahun 0% (Gbr. 1).
2) Faktor Prognostik Pada Pasien dengan Sinkron Karsinoma
Nasofaring Metastatik
Median OS pada pasien smNPC adalah 13 bulan (1-156).
Kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 1 tahun, 2 tahun, 3 tahun
dan 5 tahun berturut-turut adalah 56,9%, 23,5%, 11,8% dan 4,7%. Pada
analisis univariat, karakteristik epidemiologis dan klinis yang
berhubungan dengan prognosis buruk adalah perempuan jenis kelamin
(p = 0,005), tumor lokal lanjut (T4 dan/atau T3). (p = 0,043), status
kinerja buruk (WHO> 1) (p = 0,002) dan penyakit non-oligometastatik
(p = 0,045). Terapeutik fitur yang mengubah kelangsungan hidup pasien
parah toksisitas (G3 dan G4) kemoterapi (p = <0,001), dan kurangnya
iradiasi tumor nasofaring (p = 0,043) dan dari situs metastatik (p =
0,046). Kemoterapi berbasis taxane tidak meningkatkan OS pada pasien
smNPC (p = 0,28). Dalam analisis multivariat, faktor prognostik
independen adalah penyakit non-oligometastatik (HR = 5,45 [1,5---
19,78], p = 0,01), toksisitas kemoterapi yang parah (Tingkat 3 atau 4)
(HR = 19,1 [4,11---89,1], p = 0,001), dan kurangnya iradiasi nasofaring
(HR = 0,02 [0,00---0,073], p = 0,0001) dan iradiasi situs metastatik (HR
= 0,15 [0,01---0,32], p = 0,007). Tabel 3 menunjukkan faktor prognostik
 yang dipelajari dalam analisis univariat dan multivariat pada kelompok
smNPC.
3) Faktor Prognostik Pada Pasien dengan Karsinoma Nasofaring
Metachronousmetastatic
Kelangsungan hidup rata-rata pada pasien mmNPC adalah 7 bulan
(1-41 bulan). OS pada 1 tahun, 2 tahun, 3 tahun dan 5 tahun adalah
masing-masing 24,6%, 6,6%, 0,3% dan 0%. Dalam analisis univariat,
karakteristik epidemiologis dan klinis yang terkait dengan prognosis
buruk adalah buruk (WHO>1) status kinerja (p=0,001), kekambuhan
dalam 12 bulan setelah radiasi definitif (p = 0,01) dan penyakit non-
oligometastatik (p = 0,01). Fitur terapi yang mengubah kelangsungan
hidup pasien adalah kurangnya kemoterapi berbasis taxane (p = 0,01)
sebagai serta kurangnya iradiasi situs metastatik (p= 0,03). Dalam
analisis multivariat, status kinerja buruk adalah faktor prognostik
independen pada pasien mmNPC (HR = 2.71 [1.04-7.06], p = 0.04).
Tabel 4 menunjukkan faktor prognostik yang dipelajari dalam analisis
univariat dan multivariat dipasien mmNPC.
3. Penyintas Jangka Panjang
Kami menemukan 6 penyintas jangka panjang dalam penelitian kami (5
pasien dengan smNPC dan 1 mmNPC pasien). Semua smNPC jangka
Panjang pasien yang selamat telah menerima radiasi nasofaring terapi dan
tiga dari lima pasien menerima radiasi terapi ke situs metastatik. Orang yang
bertahan lama dari kelompok pasien mmNPC mengalami kekambuhan
setelah 12 bulan, mengembangkan penyakit oligometastatik dan menerima
radiasi terapi ke situs metastasis.
4. Diskusi
Studi ini memberikan beberapa temuan penting mengenai faktor
prognostik. Pertama, pasien dengan penyakit oligometastatic memiliki
kelangsungan hidup terbaik. Kedua, pengobatan locoregional NPC primitif
meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien smNPC yang menanggapi
kemoterapi induksi. Ketiga, iradiasi lokal dari situs metastatik meningkatkan
kelangsungan hidup NPC metastatik pasien. Akhirnya, toksisitas kemoterapi
yang parah (Tingkat 3 atau 4) mengubah kelangsungan hidup di antara pasien
smNPC. Pasien dengan penyakit oligometastatik memiliki OS yang lebih baik
kedua kelompok dalam penelitian kami, bagaimanapun, penyakit
oligometastatic telah didefinisikan secara berbeda dalam beberapa
penelitian.12-15 Dalam analisis retrospektif dari 263 pasien dengan NPC
stadium Ivc, Tian membagi pasien menjadi dua kelompok penyakit metastatik
yaitu M1a (organ tunggal atau 1-5 lesi) dan M1b (beberapa organ atau > 5 lesi).
Tarif OS 5 tahun untuk M1a penyakit dan penyakit M1b masing-masing adalah
38,7% dan 7,0%. (p <0,01).
Dalam penelitian kami, terapi radiasi nasofaring setelah penyakit stabil
atau respon parsial/lengkap terhadap kemoterapi adalah faktor prognostik
independen pada pasien smNPC (HR = 0,02 (0,00-0,073), p = 0,0001). Terapi
radiasi nasofaring pada pasien KNF metastatik sinkron diperdebatkan karena
harapan hidup yang pendek dan risiko komplikasi akhir yang serius. Namun,
banyak retrospektif penelitian menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup,
kontrol lokal tumor, kualitas hidup pasien dengan mengurangi nekrosis,
perdarahan dan sakit kepala parah. Dalam uji coba fase III baru-baru ini, 126
pasien dengan stadium Ivc NPC diacak, setelah primer lengkap atau sebagian
respon terhadap induksi CT, untuk menerima baik CT atau CT dan RT
nasofaring. Kemoterapi plus RT pada pasien yang menanggapi perawatan ini
secara signifikan meningkatkan OS (40.2 vs. 24,5 bulan, HR = 0,45, 95% CI
0,25-0,80; p = 0,007) di NPC metastatik primer.
Terapi lokal dari situs metastatik menunjukkan peningkatan, dalam
penelitian kami, dari OS pasien dengan smNPC dianalisis multivariat (HR =
0,15 [0,01-0,32], p = 0,0007) dan dari OS pasien dengan mmNPC dalam
analisis univariat (hal = 0,03). Dalam penelitian kami, terapi radiasi digunakan
sebagai terapi lokal terapi untuk pasien oligometastatik. Perawatan lokal dari
KNF metastatik bersifat invasif pada banyak penelitian, seperti hepatektomi
atau reseksi metastasis paru atau yang kurang invasif seperti sebagai
Transcatheter Hepatic Artery Chemoembolization (TACE) atau
Radiofrequency Ablation (RA). Terapi lokal dari situs metastasis dikaitkan
dengan peningkatan kelangsungan hidup dan hasil pengobatan dalam beberapa
penelitian retrospektif. Secara retrospektif kohort dari 448 pasien yang
mengembangkan metastasis jauh setelah pengobatan awal, Liang et al.
menemukan perbaikan OS 3 tahun pada pasien yang menerima pengobatan
lokal metastasis jauh, dibandingkan dengan pasien yang tidak (48,8% vs 33,8%,
p = 0,001). Karena kurangnya uji coba fase III, masih belum jelas pasien mana
yang paling diuntungkan dari terapi lokal ke situs metastasis. Dalam studi
populasi multisenter besar dari 3 kohort dari 462 NPC metastatik pasien,
pengobatan lokal lesi metastatik tidak terkait dengan peningkatan OS pada
pasien yang menjalani CT dan RT lokoregional, bahkan pada pasien
oligometastatic tanpa keterlibatan hati.
CT sistemik paliatif adalah modalitas pengobatan utama untuk pasien NPC
metastatik. Kombinasi cisplatin dan 5-fluorouracil (PF) telah menjadi salah satu
standar terapi lini pertama pada pasien NPC metastatik. Asosiasi docetaxel
dengan PF (TPF) memungkinkan respons yang objektif dari 73%. Dalam
penelitian kami, kemoterapi lini pertama berbasis taxanes peningkatan OS pada
pasien metastasis metakronik dalam analisis univariat (p = 0,01) namun,
kemoterapi Grade 3 atau 4 toksisitas mengubah OS secara signifikan dalam
analisis univariat dan multivariat. Ini menyimpulkan bahwa protokol CT
seharusnya disesuaikan untuk setiap pasien sesuai dengan usia dan
komorbiditas untuk mencegah toksisitas terkait pengobatan.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, ini adalah studi
retrospektif, dan kedua, kami gagal memasukkannya ke dalam analisis kami
faktor prognostik lain seperti hemoglobin, LDH, leukosit dan albumin karena
kurangnya data yang tersedia rekam medis. DNA serum Epstein-Barr Virus
(EBV) telah terbukti menjadi prognostik penting faktor di antara pasien dengan
NPC metastatik.
5. Kesimpulan
Pasien Oligometastatik memiliki kelangsungan hidup yang lebih baik.
Metastatik NPC tidak boleh memiliki pengobatan agresif yang dapat
menyebabkan sampai tingkat toksisitas 3 atau 4. Pasien metastatik sinkron
harus menerima kemoterapi diikuti oleh nasofaring terapi radiasi jika pasien
merespon dengan baik, karena itu meningkatkan hasil secara signifikan. Selain
itu, penyinaran ke situs metastatik pada pasien oligometastatik seharusnya
dipertimbangkan karena mengarah pada peningkatan kelangsungan hidup. Uji
coba acak fase III lebih lanjut diperlukan secara berurutan untuk menilai pasien
mana yang merupakan kandidat terbaik untuk perawatan agresif, termasuk
 metastasis pengobatan lokal dan radiasi nasofaring.

6. Konflik Kepentingan
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Wided BAH, Hamouda B, Hamadi H, Mansour BA. Nasopharyngeal carcinoma

incidence in North Tunisia: negative trends in adults but not adolescents, 1994-2006.
Asian Pac J Cancer Prev APJCP. 2015;16:2653-7.
2. Khanfir A, Frikha M, Ghorbel A, Drira MM, Daoud J. Prognostic factors in
metastatic nasopharyngeal carcinoma. Cancer Radiother J Soc Francaise Radiother
Oncol. 2007;11:461-4.
3. Li J-X, Huang S-M, Wen B-X, Lu T-X. Prognostic factors on overall survival of
newly diagnosed metastatic nasopharyngeal carcinoma. Asian Pac J Cancer Prev
APJCP. 2014;15:3169-73.
4. Prawira A, Oosting SF, Chen TW, Delos Santos KA, Saluja R, Wang L, et al.
Systemic therapies for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a
systematic review. Br J Cancer. 2017;117:1743-52.
5. Yi J, Gao L, Huang X, Li S, Luo J, Cai W, et al. Nasopharyngeal carcinoma treated
by radical radiotherapy alone: ten-year experience of a single institution. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2006;65:161-8.
6. Li A-C, Xiao W-W, Shen G-Z, Wang L, Xu A-A, Cao Y-Q, et al. Distant metastasis
risk and patterns of nasopharyngeal carcinoma in the era of IMRT: long-term results
and benefits of chemotherapy. Oncotarget. 2015;6:24511-21.
7. Heng DM, Wee J, Fong KW, Lian LG, Sethi VK, Chua ET, et al. Prognostic factors
in 677 patients in Singapore with nondisseminated nasopharyngeal carcinoma.
Cancer. 1999;86:1912-20.
8. Wu J, Zhou Q, Pan Z, Wang Y, Hu L, Chen G, et al. Development and validation of a
nomogram for predicting long-term overall survival in nasopharyngeal carcinoma: a
population-based study. Medicine (Baltimore). 2020;99:e18974.
9. Zeng Z, Shen L, Wang Y, Shi F, Chen C, Wu M, et al. A nomogram for predicting
survival of nasopharyngeal carcinoma patients with metachronous metastasis.
Medicine (Baltimore). 2016;95:e4026.
10. Zhang L, Huang Y, Hong S, Yang Y, Yu G, Jia J, et al. Gemcitabine plus cisplatin
versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal
carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet.
2016;388:1883-92

16
11. 11. Cao X, He L-R, Xie F-Y, Chen Y-F, Wen Z-S. Factors determining the survival
of nasopharyngeal carcinoma with lung metastasis alone: does combined modality
treatment benefit? BMC Cancer. 2011;11:370
12. Tian Y-H, Zou W-H, Xiao W-W, Zeng L, Yuan X, Bai L, et al. Oligometastases in
AJCC stage IVc nasopharyngeal carcinoma: A subset with better overall survival.
Head Neck. 2016;38:1152-7.
13. Shen L-J, Wang S-Y, Xie G-F, Zeng Q, Chen C, Dong A-N, et al. Subdivision of M
category for nasopharyngeal carcinoma with synchronous metastasis: time to expand
the M categorization system. Chin J Cancer. 2015;34:450-8.
14. Zou X, You R, Liu H, He Y-X, Xie G-F, Xie Z-H, et al. Establishment and validation
of M1 stage subdivisions for de novo metastatic nasopharyngeal carcinoma to better
predict prognosis and guide treatment. Eur J Cancer Oxf Engl 1990. 2017;77:117-26.
15. Shuang H, Feng J, Caineng C, Qifeng J, Tin J, Yuanyuan C, et al. The value of
radical radiotherapy in the primary tumor of newly diagnosed oligo-metastatic
nasopharyngeal carcinoma patients. Clin Transl Oncol Off Publ Fed Span Oncol Soc
Natl Cancer Inst Mex. 2019;21:213-9.
16. Yeh S-A, Tang Y, Lui C-C, Huang E-Y. Treatment outcomes of patients with AJCC
stage IVC nasopharyngeal carcinoma: benefits of primary radiotherapy. Jpn J Clin
Oncol. 2006;36:132-6.
17. Yin Z, Zhang X, Wang Y, Wang P, Yuan Z. The combination of systemic therapy
and locoregional radiotherapy prolongs survival in newly diagnosed metastatic
nasopharyngeal carcinoma patients. OncoTargets Ther. 2017;10:5677-83.
18. Chen M, You R, You-Ping L, Huang P-Y, Zou X, Shen G-P, et al.
1108OChemotherapy plus local-regional radiotherapy versus chemotherapy alone in
primary metastatic nasopharyngeal carcinoma: a randomized, open-label, phase III
trial. Ann Oncol. 2019;30.
19. Pan C, Wu P, Yu J, Li W, Huang Z, Wang J, et al. Comparative survival analysis in
patients with pulmonary metastases from nasopharyngeal carcinoma treated with
radiofrequency ablation. Eur J Radiol. 2012;81:e473-7.
20. Huang J, Li Q, Zheng Y, Shen J, Li B, Zou R, et al. Partial hepatectomy for liver
metastases from nasopharyngeal carcinoma: a comparative study and review of the
literature. BMC Cancer. 2014;14:818.

17
21. Pan C, He N, Zhao M, Gu Y, Huang Z, Li W, et al. Subdividing the M1 stage of liver
metastasis for nasopharyngeal carcinoma to better predict metastatic survival. Med
Oncol Northwood Lond Engl. 2011;28:1349-55.
22. Ma J, Wen Z-S, Lin P, Wang X, Xie F-Y. The results and prognosis of different
treatment modalities for solitary metastatic lung tumor from nasopharyngeal
carcinoma: a retrospective study of 105 cases. Chin J Cancer. 2010;29:787-95.
23. Liang Y-J, Sun X-S, Yang Z-C, Tang Q-N, Guo S-S, Liu L-T, et al. Effect of local
treatment for metastasis and its sequence with chemotherapy on prognosis of post-
treatment metastatic nasopharyngeal carcinoma patients. Oral Oncol. 2019;92:40-5.
24. Zheng W, Zong J, Huang C, Chen J, Wu J, Chen C, et al. Multimodality treatment
may improve the survival rate of patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma
with good performance status. PloS One. 2016;11:e0146771.
25. Jin Y, Shi Y-X, Cai X-Y, Xia X-Y, Cai X-Y, Cao Y, et al. Comparison of five
cisplatin-based regimens frequently used as the first-line protocols in metastatic
nasopharyngeal carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2012;138:1717-25.
26. Au E, Ang PT. A phase II trial of 5-fluorouracil and cisplatinum in recurrent or
metastatic nasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol.
1994;5:87-9.
27. Huang H-Q, Cai Q-Q, Lin X-B, Wang A-L, Bu Q, Hu X-H, et al. Preliminary result
of multi-center clinical trial on the docetaxel, 5-Fu and DDP in the treatment of
advanced, recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma. Zhonghua Zhong Liu
Za Zhi. 2008;30:314-6.
28. Liu M, Fang S, Huang W, Wang H, Tian Y, Huang R, et al. Clinical characteristics
and prognostic value of pre-retreatment plasma epstein-barr virus DNA in
locoregional recurrent nasopharyngeal carcinoma. Cancer Med. 2019;8:4633---43.

18