Machine Translated by Google

Artikel asli

Implikasi prognostik penuaan seluler pada kanker paru-paru non

sel kecil yang direseksi

Andreas Domen1,2^, Christophe Deben1 ^, Ines De Pauw1 ^, Christophe Hermans1,3, Hilde ,

Lambrechts1 Jasper Verswyvel1 ^, Vasiliki Siozopoulou1,3^, Patrick Pauwels1,3^,
Marco Demaria4 ^,, Mick van de Wiel5 Annelies Janssens5 ^, Jeroen MH Hendriks6 ^, Paul Van Schil6
^, Jan B. Vermorken1,2^, Timon Vandamme1,2^, Hans Prenen1,2^, Marc Peeters1,2^, Filip Lardon1 ^, An Wouters
1
Pusat Penelitian Onkologi (CORE), Jaringan Onkologi Personalisasi dan Presisi Terintegrasi (IPPON), Universitas Antwerpen, Antwerp,
2 3
Belgium; Departemen Onkologi, Rumah Sakit Universitas Antwerpen (UZA), Antwerpen, Belgia; Departemen Patologi, Universitas Antwerpen
4
Rumah Sakit (UZA), Antwerpen, Universitas Groningen (RUG), Lembaga Penelitian Eropa untuk Biologi Penuaan (ERIBA), Universitas
5
Belgia; Medical Center Groningen (UMCG), Groningen, Belanda; Rumah Departemen Pulmonologi dan Onkologi Toraks, Universitas Antwerp
6
Sakit (UZA), Antwerpen, Belgia; Departemen Bedah Toraks dan Vaskular, Rumah Sakit Universitas Antwerpen (UZA), Antwerpen, Belgia
Kontribusi: (I) Konsepsi dan desain: A Domen, C Deben, I De Pauw, M Peeters, F Lardon, A Wouters; (II) Dukungan administratif: C Deben, I De Pauw,
M Peeters, F Lardon, A Wouters; (III) Penyediaan bahan kajian atau pasien: M van de Wiel, A Janssens, JMH Hendriks, P Van Schil; (IV)
Pengumpulan dan perakitan data: C Hermans, H Lambrechts, V Siozopoulou, P Pauwels, M van de Wiel, A Janssens, JMH Hendriks, P Van Schil; (V)
Analisis dan interpretasi data: A Domen, C Hermans, H Lambrechts, V Siozopoulou, P Pauwels, M Demaria, JB Vermorken, T Vandamme, H Prenen;
(VI) Penulisan naskah: Semua penulis; (VII) Persetujuan akhir naskah: Semua penulis.
Korespondensi kepada: Andreas Domen, MD. Pusat Penelitian Onkologi (CORE), Jaringan Onkologi Personalisasi dan Presisi Terpadu (IPPON),
Universitas Antwerpen, 2610 Antwerpen, Belgia; Departemen Onkologi, Rumah Sakit Universitas Antwerpen (UZA), 2650 Antwerpen, Belgia.
Email: Andreas.Domen@uantwerpen.be.

Latar belakang: Penyembuhan dan kelangsungan hidup jangka panjang untuk kanker paru-paru non-sel kecil
(NSCLC) masih sulit dicapai. Penuaan seluler, ciri khas kanker yang muncul, dianggap sebagai mekanisme
penekan tumor endogen. Namun, sel-sel kanker tua secara paradoks dapat mempengaruhi lingkungan mikro tumor
(TME) di sekitarnya, yang pada akhirnya menyebabkan kekambuhan dan metastasis kanker. Dengan demikian,
peran penuaan seluler pada kanker sangat kontroversial.
Metode: Dalam 155 sampel formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) dari pasien NSCLC yang direseksi dengan
pembedahan dengan tumor-node-metastasis patologis (pTNM) stadium I-IV (edisi ke-8), penuaan seluler dinilai
menggunakan kombinasi empat penanda penuaan imunohistokimia , yaitu, lipofuscin, p16INK4a, p21WAF1/Cip1
dan Ki67, dan berkorelasi dengan parameter dan hasil klinikopatologis, termasuk kelangsungan hidup keseluruhan
(OS) dan kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS).
Hasil: Tumoral senescence signature (SS) ditemukan pada 48 dari 155 pasien NSCLC, tetapi tidak berkorelasi
dengan parameter klinikopatologi, kecuali status mutasi p53 . Dalam kohort pasien yang homogen secara histologis
dari 100 pasien yang memenuhi kriteria berikut: (I) satu jenis histologi, yaitu adenokarsinoma, (II) tanpa mutasi
reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) yang diketahui, (III) reseksi kuratif (R0) dan (IV) tanpa terapi
sistemik neoadjuvant atau radioterapi, median OS dan DFS untuk pasien dengan tumor SS (n = 30, 30,0%)
dibandingkan dengan pasien tanpa tumor SS (n = 70, 70,0%) adalah 53 berbanding 141 bulan ( P=0,005) dan 45
versus 55 bulan (P=0,25). Dalam beberapa bahaya proporsional Cox

^ ORCID: Andreas Domen, 0000-0003-1398-3061; Christophe Deben, 0000-0001-8085-2040; Ines De Pauw, 0000-0003-2967-9611; Jasper
Verswyvel, 0000-0002-6143-6436; Vasiliki Siozopoulou, 0000-0001-8608-4660; Patrick Pauwels, 0000-0002-8553-1921; Marco Demaria,
0000-0002-8429-4813; Annelies Janssens, 0000-0002-1464-163X; Jeroen MH Hendriks, 0000-0001-9145-3643; Paul Van Schil, 0000-0002-1962-8821;
Jan B. Vermorken, 0000-0001-8515-7848; Timon Vandamme, 0000-0003-3701-5305; Hans Prenen, 0000-0001- 8802-7352; Marc Peeters,
0000-0003-4969-2303; Filip Lardon, 0000-0001-7174-4144; An Wouters, 0000-0001-7771-1239.

© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta. Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google

Translational Lung Cancer Research, Vol 11, No 8 Agustus 2022 1527

(Cox PH) analisis model mengoreksi usia, pTNM stadium I-III dan terapi tambahan, tumor SS tetap menjadi faktor
prognostik yang signifikan untuk OS (HR = 2,03; P = 0,014).
Kesimpulan: Adanya SS tumor terutama berdasarkan ekspresi p16INK4a yang tinggi secara signifikan mempengaruhi
OS pada adenokarsinoma NSCLC. Dalam hal ini, terapi senolitik adjuvant bisa menjadi strategi yang menarik untuk
pasien NSCLC yang menyimpan tumor SS, pada akhirnya untuk meningkatkan kelangsungan hidup pasien ini.

Kata kunci: Penuaan; bertahan hidup; prognosa; kanker paru-paru bukan sel kecil (NSCLC)

Diserahkan 15 Maret 2022. Diterima untuk publikasi 21 Juni 2022.

doi: 10.21037/tlcr-22-192

Lihat artikel ini di: https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192

Perkenalan Namun, sel-sel tua ganas dan non-ganas tetap aktif secara metabolik
dan dapat mengeluarkan sejumlah besar sitokin pro-inflamasi,
Kanker paru-paru sel kecil (NSCLC) tetap menjadi penyakit yang
kemokin, faktor pertumbuhan dan protease remodeling matriks —
menghancurkan dan penyebab utama kematian terkait kanker pada
secara kolektif dikenal sebagai fenotip sekretori terkait penuaan
pria dan wanita di seluruh dunia (1,2). Sekitar 85% dari semua
(SASP). SASP ini melindungi sel-sel ganas dari pembersihan
keganasan paru-paru diklasifikasikan sebagai NSCLC (3), di mana
kekebalan dan memengaruhi lingkungan mikro tumor (TME) di
tingkat kelangsungan hidup relatif 5 tahun yang diprediksi untuk kasus
sekitarnya, yang pada akhirnya merangsang kekambuhan dan
yang baru didiagnosis dengan histologi skuamosa dan adenokarsinoma
metastasis kanker (15,16).
masing-masing hanya 21,7% dan 28,5% (4). Adenokarsinoma adalah
Juga, stabilitas penangkapan siklus sel terkait penuaan mungkin
subtipe histologis yang paling umum terhitung >50% dari kasus (5)
terhalang oleh ketidakstabilan genom intrinsik pada sel ganas (12,17),
diikuti oleh histologi skuamosa yang mewakili 25% sampai 30% dari
sehingga menghasilkan varian yang lebih agresif (18) dan
NSCLC (6).
meningkatkan kapasitas untuk mendorong pertumbuhan tumor
Meskipun operasi menyediakan bagi sebagian besar pasien
(19,20 ). Dengan demikian, peran penuaan seluler pada kanker
dengan NSCLC jalan menuju penyembuhan dan kelangsungan hidup
bersifat ambigu (11).
jangka panjang (7), sekitar 30% sampai 60% pasien dengan NSCLC
Identifikasi dan kuantifikasi sel tua adalah tugas yang menantang
tahap awal yang direseksi sepenuhnya pada akhirnya akan
mengembangkan kekambuhan lokal, regional dan/atau jauh atau yang karena saat ini, tidak ada penanda spesifik dan universal untuk sel
tua (12,14). Juga, deteksi aktivitas beta-galactosidase (SA ÿ-Gal)
kedua. -kanker paru-paru primer (8). NSCLC lanjut lokal yang dapat
direseksi sering diobati dengan kemoterapi berbasis platinum dalam terkait penuaan dan sering dianggap sebagai standar emas untuk

pengaturan neoadjuvant atau adjuvant, tergantung pada keterlibatan mengidentifikasi sel, hanya berlaku dalam sampel jaringan beku segar

nodul mediastinum (9). Namun, tingkat kekambuhan NSCLC stadium (21). Oleh karena itu, deteksi penuaan seluler dalam sampel arsip

IIIA yang direseksi pada tahun pertama dan kedua masing-masing formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) harus dicapai dengan

adalah 41% dan 36% (10). Oleh karena itu, penyembuhan dan menggabungkan pengukuran penanda yang berbeda untuk penuaan
kelangsungan hidup jangka panjang untuk NSCLC tetap sulit dicapai. seluler, seperti yang dilaporkan sebelumnya (12,14). Akibatnya, bukti
Penuaan seluler, ciri khas kanker yang muncul (11), adalah penuaan seluler in vivo dan ex vivo pada sampel pasien kanker jarang

penghentian siklus sel yang tahan lama dan tidak dapat diubah dengan
fitur sekretori, kerusakan makromolekul, dan perubahan metabolisme
yang ditimbulkan sebagai respons terhadap berbagai tekanan (12)
{seperti (I) kerusakan DNA (yaitu , penuaan akibat kerusakan DNA);
(II) aktivasi onkogen (yaitu, penuaan yang diinduksi onkogen); (III)
berbagai obat antikanker [yaitu, terapi menginduksi penuaan (TIS)]
(13)} dan yang sering mengaktifkan respon kerusakan DNA terus-
menerus (14). Karena induksi penghentian siklus sel yang tahan lama
dan umumnya ireversibel, penuaan seluler sering dianggap sebagai
mekanisme penekan tumor endogen (11,13).
dan baru sekarang menyusul (12).
Dalam konteks ini, kami menilai dampak klinis dan pentingnya
kehadiran penuaan seluler pada pasien NSCLC, yang diobati dengan
atau tanpa terapi adjuvan tahap tergantung (neo). Sampel FFPE
yang direseksi secara bedah diwarnai menggunakan kombinasi empat
penanda penuaan imunohistokimia seperti yang dijelaskan sebelumnya
(12,14), yaitu agregat lipofuscin, penghambat siklus sel p16INK4a dan
p21WAF1 /Cip1 dan penanda proliferasi

© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta. Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google
1528
Ki67. Korelasi dengan parameter dan hasil klinikopatologis,
termasuk kelangsungan hidup keseluruhan (OS) dan
kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) dihitung. Kami
menyajikan artikel berikut sesuai dengan daftar periksa
pelaporan STROBE (tersedia di https://tlcr.amegroups.com/
article/view/10.21037/tlcr-22-192/rc ).
Metode
Pengambilan sampel pasien dan jaringan
Spesimen tumor primer, termasuk parameter klinikopatologis,
diperoleh dari 155 pasien NSCLC dengan tumor-node-metastasis
(pTNM) pascabedah stadium I-IV (edisi ke-8), diobati dengan
atau tanpa terapi adjuvan stadium tergantung (neo), yang
menjalani operasi di Rumah Sakit Universitas Antwerp (UZA)
antara tahun 2007 dan 2020, dan disediakan oleh Biobank
Antwerp (nomor referensi BB19049), Antwerpen, Belgia; ID: BE
71030031000 (22) dari UZA. Studi ini dilakukan sesuai dengan
Deklarasi Helsinki (sebagaimana direvisi pada tahun 2013) dan
telah disetujui oleh Komite Etika Rumah Sakit Universitas
Antwerpen (UZA) (nomor referensi 19/18/236). Persetujuan
individu untuk analisis retrospektif ini dibebaskan. OS adalah
tanggal operasi sampai mati oleh sebab apapun. Pasien tanpa
tanggal kematian disensor pada saat tindak lanjut terakhir. DFS
adalah tanggal operasi sampai kejadian pertama penyakit
berulang atau kematian.
Imunohistokimia
Sampel jaringan FFPE dari 155 pasien NSCLC diambil. Empat
bagian FFPE yang terpisah, berurutan, dan berdekatan (tebal 5
ÿm) dipotong menggunakan mikrotom HM340E (Thermo
Scientific®) dan dipasang pada slide Superfrost Plus (Thermo
Scientific®) bermuatan positif yang memungkinkan kepatuhan
bagian yang lebih baik, dan disimpan pada suhu 4 ÿ . Sebelum
pewarnaan, slide ditempatkan dalam oven 65 ÿ selama 2 jam
untuk melelehkan parafin. Kontrol positif dan negatif dimasukkan
dalam semua percobaan.
Penuaan seluler dinilai menggunakan kombinasi empat
penanda penuaan imunohistokimia, yaitu agregat lipofuscin,
penghambat siklus sel p16INK4a dan p21WAF1/Cip1 dan
penanda proliferasi Ki67, seperti yang dijelaskan sebelumnya
(12,14), sebagai deteksi aktivitas SA-ÿ-Gal hanya berlaku dalam
sampel jaringan beku-snap segar (21).
Pewarnaan lipofusin
Langkah pertama melibatkan deparafinisasi dengan mencuci
© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta.
Domen dkk. SS memengaruhi OS di NSCLC
xylene selama 8 menit dan rehidrasi selama 5 menit melalui
larutan isopropanol bertingkat masing-masing 100%, 95%, 80%,
70% dan 50%. Slide kemudian dicuci dalam larutan pencuci
[phosphate buffered saline (PBS) + 0,3% triton X-100] dan
diinkubasi selama 1 jam dengan 1% albumin serum sapi pada
suhu kamar untuk memblokir pengikatan antibodi non-spesifik.
Selanjutnya, slide dicuci dalam wash solution dan diinkubasi
selama 5 menit dengan 3,5% H2O2 (Acros Organics®) pada
suhu kamar untuk memblokir aktivitas peroksidase endogen.
Slide kemudian dicuci dalam larutan pencuci, diikuti dengan 5
menit inkubasi masing-masing dalam 50% dan 70% EtOH.
Kemudian, disaring ( unit filter jarum suntik Millex-GP®, filter
berdiameter 33 mm dengan ukuran pori 0,22 ÿm) SenTraGorTM
(Arriani Pharmaceuticals®), reagen kimia berbasis Sudan Black
B yang terbiotinilasi, diaplikasikan pada slide dan ditutup dengan
slip penutup untuk menghindari penguapan selama inkubasi
berikut 10 menit pada 37 ÿ. Setelah itu, kaca penutup dari
masing-masing slide dilepas perlahan, dan slide dicuci dalam
50% EtOH selama 5 menit pada suhu kamar. Selanjutnya, slide
dicuci dalam PBS + 0,5% triton X-100 untuk
3 menit pada suhu kamar untuk meningkatkan permeabilisasi,
lalu diinkubasi selama 1 jam pada suhu 37 ÿ dengan antibodi
primer anti-biotin (Abcam®, Ab201341) pada pengenceran 1/200
dan ditutup dengan kaca penutup untuk menghindari penguapan.
Setelah itu, kaca penutup dari masing-masing slide dibuka
dengan hati-hati, slide dicuci dalam larutan pembersih dan
diinkubasi dengan EnVision Flex+ Mouse LINKER (Dako®)
selama 15 menit pada suhu kamar untuk memperkuat sinyal
dari antibodi primer. Slide kemudian dicuci dalam larutan
pencuci dan diinkubasi dengan Envision Flex/HRP (Dako®)
selama 45 menit pada suhu kamar. Setelah inkubasi, slide
dicuci dalam larutan pencuci dan EnVision Flex HRP Magenta
Substrat Chromogen/Substrate Buffer (Dako®) diaplikasikan
selama 5 menit pada suhu kamar. Slide dicuci dalam larutan
pencuci dan diimbangi dengan hematoxylin selama 1 menit.
Akhirnya, slide didehidrasi selama 1 menit dalam larutan
isopropanol masing-masing 70%, 95% dan 100%, dibersihkan
dalam xylene selama 2 menit dan dipasang dengan media
pemasangan Quick-D (Klinipath®). Kontrol positif dan negatif
dimasukkan dalam setiap rangkaian pewarnaan dan masing-
masing terdiri dari jaringan hati dan penggantian reagen
SenTraGorTM oleh PBS.
p16INK4a, p21WAF1/Cip1 dan Ki67
Langkah pertama melibatkan deparafinisasi dengan mencuci
dalam xilena selama 8 menit dan rehidrasi selama 5 menit
melalui larutan isopropanol bertingkat masing-masing 100%,
95% dan 70%, diikuti dengan 5 menit dalam sulingan.
Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google
Translational Lung Cancer Research, Vol 11, No 8 Agustus 2022
air. Selanjutnya, pengambilan antigen dengan larutan pengambilan
target—pH tinggi (Dako®) dalam modul pra-perawatan PT Link
(Dako®) dilakukan pada pH 9,0 selama 15 menit (p21WAF1/Cip1)
atau 20 menit (p16INK4a dan Ki67) pada 97 ÿ.
Slide dicuci selama 5 menit di Envision Flex
Wash Buffer (Dako®) di antara setiap langkah. Aktivitas peroksidase
endogen dipadamkan dengan menginkubasi slide dalam reagen
penghambat peroksidase selama 5 menit. Inkubasi dengan antibodi
p16INK4a anti-manusia monoklonal tikus primer (klon E6H4, siap
digunakan, Roche Diagnostics®), antibodi p21WAF1/Cip1 (klon
SX118, pengenceran 1/100, Agilent Technologies®) dan antibodi
Ki67 (klon MIB-1, siap menggunakan, Agilent Technologies®)
dilakukan masing-masing selama 30, 40 dan 20 menit, pada suhu
kamar.
Inkubasi antibodi primer diikuti dengan inkubasi dengan reagen
visualisasi siap pakai selama 30 menit (p16INK4a) atau penaut
berbasis polimer yang ditingkatkan tikus (Mouse Linker, Dako®)
selama 15 menit (p21WAF1/Cip1 dan Ki67).
Deteksi dan visualisasi sinyal dilakukan dengan menggunakan
reagen visualisasi (reagen polimer terkonjugasi dengan horseradish
peroxidase dan fragmen antibodi Fab' anti-tikus kambing yang
dimurnikan afinitas, disediakan dalam larutan penstabil yang terdiri
dari bahan pengawet dan protein penstabil, CINtec®
Kit Histologi) (p16INK4a) atau Envision FLEX/HRP (siap pakai, 20
menit, Dako®) (p21WAF1/Cip1 dan Ki67) diikuti dengan inkubasi
10 menit dengan larutan DAB Substrate-Chromogen (CINtec®
Histology Kit) (p16INK4a), dan 5 menit (p21WAF1/Cip1) atau 10
menit (Ki67) inkubasi dengan Dako Liquid DAB+ Substrate
Chromogen System (Dako®).
Slide diimbangi dengan hematoxylin selama 2 menit. Akhirnya,
slide didehidrasi selama 1 menit dalam larutan isopropanol masing-
masing 70%, 95% dan 100%, dibersihkan dalam xylene selama 2
menit dan dipasang dengan media pemasangan Quick-D
(Klinipath®). Kontrol positif dan negatif dimasukkan dalam setiap
proses pewarnaan dan terdiri untuk (I) p16INK4a masing-masing
dari jaringan amandel dan penggantian antibodi p16INK4a anti
manusia monoklonal tikus primer dengan Kontrol Reagen Negatif
(Roche Diagnostics®), sesuai dengan instruksi pabrik; untuk (II)
p21WAF1/Cip1 masing-masing dari jaringan karsinoma paru sel
skuamosa dan penggantian antibodi p21WAF1/Cip1 anti-manusia
monoklonal tikus primer oleh FLEX Negative Control Mouse
(Dako®), sesuai dengan instruksi pabrik dan untuk (III) Ki67 masing-
masing dari jaringan amandel dan penggantian antibodi Ki67 anti-
manusia monoklonal tikus primer dengan FLEX Negative Control
Mouse (Dako®), sesuai dengan instruksi pabriknya.
© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta.
1529
Penilaian penanda imunohistokimia
Slide dipindai menggunakan Ultra Cepat (pemindai slide patologi
digital, Philips®) dan gambar dianalisis menggunakan penampil
Sistem Manajemen Gambar (penampil kasus patologi, Philips®).
Persentase sel tumor yang mengekspresikan penanda penuaan
yang diperiksa dinilai di semua bidang optik × 200 yang tersedia
dan skor rata-rata digunakan untuk menilai
masing-masing kasus. Akumulasi lipofuscin, ekspresi protein
p16INK4a dan p21WAF1 / Cip1 , dan ekspresi Ki67 terdeteksi
sebagai pewarnaan sitoplasma, campuran sitoplasma / nuklir dan
nuklir. Baik pengamat independen (AD) dan ahli patologi (VS)
mencetak slide yang berbeda dan penilaian dilakukan secara buta
untuk data klinis.
Tanda tangan penuaan (SS) ditentukan oleh adanya lipofuscin
tingkat tinggi dan ekspresi p16INK4a dan / atau p21WAF1 / Cip1
tingkat tinggi (ÿ30% sel NSCLC positif) dalam kombinasi dengan
ekspresi Ki67 rendah (<30% sel NSCLC positif). SS-p16 ditentukan
oleh adanya lipofuscin tingkat tinggi dan ekspresi p16INK4a semata-
mata tinggi (ÿ30% sel NSCLC positif) dalam kombinasi dengan
ekspresi Ki67 rendah (<30% sel NSCLC positif). SS-p21 ditentukan
oleh adanya lipofuscin tingkat tinggi dan ekspresi p21WAF1 / Cip1
yang tinggi (ÿ30% sel NSCLC positif) dalam kombinasi dengan
ekspresi Ki67 rendah (<30% sel NSCLC positif).
SS-p16-p21 ditentukan oleh adanya lipofuscin tingkat tinggi dan
ekspresi p16INK4a dan p21WAF1 / Cip1 tingkat tinggi (ÿ30% sel
NSCLC positif) dalam kombinasi dengan ekspresi Ki67 rendah
(<30% sel NSCLC positif).
Analisis mutasi
Status mutasi epidermal growth factor receptor (EGFR) dan Kirsten
rat sarcoma virus (KRAS) ditentukan sebagai bagian dari praktik
klinis rutin dengan analisis peleburan resolusi tinggi atau pengurutan
generasi berikutnya. Status mutasi TP53 ditentukan dalam subset
pasien seperti yang dijelaskan sebelumnya (23).
Analisis statistik
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan IBM SPSS
Statistics versi 28.0. Korelasi antar individu
penanda penuaan dianalisis menggunakan korelasi Spearman.
Asosiasi antara SS dan OS dan DFS
dipelajari menggunakan model Cox proportional hazard (Cox PH)
sederhana dan multipel untuk menyesuaikan kovariat (yaitu, usia,
pTNM stadium I-III dan terapi adjuvan). Kelangsungan hidup (OS) dan
Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google

1530 Domen dkk. SS memengaruhi OS di NSCLC

Tabel 1 Karakteristik pasien, tumor dan pengobatan

Tabel 1 (lanjutan)
Jumlah kohor Kelompok
Ciri Jumlah kohor Kelompok
(n=155) homogen (n=100) Ciri
(n=155) homogen (n=100)
Usia saat diagnosis, tahun
Perlakuan
Rata-rata (95% CI) 65 (64–66) 66 (64–68)
Terapi neoadjuvan, n (%) 39 (25.2) NA
Median (min–maks) 65 (39–85) 66 (45–85)
Kemoterapi doublet berbasis 36 (23.2) NA
Jenis Kelamin, n (%) Cisplatin atau carboplatin

Perempuan 58 (37.4) 40 (40,0) Doublet berbasis cisplatin 2 (1.3) NA

atau carboplatin dengan
Pria 97 (62,6) 60 (60,0)
radioterapi
Riwayat merokok, n (%)
Pembrolizumab dengan 1 (0,6) NA
Positif 140 (90,3) 92 (92.0) radioterapi

Negatif 15 (9.7) 8 (8.0) Pembedahan, n (%) 155 (100,0) 100 (100,0)

Histologi, n (%) Terapi tambahan, n (%) 46 (29,7) 27 (27.0)

Adenokarsinoma 139 (89,7) 100 (100,0) Kemoterapi berbasis cisplatin 29 (18.7) 21 (21.0)

NA atau carboplatin
Karsinoma sel skuamosa 14 (9.0)

NA Kemoterapi berbasis cisplatin 10 (6.5) 6 (6.0)

Adenosquamous 1 (0,6)
atau carboplatin dengan
NOS 1 (0,6) NA radioterapi

Tingkat diferensiasi, n (%) Radioterapi saja 7 (4.5) NA

Terdiferensiasi dengan baik 50 (32.3) 40 (40,0) CI, interval kepercayaan; NA, tidak berlaku; NOS, tidak ditentukan lain; pTNM,
tumor-node-metastasis patologis; EGFR, reseptor faktor pertumbuhan epidermal;
Berdiferensiasi sedang 56 (36.1) 37 (37,0)
KRAS, virus sarkoma tikus Kirsten.
Terdiferensiasi dengan buruk 49 (31.6) 23 (23.0)

Ukuran tumor, cm, n (%)

0–1.9 35 (22.6) 29 (29,0)

kurva kekambuhan (DFS) diestimasi menggunakan
2–3.9 67 (43.2) 48 (48,0)
metode Kaplan Meier (KM). Perbedaan antara pasien
4–5.9 31 (20,0) 12 (12.0) dengan dan tanpa SS dipelajari menggunakan independent
ÿ6 22 (14.2) 11 (11.0) sample t-test atau uji Mann-Whitney U untuk variabel
tahap pTNM (edisi ke-8), n (%)
kontinyu dan uji Chi square atau uji eksak Fisher untuk
variabel kategori. Nilai P <0,05 dianggap signifikan secara
Tahap I 67 (43.2) 54 (54,0)
statistik, dan semua tes bersifat dua sisi. Presentasi grafis
Tahap II 41 (26,5) 21 (21.0) dilakukan dengan menggunakan GraphPad Prism versi 9.2.0.
Tahap III 39 (25.2) 25 (25,0)

Tahap IV 8 (5.2) NA Hasil

Reseksi bedah, n (%)
Adanya SS, yang dinilai dengan pewarnaan
R0 146 (94.2) 100 (100,0) imunohistokimia
R1 9 (5.8) NA
Pasien dasar, tumor dan karakteristik pengobatan dari
Mutasi, positif/teruji total kohort pasien dan kohort pasien homogen yang
p53 19/53 12/36 digunakan untuk analisis distribusi dengan parameter
EGFR 10/107 NA klinikopatologis dan analisis kelangsungan hidup, masing-
masing, dirangkum dalam Tabel 1. Ekspresi
KRAS 28/63 23/40
imunohistokimia dari empat penanda penuaan dalam
Tabel 1 (lanjutan) total kohort pasien dan menurut status SS tumoral (yaitu,

© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta. Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google

Translational Lung Cancer Research, Vol 11, No 8 Agustus 2022 1531

Tabel 2 Ekspresi penanda penuaan pada kohort total (n=155) dan menurut status SS tumor

Ekspresi tinggi, n (%) Ekspresi rendah, n Ekspresi

Penanda penuaan Jangkauan median Berarti ±SD
(%) negatif, n (%)

% Lipofuscin + sel 0–100 50.0 46,9±30,5 103 (66,5) 52 (33,5) 8 (5.2)

SS (n=48) 30–100 67.5 65,3±19,7 48 (100,0) 0 0

Tanpa SS (n=107) 0–90 30.0 38,7±31,0 55 (51.4) 52 (48.6) 8 (7.5)

% p16INK4a + sel 0–100 30.0 38,5±38,3 78 (50.3) 77 (49,7) 41 (26,5)

SS (n=48) 0–100 62.5 58,8±33,8 39 (81.3) 9 (18.8) 5 (10.4)

Tanpa SS (n=107) 0–100 10.0 29,4±36,8 39 (36.4) 68 (63,6) 36 (33.6)

% p21WAF1/Cip1 + sel 0–90 20.0 28.1±26.9 61 (39,4) 94 (60.6) 14 (9.0)

SS (n=48) 0–90 30.0 38,2±28,9 25 (52.1) 23 (47,9) 2 (4.2)

Tanpa SS (n=107) 0–90 15.0 23,5±24,8 36 (33.6) 71 (66,4) 12 (11.2)

% Ki67 + sel 0–95 17.5 28,2±25,4 60 (38,7) 95 (61,3) 3 (1.9)

SS (n=48) 0–28 8.3 10.2±7.9 0 48 (100,0) 2 (4.2)

Tanpa SS (n=107) 0–95 35.0 36,2±26,4 60 (56.1) 47 (43.9) 1 (0,9)

Ekspresi tinggi: ÿ30% sel NSCLC positif; ekspresi rendah: <30% sel NSCLC positif. SS, tanda penuaan; SD, standar deviasi; NSCLC, kanker paru-paru non-sel kecil.

SS dan tanpa SS) dirangkum dalam Tabel 2. Gambar 1
menunjukkan korelasi imunohistokimia tipikal dari akumulasi
lipofuscin tingkat tinggi, ekspresi p16INK4a dan p21WAF1/
Cip1 yang tinggi , dan ekspresi Ki67 yang rendah, mewakili SS.
Kehadiran SS dilaporkan pada 48 dari 155 pasien NSCLC.
Korelasi penanda penuaan individu dan
menurut status SS tumor
Pertama, kami menyelidiki apakah ekspresi dari empat
penanda penuaan individu dalam kohort pasien total (n =
155) dan menurut status tumor SS berkorelasi satu sama
lain untuk menilai apakah
penanda penuaan individu saling bergantung untuk deteksi
imunohistokimia penuaan seluler.
Ekspresi imunohistokimia p16INK4a , tetapi bukan akumulasi
lipofuscin atau ekspresi p21WAF1/Cip1 , secara signifikan
berkorelasi terbalik dengan ekspresi Ki67 (koefisien korelasi
= ÿ0,32, nilai P <0,001).
Akumulasi lipofuscin imunohistokimia dan ekspresi
p21WAF1/Cip1 tidak berkorelasi dengan salah satu
penanda penuaan individu.
positif) (koefisien korelasi =0,26, nilai P =0,071) dan secara
signifikan berkorelasi terbalik dengan ekspresi p21WAF1/
Cip1 (koefisien korelasi =ÿ0,34, nilai P =0,018).
Sebaliknya, pada pasien tanpa tumor SS (n = 107), ekspresi
p16INK4a imunohistokimia secara signifikan berkorelasi
terbalik dengan akumulasi lipofuscin (koefisien korelasi =
ÿ0,24, nilai P = 0,014) dan secara signifikan berkorelasi
positif dengan ekspresi p21WAF1 / Cip1 (koefisien korelasi
= 0,22 , nilai P = 0,024). Juga, pada pasien tanpa tumor SS,
ekspresi Ki67 imunohistokimia secara signifikan berkorelasi
positif dengan akumulasi lipofuscin (koefisien korelasi =
0,33, nilai P <0,001) dan secara signifikan berkorelasi
terbalik dengan ekspresi p16INK4a (koefisien korelasi =
ÿ0,22, nilai P = 0,023 ) .
Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan korelasi
terbalik antara ekspresi imunohistokimia p16INK4a dan
ekspresi Ki67 terlepas dari SS.
Menurut status SS tumor, ekspresi p16INK4a menunjukkan
korelasi diferensial dengan akumulasi lipofuscin dan
ekspresi p21WAF1/Cip1 .
Korelasi SS dengan parameter klinikopatologis

Pada pasien dengan tumor SS (n=48), ekspresi Selanjutnya, kami menyelidiki apakah keberadaan SS
imunohistokimia p16INK4a berkorelasi positif dengan dikaitkan dengan parameter klinikopatologis pada total
akumulasi lipofuscin tingkat tinggi (<30% sel NSCLC kohort pasien dari 155 pasien. Kehadiran SS tidak

© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta. Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google

1532 Domen dkk. SS memengaruhi OS di NSCLC

SS Tidak ada SS SS

A e SAYA

Lipofuscin

B F J

p16INK4a

C G K

p21WAF1/Cip1

D H L

Ki67

Tidak ada terapi neoadjuvant Tidak ada terapi neoadjuvant Terapi neoadjuvant

Gambar 1 Pola ekspresi imunohistokimia dari akumulasi lipofuscin (A,E,I), p16INK4a (B,F,J), p21WAF1/Cip1 (C,G,K) dan Ki67 (D,H,L) pada
perbesaran ×200 secara berurutan dan bagian FFPE yang berdekatan. Panel kiri dan kanan mewakili pewarnaan dari dua pasien NSCLC
dengan SS dengan akumulasi lipofuscin tingkat tinggi (A, I), ekspresi p16INK4a (B, J) dan p21WAF1 / Cip1 (C, K) tinggi (ÿ30% sel NSCLC
positif) dan ekspresi Ki67 yang rendah (<30% sel NSCLC positif) (D,L). Panel kiri mewakili pewarnaan dari pasien NSCLC yang tidak
menerima terapi neoadjuvant, sedangkan panel kanan mewakili pewarnaan dari pasien NSCLC yang menerima terapi neoadjuvant (yaitu,
kemoterapi berbasis cisplatin). Panel tengah mewakili pewarnaan dari pasien NSCLC yang tidak menunjukkan SS, dengan akumulasi
lipofuscin tingkat rendah (E), ekspresi p16INK4a (F) dan p21WAF1 / Cip1 (G) rendah (<30% sel NSCLC positif) dan ekspresi Ki67 tinggi (ÿ30 % sel NSCLC
SS, tanda penuaan; FFPE, tertanam parafin dengan formalin; NSCLC, kanker paru-paru non-sel kecil.

secara signifikan terkait dengan parameter klinis (usia, jenis
kelamin dan riwayat merokok), parameter patologis (tingkat
diferensiasi, ukuran tumor dan stadium pTNM) atau status
mutasi EGFR dan KRAS . Namun, SS secara signifikan lebih
hadir dalam kasus sampel p53 tipe liar yang dikonfirmasi
dibandingkan dengan sampel dengan mutasi p53 yang
dikonfirmasi (50,0% versus 21,1%, P = 0,039).
Seperti intervensi kanker yang umum digunakan telah
dikaitkan dengan induksi penuaan seluler (yaitu, TIS) dalam
sel kanker (16), kami selanjutnya menganalisis ekspresi
penanda penuaan individu serta adanya SS menurut terapi
neoadjuvant. Pasien yang menerima terapi neoadjuvant
menunjukkan rata-rata akumulasi lipofuscin yang lebih tinggi
secara signifikan (59,1% berbanding 42,8%, P=0,004) dan
ekspresi Ki67 (37,4% berbanding 25,1%, P=0,015)
dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima pengobatan
neoadjuvant. p16INK4a (36,5% versus 39,2%, P=0,70) dan
p21WAF1/Cip1 (29,6% versus 27,5%, P=0,68)
ekspresi sangat sebanding antara pasien dengan atau tanpa
terapi neoadjuvant. Mengenai adanya SS menurut terapi
neoadjuvant, SS tidak lebih signifikan hadir pada pasien
dengan terapi neoadjuvant dibandingkan dengan pasien tanpa
terapi neoadjuvant (28,2% berbanding 31,9%, P = 0,67).
Namun, jika terdapat SS, pasien yang menerima terapi
neoadjuvant menunjukkan rata-rata akumulasi lipofuscin yang
lebih tinggi (73,6% berbanding 62,7%, P=0,11) dan ekspresi
p16INK4a yang jauh lebih tinggi (77,3% berbanding 53,4%,
P=0,038) dibandingkan untuk pasien tanpa terapi neoadjuvant.
Ekspresi p21WAF1/Cip1 (39,1% berbanding 38,0%, P=0,91)
dan ekspresi Ki67 (9,5% berbanding 10,4%, P=0,75) sangat
sebanding antara pasien dengan atau tanpa terapi neoadjuvant.
Pada pasien yang menerima terapi neoadjuvant (n=39), SS
lebih terlihat pada sampel adenokarsinoma (9/24, 37,5%)
dibandingkan dengan sampel dengan subtipe histologis
lainnya (15/2, 13,3%). Juga, dalam subpopulasi ini

© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta. Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google

Translational Lung Cancer Research, Vol 11, No 8 Agustus 2022 1533

di mana status mutasi p53 ditentukan (n = 10), SS lebih banyak pTNM-tahap I-III
A
terdapat pada sampel tipe liar p53 (3/4, 75,0%) dibandingkan 100
Tidak ada SS OS median:
90
dengan sampel yang mengandung mutasi p53 yang dikonfirmasi 80 SS
Tanpa SS (n=96, 69,1%): 88 bulan SS
(n=43, 30,9%): 62 bulan P=0,059
70
(1/6, 16,7%) . Namun, analisis dilakukan dalam ukuran sampel
60
yang kecil dan perbedaannya tidak signifikan. Kelangsungan
keseluruhan,
hidup
%

50
40
30
Secara keseluruhan, pengamatan yang disebutkan di atas 20
10
menunjukkan bahwa SS lebih hadir dalam sampel tipe liar p53 , 0
dan terapi neoadjuvant dapat menginduksi SS baru yang lebih 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Bertahun-tahun setelah operasi
jelas atau memperkuat SS yang sudah ada sebelumnya dengan Jumlah berisiko

meningkatkan akumulasi lipofuscin dan ekspresi p16INK4a . Tidak ada SS 96 78 58 26 19 14

SS 43 33 23 15 9 6

pTNM-tahap I-III
Korelasi antara keberadaan SS dan kelangsungan hidup B
100
Tidak ada SS Median OS:
90
Kami selanjutnya menganalisis hubungan antara keberadaan SS Tanpa SS (n=70, 70,0%): 141 bulan SS
80 SS
(n=30, 30,0%): 53 bulan P=0,005
dan OS dalam kohort pasien yang heterogen secara histologis 70
60
dari 139 pasien yang menjalani operasi dengan tujuan kuratif, Kelangsungan
keseluruhan,
hidup
%

50
yaitu tidak termasuk pTNM stadium IV dan reseksi dengan sisa 40
30
tumor mikroskopis (R1). Dengan rata-rata tindak lanjut selama 53 20
bulan, analisis KM OS menunjukkan perbedaan median OS untuk 10
0
pasien dengan SS dibandingkan dengan pasien tanpa SS dengan 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
kecenderungan yang jelas untuk OS yang lebih buruk untuk Bertahun-tahun setelah operasi
Jumlah berisiko
pasien dengan SS yang mendekati signifikansi (62 versus 88 Tidak ada SS 70 60 48 23 19 14
bulan, P=0,059) (Gambar 2A). Selanjutnya, kami memilih SS 30 21 15 10 8 4

kelompok pasien yang lebih homogen secara histologis yang

pTNM-tahap I-III
terdiri dari 100 pasien dengan pTNM stadium I-III, menurut edisi C
100
DFS Median:
ke-8, yang memenuhi kriteria berikut: (I) satu jenis histologi, yaitu 90
Tidak ada SS

Tanpa SS (n=70, 70,0%): 55 bulan SS

80 SS
adenokarsinoma, (II) tanpa diketahui Mutasi EGFR , (III) reseksi (n=30, 30,0%): 45 bulan
70
P=0,25
kuratif (R0) dan (IV) tanpa terapi sistemik neoadjuvant atau 60
50
radioterapi karena terapi neoadjuvant mampu menginduksi TIS Kelangsungan
penyakit,
bebas
hidup
%

40
(16) (Tabel 1). 30
20
Dalam kohort pasien yang homogen secara histologis dengan 10
0
rata-rata tindak lanjut 57 bulan, analisis KM OS menunjukkan
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
perbedaan yang signifikan dalam median OS untuk pasien Bertahun-tahun setelah operasi
Jumlah berisiko
dengan SS dibandingkan dengan pasien tanpa SS (53 versus
Tidak ada SS 70 48 32 12 11 3
141 bulan, P = 0,005) (Gambar 2B ) dengan tingkat OS 5 tahun SS 30 18 9 6 4 3

masing-masing 44,9% versus 66,9%. Kehadiran SS berfungsi

Gambar 2 Analisis KM untuk OS dari 139 pasien NSCLC dengan
sebagai faktor prognostik yang signifikan untuk OS secara
operasi niat kuratif (A), dan untuk OS (B) dan DFS (C) dari kohort
sederhana [n=100; rasio bahaya (HR) =2,17; P = 0,007] dan
pasien homogen dari 100 pasien dengan pTNM I-III menurut SS.
multipel (n = 100; HR = 2,03; P = 0,014) analisis model Cox PH
pTNM, tumor-node-metastasis patologis; SS, tanda penuaan; OS,
yang mengoreksi usia, pTNM stadium I-III dan terapi tambahan (Tabel 3).
kelangsungan hidup secara keseluruhan; DFS, kelangsungan hidup
Menariknya, tidak ada penanda penuaan individu yang berfungsi
bebas penyakit; KM, Kaplan-Meier; NSCLC, kanker paru-paru non-sel kecil.
sebagai faktor prognostik yang signifikan untuk OS dalam analisis
model Cox PH sederhana dan multipel ketika dinilai sebagai
ekspresi kontinu atau kategori [tinggi (ÿ30% sel NSCLC positif)/
(45 versus 55 bulan) dengan kecenderungan menuju signifikansi
rendah (<30% sel NSCLC positif)] variabel. Mengenai DFS,
analisis KM menunjukkan perbedaan median DFS untuk pasien (P=0,25) (Gambar 2C).

dengan SS dibandingkan dengan pasien tanpa SS Secara kolektif, hasil ini menunjukkan bahwa kehadiran

© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta. Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google

1534 Domen dkk. SS memengaruhi OS di NSCLC

Tabel 3 Nilai prognostik SS, SS-p16, SS-p21 dan SS-p16-p21, dihitung dengan analisis model Cox PH

Karakteristik SDM 95% CI Nilai P

Analisis model Cox PH sederhana

SS 2.17 1.24–3.80 0,007*

SS-p16 2.23 1.05–4.73 0,037*

SS-p21 1.43 0,50–4,07 0,51

SS-p16-p21 2.74 1.29–5.81 0,009*

Analisis model Multiple Cox PH mengoreksi usia, pTNM stadium I-III dan terapi tambahan

SS 2.03 1.15–3.57 0,014*

SS-p16 2.10 0,97–4,53 0,059

SS-p21 1.31 0,46–3,79 0,61

SS-p16-p21 2.55 1.19–5.45 0,016*

*, SDM signifikan. Cox PH; Bahaya proporsional Cox; SDM, rasio bahaya; CI, interval kepercayaan; SS, tanda penuaan; pTNM, tumor-node-metastasis patologis.

pTNM-tahap I-III sel NSCLC positif, yaitu SS-p16); (II) ekspresi p21WAF1/ tinggi semata-
Median OS: Cip1
100 Tanpa SS (n=70, 70,0%): 141 bulan mata (ÿ30% sel NSCLC positif, yaitu SS p21); dan (III) ekspresi
90 SS-p16 (n=13, 13,0%): 53 bulan SS-
p21 (n=7, 7,0%): 115 bulan SS-p16-
p16INK4a tinggi dan p21WAF1/Cip1 tinggi (ÿ30% sel NSCLC positif,
80
p21 ( n=10, 10,0%): 44 bulan
70 yaitu SS-p16-p21).
60
Kelangsungan
keseluruhan,
hidup
%
50 Dibandingkan dengan pasien tanpa fenotipe SS, analisis KM OS
40
Nilai P
menunjukkan OS yang lebih buruk untuk pasien dengan SS-p16 (53
30
20 Tidak SS vs SS-p16 =0,032 versus 141 bulan, P=0,032) serta untuk pasien dengan SS-p21 (115
Tidak SS vs SS-p21 =0,51
10
0
Tidak SS vs SS-p16-p21 =0,006 versus 141 bulan, P= 0,51), dan pasien dengan SS-p16-p21 (44 versus
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 141 bulan, P=0,006) (Gambar 3). Kehadiran SS-p16 dan SS-p16-p21,
Jumlah berisiko Bertahun-tahun setelah operasi tetapi bukan SS-p21, berfungsi sebagai faktor prognostik yang
Tidak ada SS 70 60 48 23 19 14 signifikan untuk OS dalam analisis model Cox PH sederhana (Tabel
SS-p16 13 8 7 5 3 2

SS-p21 7 7 4 3
SS-p16-p21 10 8 6
Gambar 3 Analisis KM untuk OS dari kohort pasien homogen dari 100
pasien NSCLC dengan pTNM I-III menurut SS-p16, SS p21 dan SS-
p16-p21. pTNM, tumor-node-metastasis patologis; SS, tanda penuaan;
OS, kelangsungan hidup secara keseluruhan; KM, Kaplan-Meier;
NSCLC, kanker paru-paru non-sel kecil.
dari SS memiliki implikasi prognostik yang signifikan pada
adenokarsinoma NSCLC yang direseksi.
3 2 3). Dalam beberapa analisis model Cox PH yang mengoreksi usia,
4 3 2
pTNM stadium I-III dan terapi tambahan, hanya keberadaan SS-p16-
p21 yang tersisa sebagai faktor prognostik yang signifikan sedangkan
keberadaan SS p16 dan SS-p21 tidak ( Tabel 3 dan Gambar 4).
Hasil ini dengan demikian menunjukkan bahwa kehadiran SS terutama
berdasarkan ekspresi p16INK4a yang tinggi memiliki dampak yang lebih
besar pada OS dibandingkan dengan SS yang hanya didasarkan pada
ekspresi p21WAF1 / Cip1 yang tinggi.

p16INK4a dan p21WAF1/Cip1 keduanya merupakan protein

Diskusi
penghambat siklus sel, namun masing-masing mampu menginduksi
penuaan melalui jalur hilir yang berbeda (24) dan menunjukkan ekspresi Penuaan sel dianggap sebagai mekanisme perlindungan, selain
imunohistokimia independen seperti disebutkan di atas. kematian sel terprogram, untuk mempertahankan homeostasis jaringan
Oleh karena itu, kami menentukan nilai prognostik dari SS yang dengan menginduksi penangkapan proliferatif ireversibel pada sel yang
ditentukan oleh lipofuscin tingkat tinggi ditambah ekspresi Ki67 yang disfungsional dan berpenyakit (11), dan memiliki fungsi yang bermanfaat
rendah, dikombinasikan dengan (I) ekspresi p16INK4a yang hanya tinggi (ÿ30%
dalam berbagai kondisi fisiologis dan patologis.

© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta. Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google
Translational Lung Cancer Research, Vol 11, No 8 Agustus 2022
pTNM-tahap I-III
0,4
0,3
kematian
kumulatif
Bahaya 0,2
0,1
0,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Bertahun-tahun setelah operasi
Gambar 4 Risiko kumulatif kematian pada kohort pasien homogen dari
100 pasien NSCLC dengan pTNM I-III menurut SS p16, SS-p21 dan SS-
p16-p21. pTNM, metastasis nodus tumor patologis; SS, tanda penuaan;
NSCLC, paru-paru non-sel kecil
kanker.
proses, seperti embriogenesis dan penyembuhan luka (25).
Pada kanker, penuaan seluler telah lama dianggap sebagai
mekanisme penekan tumor endogen dengan menginduksi
penuaan pada sel sebelum atau sepenuhnya ganas, sehingga
membatasi perkembangan ganas (11). Namun, terlepas dari
manfaat yang jelas dari penghentian pertumbuhan terkait
penuaan untuk mencegah perluasan sel sebelum atau
sepenuhnya ganas, sel ganas tua (26) dan non-ganas (27)
mampu merangsang kekambuhan, perkembangan, dan
metastasis tumor secara paradoks. Hal ini mungkin disebabkan
oleh SASP serta ketidakstabilan genom sel-sel ganas,
mengesampingkan penangkapan siklus sel terkait penuaan dari
waktu ke waktu (11).
Karena pentingnya dalam mengatur berbagai proses biologis,
dan perannya yang ambigu dan bahkan kontroversial dalam
kanker, bukti in vivo untuk penuaan seluler pada jaringan
manusia telah mendapat perhatian lebih dalam dekade terakhir
(12). Akibatnya, penuaan seluler baru-baru ini dipromosikan
sebagai ciri khas kanker yang muncul (11). Namun, sedikit yang
diketahui tentang konsekuensi penuaan seluler pada prognosis
dan kelangsungan hidup pada jenis kanker yang berbeda. Pada
kanker payudara, ekspresi tinggi panel gen penuaan seluler
dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup (28).
Sebaliknya, pada karsinoma hepatoseluler, tanda tangan gen
terkait penuaan seluler di TME dikaitkan dengan DFS dan OS
yang lebih buruk (29). Pada kanker prostat, penuaan terkait
tumor memiliki peran ganda dengan penekan tumor serta sifat
pemicu tumor, tergantung pada penghapusan TIMP1 inhibitor
metalloproteinase ( 26).
Di NSCLC, hanya dua laporan sebelumnya yang menunjukkan
nilai prognostik negatif dari imunohistokimia individu
© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta.
1535
penanda penuaan, seperti akumulasi lipofuscin (30) dan
p21WAF1/Cip1 yang tinggi dan Ki67 yang tinggi (31), namun,
SS-p16-p21 keduanya dalam populasi pasien heterogen yang agak histologis.
SS-p16
Sebaliknya, hilangnya ekspresi p16INK4a (<10%), yang
SS-p21 merupakan ciri umum terutama pada karsinoma sel skuamosa
Tidak ada SS
dibandingkan dengan adenokarsinoma (masing-masing 87%
berbanding 50%), dikaitkan dengan OS yang jauh lebih buruk (32).
Meskipun demikian, untuk mengidentifikasi sel tua dengan
akurasi tertinggi, International Cell Senescence Association (12)
dan Kohli et al. (14) merekomendasikan menggabungkan
penanda individu, karena sel tua kekurangan penanda spesifik
dan universal.
Penelitian ini menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa
keberadaan tumor SS, berdasarkan kombinasi dari empat
penanda penuaan seluler, secara negatif mempengaruhi OS dan
DFS pada adenokarsinoma NSCLC. Dalam konteks ini, sel-sel
kanker tua pada awalnya dapat berfungsi sebagai reservoir sel
kanker yang lamban sementara, dengan sifat anti-apoptosis yang
menghindari pembersihan kekebalan dan membentuk TME
sekitarnya yang menguntungkan dengan mengeluarkan sitokin
imunosupresif SASP dan protease remodeling matriks. Pada
tahap selanjutnya, SASP dapat memperkuat fenotip tua dengan
cara autokrin, dan secara parakrin menyebarkan fenotipe tua ke
sel ganas dan tidak ganas yang berdekatan. Dengan beban
penuaan tumor yang meningkat, akumulasi SASP selanjutnya
dapat merangsang pertumbuhan dan proliferasi sel jinak,
premaligna, dan ganas yang berdekatan (33).
Akhirnya, karena ketidakstabilan genomik mereka, dan
kemungkinan untuk memperoleh mutasi tambahan yang
memengaruhi fungsi gen penangkapan siklus sel, sel kanker tua
dapat melarikan diri dari kios proliferasi, mungkin mengakibatkan
hilangnya ekspresi p16INK4a dan kompatibel dengan temuan
Sterlacci sebelumnya . et al. (32), yang pada akhirnya
menyebabkan kekambuhan penyakit dan OS yang lebih buruk.
Fenotipe tua yang disebarkan oleh SS tumoral ke jaringan non-
tumor yang berdekatan dapat berkontribusi pada efek
protumorigenik yang ditunjukkan oleh SS tumoral, yang pada akhirnya mendo
(Gambar 5). Sebagai catatan, sampel tanpa SS tumoral tidak
harus secara eksklusif mengandung sel kanker proliferasi non-
penuaan, namun demikian juga dapat mengandung sedikit sel-sel tua.
sel kanker. Karena penuaan dianggap pleiotropik antagonis (34),
dapat disarankan bahwa jumlah sel kanker tua dalam sampel ini
tidak cukup untuk menunjukkan efek protumorigenik yang sama
seperti pada sampel dengan beban penuaan tumor yang tinggi,
dan sel-sel tua sesekali bertindak terutama tumor. supresif
melalui penangkapan siklus sel terkait penuaan. Hubungan
antara adanya tumor SS dan DFS kurang
Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google

1536 Domen dkk. SS memengaruhi OS di NSCLC

Merangsang pertumbuhan dan proliferasi

sel tetangga

Penguatan autokrin
dari fenotipe tua

Masuk kembali siklus sel

Penularan parakrin dari fenotipe
tua

Sifat anti-apoptosis intrinsik

Kekambuhan penyakit
dengan varian tumor yang
Hasilkan TME protumorigenik dan imunosupresif lebih agresif

Hindari pembersihan kekebalan

Sel kanker tua Sel non-ganas yang berdekatan Sel kanker yang tidak menua

SASP Sel non-ganas tua Varian tumor agresif

Gambar 5 Representasi skematis dari mekanisme potensial di balik SS tumoral di NSCLC. TME, lingkungan mikro tumor;
SASP, fenotipe sekretori terkait penuaan; SS, tanda penuaan; NSCLC, kanker paru-paru non-sel kecil.

jernih. Mungkin, SS tumoral tidak selalu menghasilkan DFS yang
lebih pendek tetapi, dalam kasus kekambuhan penyakit,
menghasilkan perjalanan penyakit yang lebih agresif karena
sering
varian tumor yang lebih agresif yang dihasilkan oleh SS tumoral (Gambar 5 ) . diekspresikan terlambat setelah induksi penuaan dan
Namun, karena penelitian bersifat retrospektif, DFS bukanlah titik
akhir primer yang ideal.
Menariknya, Lin et al. (35) baru-baru ini menunjukkan bahwa
pasien adenokarsinoma NSCLC dengan tanda tangan gen terkait
penuaan yang diekspresikan tinggi mengalami OS yang jauh
lebih pendek dibandingkan dengan pasien dengan ekspresi
rendah dari gen terkait penuaan ini, yang mengkonfirmasi hasil
kami, bagaimanapun, pada tingkat transkripsi.
Penuaan seluler sebagian besar diatur oleh aktivasi
penghambat siklus sel p21WAF1 / Cip1 dan / atau p16INK4a,
karena sebagian besar tekanan pemicu penuaan mengarah pada
aktivasi jalur penghambat siklus sel p53 / p21WAF1 / Cip1 dan /
atau p16INK4a (24). Aktivasi p21WAF1/Cip1 dan/atau p16INK4a
akan menginduksi penangkapan siklus sel yang stabil dengan
menghambat cyclin dependent kinase 1 (CDK1), CDK2, CDK4
dan CDK6 dan dengan demikian mencegah fosforilasi protein
retinoblastoma (24), protein penekan tumor yang memblokir S- fase
entri (36). Namun, ekspresi p21WAF1/Cip1 terjadi lebih awal
setelah induksi penuaan dan bersifat reversibel pada inaktivasi
protein penekan tumor p53, berbeda dengan p16INK4a yang
ireversibel pada inaktivasi p53 (14,37,38). Dengan demikian,
aktivasi jalur p53/p21WAF1/Cip1 tampaknya lebih terlibat dalam
inisiasi penuaan, sedangkan p16INK4a tampaknya lebih penting
untuk mempertahankan penangkapan terkait penuaan (38).
Menariknya, data kami menunjukkan bahwa SS hanya
berdasarkan ekspresi p16INK4a (yaitu, SS-p16) dan SS
berdasarkan ekspresi tinggi p16INK4a dan p21WAF1/Cip1 tinggi
(yaitu, SS-p16-p21) memiliki dampak yang lebih besar pada OS
berbeda dengan SS berdasarkan ekspresi p21WAF1/Cip1
semata-mata tinggi (yaitu, SS-p21). Mungkin, SS berdasarkan
ekspresi p16INK4a tinggi lebih tahan lama dan karena itu lebih
protumorigenik dengan produksi SASP yang mapan dibandingkan
dengan SS prematur berdasarkan ekspresi p21WAF1/Cip1 semata-mata tingg
Meskipun jalur inhibitor siklus sel p53/p21WAF1/Cip1 dan
p16INK4a saling terkait, kerusakan DNA, aktivasi onkogen dan
inaktivasi penekan tumor terutama mengarah pada aktivasi
protein penekan tumor p53 dan

© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta. Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google
Translational Lung Cancer Research, Vol 11, No 8 Agustus 2022
akibatnya p21WAF1/Cip1 melalui jalur pensinyalan Ras-Raf-MEK-ERK
atau AKT (24). Sesuai, SS lebih hadir dalam sampel tipe liar p53
dibandingkan dengan sampel bermutasi p53 , di mana induksi penuaan
melalui aktivasi jalur p53/ p21WAF1/Cip1 mungkin rusak (23).
Meskipun demikian, penuaan seluler juga dapat diinduksi melalui
aktivasi p16INK4a, terlepas dari aktivasi jalur p53/ p21WAF1/Cip1 (24).
Mengenai TIS, SS tidak lebih terlihat pada pasien yang menerima
terapi neoadjuvant dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima
terapi neoadjuvant. Namun, SS pada pasien yang menerima terapi
neoadjuvant lebih menonjol berdasarkan akumulasi lipofuscin dan
ekspresi p16INK4a , menunjukkan induksi yang lebih kuat dari SS baru
atau penguatan SS yang sudah ada sebelumnya dengan terapi
neoadjuvant. Juga, terapi neoadjuvant lebih rentan untuk menginduksi
SS pada adenokarsinoma dan sampel tipe liar p53 dibandingkan
dengan sampel dengan mutasi histologi atau p53 lainnya .
Namun, hasil dari sub-analisis ini tidak signifikan dan perlu
diinterpretasikan dengan hati-hati karena ukuran sampel yang kecil.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Data mewakili
tinjauan retrospektif dari kohort pasien yang terlihat di satu lembaga
akademik selama 14 tahun, dan tidak semua pasien menerima tindak
lanjut di pusat kami. Oleh karena itu, OS digunakan sebagai titik akhir
primer.
Keterbatasan lain dari penelitian ini, sebagaimana disebutkan di
atas, adalah ukuran sampel. Namun, bahkan dalam populasi kecil
pasien NSCLC ini, perbedaan yang signifikan dalam analisis
kelangsungan hidup terlihat, menunjukkan bahwa kehadiran SS dapat
berdampak besar pada OS. Meskipun demikian, hasil awal kami perlu
dikonfirmasi dalam populasi skala besar dan desain studi prospektif.
Di masa mendatang, kami berencana untuk memperbesar ukuran
sampel kami dan memasukkan lebih banyak pasien NSCLC dengan
subtipe histologis selain adenokarsinoma untuk menggambarkan dengan lebih baik
perbedaan yang bisa ada dalam histologi dan dalam status mutasi
EGFR dan KRAS .
Kesimpulannya, keberadaan SS terutama berdasarkan ekspresi
p16INK4a yang tinggi secara signifikan negatif
terkait dengan OS di adenokarsinoma NSCLC setelah
koreksi untuk usia, tahap pTNM dan terapi adjuvant. Karena senolitik
(yaitu, senyawa yang secara selektif menargetkan sel tua) saat ini
sedang dievaluasi dalam uji klinis untuk patologi terkait usia seperti
osteoarthritis (NCT04815902) dan penyakit Alzheimer (NCT04063124)
dan diusulkan sebagai terapi kanker baru (16,39-41) , kami menyarankan
bahwa terapi senolitik adjuvant bisa menjadi strategi yang menarik
© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta.
1537
untuk pasien adenokarsinoma NSCLC yang menyimpan SS, pada
akhirnya untuk meningkatkan kelangsungan hidup pasien ini.
Terima kasih
Kami berterima kasih kepada Kristien Wouters [UZA, Edegem
(Antwerpen), Belgia] untuk membantu analisis statistik.
Penelitian ini didanai oleh sumbangan dari berbagai pihak
donor, termasuk Dedert Schilde vzw dan Willy Floren.
Gambar 5 dibuat dengan Biorender.com.
Pendanaan: Karya ini didukung oleh University Research Fund (BOF)
dari University of Antwerp, Antwerpen, Belgia (No. FFB180188 sampai
AD).
Catatan kaki
Daftar Periksa Pelaporan: Penulis telah menyelesaikan daftar periksa
pelaporan STROBE. Tersedia di https://tlcr. amegroups.com/article/
view/10.21037/tlcr-22-192/rc
Pernyataan Berbagi Data: Tersedia di https://tlcr.amegroups. com/
article/view/10.21037/tlcr-22-192/dss
File Tinjauan Sejawat: Tersedia di https://tlcr.amegroups.com/article/
view/10.21037/tlcr-22-192/prf
Konflik Kepentingan: Semua penulis telah melengkapi formulir
pengungkapan seragam ICMJE (tersedia di https://tlcr.amegroups.com/
article/view/10.21037/tlcr-22-192/coif ). Para penulis tidak memiliki
konflik kepentingan untuk dinyatakan.
Pernyataan Etis: Para penulis bertanggung jawab untuk semua
aspek pekerjaan dalam memastikan bahwa pertanyaan yang berkaitan
dengan keakuratan atau integritas dari setiap bagian pekerjaan diselidiki
dan diselesaikan dengan tepat. Studi ini dilakukan sesuai dengan
Deklarasi Helsinki
(sebagaimana direvisi pada tahun 2013) dan telah disetujui oleh Komite
Etika Rumah Sakit Universitas Antwerp (UZA) (nomor referensi
19/18/236). Persetujuan individu untuk analisis retrospektif ini
dibebaskan.
Pernyataan Akses Terbuka: Ini adalah artikel Akses Terbuka yang
didistribusikan sesuai dengan Creative Commons
Atribusi-NonKomersial-TanpaTurunan 4.0 Internasional
Lisensi (CC BY-NC-ND 4.0), yang mengizinkan penggandaan dan
pendistribusian nonkomersial artikel dengan syarat ketat bahwa tidak
ada perubahan atau suntingan yang dilakukan dan karya asli dikutip
dengan benar (termasuk tautan ke kedua
Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google
1538
publikasi formal melalui DOI yang relevan dan lisensi).
Lihat: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.
Referensi
1. Planchard D, Popat S, Kerr K, dkk. Kanker paru-paru non-sel kecil
metastatik: Pedoman Praktik Klinis ESMO untuk diagnosis,
pengobatan, dan tindak lanjut. Ann Oncol 2018;29:iv192-237.
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. statistik Kanker, 2018.
CA Cancer J Clinic 2018;68:7-30.
3. Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C. Biologi dan pengelolaan
kanker paru-paru non-sel kecil. Alam 2018;553:446-54.
4. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, dkk. Paru-paru
dan Tingkat Kelangsungan Hidup Relatif 5 Tahun Bronchus
SEER, 2011-2017. Tersedia online: https://seer.cancer.
gov/explorer/application.html?site=47&data_
type=4&graph_type=5&compareBy=subtipe&chk_
subtype_612=612&chk_subtype_613=613&chk_
subtype_611=611&chk_subtype_610=610&series=9
&sex=1&race=1&age_range=1&stage=101&advo pt_
presisi=1&advopt_show_ci=di&advopt_display=2 5. Girard
N , Sima CS, Jackman DM, dkk. Nomogram untuk memprediksi
adanya mutasi pengaktif EGFR pada adenokarsinoma paru.
Jurnal Pernafasan Eropa 2012;39:366-72.
6. Socinski MA, Obasaju C, Gandara D, dkk.
Fitur Klinikopatologis NSCLC Skuamosa Tingkat Lanjut. J
Thorac Oncol 2016;11:1411-22.
7. Osarogiagbon RU, Veronesi G, Fang W, dkk. NSCLC Tahap Awal:
Kemajuan dalam Onkologi Toraks 2018. J Thorac Oncol
2019;14:968-78.
8. Conforti F, Pala L, Pagan E, dkk. Efektivitas dari
tindak lanjut klinis dan radiologis intensif pada pasien dengan
NSCLC yang direseksi dengan pembedahan. Analisis 2661 pasien
dari percobaan MAGRIT prospektif. Kanker Eur J
2020;125:94-103.
9. Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, dkk. Kanker paru-paru non-sel kecil
(NSCLC) dini dan lanjut secara lokal: Pedoman Praktik Klinis
ESMO untuk diagnosis, pengobatan, dan tindak lanjut. Ann Oncol
2017;28:iv1-21.
10. Lou F, Sima CS, Rusch VW, dkk. Perbedaan dalam pola kekambuhan
pada kanker paru-paru non sel kecil stadium awal versus lanjut
secara lokal. Ann Thorac Surg 2014;98:1755-60; diskusi 1760-1.
11. Hanahan D. Ciri Ciri Cancer: Dimensi Baru.
Cancer Discov 2022;12:31-46.
© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta.
Domen dkk. SS memengaruhi OS di NSCLC
12. Gorgoulis V, Adams PD, Alimonti A, dkk. Penuaan Seluler:
Menentukan Jalan ke Depan. Sel 2019;179:813-27.
13. Hernandez-Segura A, Nehme J, Demaria M. Keunggulan Penuaan
Seluler. Trends Biol Sel 2018;28:436-53.
14. Kohli J, Wang B, Brandenburg SM, dkk. Penilaian algoritmik
penuaan seluler dalam spesimen eksperimental dan klinis. Nat
Protoc 2021;16:2471-98.
15. Faget DV, Ren Q, Stewart SA. Membuka kedok penuaan: efek
SASP yang bergantung pada konteks pada kanker. Kanker Nat
Rev 2019;19:439-53.
16. Wang B, Kohli J, Sel Senescent Demaria M. dalam Terapi Kanker:
Teman atau Musuh? Tren Kanker 2020;6:838-57.
17. Roberson RS, Kussick SJ, Vallieres E, dkk. Melarikan diri dari
penuaan seluler yang dipercepat yang diinduksi oleh terapi pada
sel kanker paru-paru p53-null dan pada kanker paru-paru manusia.
Kanker Res 2005;65:2795-803.
18. Yang L, Fang J, Chen J. Respon penuaan sel tumor menghasilkan
varian agresif. Cell Death Discov 2017;3:17049.
19. Obat JP. Melarikan diri dari penuaan meningkatkan
pertumbuhan tumor. Alam 2018;553:37-8.
20. Milanovic M, Fan DNY, Belenki D, dkk. Pemrograman ulang
terkait penuaan mempromosikan batang kanker
Alam 2018;553:96-100.
21. Evangelou K, Lougiakis N, Rizou SV, dkk. Uji biomarker
universal yang kuat untuk mendeteksi sel tua dalam spesimen
biologis. Sel Penuaan 2017;16:192-7.
22. BE 71030031000; Biobank Antwerp [BB19049], BBMR ERIC,
Belgian [BIORESOURCE].
23. Deben C, Deschoolmeester V, Lardon F, dkk. Perubahan genetik
TP53 dan MDM2 pada kanker paru-paru non-sel kecil: Mengevaluasi
nilai prognostik dan prediktifnya. Crit Rev Oncol Hematol
2016;99:63-73.
24. Paez-Ribes M, González-Gualda E, Doherty GJ, dkk.
Menargetkan sel-sel tua dalam pengobatan translasi. EMBO Mol Med
2019;11:e10234.
25. Dia S, Sharpless NE. Penuaan dalam Kesehatan dan Penyakit.
Sel 2017;169:1000-11.
26. Guccini I, Revandkar A, D'Ambrosio M, dkk. Pemrograman Ulang
Senescence oleh Defisiensi TIMP1 Mempromosikan Metastasis
Kanker Prostat. Sel Kanker 2021;39:68-82.e9.
27. Demaria M, O'Leary MN, Chang J, dkk. Seluler
Penuaan Mempromosikan Efek Merugikan dari Kemoterapi dan
Kekambuhan Kanker. Diskov Kanker 2017;7:165-76.
28. Althubiti M, Lezina L, Carrera S, dkk. Karakterisasi penanda baru
penuaan dan potensi prognostiknya pada kanker. Kematian Sel Dis
2014;5:e1528.
Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192
Machine Translated by Google
Translational Lung Cancer Research, Vol 11, No 8 Agustus 2022
29. Eggert T, Wolter K, Ji J, dkk. Fungsi Berbeda dari Respons
Kekebalan Terkait Penuaan dalam Pengawasan Tumor
Hati dan Perkembangan Tumor. Sel Kanker 2016;30:533-47.
30. Giatromanolaki A, Kouroupi M, Balaska K, dkk. Penanda Deteksi
Lipofuscin Novel Penuaan Berkaitan Dengan Hipoksia,
Autophagy Disregulasi, dan Dengan Prognosis Buruk
pada Kanker Paru-paru Sel Kecil. Di Vivo 2020;34:3187-93.
31. Dosaka-Akita H, Hommura F, Mishina T, dkk. Model stratifikasi
risiko kanker paru-paru non-sel kecil menggunakan cyclin
E, Ki-67, dan ras p21: peran berbeda cyclins G1 dalam
proliferasi sel dan prognosis. Kanker Res 2001;61:2500-4.
32. Sterlacci W, Tzankov A, Veits L, dkk. Analisis komprehensif
ekspresi p16, status gen, dan hipermetilasi promotor pada
karsinoma paru non-sel kecil yang direseksi dengan pembedahan.
J Thorac Oncol 2011;6:1649-57.
33. Gonzalez-Meljem JM, Apps JR, Fraser HC, dkk. Peran parakrin
penuaan seluler dalam mempromosikan tumourigenesis.
Br J Cancer 2018;118:1283-8.
34. Campisi J. Penuaan, penekanan tumor dan kanker: tinggi
Mengutip artikel ini sebagai: Domen A, Deben C, De
Pauw I, Hermans C, Lambrechts H, Verswyvel J,
Siozopoulou V, Pauwels P, Demaria M, van de Wiel M,
Janssens A, Hendriks JMH, Van Schil P, Vermorken JB ,
Vandamme T, Prenen H, Peeters M, Lardon F, Wouters A.
Implikasi prognostik penuaan seluler pada kanker paru-paru
non-sel kecil yang direseksi. Transl Lung Cancer Res
2022;11(8):1526-1539. doi: 10.21037/tlcr-22-192
© Penelitian Kanker Paru Terjemahan. Seluruh hak cipta.
1539
kawat-bertindak! Mech Aging Dev 2005;126:51-8.
35. Lin W, Wang X, Wang Z, dkk. Analisis Komprehensif
Mengungkap Karakteristik Prognostik dan Imunogenik Penuaan
Seluler untuk Adenokarsinoma Paru. Biol Pengembang Sel Depan
2021;9:780461.
36. Giacinti C, Giordano A. RB dan perkembangan siklus sel.
Onkogen 2006;25:5220-7.
37. Alcorta DA, Xiong Y, Phelps D, dkk. Keterlibatan inhibitor
kinase p16 (INK4a) yang bergantung pada siklin dalam
penuaan replikasi fibroblas manusia normal. Proc Natl Acad Sci
USA 1996;93:13742-7.
38. Beauséjour CM, Krtolica A, Galimi F, dkk. Kemunduran
penuaan seluler manusia: peran jalur p53 dan p16. EMBO J
2003;22:4212-22. 39. van Deursen JM.
Terapi senolitik untuk umur panjang yang sehat.
Sains 2019;364:636-7.
40. Sieben CJ, Sturmlechner I, van de Sluis B, dkk. Terapi Kanker
Berfokus pada Penuaan Dua Langkah. Trends Biol Sel
2018;28:723-37.
41. Lee S, Schmitt CA. Sifat dinamis penuaan di
kanker. Nat Cell Biol 2019;21:94-101.
Transl Kanker Paru Res 2022;11(8):1526-1539 | https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-22-192