TINJAUAN PUSTAKA II

OKTOBER 2023

SEL SENECENSE SEBAGAI TUMOR MARKER PADA KANKER PARU

Oleh :
dr.Mutiara Balqis

Pembimbing :

dr. Arif Santoso, Sp.P (K),Ph.D, FAPSR

PESERTA PPDS PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN
RSUP WAHIDIN SUDIROHUSODO
MAKASSAR
2023
 SURAT PERNYATAAN

Saya yang bertandatangan dibawah ini dengan sebenarnya menyatakan bahwa tugas
tinjauan pustaka ini saya susun tanpa tindakan plagiarisme sesuai dengan peraturan
yang berlaku di Universitas Hasanuddin. Jika di kemudian hari ternyata saya
melakukan tindakan plagiarisme, saya akan bertanggung jawab sepenuhnya dan
menerima sanksi yang dijatuhkan oleh Universitas Hasanuddin kepada saya.

Makassar, 16 Oktober 2023

dr.Mutiara Balqis

i
Abstrak
Kanker adalah penyebab utama kematian di seluruh dunia dimana kanker paru
sebagai penyebab tersering kematian akibat kanker, terhitung hampir 10 juta kematian pada
tahun 2020 atau hampir satu dari enam kematian akibat kanker. Hanya sekitar 2% pasien
kanker paru yang didiagnosis dengan metastasis dapat tetap hidup lima tahun setelah
diagnosis. kanker lebih umum terjadi pada kelompok usia yang lebih tua dengan peningkatan
substansial mencapai 50% dari angka yang sekarang di negara berkembang dalam 15 tahun
kedepan. Penuaan berhubungan dengan kanker dalam beberapa hal yaitu jalur molekuler dan
penyebab dari penuaan sel, kedua jalur ini sering mengalami tumpang tindih, Faktor kunci
pada proses penuaan adalah sel senescence, sel senescence sangat langka untuk ditemukan
pada organisme muda, sel senescence utamanya adalah sebuah respon stres selular yang
dirancang untuk mengeliminasi kerusakan sel, yang mana sel senescence ini diinduksi oleh
berbagai pencetus yang memberikan kerusakan, yang didalamnya termasuk penuaan,
kerusakan DNA, reaktif oksigen spesies, aktivasi onkogen, atau inaktivasi dari gen supresor
tumor, serta sitokin inflamasi. Identifikasi dan kuantifikasi dari sel senescence pada pasien
kanker secara klinis merupakan tugas yang menantang karena belum ada penanda spesifik
dan universal untuk sel senescence. Namun penelitian pada tahun 2022 pada reseksi NSCLC
(Non Small Cell Lung Cancer) mengkombinasikan pengeluaran p16,p21, dan Ki67, dan
akumulasi dari lipofusin sebagai penanda senescence (SS) immunohistokemika,
menunjukkan adanya perbedaan hasil pada NSCLC yang memiliki SS tumoral jelas dengan
NSCLC tanpa SS tumoral yang jelas pada akumulasi lipofusin, angka ketahanan hidup, dan
angka ketahanan bebas penyakit.

Keyword : Kanker, Kanker Paru, Sel Senescence, NSCLC, Akumulasi Lipofusin, Angka
Ketahanan Hidup, Angka Ketahanan Bebas Penyakit

ii
Abstract
Cancer is one of the main leading cause of mortality all over the world, lung cancer
considered as one of the common cancer that lead to mortality. It’s been calculated that
almost 10 million or one out of six death are caused by cancer. Only 2% of cancer patients
diagnosed with metastatic lung cancer able to survive for 5 years after diagnosis. Cancer
commonly happened to older group of patients with substantial increase for 50% for next 15
years in developed country. Ageing correlate with cancer in several path, molecular path and
cause of sel ageing path. Both of these path often overlapping with each other. Key factors of
ageing is cell senescence, cell senescence rarely found in younger organism. Cell senescence
mainly is a cellular stress responds that designed to eliminate sel damage, which cell
senescence induced by different trigger including ageing, DNA damage, Reactive Oxygen
Species, oncogene activation, or inactivation of tumour suppressor gene, and inflammatory
cytokine. Identification and quantification of cell senescence in cancer patients are
challenging because there aren’t any specific and universal marker for cell senescence.
Research that have been done on NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer) resection in 2022
exhibit that combination of p16,p21,Ki67 expression and lipofucin accumulation as
immunohistochemical senescence marker (SS) shown different result between NSCLC with
distinct tumoral SS with NSCLC without tumoral SS immunohistokemika, in lipofucin
accumulation, overall survival rate, and disease free rate.

Keyword : Cancer, Lung Cancer, Cell Senescence, NSCLC, Lipofucin Accumulation, Overall
survival rate, and Disease Free Survival Rate

iii
 DAFTAR ISI

SURAT PERNYATAAN...............................................................................................i

Abstrak..........................................................................................................................ii

Abstract........................................................................................................................iii

DAFTAR ISI................................................................................................................iv

DAFTAR GAMBAR.....................................................................................................v

PENDAHULUAN.........................................................................................................1

Sel Senescence pada Kanker.........................................................................................4

Jalur yang Bertanggung Jawab Mencetuskan Sel Senescence......................................5

Mekanisme seluler senescence......................................................................................8

Selular Senescence Sebagai Tumor Marker Pada Kanker Paru....................................9

DAFTAR PUSTAKA..................................................................................................15

iv
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Skema menunjukkan induksi sel senescence tumor lewat aktivasi dari
sinyal imun bawaan termediasi cGAS-STING-IRF3....................................................8

v
PENDAHULUAN

Kanker adalah penyebab utama kematian di seluruh dunia dimana kanker

paru sebagai penyebab utama kematian akibat kanker, terhitung hampir 10 juta

kematian pada tahun 2020 atau hampir satu dari enam kematian akibat

kanker.Hanya sekitar 2% pasien kanker paru yang didiagnosis dengan metastasis

dapat tetap hidup lima tahun setelah diagnosis. Tingkat kelangsungan hidup untuk

kanker paru yang didiagnosis pada stadium awal lebih tinggi, yakni sekitar 49%

dapat bertahan hidup selama lima tahun atau lebih. Kanker paru merupakan suatu

keganasan pada paru yang disebabkan oleh perubahan genetika pada sel epitel

saluran nafas, sehingga terjadi proliferasi sel yang tidak terkendali.

Bila tidak dirawat, pertumbuhan sel ini dapat menyebar ke luar dari paru-

paru melalui suatu proses yang disebut metastasis ke jaringan yang terdekat atau

bagian tubuh yang lainnya. Keganasan tersebut dapat berasal dari organ paru itu

sendiri (primer) ataupun dari luar paru (metastasis). Dalam pengertian klinik yang

dimaksud dengan kanker paru primer adalah tumor ganas yang berasal dari epitel

bronkus. Kanker paru merupakan penyebab utama keganasan di dunia, mencapai

hingga 13 % dari semua diagnosis kanker. Berdasarkan data WHO, kanker paru

merupakan jenis kanker terbanyak pada laki-laki di Indonesia, dan terbanyak

kelima untuk semua jenis kanker pada perempuan.1

.
Kanker lebih umum terjadi pada kelompok usia yang lebih tua dengan

peningkatan substansial mencapai 50% dari angka yang sekarang di negara

berkembang dalam 15 tahun kedepan. Penuaan berhubungan dengan kanker dalam

1
beberapa hal yaitu jalur molekuler dan penyebab dari penuaan, serta jalur dan

penyebab dari kanker sering mengalami tumpang tindih, penuaan memberikan

pengaruh yang besar terhadap respon terapi, prognosis, pilihan terapi, dan

toleransi terapi.2. Penuaan merupakan suatu proses kompleks yang melibatkan

berbagai macam faktor, yang didalamnya termasuk alterasi genetik dan epigenetik

hingga DNA, kerusakan seluler yang disebabkan oleh reaktif oksigen spesies

(ROS) yang disebabkan oleh metabolism aerobik inkomplit, penurunan yang

bergantung usia pada fungsi mitokondrial, kepayahan sel stem, dan pemendekan

telomere.

Kecepatan terjadinya penuaan sangat bervariasi dan bergantung pada

faktor keturunan dan lingkungan seperti obesitas, diet, olah raga, dan paparan

pada obat-obatan dan bahan kimia, yang terkadang membuat usia biologis dan

kronologis tidak cocok. Faktor kunci pada proses penuaan adalah sel senescence,

sel senescence sangat langka untuk ditemukan pada organisme muda, seiring usia

jaringan bertambah sel senescence umum ditemukan terutama pada jaringan

2
adiposa, otot, dan kulit. . sel senescence digambarkan sebagai sebuah bentuk

evolusi mekanisme homeostatik seluler yang diciptakan tubuh untuk untuk

membatasi permanen kemampuan proliferasi dari sel rusak, yang berpotensi

menjadi malignansi 3

Sel senescence merupakan mekanisme kunci dari supresi tumor, yang di

mediasi oleh respon kerusakan DNA atau lewat onkogen utama. Beberapa

onkogen utama diantaranya adalah RAS, Cyclin E, raf, dan penanda E2F3. . Peran

2
 ini dilakukan dengan melakukan inhibisi proliferasi sel malignan atau

menstimulasi imun 2,4. Identifikasi dan kuantifikasi dari sel senescence pada pasien

kanker secara klinis merupakan tugas yang menantang karena belum ada penanda

spesifik dan universal untuk sel senescence. Meskipun begitu, bukti ex vivo dan

in vivo untuk selular senescence pada jaringan manusia cukup mendapatkan

perhatian pada beberapa dekade terakhir. 5,6.

Sel Senescence pada Kanker

Sel senescence adalah keadaan sel yang dikarakteristikkan oleh empat

tanda yang saling bergantung satu sama lain, yaitu penghentian siklus hidup sel yang

bertahan lama dan secara umum tidak dapat kembali seperti semula; sebuah fenotip

sekretorik yang berhubungan dengan senescence (SASP); kerusakan

makromolekular; dan perubahan pada metabolisme.5. Terlepas dari keterlibatan

dalam proses fisiologis seperti senescence yang sudah terprogram sebelumnya,

perbaikan jaringan dan penyembuhan luka. Sel senescence utamanya adalah sebuah

respon stres selular yang dirancang untuk mengeliminasi kerusakan sel, yang mana

sel senescence ini diinduksi oleh berbagai pencetus yang memberikan kerusakan,

yang didalamnya termasuk penuaan, kerusakan DNA, reaktif oksigen spesies,

aktivasi onkogen, atau inaktivasi dari gen supresor tumor, serta sitokin inflamasi.
5,7
.

Sel senescence pertama kali dideskripsikan oleh Hayflick dan Moorhead

pada fibroblast paru embrio manusia normal, di tahun 1961. Penemuan ini

3
menjelaskan waktu hidup terbatas dari sel manusia,dan bahwa sel tidak

berpoliferasi terus menerus. Fenomena ini dihubungkan dengan kanker, dikarenakan

kanker adalah keadaan dimana sel mendapatkan kemampuan untuk membelah

secara tidak terbatas dan waktu hidup yang tidak terbatas. Hipotesis dari penemuan

ini, yaitu sel senescence merupakan sebuah evolusi mekanisme homeostatik seluler

yang diciptakan untuk membatasi permanen kemampuan proliferasi dari sel rusak,

yang berpotensi menjadi malignansi pada beberapa dekade kemudian diterima

secara luas. 3

Sel senescence seperti dijelaskan sebelumnya merupakan mekanisme kunci

dari supresi tumor, yang di mediasi oleh respon kerusakan DNA atau lewat onkogen

utama. Beberapa onkogen utama diantaranya adalah RAS, Cyclin E, raf, dan

penanda E2F3. Onkogen utama ini dihubungkan dengan induksi senescence dan

memiliki sebuah peran supresi tumor. Peran ini dilakukan dengan melakukan

inhibisi proliferasi sel malignan atau menstimulasi imun 2,4.

Beberapa penelitian telah menemukan kadar senescence yang tinggi pada

lesi premalignan dan penyakit invasif tingkat rendah, memberikan kesan bahwa
8–10
peran dari sel senescence adalah untuk menghentikan progresi malignan. . Mutasi

pada onkogen utama terkadang memicu senescence untuk mengeliminasi sel

premalignant sebelum menjadi invasive, terdapat beberapa bukti bahwa sel

senescence dicetuskan oleh RAS onkogen pada saat tumorgenesis paru dan

pankreas.beberapa mekanisme untuk menghindari senescence merupakan ciri utama

dari progresi malignan dari premalignan hingga menjadi penyakit invasif.

4
 Pernah diusulkan bahwa hilangnya salah satu dari efektor senescence

utama, seperti supresor tumor p16INKA4 or p53, kemungkinan merupakan

8
penyebab gagalnya senescence terjadi sel senescence dapat membangkitkan

sebuah respon anti tumor yang disebut sebagai “senescence surveillance” yang

dimediasi oleh sitokin pada SASP, respon ini mensupresi progresi malignan dari

hepatosit pada percobaan dengan menggunakan model tikus. 11

Jalur yang Bertanggung Jawab Mencetuskan Sel Senescence

Dari berbagai tipe selular senescence kita dapat membedakan replikatif, yaitu

tipe selular senescence yang diperantarai oleh pemendekan telomere, dengan

senescence prematur yang diinduksi oleh stress, yang pada prosesnya tidak

melibatkan pemendekan telomere. Meskipun banyak faktor dapat menyebabkan

selular senescence sebelum sel mengalami penuaan, yang sering disebut sebagai

“premature senescence”, defek sinyal DNA (deoxyribonucleic acid) damage

response (DDR) dianggap sebagai salah satu penyebab paling umum dari induksi dan

mempertahankan fenotip selular senescence.12.

Disfungsi telomere terkadang mengaktivkan sinyal DDR, menginisiasi fusi

kromosom dan menyebabkan siklus fusi breakage-bridge selama progresi siklus sel
8
selanjutnya, menyebabkan instabilitas genom dan selular senescence . Pada

senescence yang diinduksi oleh terapi, hal ini terjadi ketika sel kanker mengalami

senescence setelah dilakukan terapi dengan beberapa agen kemoterapi, dan radiasi

ion, melalui induksi DNA yang tidak dapat diperbaiki memperantarai sinyal DDR
13–15
yang persisten dan respon imun bawaan. . Respon imun bawaan dicetuskan oleh

5
kerusakan DNA yang disebabkan oleh agen perusak DNA kanker melalui sensor

sistosolik DNA, yang mengenali DNA double-strand di sitosol. Sebagai salah satu

sensor DNA yang paling penting, siklik GMP-AMP synthase (cGAS) mendeteksi

DNA sitosolik dan mengaktivasi respon pertahanan dengan mencetuskan pengeluaran

dari gen inflamasi.

Telah ditemukan bahwa DNA yang berasal dari tumor, seperti DNA dari sel

tumor yang mati dan DNA telomerik bebas bersamaan dengan penurunan respon

stimulus dari sitoplasmik DNAses seperti DNAse 2 dan TREX1 dapat mencetuskan

aktivitas dari jalur cGAS 16, selain itu, ketika siklus sel melewati mitosis, agen anti

kanker menginduksi DNA DSBs (double-strand breaks) yang tidak dapat diperbaiki,

mendorong pembentukan mikronuklei, yang merupakan agregat sitoplasmik dari

genomic DNA rusak yang terbungkus oleh lapisan nucleus yang cacat.

Gangguan pada lapisan mikronukleus memungkinkan DNA untuk terpapar

terhadap sitosol,yang berujung terhadap aktivasi daric GAS. sGAS membentuk

sebuah messenger kedua dari siklik dinukleotida yang bernama 2'-3'-cGAMP yang

mengikat dan mengaktivasi stimulator of interferon genes (STING). Akibatnya,

sebuah rangkaian dari peristiwa terjadi pada sel ini, termasuk didalamnya pengerahan

TANK binding kinase 1 (TBK1), aktivasi interferon regulatory factor 3 (IRF3)

activation, gen respon imun bawaan seperti transaktivasi type I interferon cytokines
17
(IFN-I) . Selular senescence dan produksi dari faktor fenotip sekretorik yang

berhubungan dengan senescence (SASP) oleh sel senescence ini, ditambah dengan

sinyal imun bawaan dan autofagi, adalah beberapa keluaran yang dihubungkan

dengan aktivasi cGAS sebagai respon terhadap akumulasi DNA sitosolik.

6
Mekanisme seluler senescence

Gambar 1 Skema menunjukkan induksi sel senescence tumor lewat aktivasi dari sinyal imun
bawaan termediasi cGAS-STING-IRF3 akibat paparan tumor terhadap terapi anti kanker yang
merusak DNA sel kanker. Sekretom SASP dikeluarkan olehsel tumor senescence dapat beraksi pada
tumor yang letaknya agak jauh, menyebabkan induksi terhadap respon imun anti tumor tambahan,
senescence sel tumor, dan fibroblast stroma. Pemberian senolitik (agen yang mengalami sel
senescence) dan senomorfik (inhibitor sekretom SASP) dapat menekan akibat negatif dari sel tumor
senescence terinduksi terapi terhadap kontrol tumor. DDR, DNA damage response; DSB, double-
strand break; dsDNA, double-stranded DNA; SASP, senescence-associated secretory phenotype;
cGAS, cyclic GMP-AMP synthase; STING, stimulator of interferon genes; TBK1, TANK binding
kinase 1; IRF3, interferon regulatory factor 3; IFN, interferon.

Mirip dengan berbagai jalur yang bertanggung jawab mencetuskan selular

senescence, proses dari senescence sendiri bersifat dinamis dan melewati berbagai

7
tahapan, dengan sel senescence secara konstan berkembang dan beragam. hal ini juga

diikuti dengan alterasi seluler dan molekular multiple dan juga perubahan fenotip

yang jelas, termasuk didalamnya penghentian proliferasi yang ireversibel yang tidak

responsif terhadap mitogen. Sel senescence mengalami alterasi pengeluaran gen yang

panjang bersamaan dengan remodeling kromatin dan aktivasi DDR persisten 18,19 Sel

senescence mengalami perubahan morfologi dan struktur serta mengembangkan

sebuah fenotip sekretori komplek yang disebut dengan SASP.

Beberapa aspek dari senescence diimplementasikan oleh perubahan kompleks

pada sel ini. seperti penghentian pertumbuhan dan pengeluaran dari komponen SASP

sekretom. Termasuk di dalamnya chemokines, sitokin proinflamasi, matrix

metalloproteinases, noncoding nucleotides (mRNAs, mitochondrial DNA), growth

factors, lemak bioktif dan vesikel ketika sel senescence mengubah aktivitas

metaboliknya, sel masih dapat hidup dan tahan dari kematian sel. Namun, sekretom

yang dihasilkan oleh sel senescence sangat imunogenik dan mampu untuk menarik

sel imun menuju lokasinya serta mendorong respon imun bawaan dan adaptif untuk

melawan tumor. Sebagai hasilnya, sel senescence dibersihkan oleh leukosit yang

berasal dari sistem imun bawaan, secara paradox, sekretom SASP secara tdak

langsung mendorong progresi kanker dengan meningkatkan pertumbuhan sel

preneoplastik dan mengubah lingkungan mikro dari tumor.20–22.

Selular Senescence Sebagai Tumor Marker Pada Kanker Paru

Identifikasi dan kuantifikasi dari sel senescence pada pasien kanker secara

klinis merupakan tugas yang menantang karena belum ada penanda spesifik dan

8
 5,6
universal untuk sel senescence . Meskipun begitu, bukti ex vivo dan in vivo untuk

selular senescence pada jaringan manusia cukup mendapatkan perhatian pada

beberapa dekade terakhir. Penelitian yang dilakukan oleh Domen pada tahun 2022

mengenai selular senescence pada reseksi NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer) dan

implikasinya terhadap prognosis.

Menurut definisi, biomarker prognosis adalah biomarker yang memberikan

informasi mengenai hasil akhir dari kanker (rekuren dari penyakit, progresi dari

penyakit, dan kematian). Akibat kurangnya biomarker yang universal dan bagus,

identifikasi sel senescence dengan sensitifitas dan spesifitas yang tinggi sangatlah

sulit. Karena senescence bersifat heterogen dan dinamis, kombinasi dari biomarker

multiple di rekomendasikan agar mendapatkan senescence yang valid dan tepat pada

kultur sel dan invivo 6, penelitian oleh Domen mengkombinasikan pengeluaran

p16,p21, dan Ki67, dan akumulasi dari lipofusin sebagai penanda senescence

immunohistokemikal untuk menilai selular senescence pada 155 spesimen yang

secara klinis adalah tumor NSCLC primer.

Sampel ini dikumpulkan dari pasien NSCLC dengan stage I-IV postsurgical

pathological tumor-node-metastases (pTNM). Pertama, peneliti menggunakan empat

kriteria berbeda yaitu lipofusin level tinggi dan pengeluaran Ki67 rendah

dikombinasikan dengan pengeluaran p16 dan/atau p21 tinggi sebagai tanda

senescence (SS) untuk menilai specimen NSCLC menggunakan imunohistokemistri,

peneliti mengobservasi bahwa pengeluaran p16INK4a secara positif berkolerasi

dengan akumulasi lipofusin tingkat tinggi dan berbandimg terbalik dengan

pengeluaran p21WAF1/Cip1 pada 48 sampel dari 155 sampel pasien yang dianalisis,

9
SS tumoral terdeteksi pada sisa 107 pasien lainnya sehingga tidak semua NSCLC

memiliki tumoral SS yang jelas.

Yang kedua, peneliti juga menemukan bahwa SS tumor tidak ada perbedaan

baik berdasarkan usia, jenis kelamin, riwayat merokok, maupun grading, ukuran

tumor, dan pTNM (parameter patologis) ataupun EGFR (epidermal growth factor

receptor) serta status mutasi KRAS (kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) 23.

Namun, dengan onkogenotip yang terbatas, ditemukan bahwa lebih banyak SS

tumoral di tumor p53 wild- type (50% dari tumor dengan SS memiliki p53 wild-type).

Meskipun tumoral SS tidak berkolerasi dengan status terapi neoadjuvant, tetapi nilai

rata-rata akumulasi lipofusin, peningkatan pengeluaran p16 mengalami peningkatan

signifikan pada sampel yang diambil dari pasien yang menerima terapi neoadjuvan.

SS tumor memiliki prevalensi yang lebih tinggi pada sampel adenokarsinoma

dibandingkan subtipe histologis yang lain diantara pasien lain yang menerima terapi

neoadjuvan, secara kolektif lebih banyak tumor p53 wild-type memiliki SS dan terapi

neoadjuvan dapat mencetuskan SS tumor baru pada NSCLC. Yang ketiga, peneliti

melakukan pemeriksaan terhadap hubungan SS dengan ketahanan hidup secara

keseluruhan dari 139 kelompok histologis heterogen dari pasien yang dioperasi

bertujuan kuratif, dengan mengeksklusi pasien yang memiliki pTNM stage I. Setelah

follow-up selama 53 bulan, analisis ketahanan hidup Kaplan-Meier menunjukkan

perburukan ketahanan hidup pada pasien dengan tumoral SS dibandingkan pasien

tanpa tumoral SS.

Diantara 100 pasien dengan pTNM stage I–III tanpa terapi adjuvant sistemik

atau radioterapi dan dengan follow up selama 57 bulan (sekitar 5 tahun), pasien

10
dengan SS memiliki median ketahanan hidup yang secara signifikan lebih pendek

dibandingkan dengan pasien tanpa SS. Sebagai hasilnya angka ketahanan hidup

dalam 5 tahun antara pasien kanker paru dengan SS tumoral dan tanpa SS tumoral

adalah 45% dibandingkan 67%. Analisis KM untuk ketahanan bebas penyakit (DFS)

juga menunjukkan pasien dengan SS tumoral memiliki nilai median yang lebih

rendah dibandingkan pasien dengan SS tumoral, evaluasi lebih lanjut terhadap

ketahanan hidup berdasarkan lipofusin kadar tinggi dan pengeluaran Ki67 kadar

rendah dengan p16 tinggi, p21 tinggi, atau kedua p16 dan p21 tinggi, menunjukan

bahwa p16 yang tinggi, p21 yang tinggi, dan p16 ditambah p21 tinggi menujukkan

hasil yang buruk.

Namun, pada penelitian ini dijelaskan adanya limitasi yang tinggi yaitu

penggunaan populasi pasien NSCLC yang sedikit,dan hasil yang di paparkan

berdasarkan analisis retrospektif kohort dari pasien yang di evaluasi pada sebuah
23
rumah sakit universitas selama 14 tahun. Implikasi translasional selular senescence

pada sel kanker, adalah untuk mengembangkan informasi mengenai induksi selular

senescence dengan pengobatan spesifik,, masa hidup tumor, dan onkogenotip tumor.

Sekretom yang dihasilkan oleh sel senescence tumor sebagai respon terhadap terapi

anti kanker yang merusak DNA sel kanker dapat memiliki dua dampak besar yang

bertentangan, salah satu kemungkinan adalah sel senescence akan menghentikan

pembelahan sel tumor yang yang kemudian melemahkan pertumbuhan kanker.

Selain secara langsung mempengaruhi sel tumor dan stromal fibroblast yang

berada disekitar, sekretom yang dihasilkan oleh sel senescence tumor juga dapat

menginduksi sel tumor terdekat melalui mekanisme parakrin yang menghasilkan

11
eliminasi sel kanker melalui penarikan sel imun 24, bertentangan dengan hal ini, sel

senescence dapat berkontribusi pada pertumbuhan tumor dengan menyebabkan

inflamasi, yang mana dapat mestimulasisel tumor terdekat untuk tumbuh dan

menginvasi, sebagai hasilnya sel senescence tumor dapat menyebabkan inflamasi

kronis, lebih lagi, setelah selesainya kemoterapi atau terapi yang ditargetkan, tumor

dapat lolos dari senescence dan mendapatkan karakteristik stem sel yang dapat

membuat sel memperlihatkan potensi inisiasi tumor yang lebih besar secara in vivo 24.

KESIMPULAN

Sel senescence sebagai mekanisme kunci dari supresi tumor, dimediasi oleh

beberapa respon kerusakan DNA atau onkogen utama. Yang diantaranya

adalahRAS,Cyclin E, raf, dan penanda E2F3, peran dari respon kerusakan dan

onkogen ini dilakukan dengan melakukan inhibisi proliferasi sel malignan atau

memberikan stimulus kepada imun sebelum sel tumor berkembang menajdi invasif.

Selular senescence dapat dibagi menjadi replikatif, yaitu tipe selular senescence yang

diperantarai oleh pemendekan telomere, dengan senescence prematur yang diinduksi

oleh stress, yang pada prosesnya tidak melibatkan pemendekan telomere.

Meskipun banyak faktor dapat menyebabkan selular senescence sebelum sel

mengalami penuaan, yang sering disebut sebagai “premature senescence”, defek

sinyal DNA (deoxyribonucleic acid) damage response (DDR) dianggap sebagai salah

satu penyebab paling umum dari induksi dan mempertahankan fenotip selular

senescence. Disfungsi telomere terkadang mengaktivkan sinyal DDR, menginisiasi

fusi kromosom dan menyebabkan siklus fusi breakage-bridge selama progresi siklus

12
sel selanjutnya, menyebabkan instabilitas genom dan selular senescence. Mengingat

peran sel senescence dalam perkembangan dan pertumbuhan kanker, dilakukan

penelitian pada tahun 2022 akan peran sel senescence sebagai biomarker pada reseksi

NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer) dan implikasinya terhadap prognosis.

Namun, Akibat kurangnya biomarker yang universal dan bagus, identifikasi

sel senescence dengan sensitifitas dan spesifitas yang tinggi sangatlah sulit. Karena

senescence bersifat heterogen dan dinamis, kombinasi dari berbagai biomarker agar

mendapatkan hasil senescence yang valid dan tepat baik pada kultur sel maupun in

vivo.pada penelitian tahun 2022 ini menunjukkan adanya perbedaan hasil pada

NSCLC yang memiliki SS tumoral jelas dengan NSCLC tanpa SS tumoral yang jelas

pada akumulasi lipofusin, angka ketahanan hidup, dan angka ketahanan bebas

penyakit.

13
 DAFTAR PUSTAKA

1. Schabath MB, Cote ML. Cancer Progress and Priorities Cancer Progress and
Priorities : Lung Cancer. Cancer Epidemiol Biomark. 2019;28(10):1563–79.
2. Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, Morgan J, Turner O, Foss F, et al.
Senescence and cancer: A review of clinical implications of senescence and
senotherapies. Cancers (Basel). 2020;12(8):1–20.
3. Domen A, Deben C, Verswyvel J, Flieswasser T, Prenen H, Peeters M, et al.
Cellular senescence in cancer: clinical detection and prognostic implications. J
Exp Clin Cancer Res [Internet]. 2022;41(1):1–35. Available from:
https://doi.org/10.1186/s13046-022-02555-3
4. Althubiti M, Lezina L, Carrera S, Jukes-Jones R, Giblett SM, Antonov A, et al.
Characterization of novel markers of senescence and their prognostic potential
in cancer. Cell Death Dis [Internet]. 2014;5(11):e1528-10. Available from:
http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2014.489
5. Gorgoulis V, Adams PD, Alimonti A, Bennett DC, Bischof O, Bishop C, et al.
Cellular Senescence: Defining a Path Forward. Cell. 2019;179(4):813–27.
6. Kohli J, Wang B, Brandenburg SM, Basisty N, Evangelou K, Campisi J, et al.
Algorithmic assessment of cellular senescence in experimental and clinical
specimens. Vol. 16. 2021. 2471–2498 p.
7. Paez‐Ribes M, González‐Gualda E, Doherty GJ, Muñoz‐Espín D. Targeting
senescent cells in translational medicine. EMBO Mol Med. 2019;11(12):1–19.
8. Collado M, Gil J, Efeyan A, Guerra C, Schuhmacher AJ, Barradas M, et al.
Tumour biology: Senescence in premalignant tumours. Nature.
2005;436(7051):642.
9. Zhenbang Chen, Lloyd C. Trotman, David Shaffer, Hui-Kuan Lin, Zohar A.
Dotan, Masaru Niki, Jason A. Koutcher, Howard I. Scher, Thomas Ludwig,

14
 William Gerald, Carlos Cordon-Cardo and PPP. Crucial role of p53-dependent
cellular senescence in suppression of Pten-deficient tumorigenesis.
2010;46(2):220–31.
10. Michaloglou C, Vredeveld LCW, Soengas MS, Denoyelle C, Kuilman T, Van
Der Horst CMAM, et al. BRAFE600-associated senescence-like cell cycle
arrest of human naevi. Nature. 2005;436(7051):720–4.
11. Kang TW, Yevsa T, Woller N, Hoenicke L, Wuestefeld T, Dauch D, et al.
Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer
development. Nature [Internet]. 2011;479(7374):547–51. Available from:
http://dx.doi.org/10.1038/nature10599
12. Oeppen J VJW. Broken Limits to Life Expectancy. Science (80- ).
2002;296(5570):1029–31.
13. Crimmins EM. Lifespan and healthspan: Past, present, and promise.
Gerontologist. 2015;55(6):901–11.
14. Pilleron S, Sarfati D, Janssen-Heijnen M, Vignat J, Ferlay J, Bray F, et al.
Global cancer incidence in older adults, 2012 and 2035: A population-based
study. Int J Cancer. 2019;144(1):49–58.
15. Partridge L, Deelen J, Slagboom PE. Facing up to the global challenges of
ageing. Nature [Internet]. 2018;561(7721):45–56. Available from:
http://dx.doi.org/10.1038/s41586-018-0457-8
16. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The
Hallmarks of Aging Europe PMC Funders Group. Cell [Internet].
2013;153(6):1194–217. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3836174/pdf/emss-55354.pdf
17. Deelen J, Evans DS, Arking DE, Tesi N, Nygaard M, Liu X, et al. A meta-
analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity
genes. Nat Commun. 2019;10(1).
18. Tchkonia T, Morbeck DE, Von Zglinicki T, Van Deursen J, Lustgarten J,
Scrable H, et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell.
2010;9(5):667–84.

15
19. Salama R, Sadaie M, Hoare M, Narita M. Cellular senescence and its effector
programs. Genes Dev. 2014;28(2):99–114.
20. Calcinotto A, Kohli J, Zagato E, Pellegrini L, Demaria M, Alimonti A.
INJURY SENESCENCE OF THE IMMUNE SYSTEM. PhysiolRev.
2019;99:1047–78.
21. Freund A, Orjalo A V., Desprez PY, Campisi J. Inflammatory networks during
cellular senescence: causes and consequences. Trends Mol Med.
2010;16(5):238–46.
22. Coppe JP, Kauser K, Campisi J, Beauséjour CM. Secretion of vascular
endothelial growth factor by primary human fibroblasts at senescence. J Biol
Chem. 2006;281(40):29568–74.
23. Domen A, Deben C, De Pauw I, Hermans C, Lambrechts H, Verswyvel J, et
al. Prognostic implications of cellular senescence in resected non-small cell
lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2022;11(8):1526–39.
24. Roger L, Tomas F, Gire V. Mechanisms and regulation of cellular senescence.
Int J Mol Sci. 2021;22(23):1–42.

16