Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43 DOI

10.1007 / s40744-016-0050-2

ULASAN

Ikhtisar Osteosarcoma

Brock A. Lindsey. Justin E. Markel. Eugenie S. Kleinerman

Diterima: 30 September 2016 / Dipublikasikan secara online: 8 Desember 2016

Penulis 2016. Artikel ini dipublikasikan dengan akses terbuka di Springerlink.com

ABSTRAK termasuk Sinar-X, dihitung tomografi,

pencitraan resonansi magnetik, dan emisi positron serta

Osteosarcoma (OS) adalah keganasan primer tulang yang paling
umum dan pasien dengan penyakit metastasis atau kekambuhan
terus memiliki hasil yang sangat buruk. Sayangnya, sedikit perbaikan
prognostik telah dihasilkan dari penelitian 20 tahun terakhir dan
perspektif baru diperlukan. OS sangat heterogen baik dalam asal
maupun manifestasinya. Meskipun beberapa asosiasi telah dibuat
kombinasinya. Namun, biopsi dan pemeriksaan mikroskopis
diperlukan untuk memastikan diagnosis dan membawa implikasi
prognostik tambahan seperti klasifikasi subtipe dan respons histologis
terhadap kemoterapi neoadjuvan. Standar perawatan saat ini
menggabungkan pembedahan dan kemoterapi

antara perkembangan osteosarkoma dan ras, jenis kelamin, usia,

berbagai perubahan genom, dan situasi paparan antara lain, teknik, dengan Sebuah

etiologinya masih belum jelas dan kontroversial. Metode diagnostik banyak biologi eksperimental dan molekul kecil saat ini dalam
non-invasif mencakup penanda serum seperti alkali fosfatase dan pengembangan dan beberapa dalam fase uji klinis. Dalam ulasan ini,
berbagai teknik pencitraan yang berkembang selain merangkum pemahaman terkini tentang etiologi OS, metode

diagnostik, dan standar perawatan saat ini, kelompok kami

menjelaskan berbagai eksperimen

terapi dan menyediakan

bukti untuk mendorong pergeseran paradigma potensial

terhadap itu pengantar dari

Konten yang ditingkatkan Untuk melihat konten yang disempurnakan untuk artikel ini, imunomodulasi, yang mungkin menawarkan pendekatan yang lebih
kunjungi http://www.medengine.com/Redeem/ 4527F0605329F539 .
komprehensif untuk melawan pleomorfisme kanker.

BA Lindsey (&) JE Markel

Departemen Ortopedi, Universitas Virginia Barat,
Morgantown, WV, AS e-mail: blindsey@hsc.wvu.edu
Kata kunci: Tulang kanker; Tulang sarkoma;

Metastasis osteosarcoma; Osteosarcoma;

ES Kleinerman
Pengobatan untuk sarkoma
Divisi Pediatri, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, AS
26 Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43

PENGANTAR OS bermutu tinggi nonmetastasis dengan metastasis berikutnya

adalah 23% pada 5 tahun dan 0% pada 4 tahun untuk metastasis

Osteosarcoma (OS) adalah keganasan penghasil osteoid yang paru dan tulang, masing-masing [ 24 ].

berasal dari mesenkim. Tumor tingkat tinggi ini adalah keganasan

primer tulang yang paling umum dan seringkali berakibat fatal pada Berbeda dengan metastasis paru dan ekstrapulmonalis jauh, lesi

anak-anak dan orang dewasa. Sementara kanker tulang primer lompatan (juga dikenal sebagai metastasis loncatan atau metastasis

mewakili kurang dari 0,2% dari semua kanker [ 1 ], menurut program tulang regional sinkron) bersifat lokal namun berpotensi.

National Cancer Institute SEER (Surveillance, Epidemiology, and End

Results), frekuensinya telah meningkat sebesar lebih serius metastasis

komplikasi. Fokus kanker kecil yang terisolasi secara anatomis ini

berbeda dari tumor primer dan terletak di dalam tulang yang sama

0,3% per tahun selama dekade terakhir [ 2 ]. Sementara OS terjadi atau transartikular ke tumor tersebut [ 25 , 26 ]. Secara klasik, mereka

paling sering pada pasien antara usia 5 tahun dan dewasa awal, berhubungan dengan penyebaran metastasis yang luas, resistensi

kejadian memuncak lagi pada populasi yang lebih tua ([65) dan telah terapeutik yang kuat, dan prognosis yang sangat buruk [ 27 - 29 ].

dikaitkan dengan penyakit Paget yang sudah ada sebelumnya dan

terapi radiasi sebelumnya [ 3 - 7 ]. Secara kolektif, metafisis dari tulang

panjang bagian bawah, khususnya femur distal dan tibia proksimal,

adalah tempat utama yang paling sering terkena, dengan pasien Mirip dengan pasien dengan OS metastasis, pasien dengan

berusia di atas 25 tahun menunjukkan variasi lokasi tulang yang lebih penyakit rekuren memiliki angka 5 tahun pasca relaps-overall-survival

banyak [ 3 ]. (PROS) yang relatif suram [ 18 ]. Selain itu, fitur seperti lokasi tumor

aksial [ 30 , 31 ], berjenis kelamin laki-laki [ 30 ], dan usia lanjut [ 31 ]

semuanya menunjukkan korelasi dengan hasil pasien yang lebih

Penyakit metastasis diklasifikasikan berdasarkan lokasinya sebagai rendah. Khususnya, histologis pra-operasi

pulmonal atau ekstrapulmonal dan merupakan penyebab utama

kematian terkait OS [ 8 - 10 ]. Sementara metastasis tulang dikaitkan tanggapan untuk neoadjuvant

dengan prognosis yang lebih buruk (dengan laporan kelangsungan kemoterapi, seperti yang dinilai dari luasnya nekrosis tumor,

hidup 13% pada 5 tahun menawarkan beberapa nilai prediksi yang paling penting mengenai

[ 11 ]), itu paru-paru adalah terlibat di kelangsungan hidup pasien secara keseluruhan [ 30 , 32 - 34 ].

sekitar 80% dari kasus [ 12 ] dan

selanjutnya pernafasan kompromi adalah

bertanggung jawab atas sebagian besar korban tewas [ 13 ]. Kepatuhan terhadap Pedoman Etika

Dibandingkan dengan angka kesembuhan potensial lebih dari 60%

pada pasien dengan penyakit nonmetastasis Artikel ini didasarkan pada studi yang dilakukan sebelumnya dan tidak

[ 12 , 14 ], itu dengan melibatkan studi baru pada subjek manusia atau hewan yang

metastasis terdeteksi pada saat diagnosis (sekitar 15-20% [ 15 , 16 ]) dilakukan oleh salah satu penulis.

memiliki prognosis keseluruhan termiskin [ 17 - 22 ], dengan laporan

tingkat kelangsungan hidup 5 tahun serendah 19% [ 17 , 23 ]. Selain itu,

bahkan pada subset pasien yang bebas dari metastasis primer, 40% ETIOLOGI DAN GENOMIK
akan terus berkembang menjadi metastasis sekunder [ 12 ]; dalam satu

penelitian, tingkat kelangsungan hidup pasien dengan Etiologi OS itu kompleks dan tidak dipahami dengan baik.

Patogenesis molekuler dan genetika OS sangat luas dan luar biasa

Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43 27

heterogen [ 35 ], dengan ketidaksesuaian dalam literatur mengenai [ 65 , 66 ], cathepsin D [ 67 ], FBXW7 [ 68 ], miR-421 [ 69 ], dan HMGB1 [ 70 ],

pengaruh demografis dan lingkungan yang semakin memperumit diantara yang lain. Itu juga telah terjadi

cerita. Kebanyakan kasus bersifat sporadis; namun, peningkatan menyarankan bahwa matriks-Gla protein

risiko telah dikaitkan dengan beberapa germline ekspresi mungkin berperan dalam memfasilitasi penyebaran tumor ke

paru-paru [ 71 ]. Namun, sampai saat ini, signifikansi diagnostik,

mutasi gangguan termasuk etiologi, dan klinis dari biomarker ini masih berlangsung dan

turun temurun retinoblastoma [ 36 , 37 ], kontroversial.

Sindrom Rothmund – Thomson [ 38 , 39 ], Li Fraumeni

sindroma [ 40 ], dan Berkembang Terlepas dari mutasi genetik dan profil ekspresi,

sindrom [ 41 ], diantara yang lain. studi memiliki juga ditemukan

Secara klasik, perubahan pada gen retinoblastoma (Rb) sangat korelasi antara prognosis buruk (atau peningkatan insiden) dan

terkait dengan predisposisi untuk mengembangkan OS [ 42 - 44 ] dan berbagai demografi seperti jenis kelamin laki-laki [ 72 ], usia tua [ 73 , 74 ],

hilangnya heterozigositas telah dilaporkan terjadi pada 40-70% kasus tinggi [ 75 ], dan keturunan Afrika-Amerika [ 76 ]. Yang lain menyarankan

[ 45 - 49 ]. Selain itu, lokus p53 yang berubah, yang telah dilaporkan hubungan antara pertumbuhan tulang dan tingkat insiden [ 75 , 77 - 80 ],

terjadi pada sekitar 10-39% kasus [ 49 - 59 ], menampilkan sifat tetapi kekuatan relatif dan pentingnya hubungan ini telah ditantang [ 81 ].

tumorigenik sinergis [ 50 , 60 - 62 ]. Seluruh Lingkungan

faktor bahwa memiliki telah

studi sekuensing genom telah berusaha untuk menjelaskan pola terkait dengan peningkatan risiko pengembangan OS di masa depan

struktural kromosom berulang, yang paling baru dengan lokus di termasuk paparan radiasi [ 6 ,

6p21.3 dan 2p25.2 menampilkan potensi signifikansi genom-lebar [ 63 , 7 ], teriparatide.dll pemakaian [ 82 ], dan

64 ]. Namun, terlepas dari ini dan konsumsi air minum berair selama masa kanak-kanak [ 83 , 84 ];

Namun, studi yang lebih baru telah memperdebatkan dua hubungan

tak terhitung lain genetik kesamaan terakhir [ 85 - 88 ].

ditemukan melintasi garis sel, OS terus dengan cepat memodifikasi

genotipenya, sehingga berpotensi menjadi target

terapi molekuler DIAGNOSA DAN PATOLOGI

semakin tidak praktis. Sampai saat ini, tidak ada satu pun target

genetik yang terbukti berhasil secara terapeutik, dan kekayaan Karena sifat kompleks dari keganasan tulang primer,

informasi ini belum mengarah pada penurunan angka kematian yang diagnosa dari OS adalah terbaik

signifikan [ 35 ]. ulung melalui Sebuah luas

pendekatan multidisiplin [ 89 ]. Seringkali, tanda pertama dari potensi

Sesuai dogma sentral, heterogenitas genotipe ini telah keganasan tulang adalah nyeri intermiten di sekitar area yang terkena

diterjemahkan ke dalam berbagai variasi dengan atau tanpa massa yang teraba [ 90 ]. Saat melibatkan area di

makromolekul biomarker ekspresi sekitar sendi lutut, nyeri yang diperburuk oleh beban dapat

profil dengan berpotensi berguna klinis bermanifestasi sebagai pincang; kadang-kadang, pasien akan datang

implikasi. Memang, tren fenotipik telah ditemukan dan dikarakterisasi dengan serangan trauma tulang baru-baru ini [ 91 ]. Seperti disebutkan

di berbagai lini sel OS. Beberapa penelitian telah mengidentifikasi sebelumnya, setiap orang dewasa yang lebih tua dengan riwayat

protein karakteristik dan profil ekspresi mRNA yang menunjukkan penyakit Paget memiliki peningkatan risiko

tingkat anomali ErbB-2

28 Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43

mengembangkan OS, terutama pelvis [ 92 ], dan transformasi ini kelangsungan hidup (PFS), kelangsungan hidup keseluruhan, dan

dikaitkan dengan prognosis yang buruk [ 93 ]. tingkat nekrosis tumor di OS [ 100 ]. Studi juga menyarankan

peningkatan sensitivitas dengan penggunaan fl udeoxyglucose- ( 18 F-FDG)

Berbagai serum spidol memiliki telah -PET-CT melalui BS untuk mendeteksi metastasis [ 101 ]. Hyung-Jun

diselidiki kegunaannya dalam mendiagnosis dan melacak Im dkk. [ 102 ] menggunakan teknik serupa untuk menunjukkan bahwa

perkembangan dan kekambuhan. Alkaline phosphatase (ALP) dan volume tumor metabolik awal awal dan total lesi glikolisis memiliki nilai

lactose dehydrogenase (LDH) adalah biomarker serum yang berguna, prognostik independen dalam menentukan kelangsungan hidup pada

dengan ALP membawa nilai diagnostik paling banyak di OS [ 94 , 95 ]. anak

ALP juga telah terbukti berkorelasi positif dengan volume tumor, yang

membawa tambahan osteosarcoma populasi.

Yang penting, pemindaian PET / CT gabungan telah terbukti secara

berguna prognostik implikasi akurat menentukan luasnya osteonekrosis histologis dan mungkin

[ 94 - 96 ]. LDH juga telah terbukti berkorelasi dengan volume tumor; menawarkan cara yang kurang invasif.

Namun, korelasinya lebih lemah daripada ALP dan terutama alternatif untuk itu khas

merupakan hasil dari permintaan metabolik yang tidak spesifik [ 95 ]. sistem penilaian Huvos yang membutuhkan biopsi [ 103 ], seperti yang

Jika penyakit dicurigai, langkah pertama adalah mengumpulkan foto dijelaskan sebelumnya [ 104 ]. Silakan lihat Tabel 1 untuk daftar sifat uji,

polos tulang yang terkena dan sendi yang berdekatan. Film yang termasuk sensitivitas, spesifisitas, dan catatan singkat tentang aplikasi

abnormal kemudian memerlukan pemeriksaan radiologis lebih lanjut diagnostik (seperti yang ditunjukkan oleh studi dari mana

angka-angka itu diturunkan). Perhatikan, bagaimanapun, bahwa

penyelidikan dari lembut jaringan meskipun aspek yang menjanjikan dari teknik non-invasif ini, biopsi

keterlibatan dan kemungkinan metastasis paru primer melalui selalu diperlukan untuk memastikan diagnosis [ 105 ]. Dengan

magnetic resonance imaging (MRI) dan computed tomography (CT), demikian, manajemen penyakit yang tepat mengharuskan

masing-masing [ 97 ]. Skintigrafi tulang (BS) sering digunakan dalam pengumpulan jaringan dengan identifikasi yang benar dari subtipe

hubungannya dengan CT untuk mengidentifikasi metastasis dan ada histologis spesifik [ 106 ]. Sementara banyak subtipe ada dan secara

atau tidaknya penyakit metastasis tetap menjadi salah satu prediktor khusus berkorelasi dengan respons kemoterapi yang sesuai [ 107 ], ciri

terpenting dari hasil akhir pasien [ 97 , 98 ]. Untuk pendekatan gaya histologis pemersatu adalah adanya sel-sel ganas penghasil osteoid [ 105

grafik aliran yang lebih rinci untuk pemeriksaan pasien, silakan ].

merujuk ke pedoman

taruh sebagainya oleh itu Nasional

Jaringan Kanker Komprehensif (NCCN) untuk kanker tulang, Versi Biopsi jarum inti atau insisi adalah langkah terakhir dalam proses

2.2017 [ 99 ]. diagnostik [ 97 ] dan tumor dipentaskan menggunakan skema

Meskipun mereka belum menggantikan BS dalam diagnosis OS, pementasan Musculoskeletal Tumor Society [ 108 ] atau sistem

berbagai prosedur uji eksperimental American Joint Commission on Cancer (AJCC). Dalam sistem AJCC,

seperti itu sebagai positron emisi tumor dideskripsikan berdasarkan empat faktor penting yang diwakili

Pemindaian tomografi (PET) saat ini sedang diselidiki karena oleh huruf [ 109 ]: T (ukuran tumor primer), N (menyebar ke kelenjar

kemampuannya yang berpotensi unggul untuk mendiagnosis dan getah bening regional), M (metastasis), dan G (derajat). Setiap huruf

melacak perkembangan kanker tulang. Pada tahun 2009, Costelloe et kemudian diberi nomor tertentu (misalnya T1) itu

al. menunjukkan bahwa PET / CT gabungan dapat digunakan untuk

memprediksi bebas perkembangan secara andal

Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43 29

Tabel 1 Sifat uji serologis dan radiologis OS dengan aplikasi diagnostik

Uji Kepekaan Kota spesifik Aplikasi

Serum ALP [ 95 ] 0.78 0.94 Korelasi ( r = 0,5) dengan volume tumor Paling

deskriptif untuk subtipe osteoblas Korelasi ( r = 0.4)

LDH serum [ 95 ] 0.82 0.97 dengan volume tumor Menggambarkan kebutuhan

metabolik tumor Metastasis paru

CT spiral [ 195 ] 0.75 1.00

FDG-PET [ 195 ] 0,5 0.98 Metastasis paru; konfirmasi kelainan CT Metastasis tulang (analisis

PET / CT [ 196 ] 0.95 0.98 berdasarkan pemeriksaan) Metastasis tulang (analisis berdasarkan

BS [ 196 ] 0.76 0.97 pemeriksaan) Metastasis tulang (analisis berdasarkan pemeriksaan)

PET / CT? BS [ 196 ] 1.00 0.96 Stadium awal atau penilaian penyakit berulang

FDG-PET / CT [ 197 ] 0,947 Tidak dilaporkan

menggambarkan perluasan patologis tumor (T, N, dan M) dan tingkat dari invasi, pengobatan untuk

tampilan histologis (G). Setelah diberi kode TxNxMxGx yang sesuai, OS tingkat menengah sering kali mencakup kemoterapi sistemik. OS

tumor kemudian dapat dikelompokkan ke dalam tahap yang sesuai, tingkat tinggi, yang mencakup subtipe osteoblas klasik, adalah

dengan Tahap 1A menjadi yang paling terlokalisasi dan Tahap IVB kelompok yang tumbuh paling cepat dan paling agresif. Mayoritas

yang paling invasif. Informasi ini dapat digunakan untuk menentukan subtipe OS termasuk dalam kategori ini dan

prognosis, menilai respons terhadap terapi, dan memantau

perkembangan penyakit [ 110 ]. termasuk osteoblas, kondroblastik,

fibroblastik, kecil sel, telangiektatis,

kelas tinggi permukaan, dan ekstra-kerangka.

Subtipe osteosarkoma termasuk osteoblas, kondroblastik, Telangiectatic OS terkenal karena vaskularisasi yang besar dan

fibroblastik, kecil sel, produksi osteoid yang sedikit, yang masing-masing sering

telangiektatis, kelas tinggi permukaan, mempersulit biopsi jaringan dan identifikasi radiografi [ 112 ].

extra-skeletal, dan bentuk derajat rendah lainnya termasuk periosteal Telangiectatic OS juga membawa serta kecenderungan anatomis ke

dan parosteal [ 111 ]. Berdasarkan tampilan histologisnya, subtipe OS daerah epifisis tulang. Semua OS tingkat tinggi harus dianggap

dapat dikelompokkan menjadi tiga kategori: tingkat tinggi, tingkat mikrometastasis saat diagnosis dan diobati

menengah, dan tingkat rendah. OS Parosteal adalah subtipe derajat

rendah yang penampilannya fibroblastik dan terbatas pada

permukaan tulang; Namun, seiring berjalannya waktu, hal itu mungkin dengan operasi dan sistemik

berkembang untuk melibatkan struktur yang lebih dalam. Untuk kemoterapi.

subtipe ini dan subtipe derajat rendah lainnya, pengobatan melibatkan

pembedahan saja dan membawa prognosis yang menguntungkan.

PENGOBATAN
Periosteal OS adalah chondroblastic pada histologi dan merupakan

satu-satunya subtipe yang termasuk dalam kategori kelas menengah. Itu arus standar untuk osteosarcoma
Bergantung kepada pengobatan mempekerjakan neoadjuvant

kemoterapi, operasi, dan kemudian

pasca operasi pembantu kemoterapi.

30 Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43

Beberapa regimen kemoterapi berbeda yang mengandung dua pada respon belum terbukti berdampak positif pada hasil pasien [ 118 ];

sampai tujuh obat telah digunakan [ 97 , 113 , 114 ]. Empat obat yang memang, temuan lain dari seri uji coba terkontrol acak EURAMOS-1

menunjukkan aktivitas yang konsisten adalah cisplatin, doksorubisin, telah melaporkan peningkatan toksisitas dan keganasan sekunder

metotreksat dosis tinggi dengan penyelamatan leucovorin, dan dari regimen kemoterapi yang intensif (menambahkan baik ifosfamid

isofosfamid dengan atau tanpa etoposida. Sebuah meta-analisis dan etoposida ke terapi MAP, yaitu, MAPIE) untuk responden yang

baru-baru ini menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan tiga buruk [ 122 ]. Untuk pedoman pengobatan lengkap dengan grafik aliran

obat memiliki hasil yang lebih baik daripada mereka yang menerima pemeriksaan rinci, silakan merujuk ke pedoman NCCN untuk kanker

dua obat. Namun, tidak ada manfaatnya menggunakan empat obat tulang, Versi 2.2017 [ 99 ].

dibandingkan dengan tiga obat [ 115 ]. Memang, menambahkan

ifosfamide standar atau dosis tinggi secara signifikan meningkatkan

toksisitas sementara memiliki efek yang dapat diabaikan pada hasil [ 116

, 117 ], yang baru-baru ini dikonfirmasi oleh uji coba internasional yang

menunjukkan bahwa tidak ada manfaatnya menambahkan ifosfamid BEDAH DAN RADIASI
dosis tinggi ditambah etoposida ke cisplatin, TERAPI

Eksisi bedah biasanya melibatkan reseksi tumor dengan margin

negatif, karena beberapa penelitian telah menghubungkan margin

positif dengan peningkatan risiko kekambuhan lokal (LR) dan

doksorubisin, metotreksat kelangsungan hidup inferior [ 123 ]. Secara klasik, Enneking et al.

kombinasi (MAP) [ 118 ]. Oleh karena itu, kemoterapi multi-agen MAP menjelaskan empat jenis margin bedah yang berbeda: intralesi,

adalah pengobatan lini pertama dan standar perawatan saat ini marginal, lebar, dan radikal [ 108 ]. Margin intralesi, seperti namanya,

diperoleh saat spesimen diambil dari dalam tumor itu sendiri.

waktu. Untuk Sebuah lebih teliti Meskipun margin ini memiliki sedikit kegunaan terapeutik, margin ini

investigasi kemoterapi OS, lihat meta-analisis yang dilakukan pada sering digunakan untuk biopsi dan memiliki tujuan diagnostik.

tahun 2011 oleh Anninga et al. [ 115 ]. Marginal dan margin lebar menghilangkan lesi serentak, dengan lebar

meninggalkan batas besar jaringan normal. Perbatasan jaringan

Kemoterapi neoadjuvan (pra-operasi) normal yang mengelilingi tumor ini sangat penting dalam pengobatan

sangat meningkatkan kelangsungan hidup bebas relaps (RFS) dari OS. Terlepas dari definisi ini, bagaimanapun, margin yang tepat untuk

pasien dengan penyakit non-metastasis [ 119 , 120 ]. Selain itu, diperoleh berdasarkan kasus per kasus terus-menerus bertemu

memungkinkan untuk kategorisasi tumor ke dalam subkelompok dengan kontroversi; sampai saat ini, tidak ada konsensus umum yang

respons histologis, yang memiliki nilai prognostik dan klinis yang lahir dari literatur. Pada tahun 2012, kohort retrospektif dari 47 pasien

signifikan dan memberikan tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam LR antara

itu kesempatan untuk mengubah itu kelompok dengan margin dekat (tumor \ 5 mm dari margin reseksi)

strategi pengobatan pasca operasi [ 121 ]. Tujuan pengobatan positif dan lebar (tumor [5 mm dari margin reseksi) [ 124 ]. Tahun berikutnya,

dengan kemoterapi neoadjuvan adalah untuk mencapai setidaknya Jeon et al. menyarankan tumor negatif itu

90% nekrosis pada tumor yang diangkat dengan pembedahan [ 121 ].

Jika persen nekrosis di bawah 90% pada reseksi setelah pengobatan

neoadjuvan, maka regimen kemoterapi adjuvan pasca reseksi dapat

diubah. Namun, mengubah rejimen kemoterapi berbasis pasca

operasi
Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43 31

margin berkorelasi dengan risiko LR yang lebih rendah secara pameran ekstrim genetik pleomorfisme,

signifikan pada bidang reseksi tulang dan perineurovaskular upaya terapeutik untuk menargetkan reseptor sel tertentu dan molekul

sementara memiliki sedikit pengaruh pada LR di jaringan lunak [ 125 ]. pensinyalan intraseluler belum secara signifikan meningkatkan

Selain itu, ada juga bukti yang mendukung bahwa risiko LR lebih kelangsungan hidup. Selain itu, dan kemungkinan besar sebagai

tinggi pada pasien yang dirawat dengan margin yang lebih dekat [ 112 ]. akibat dari pleomorfismenya,

Dalam kedua kasus tersebut, ketika margin yang memadai tidak OS sel pameran kuat

dapat dicapai, amputasi harus dipertimbangkan [ 126 ]. Secara alami, resistensi kemoterapi, terutama pada 15-20% pasien yang awalnya

penyelamatan anggota tubuh lebih disukai daripada amputasi; lebih datang dengan metastasis terdeteksi pada saat diagnosis [ 15 ], dan

dari 85% pasien adalah kandidat untuk jenis prosedur ini [ 127 - 130 ]. yang akibatnya memiliki prognosis paling buruk [ 17 - 22 ]. Karena itu,

pengobatan adjuvan MAP

strategi memiliki punya minimal

Pada pasien dengan penyakit diseminata, reseksi lengkap dari efek menguntungkan pada subset pasien ini [ 140 ]; dengan demikian,

metastasis paru sangat penting bila memungkinkan [ 131 , 132 ], sejumlah modalitas terapeutik alternatif telah diteliti.

sebagai paru-paru

metastektomi telah terbukti secara signifikan memperpanjang Berbagai biologi dan molekul kecil telah digunakan untuk

kelangsungan hidup pada populasi ini [ 133 , 134 ]. Pasien dengan menargetkan reseptor permukaan sel dan jalur pensinyalan hilir yang

metastasis berulang yang tidak dapat dioperasi biasanya memiliki terlibat dalam patogenesis OS. Misalnya, karena HER2 sering

prognosis yang lebih buruk, bahkan saat dirawat diekspresikan dalam subset baris sel OS dan telah dikaitkan dengan

secara agresif dengan pra-operasi prognosis yang lebih buruk [ 141 ], uji coba fase II dilakukan

kemoterapi [ 135 ]. Untuk berulang atau menggunakan trastuzumab untuk menargetkan OS positif-HER2;

penyakit refrakter, beberapa penelitian menunjukkan hal itu Namun, meskipun reaksi obat minimal dan toksisitas tambahan, tidak

menggabungkan etoposida ke itu ada perbedaan yang signifikan dalam kelompok yang diamati [ 142 ].

regimen pengobatan kemoterapi mungkin bermanfaat [ 136 ]; Namun, Pappo dkk. melakukan uji coba fase II serupa yang menargetkan

data ini kontroversial dan terkait dengan toksisitas parah [ 137 ]. Jika reseptor lain yang biasa diekspresikan oleh sel ganas, IGF-1R [ 143 ];

memungkinkan, reseksi bedah untuk penyakit kambuhan adalah sekali lagi, tanggapan klinis kurang memuaskan [ 144 ]. Jalur PI3K /

pilihan pertama daripada terapi sistemik, yang kurang efektif dan mTOR [ 145 , 146 ] dan protein kinase yang diaktifkan mitogen [ 146 , 147

disediakan untuk kasus yang tidak dapat dioperasi [ 20 ]. Terapi radiasi ] juga baru-baru ini telah diakui sebagai target potensial dan

juga dapat digunakan untuk membantu membersihkan mikroskopis signifikansi terapeutiknya saat ini sedang diselidiki.

atau penyakit sisa minimal ketika reseksi bedah substansial tidak

memungkinkan [ 138 ]; namun, untuk sebagian besar kasus, radiasi

tidak digunakan.

Selama beberapa dekade terakhir, semakin banyak bukti yang

menunjukkan bahwa trombosit dan sel mesenkim lainnya, terutama

PENDEKATAN TERAPEUTIK BARU PDGFR-alpha-R untuk OS [ 148 ], dapat membantu patogenesis sel

tumor [ 149 ]. Memang, Labelle et al. [ 150 ] menunjukkan bahwa

Terapi OS baru yang efektif telah stabil selama beberapa dekade interaksi sel tumor-trombosit, yang dimediasi oleh aktivasi faktor
terakhir; kurangnya strategi pengobatan baru ini tercermin dari tingkat pertumbuhan transformasi (TGF) -beta / SMAD
kelangsungan hidup yang tidak berubah [ 3 , 139 ]. Seperti sel OS

cenderung (kecil ibu melawan

32 Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43

decapentaplegic) dan nuklir faktor Muramyl tripeptide (MTP), yang telah terbukti mengaktifkan NF- j B

(NF) -kappa-B, dapat meningkatkan metastasis dengan menginduksi [ 158 ] dan meningkatkan sirkulasi

sebuah epitel-mesenchymal-like level dari TNF alfa dan

transisi. Karena itu, Takagi et al. [ 151 ] mampu secara signifikan interleukin-6 (IL-6) pada pasien dengan OS [ 159 ], dapat dikemas

menghambat proliferasi sel OS yang diinduksi platelet dalam liposom [ 160 ] dan disuntikkan [ 161 , 162 ]. Produk liposomal ini

oleh pemblokiran Dimediasi oleh Akt (Mifamurtide) memungkinkan konsumsi partikel oleh monosit

hilir pensinyalan menggunakan sunitinib.dll

Selain itu, sunitinib telah terbukti mengurangi beban tumor dan dan makrofag dan itu

metastasis paru pada tikus [ 152 ]; namun, signifikansi klinis dari data aktivasi selanjutnya dari fungsi sitotoksiknya

awal ini masih harus ditentukan. melawan tumor sel [ 163 ].

Terkait tumor makrofag, meskipun

Menjelaskan mekanisme chemoresistance OS yang kuat telah kebanyakan dianggap sebagai pro-tumorigenik [ 164 ], telah ditemukan

menghasilkan target terapeutik lain yang berpotensi menjanjikan. untuk memainkan peran yang berpotensi signifikan dalam mencegah

Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa autophagy yang diinduksi metastasis pada OS tingkat tinggi [ 165 ]. Pada pasien tanpa

HMGB1 berkontribusi terhadap resistensi kemoterapi OS [ 153 ]; metastasis yang dapat dideteksi secara klinis dan pada mereka

dengan penyakit yang dapat direseksi, penambahan Mifamurtide ke

karenanya, ini dan lain kemoterapi multi-agen telah terbukti secara signifikan meningkatkan

jalur yang mempromosikan chemoresistance menyediakan kelangsungan hidup bebas kejadian (EFS) dan kelangsungan hidup

cara untuk pendekatan terapeutik baru dan penghambatnya perlu secara keseluruhan dengan penurunan 29% dalam angka kematian

diselidiki lebih lanjut. Terapi potensial lain yang saat ini sedang pada 8 tahun [ 166 ]. Penambahan Mifamurtide juga meningkatkan

diselidiki termasuk asam zoledronat [ 154 ] dan bahkan hasil dari pasien yang mengalami metastasis pada saat diagnosis [ 167

]. Sinergisme terapeutik MTP dengan asam zoledronat pada

itu alam fenolik senyawa, perkembangan tumor primer juga telah disarankan [ 168 ].

kurkumin [ 155 ].

Karena heterogenitas yang luas dari profil molekuler OS [ 35 - 40 , 63

, 64 ], masa depan pengobatan OS mungkin beralih dari paradigma

anti-onkogenik yang ditargetkan dan menuju lebih banyak lagi

Ada juga upaya untuk menargetkan imunoterapi langsung ke

digeneralisasikan imunomodulator / paru-paru melalui penggunaan aerosol, yang memiliki manfaat

pendekatan immunoeditory [ 156 ]. Imunoterapi kanker, meskipun potensial untuk menurunkan toksisitas sistemik dengan dikirim

masih dalam tahap awal, berupaya untuk meningkatkan langsung ke tempat kerja [ 169 ]. OS paling sering kambuh

imunogenisitas tumor dan merangsang aktivitas tumorosidal,

sehingga mengalokasikan kembali beban pembersihan penyakit ke biasanya terjadi sebagai paru

tubuh pasien sendiri. Imunogen nonspesifik, sitokin, sel T adopsi, metastasis [ 105 ], dengan kelangsungan hidup pasien seringkali di

vaksin, bawah 30% [ 170 , 171 ] dan serendah 14% [ 20 ] dalam kasus-kasus ini.

Faktor perangsang koloni granulosit-makrofag (GM-CSF), sebuah

oncolytic virotherapies, dan molekul dengan banyak peran dalam regulasi imun dan pematangan

blokade pos pemeriksaan semuanya menunjukkan potensi janji fagosit [ 172 ], baru-baru ini digunakan dalam uji coba fase II pasien

terapeutik [ 157 ]. Jika dianggap menguntungkan secara klinis, OS pasca kambuh untuk menyelidiki efeknya pada kelangsungan

imunoterapi baru ini kemungkinan besar akan diberikan sebagai hidup bebas penyakit (DFS). Namun, meski mampu menggapai

adjuvan dan diintegrasikan ke dalam standar perawatan saat ini.

Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43 33

dosis cukup tinggi dengan efek samping minimal, tidak ada Imunoterapi IFN juga menjanjikan dalam pengobatan OS. IFN- Sebuah,

peningkatan signifikan dalam kelangsungan hidup yang terlihat [ 173 ]. sementara pada awalnya dikenal karena kemampuannya untuk

Walaupun hasil ini mengecewakan, mereka mungkin menunjukkan menghambat replikasi virus, sekarang digunakan dalam pengobatan

bahwa efek imunomodulator dari GM-CSF saja tidak cukup untuk

mempengaruhi lingkungan tumorosidal. Sayangnya, tidak ada Sebuah variasi dari berbeda padat dan

investigasi apakah pengobatan GM-CSF menghasilkan efek biologis kanker hematologi [ 182 ]. Dalam OS, telah terbukti menekan invasi

pada nodul tumor paru. Oleh karena itu, sulit untuk menilai apakah tumor serta meningkatkan efek sitotoksik dari cisplatin [ 183 ]. Pada

terapi ini menghasilkan efek yang diinginkan dalam hal mengaktifkan 2015, Bielack et al. dilakukan

respons imun di paru-paru. Jadi, kemungkinan tetap bahwa

kurangnya efek terapeutik adalah sekunder dari ketidakmampuan sebuah internasional acak,

GM-CSF untuk merangsang respon imun di paru. Memang, ada bukti uji coba terkontrol yang membandingkan keefektifan terapi MAP saja

yang berkembang untuk mendukung itu versus MAP ditambah interferon pegilasi alfa-2b pada 2260 pasien

yang terdaftar; namun, hasilnya diperumit oleh ketidakcukupan

sabar ketaatan dan tidak

perbedaan statistik dalam hasil ditemukan [ 184 ]. Pada 2015, Gao et

al. mengungkapkan bahwa IFN-lambda1, anggota keluarga interferon

itu bahan kimia profil dari tumor yang relatif baru [ 185 ], menghambat sifat invasif garis sel

lingkungan mikro terdiri sebuah osteosarcoma manusia MG-63 secara in vitro [ 186 ]. Studi in vitro

secara menakjubkan kompleks konstelasi dari lainnya menunjukkan bahwa INF-gamma dapat meningkatkan

memberi sinyal molekul dalam berbagai distribusi [ 174 , 175 ] dan kemampuan CD Sel T untuk menargetkan dan membunuh baris sel

sangat mungkin bahwa manipulasi lebih lanjut mungkin diperlukan HOS dan U2OS OS [ 187 ].

untuk mencapai lingkungan tumorosidal yang efektif [ 176 ]. Dengan

demikian, Zeidner et al. dan Wang et al. telah menunjukkan bahwa

kombinasi GM-CSF dengan interferon (IFN) dan terapi IL-12 Seperti yang sekarang diterima secara luas bahwa tumor sering

meningkatkan hasil untuk pasien leukemia myeloid kronis [ 177 ] dan mendorong penekanan sistem kekebalan untuk memfasilitasi

peningkatan efek antitumor terhadap karsinoma hepatoseluler murine patogenesisnya [ 188 ], banyak imunoterapi telah menjanjikan

[ 178 ], masing-masing.

oleh penargetan imunoregulasi

penanda permukaan sel. Ligan kematian terprogram 1

Lain lebih baru (PD-L1) dan sitotoksik

upaya imunoterapi untuk memerangi OS paru Protein 4 terkait limfosit-T (CTLA-4) adalah

metastasis dengan kombinasi permukaan reseptor terlibat di

imunoterapi termasuk aerosol IL-2 dengan infus sel pembunuh alami mengatur respon sel T sitotoksik [ 189 - 191 ] dan blokade mereka telah

(NK) adjuvan, yang telah menunjukkan peningkatan kemanjuran terlibat dalam pengobatan berbagai jenis kanker [ 192 ]. Menariknya,

dibandingkan dengan infus sel IL-2 atau NK saja [ 179 ]. Sitokin lain, blokade gabungan PD-L1 dan CTLA-4 tidak hanya terbukti

termasuk IL-15 dan IL-12, telah terbukti meningkatkan lisis yang

dimediasi sel pembunuh alami dari sel OS yang resistan terhadap

kemoterapi [ 180 ] dan menekan pembentukan metastasis paru [ 181 ], sama sekali menghapuskan metastasis

masing-masing. osteosarcoma pada model murine tetapi juga untuk menginduksi

kekebalan untuk inokulasi lebih lanjut [ 193 , 194 ].

34 Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43

KESIMPULAN Pengungkapan. Brock A. Lindsey, Justin E. Markel, dan Eugenie

S. Kleinerman tidak memiliki apa-apa untuk diungkapkan.

Selama 25 tahun terakhir, mengubah atau mengintensifkan

kemoterapi rejimen untuk baru saja

pasien osteosarcoma yang didiagnosis telah gagal meningkatkan Kepatuhan terhadap Pedoman Etika. Artikel ini didasarkan pada

kelangsungan hidup jangka panjang 65-70%. Satu-satunya studi yang dilakukan sebelumnya dan tidak melibatkan studi baru

keberhasilan dalam meningkatkan hasil pasien adalah penambahan pada subjek manusia atau hewan yang dilakukan oleh salah satu

Mifamurtide ke rejimen tiga obat atau empat obat. Menggabungkan penulis.

Mifamurtide dengan

kemoterapi meningkat jangka panjang

Akses terbuka. Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan
kelangsungan hidup dari 70 menjadi 78% pada 8 tahun [ 166 ] dan
Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International
meningkatkan hasil pasien yang mengalami metastasis saat diagnosis

[ 167 ]. Perbaikan ini menunjukkan bahwa imunoterapi efektif melawan

Lisensi ( http://creativecommons.org/licenses/
kanker ini. Karena terapi OS bergerak maju selama 5 tahun ke depan,
oleh-nc / 4.0 / ), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan
kemungkinan besar imunostimulasi dan imunoterapi blokade supresi
reproduksi nonkomersial apa pun dalam media apa pun, asalkan
akan memainkan peran yang muncul.
Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan

sumbernya, memberikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan

menunjukkan apakah ada perubahan.

Itu genetik heterogenitas dan

adaptasi morfologi OS memerlukan pendekatan pengobatan yang

lebih komprehensif, karena repertoar molekuler penyakit terlalu luas

untuk dapat berhasil diobati dengan terapi yang ditargetkan saja.

Perawatan yang berhasil hampir pasti membutuhkan kombinasi dari

REFERENSI
teknik yang berbeda ini untuk mencapai lingkungan tumorosidal yang
1. Biermann JS, Adkins DR, Agulnik M, Benjamin RS, Brigman B, Butrynski
efektif; kuncinya terletak pada mengenali peran spesifik apa yang JE, Frassica FJ. Kanker tulang. Jaringan J Natl Compr Canc. 2013; 11
dimainkan setiap sel kekebalan dan cara terbaik untuk membantu (6): 688–723.

fungsinya. 2. Lembar Fakta SIER: Kanker Tulang dan Sendi.

https://seer.cancer.gov/statfacts/html/bones.html .

3. Mirabello L, Troisi RJ, Savage SA. Insiden osteosarcoma dan tingkat

kelangsungan hidup dari tahun 1973 sampai 2004. Kanker.
2009; 115: 1531–43. doi: 10,1002 / cncr.
24121 .
UCAPAN TERIMA KASIH
4. Dorfman HD, Czerniak B. Kanker tulang. Kanker. 1995; 75: 203–10. doi: 10.1002
/ 1097-0142 (19950101)
Tidak ada pendanaan atau sponsor yang diterima untuk studi atau
75: 1? \ 203: AID-CNCR2820751308 [3.0.CO; 2-V .
publikasi artikel ini. Semua penulis yang disebutkan memenuhi kriteria
5. Ottaviani G, Jaffe N. Epidemiologi osteosarcoma.
Komite Internasional Editor Jurnal Medis (ICMJE) untuk kepenulisan
Di: Pediatri dan remaja
osteosarcoma. AS: Springer; 2009. hal. 3–13.

untuk ini naskah, mengambil

6. Le Vu B, De Vathaire F, Shamsaldin A, Hawkins
tanggung jawab atas integritas karya secara keseluruhan, dan telah MM, Grimaud E, Hardiman C, Panis X. Dosis radiasi, kemoterapi dan
risiko osteosarkoma setelah tumor padat selama masa kanak-kanak. Int
memberikan persetujuan akhir untuk versi yang akan dipublikasikan.
J. Cancer. 1998; 77 (3): 370–7.
Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43
7. Arlen M, Higinbotham NL, Huvos AG, Marcove RC, Miller T, Shah IC.
Sarkoma tulang yang diinduksi radiasi. Kanker. 1971; 28 (5): 1087–99.
8. Pengkhotbah SA, Welch DR. Metastasis: penemuan terkini dan
novel pengobatan strategi. Lanset.
2007; 369 (9574): 1742–57.
9. Pradelli E, Karimdjee-Soilihi B, Michiels JF, Ricci JE, Millet
MA, Vandenbos F, Kleinerman
Antagonisme reseptor kemokin CXCR3 menghambat metastasis
osteosarcoma ke paru-paru. Int J. Cancer. 2009; 125 (11): 2586–94.
10. Hughes DP. Strategi pengiriman terapeutik yang ditargetkan untuk
osteosarcoma. Ahli Obat Opin Deliv. 2009; 6 (12): 1311–21.
11. Bacci G, Longhi A, Bertoni F, Briccoli A, Versari
M, Pignotti E, Picci P. Metastasis tulang pada pasien osteosarcoma
diobati dengan kemoterapi neoadjuvan atau adjuvan. Pengalaman
Rizzoli pada 52 pasien. Acta Orthopaed. 2006; 77 (6): 938–43.
12. PosthumaDeBoer J, Witlox MA, Kaspers GJL, Van Royen BJ. Perubahan
molekuler sebagai target terapi di osteosarcoma metastatik: tinjauan
literatur. Clin Exp Metastasis. 2011; 28 (5): 493–503.
13. Snyder CL, Saltzman DA, Ferrell KL, Thompson RC, Leonard AS.
Pendekatan baru untuk reseksi metastasis osteosarkoma paru: hasil
metastasektomi agresif. Clin Orthopaed Relat Res. 1991; 270: 247–53.
14. Bacci G, Ferrari S, Bertoni F, Ruggieri P, Picci P, Longhi A, Campanacci
M. Hasil jangka panjang untuk pasien dengan osteosarcoma
nonmetastatik pada ekstremitas yang dirawat di istituto ortopedico rizzoli
menurut istituto ortopedico rizzoli / osteosarcoma- 2 protokol: laporan
yang diperbarui. J Clin Oncol. 2000; 18 (24): 4016–27.
15. Meyers PA, Heller G, Healey JH, Huvos A, Applewhite
SEBUAH,Matahari MING, LaQuaglia
Osteogenik sarkoma dengan secara klinis
metastasis terdeteksi pada presentasi awal. J Clin Oncol. 1993; 11 (3):
449–53.
16. Kaste SC, Pratt CB, Cain AM, Jones-Wallace DJ, Rao BN. Metastasis
terdeteksi pada saat diagnosis osteosarkoma ekstremitas anak primer
saat diagnosis. Kanker. 1999; 86 (8): 1602–8.
17. Kager L, Zoubek A, Pötschger U, Kastner U, Flege S, Kempf-Bielack B,
Jundt G. Osteosarkoma metastatik primer: presentasi dan hasil dari
pasien yang dirawat dengan neoadjuvan. Protokol Kelompok Studi
Koperasi Osteosarcoma. J Clin Oncol. 2003; 21 (10): 2011–8.
35
18. Bacci G, Briccoli A, Longhi A, Ferrari S, Mercuri M, Faggioli F, Picci P.
Pengobatan dan hasil dari osteosarkoma berulang: pengalaman di
Rizzoli pada 235 pasien yang awalnya diobati dengan kemoterapi
neoadjuvan. Acta Oncol. 2005; 44 (7): 748–55.
19. Hawkins DS, Arndt CA. Pola kekambuhan penyakit dan faktor prognostik
pada penderita osteosarkoma
diobati dengan kontemporer
ES. kemoterapi. Kanker. 2003; 98 (11): 2447–56.
20. Ferrari S, Briccoli A, Mercuri M, Bertoni F, Picci P, Tienghi A, Bacci G.
Kelangsungan hidup pascakambuh di osteosarkoma ekstremitas: faktor
prognostik untuk kelangsungan hidup jangka panjang. JClinOncol. 2003;
21 (4): 710–5.
21. Schaller RT, Haas J, Schaller J, Morgan A, Bleyer A. Meningkatkan
kelangsungan hidup pada anak-anak dengan osteosarkoma setelah
reseksi metastasis paru. J Pediatr Surg. 1982; 17 (5): 546–50.
22. Walters DK, Steinmann P, Langsam B, Schmutz S, Born W, Fuchs B.
Identifikasi potensi kemoresistensi
gen di osteosarcoma.
Res antikanker. 2008; 28 (2A): 673–9.
23. Mialou V, Philip T, Kalifa C, Perol D, Gentet JC, Marec-Berard
P, Hartmann HAI. Metastasis
osteosarcoma di diagnosa. Kanker.
2005; 104 (5): 1100–9.
24. WG Ward, Mikaelian K, Dorey F, Mirra JM, Sassoon
A, Holmes EC, Eckardt JJ. Metastasis paru dari osteosarkoma
ekstremitas stadium IIB dan selanjutnya ke paru
metastasis. J Clin Oncol.
1994; 12 (9): 1849–58.
25. Enneking WF, Kagan A. '' Lewati '' metastasis di osteosarcoma. Kanker.
1975; 36 (6): 2192–205.
26. Kager L, Zoubek A, Kastner U, Kempf-Bielack B, Potratz J, Kotz R,
Jürgens H. Skip metastasis di osteosarcoma: pengalaman Kelompok
Studi Cooperative Osteosarcoma. J Clin Oncol. 2006; 24 (10): 1535–41.
M.
27. Leavey PJ, Hari MD, Booth T, Maale G. Lewati metastasis di
osteosarcoma. J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25 (10): 806–8.
28. Sajadi KR, Heck RK, Neel MD, Rao BN, Daw N, Rodriguez-Galindo C,
Simon MA. Insiden dan prognosis osteosarkoma melewati metastasis.
Clin Orthop Relat Res. 2004; 426: 92–6.
29. Malawer MM, Dunham WK. Lewati metastasis di osteosarcoma:
pengalaman terkini. J Surg Oncol. 1983; 22 (4): 236–45.
30. Bielack SS, Kempf-Bielack B, Delling G, Exner GU, Flege S, Helmke K,
Zoubek A. Faktor prognostik dalam
36
osteosarkoma derajat tinggi pada ekstremitas atau batang tubuh:
analisis terhadap 1.702 pasien yang dirawat dengan protokol kelompok
studi osteosarkoma kooperatif neoadjuvan. J Clin Oncol. 2002; 20 (3):
776–90.
31. Bentzen SM, Poulsen HS, Kaae S, Myhre Jensen O, Johansen H,
Mouridsen HT, Arnoldl C. Faktor prognostik pada osteosarkoma.
Analisis regresi. Kanker. 1988; 62 (1): 194–202.
32. Raymond AK, Chawla SP, Carrasco CH, Ayala AG, CV Fanning, Grice B,
Efek kemoterapi Edeiken J. Osteosarcoma: faktor prognostik. Dalam:
Seminar dalam patologi diagnostik, 1987, vol. 4, tidak.
3, hal. 212–36.
33. Davis AM, Bell RS, Goodwin PJ. Faktor prognostik di osteosarcoma:
tinjauan kritis. J Clin Oncol. 1994; 12 (2): 423–31.
34. Hudson M, Jaffe MR, Jaffe N, Ayala A, Raymond AK, Carrasco H,
Robertson R. Pediatric osteosarcoma: strategi terapeutik, hasil, dan
faktor prognostik yang diturunkan dari pengalaman 10 tahun. J Clin
Oncol. 1990; 8 (12): 1988–97.
35. Martin JW, Squire JA, Zielenska M. Genetika osteosarcoma. Sarkoma.
2012; 2012: 627254.
36. Matsunaga E. Retinoblastoma herediter: resistensi pejamu dan tumor
primer kedua. J Natl Cancer Inst. 1980; 65 (1): 43–6.
37. Draper GJ, Sanders BM, Kingston JE. Primer kedua
neoplasma di pasien dengan
retinoblastoma. Br J Cancer. 1986; 53 (5): 661.
38. Wang LL, Gannavarapu A, Kozinetz CA, Levy ML, Lewis RA,
Chintagumpala MM, Lev D.Hubungan antara osteosarkoma dan mutasi
yang merusak di
RECQL4 gen di Rothmund – Thomson
sindroma. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 (9): 669–74.
39. Hicks MJ, Roth JR, Kozinetz CA, Wang LL. Gambaran klinis
osteosarkoma pada pasien dengan sindrom Rothmund-Thomson. J Clin
Oncol. 2007; 25 (4): 370–5.
40. Porter DE, Holden ST, CM Baja, Cohen BB, Wallace MR, Reid R.
Sebagian besar pasien dengan osteosarkoma mungkin termasuk dalam
keluarga kanker Li-Fraumeni. Sendi Tulang J. 1992; 74 (6): 883–6.
41. Bloom D. menyerupai eritema telangiektatik bawaan
lupus eritematosus di kurcaci:
mungkin entitas sindrom. AMA Am J Dis Child. 1954; 88 (6): 754–8.
42. Araki N, Uchida A, Kimura T, Yoshikawa H, Aoki Y, Ueda T, Ono K.
Keterlibatan gen retinoblastoma dalam osteosarkoma primer dan tulang
lainnya dan
Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43
tumor jaringan lunak. Clin Orthop Relat Res. 1991; 270: 271–7.
43. Belchis DA, Meece CA, Benko FA, Rogan PK, Williams RA, Gocke CD.
Hilangnya heterozigositas dan ketidakstabilan mikrosatelit pada lokus
retinoblastoma pada osteosarkoma. Diagnosis Mol Pathol. 1996; 5 (3):
214–9.
44. Deshpande A, Hinds PW. Protein retinoblastoma
di osteoblas diferensiasi dan
osteosarcoma. Curr Mol Med. 2006; 6 (7): 809–17.
45. Wadayama BI, Toguchida J, Shimizu T, Ishizaki K, Sasaki MS, Kotoura Y,
Yamamuro T. Spektrum mutasi
dari itu retinoblastoma gen di
osteosarcomas. Res kanker. 1994; 54 (11): 3042–8.
46. Toguchida J, Ishizaki K, Sasaki MS, Ikenaga M, Sugimoto
M, Kotoura Y, Yamamuro T.
Reorganisasi kromosom untuk ekspresi mutasi resesif gen kerentanan
retinoblastoma dalam perkembangan osteosarkoma. Res kanker. 1988;
48 (14): 3939–43.
47. Feugeas O, Guriec N, Babin-Boilletot A, Marcellin L, Simon P, Babin S,
Brunat-Mentigny M. Hilangnya heterozigositas gen RB merupakan faktor
prognostik yang buruk pada pasien dengan osteosarkoma. J Clin Oncol.
1996; 14 (2): 467–72.
48. Goto A, Kanda H, Ishikawa Y, Matsumoto S, Kawaguchi
N, Machinami R, Kitagawa T.
Asosiasi hilangnya heterozigositas pada lokus p53 dengan
kemoresistensi pada osteosarkoma. Jpn J Cancer Res. 1998; 89 (5):
539–47.
49. Patiño-Garc´ı́a A, Piñeiro ES, D´ı́ez MZ, Iturriagagoitia LG, Klüssmann
FA, Ariznabarreta LS. Perubahan genetik dan epigenetik dari regulator
siklus sel dan gen penekan tumor pada osteosarkoma pediatrik. J
Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25 (5): 362–7.
50. Miller CW, Aslo A, Tsay C, Slamon D, Ishizaki K, Toguchida J, Koef fl er
HP. Frekuensi dan struktur pengaturan ulang p53 pada osteosarkoma
manusia. Res kanker. 1990; 50 (24): 7950–4.
51. Overholtzer M, Rao PH, Favis R, Lu XY, Elowitz MB, Barany F, Levine
AJ. Kehadiran mutasi p53 pada osteosarkoma manusia berkorelasi
dengan tingkat ketidakstabilan genom yang tinggi. Proc Natl Acad Sci.
2003; 100 (20): 11547–52.
52. Miller CW, Aslo A, Won A, Tan M, Lampkin B, Koef ar HP. Perubahan gen
thep53, Rb dan MDM2 dalam osteosarkom. J Kanker Res Clin Oncol.
1996; 122 (9): 559–65.
53. López-Guerrero JA, López-Ginés C, Pell´ı́n A, Carda
C, Llombart-Bosch A. Deregulasi G1 ke
Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43
Pos pemeriksaan siklus sel fase-S terlibat dalam patogenesis
osteosarkoma manusia. Diagnosis Mol Pathol. 2004; 13 (2): 81–91.
54. Pellin A, Boix-Ferrero J, Carpio D, Lopez-Terrada D, Carda C, Navarro S,
Llombart-Bosch A. Perubahan molekuler dari gen RBI, TP53, dan
MDM2 pada osteosarkoma manusia primer dan xenografted. Diagnosis
Mol Pathol. 1997; 6 (6): 333-41.
55. Tsuchiya T, Sekine KI, Hinohara SI, Namiki T, Nobori
T, Kaneko Y. Analisis gen p16INK4, p14ARF, p15, TP53, dan MDM2
dan implikasi prognostiknya pada osteosarkoma dan sarkoma Ewing.
Genet Cytogenet Kanker. 2000; 120 (2): 91–8.
56. Gokgoz N, Wunder JS, Mousses S, Eskandarian S, Bell RS, Andrulis IL.
Perbandingan mutasi p53 pada pasien dengan osteosarkoma
terlokalisasi dan metastasis
osteosarcoma. Kanker.
2001; 92 (8): 2181–9.
57. Henriksen J, Aagesen TH, Maelandsmo GM, Lothe RA, Myklebost O,
Forus A. Amplifikasi dan ekspresi berlebih
dari COPS3 di osteosarcomas
berpotensi menargetkan TP53 untuk degradasi yang dimediasi oleh
proteasome. Onkogen. 2003; 22 (34): 5358–61.
58. Yan T, Wunder JS, Gokgoz N, Gill M, Eskandarian S, Parkes RK, Andrulis
IL. Penguat COPS3 dan klinis
hasil di osteosarcoma. Kanker.
2007; 109 (9): 1870–6.
59. Pompetti F, Rizzo P, Simon RM, Freidlin B, Mew DJ, Pass HI, perubahan
Carbone M. Onkogen pada tumor tulang manusia primer, rekuren, dan
metastatik. J Cell Biochem. 1996; 63 (1): 37–50.
60. Kelainan gen Guo W, Wang X, Feng C. P53 pada osteosarkoma. Chin
Med J. 1996; 109 (10): 752–5.
61. Walkley CR, Qudsi R, Sankaran VG, Perry JA, Gostissa M, Roth SI, Alt
FW. Osteosarkoma tikus bersyarat, bergantung pada kehilangan p53
dan diperkuat oleh hilangnya Rb, meniru penyakit pada manusia. Genes
Dev. 2008; 22 (12): 1662–76.
62. Berman SD, Calo E, Landman AS, Danielian PS, Miller ES, West JC,
Mukherjee S. Osteosarkoma metastatik diinduksi oleh inaktivasi Rb dan
p53 dalam garis turunan osteoblas. Proc Natl Acad Sci. 2008; 105 (33):
11851–6.
63. Chen X, Bahrami A, Pappo A, Easton J, Dalton J, Hedlund E, Parker M.
Variasi struktural somatik berulang berkontribusi pada tumorigenesis
pada osteosarkoma pediatrik. Rep. Sel 2014; 7 (1): 104–12.
64. Savage SA, Mirabello L, Wang Z, Gastier-Foster JM, Gorlick R, Khanna
C, studi asosiasi Gokgoz N. Genome-wide mengidentifikasi dua lokus
kerentanan untuk osteosarkoma. Nat Genet. 2013; 45 (7): 799–803.
37
65. Ekspresi Onda M, Matsuda S, Higaki S, Iijima T, Fukushima JI, Yokokura
A, Yamamoto T. ErbB-2 berkorelasi dengan prognosis yang buruk untuk
pasien dengan osteosarcoma. Kanker. 1996; 77 (1): 71–8.
66. Ekspresi Akatsuka T, Wada T, Kokai Y, Kawaguchi S, Isu K, Yamashiro
K, Ishii S. ErbB2 berkorelasi dengan
meningkat bertahan hidup dari pasien dengan
osteosarcoma. Kanker. 2002; 94 (5): 1397–404.
67. Gemoll T, Epping F, Heinrich L, Fritzsche B, Roblick UJ, Szymczak S,
Lehr S. Peningkatan protein cathepsin D
ekspresi adalah Sebuah biomarker untuk
osteosarkoma, metastasis paru dan keganasan tulang lainnya.
Oncotarget. 2015; 6 (18): 16517.
68. Li Z, Xiao J, Hu K, Wang G, Li M, Zhang J, Cheng G. FBXW7 bertindak
sebagai penanda prognostik independen dan menghambat pertumbuhan
tumor pada osteosarkoma manusia. Int J Mol Sci. 2015; 16 (2): 2294–306.
69. Zhou S, Wang B, Hu J, Zhou Y, Jiang M, WuM, Yang
X. miR-421 adalah penanda diagnostik dan prognostik pada pasien
dengan osteosarcoma. Tumor Biol.
2016; 37: 9001–7.
70. He J, Zhang P, Li Q, Zhou D, Liu P. Ekspresi protein kotak 1 grup
mobilitas tinggi memprediksi prognosis yang lebih buruk untuk pasien
dengan osteosarcoma. Oncol Lett. 2016; 11 (1): 293–8.
71. Zandueta C, Ormazábal C, Perurena N, Mart´ı́nezCanarias S, Zalaca´ı́n
M, San Julián M, Vicent S. Matrix-Gla protein mempromosikan
metastasis paru osteosarcoma dan berhubungan dengan prognosis
buruk. J Pathol. 2016; 239 (4): 438–9.
72. Smeland S, Müller C, Alvegard TA, Wiklund T, Wiebe T, Björk O, Brosjö
O. Skandinavia Sarcoma Group Osteosarcoma Study. SSG VIII: faktor
prognostik untuk hasil dan peran kemoterapi penyelamatan pengganti
untuk responden histologis yang buruk. Kanker Eur J. 2003; 39 (4):
488–94.
73. Pakos EE, Nearchou AD, Grimer RJ, Koumoullis HD, Abudu A, Bramer
JA, Capanna R. Faktor prognostik dan hasil untuk osteosarcoma:
kolaborasi internasional. Kanker Eur J. 2009; 45 (13): 2367–75.
74. Harting MT, Lally KP, Andrassy RJ, Vaporciyan AA, Cox CS Jr,
Hayes-Jordan A, Blakely ML. Usia sebagai faktor prognostik untuk
pasien dengan osteosarcoma: analisis terhadap 438 pasien. J Kanker
Res Clin Oncol. 2010; 136 (4): 561–70.
75. Longhi A, Pasini A, Cicognani A, Baronio F, Pellacani A, Baldini N, Bacci
G. Tinggi sebagai faktor risiko untuk osteosarcoma. J Pediatr Hematol
Oncol. 2005; 27 (6): 314–8.
76. Pui CH, Boyett JM, Hancock ML, Pratt CB, Meyer WH, Crist WM. Hasil
pengobatan untuk
38
kanker masa kanak-kanak hitam dibandingkan dengan anak-anak kulit
putih: pengalaman Rumah Sakit Penelitian Anak St Jude,
1962 melalui 1992. JAMA.
1995; 273 (8): 633–7.
77. Ru G, Terracini B, Glickman LT. Faktor risiko terkait tuan rumah
untuk anjing osteosarcoma.
Dokter hewan
1998; 156 (1): 31–9.
78. Gelberg KH, Fitzgerald EF, Hwang S, Dubrow R. Pertumbuhan dan
perkembangan dan faktor risiko lain untuk osteosarcoma pada
anak-anak dan dewasa muda. Int J Epidemiol. 1997; 26 (2): 272–8.
79. Ruza E, Sotillo E, Sierrasesúmaga L, Azcona C, Patiño-Garc´ı́a A.
Analisis polimorfisme reseptor vitamin D, reseptor estrogen, dan
kolagen I Sebuah 1 gen dan hubungannya dengan tinggi badan pada
anak penderita kanker tulang. J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25 (10):
780–6.
80. Arora RS, Kontopantelis E, Alston RD, Eden TO, Geraci M, Birch JM.
Hubungan antara tinggi badan saat diagnosis dan tumor tulang pada
orang muda: meta-analisis.
Kanker Penyebab Kontrol.
2011; 22 (5): 681–8.
81. Buckley JD, Pendergrass TW, CM Buckley, DJ Pritchard, Nesbit ME,
Penyelia AJ, Robison LL. Epidemiologi osteosarcoma dan sarkoma
Ewing di masa kanak-kanak. Kanker. 1998; 83 (7): 1440–8.
82. Subbiah V, Madsen VS, Raymond AK, Benjamin RS, Ludwig JA. Pada
tikus dan laki-laki: risiko yang berbeda dari osteosarkoma yang diinduksi
teriparatide. Osteoporos Int. 2010; 21 (6): 1041–5.
83. Bassin EB, Wypij D, Davis RB, Mittleman MA. Paparan fluorida spesifik
usia dalam air minum dan osteosarcoma (Amerika Serikat).
Pengendalian Penyebab Kanker. 2006; 17 (4): 421–8.
84. Gandhi D, Naoghare PK, Bafana A, Kannan K, Sivanesan S.
Fluoride-induced oksidatif dan stres peradangan dalam sel
osteosarcoma: apakah itu mempengaruhi jalur perkembangan tulang?
Berbagai Jejak Elem Res. 2016, 1–9.
85. Andrews EB, Gilsenan AW, Midkiff K, Sherrill B, Wu
Y, Mann BH, Masica D. Studi pengawasan pascapemasaran AS tentang
osteosarkoma dewasa dan teriparatide: mempelajari rancangan dan
temuan dari 7 tahun pertama. J Tulang Penambang Res. 2012; 27 (12):
2429–37.
86. Kim FM, Hayes C, Williams PL, GM Whitford, Joshipura KJ, Hoover RN,
Eckardt JJ. Penilaian fluorida tulang dan osteosarcoma. J Dent Res.
2011; 90 (10): 1171–6.
87. Archer NP, Napier TS, Villanacci JF. Paparan fluorida di air minum umum
dan anak-anak
Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43
dan osteosarkoma remaja di Texas. Pengendalian Penyebab Kanker.
2016, 1–6.
88. Retribusi M, Leclerc BS. Fluorida dalam air minum dan tingkat kejadian
osteosarcoma di benua Amerika Serikat di antara anak-anak dan
remaja. Epidemiol kanker. 2012; 36 (2): e83–8.
J.
89. Wittig JC, Bickels J, Priebat D, Jelinek J, Kellar-Graney K, Shmookler B,
Malawer MM. Osteosarcoma: pendekatan multidisiplin untuk diagnosis
dan pengobatan. Am Fam Phys. 2002; 65 (6).
90. Widhe B, Widhe T. Gejala awal dan gambaran klinis pada osteosarcoma
dan sarkoma Ewing. J Bedah Sendi Tulang. 2000; 82 (5): 667–74.
91. Pan KL, Chan WH, Chia YY. Gejala awal dan keterlambatan diagnosis
osteosarkoma di sekitar sendi lutut. J Orthop Surg. 2010; 18 (1): 55.
92. Sumbu MR, McLeod RA, Siegal GP, Greditzer HG III, Unni KK. Sarkoma
deformans osteitis komplikasi tulang (penyakit Paget): pengalaman lima
puluh tahun. Am J Surg Pathol. 1981; 5 (1): 47–60.
93. Grimer RJ, Cannon SR, Taminiau AM, Bielack S, Kempf-Bielack B,
Windhager R, Szendroi M. Osteosarcoma berusia di atas empat puluh
tahun. Kanker Eur J. 2003; 39 (2): 157–63.
94. Liu PPL, Leung KS, Kumta SM, Lee KM, Fung KP. Alkali fosfatase
spesifik tulang dalam plasma sebagai penanda tumor untuk
osteosarkoma. Onkologi. 1996; 53 (4): 275–80.
95. Limmahakhun S, Pothacharoen P, Theera-Umpon
N, Arpornchayanon HAI, Leerapun T,
Luevitoonvechkij S, Pruksakorn D. Hubungan antara tingkat biomarker
serum dan presentasi klinis osteosarkoma manusia. Kanker Asian Pac J
Sebelumnya. 2011; 12 (7): 1717–22.
96. Bieling P, Rehan N, Winkler P, Helmke K, Maas R, Fuchs N, Romanowski
R. Ukuran dan prognosis tumor pada osteosarcoma yang diobati secara
agresif. J Clin Oncol. 1996; 14 (3): 848–58.
97. Geller DS, Gorlick R. Osteosarcoma: tinjauan diagnosis, manajemen, dan
strategi pengobatan. Clin Adv Hematol Oncol. 2010; 8 (10): 705–18.
98. Stokkel M, Linthorst M, Borm J, Taminiau A, Pauwels E. Penilaian ulang
skintigrafi tulang dan parameter biokimia pretreatment yang umum diuji
pada osteosarkoma yang baru didiagnosis. J Kanker Res Clin Oncol.
2002; 128 (7): 393–9.
99. Kanker Tulang — NCCN. (nd). Diakses 3 November,
2016, dari http://www.nccn.org/professionals/
physician_gls / PDF / bone.pdf .
Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43 39

100. Costelloe CM, Macapinlac HA, Madewell JE, Fitzgerald NE, Mawlawi OR,
Rohren EM, Harrell RK. 18F-FDG PET / CT sebagai indikator bebas
perkembangan
dan secara keseluruhanbertahan hidup
osteosarcoma. J Nucl Med. 2009; 50 (3): 340–7.
101. Hurley C, McCarville MB, Shulkin BL, Mao S, Wu
J, Navid F, Uskup MW. Perbandingan 18F-FDGPET-CT dan skintigrafi
tulang untuk evaluasi metastasis tulang pada osteosarkoma yang baru
didiagnosis dan rekuren. Kanker Darah Pediatr.
2016.
113. Kudawara I, Aoki Y, Ueda T, Araki N, Naka N, Nakanishi H, Kuratsu S.
Neoadjuvant dan kemoterapi adjuvan
dengan dosis tinggi ifosfamid,
di doxorubicin, cisplatin dan metotreksat dosis tinggi pada osteosarkoma
non-metastatik pada ekstremitas: uji coba fase II di Jepang. J
Chemother. 2013; 25 (1): 41–8.
114. Bramwell VH, Burgers M, Sneath RSEA, Souhami R, van Oosterom AT,
Voute PA, Somers R. Perbandingan dua rejimen kemoterapi adjuvan
intensif pendek pada osteosarkoma yang dapat dioperasi pada anggota
badan pada anak-anak dan dewasa muda: studi pertama di Eropa
Antarkelompok Osteosarcoma. J Clin Oncol. 1992; 10 (10): 1579–91.

102. Im HJ, Wu H, Yi Z, Wu J, Shulkin B, Cho S. Volume tumor metabolik dasar

yang diukur dengan FDG PET / CT sebelum kemoterapi neoadjuvan
memprediksi kelangsungan hidup 115. Anninga JK, Gelderblom H, Fiocco M, Kroep JR, Taminiau AH,
pediatri osteosarcoma. J Nucl Med. Hogendoorn PC, Egeler RM. Kemoterapi
2016; 57 (suplemen 2): 429. pembantu pengobatan untuk

osteosarcoma: dimana kita berdiri? Kanker Eur J. 2011; 47 (16):

103. Bajpai J, Kumar R, Sreenivas V, Sharma MC, Khan SA, 2431–45.
Rastogi S, Bakhshi S. Ramalan dari

kemoterapi tanggapan oleh PET-CT
osteosarcoma: korelasi dengan nekrosis histologis. J Pediatr Hematol
Oncol. 2011; 33 (7): e271–8.
104. Huvos AG, Rosen GERALD, Marcove RC. Sarkoma osteogenik primer:
aspek patologis pada 20 pasien setelah pengobatan dengan kemoterapi
en bloc resection, dan penggantian tulang prostetik. Arch Pathol Lab
Med. 1977; 101 (1): 14–8.
105. Picci P. Osteosarcoma (sarkoma osteogenik). Orphanet J Rare Dis. 2007;
2 (1): 1.
106. Murphey MD, Robbin MR, MCRae GA, DJ Flemming, Temple HT,
Kransdorf MJ. Banyaknya wajah osteosarkoma. Radiografi. 1997; 17
(5): 1205–31.
107. Bacci G, Bertoni F, Longhi A, Ferrari S, Forni C, Biagini R, Lari S.
Kemoterapi neoadjuvan untuk osteosarkoma sentral bermutu tinggi
pada ekstremitas. Kanker. 2003; 97 (12): 3068–75.
di 116. Ferrari S, Smeland S, Mercuri M, Bertoni F, Longhi
A, Ruggieri P, Müller C. Neoadjuvan kemoterapi dengan Ifosfamide
dosis tinggi, metotreksat dosis tinggi, cisplatin, dan doxorubicin untuk
pasien dengan osteosarkoma terlokalisasi pada ekstremitas: studi
bersama oleh Grup Sarcoma Italia dan Skandinavia. J Clin Oncol. 2005;
23 (34): 8845–52.
117. Ferrari S, Ruggieri P, Cefalo G, Tamburini A, Capanna R, Fagioli F,
Kemoterapi Alberghini M. Neoadjuvan dengan metotreksat, cisplatin,
dan doksorubisin dengan atau tanpa ifosfamid pada osteosarkoma
nonmetastatik pada ekstremitas: uji coba kelompok sarkoma Italia ISG /
OS-1. J Clin Oncol JCO 2011. 2012.
118. Marina N, Smeland S, Bielack S, dkk. Perbandingan MAPIE versus MAP
pada pasien dengan respons yang buruk terhadap kemoterapi
pra-operasi untuk osteosarkoma tingkat tinggi yang baru didiagnosis
(EURAMOS-1): uji coba terkontrol dengan label terbuka, internasional,
acak, fase 3. Lancet Oncol. 2016; 17 (10): 1396–408.

108. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. Sistem untuk penentuan
stadium bedah sarkoma muskuloskeletal. Clin Orthop Relat Res. 1980;
153: 106–20.
109. Amerika Kanker Masyarakat | Informasi
Sumber Daya untuk Kanker: Payudara, Usus Besar, Paru-paru, Prostat,
Kulit. (nd). Diakses tanggal 15 Juli 2016, dari
http://www.cancer.org/ .
110. AJCC — Komite Bersama Amerika tentang Kanker. (nd). Diakses tanggal
15 Juli 2016, dari https: // cancerstaging.org/Pages/default.aspx .
111. Osteosarcoma. (nd). Diakses tanggal 25 Juli 2016, dari
http://www.cancer.org/cancer/osteosarcoma/index .
119. Eilber FR, Rosen G. Kemoterapi adjuvan untuk osteosarcoma. Semin
Oncol. 1989; 16 (4): 312–22.
dan
120. Link MP, Goorin AM, Miser AW, Green AA, Pratt CB, Belasco JB, Ayala
AG. Pengaruh kemoterapi adjuvan pada kelangsungan hidup bebas
kekambuhan pada pasien dengan osteosarkoma ekstremitas. N Engl J
Med. 1986; 314 (25): 1600–6.
121. Picci P, Bacci G, Campanacci M, Gasparini M, Pilotti
S, Cerasoli S, Galletti S. Evaluasi histologis nekrosis pada
osteosarcoma yang diinduksi oleh kemoterapi pemetaan regional dari
tumor yang hidup dan tidak dapat hidup. Kanker. 1985; 56 (7): 1515–21.

112. Menendez LR. OKU, pembaruan pengetahuan ortopedi.

Rosemont: Amerika Akademi dari 122. Marina N, Smeland S, Bielack SS, Bernstein M, Jovic
Ahli Bedah Ortopedi; 2002. G, Hook JM, Teot L. MAPIE vs MAP sebagai pasca operasi
40 Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43

kemoterapi pada pasien dengan respon yang buruk terhadap 133. Bacci G, Mercuri M, Briccoli A, Ferrari S, Bertoni F, Donati D, Manfrini M.
kemoterapi pra operasi untuk osteosarkoma yang baru didiagnosis: hasil Osteogenic sarcoma dari ekstremitas dengan metastasis paru yang
dari EURAMOS-1 (Kertas terdeteksi saat presentasi. Kanker. 1997; 79 (2): 245–54.
032). 2014.

123. Bertrand TE, Cruz A, Binitie O, Cheong D, Letson GD. Apakah margin 134. Briccoli A, Rocca M, Salone M, Bacci G, Ferrari S, Balladelli A, Mercuri M.
pembedahan mempengaruhi kekambuhan lokal dan kelangsungan hidup pada Reseksi paru berulang
ekstremitas, nonmetastatik, osteosarkoma derajat tinggi? metastasis di pasien dengan

Clin Orthop Relat Res. osteosarcoma. Kanker. 2005; 104 (8): 1721–5.
2016; 474 (3): 677–83.
135. Tabone MD, Kalifa C, Rodary C, Raquin M, Valteau-Couanet D, Lemerle
124. Li X, Moretti VM, Ashana AO, Lackman RD. Dampak margin bedah yang J. Osteosarcoma kambuh pada pasien anak yang sebelumnya dirawat
dekat pada kekambuhan lokal dan kelangsungan hidup dengan kemoterapi intensif. J Clin Oncol. 1994; 12 (12): 2614-20.
di osteosarcoma. Int Orthop.
2012; 36 (1): 131–7.

125. Jeon DG, Lagu WS, Kong CB, Cho WH, Cho SH, Lee JD, Lee SY. Peran 136. Chou AJ, Humas Merola, Wexler LH, Gorlick RG, Vyas YM, Healey JH,
margin bedah pada rekurensi lokal pada osteosarkoma ekstremitas Meyers PA. Pengobatan osteosarcoma
risiko tinggi: terkontrol kasus di pertama kambuh setelah

belajar. Clin Orthop Surg. terapi kontemporer. Kanker. 2005; 104 (10): 2214–21.
2013; 5 (3): 216–24.

126. Bacci G, Ferrari S, Mercuri M, Bertoni F, Picci P, Manfrini M, Campanacci 137. McTiernan A, Meyer T, Michelagnoli MP, Lewis I, Whelan JS. Studi fase I /
M. Faktor prediktif untuk kekambuhan lokal pada Osteosarcoma 540 II doksorubisin, ifosfamid, etoposida dan metotreksat interval pada
pasien dengan tumor ekstremitas diikuti minimal 2,5 tahun setelah pasien dengan prognosis osteosarkoma yang buruk. Kanker Darah
kemoterapi neoadjuvan. Acta Orthop Scand. 1998; 69 (3): 230–6. Pediatr. 2006; 46 (3): 345–50.

138. DeLaney TF, Park L, Goldberg SI, Hug EB, Liebsch NJ, Munzenrider JE,
127. Rougraff BT, Simon MA, Kneisl JS, Greenberg DB, Mankin HJ. Suit HD. Radioterapi untuk kontrol lokal osteosarcoma. Int J Radiat
Penyelamatan Tungkai dibandingkan dengan amputasi untuk Oncol * Berbagai * Phys. 2005; 61 (2): 492–8.
osteosarkoma ujung distal femur: studi onkologis, fungsional, dan
kualitas hidup jangka panjang. J Bone Joint Surg Am. 1994; 76 (5):
649–56. 139. Longhi A, Errani C, De Paolis M, Mercuri M, Bacci
G. Osteosarkoma tulang primer pada usia anak: keadaan
dari itu seni. Kanker Memperlakukan Putaran.

128. DS lapangan musim semi, Schmidt RICHARD, Graham-Pole JOHN, 2006; 32 (6): 423–36.
Marcus RB, Spanier SS, Enneking WF. Perawatan bedah untuk
osteosarcoma. J Bone Joint Surg Am. 1988; 70 (8): 1124–30. 140. Marina N, Gebhardt M, Teot L, Gorlick R. Biologi dan
terapeutik Rayuan untuk pediatri
osteosarcoma. Ahli Onkologi. 2004; 9 (4): 422–41.
129. Abudu A, Sferopoulos NK, Tillman RM, Carter SR, Grimer RJ. Perawatan
bedah dan hasil dari fraktur patologis pada osteosarkoma terlokalisasi. 141. Zhou H, Randall RL, Brothman AR, Maxwell T, CM Coffin, Goldsby RE.
Sendi Tulang J. 1996; 78 (5): 694–8. Ekspresi Her-2 / neu pada osteosarcoma meningkatkan risiko
metastasis paru dan dapat dikaitkan dengan amplifikasi gen. J Pediatr
Hematol Oncol. 2003; 25 (1): 27–32.
130. Simon MA, Aschliman MA, Thomas N, Mankin HJ. Pengobatan
penyelamatan tungkai versus amputasi untuk osteosarkoma ujung distal
femur. J Bone Joint Surg Am. 1986; 68 (9): 1331–7. 142. Ebb D, Meyers P, Grier H, Bernstein M, Gorlick R, Lipshultz SE, Ferguson
WS. Uji coba fase II dari trastuzumab yang dikombinasikan dengan
kemoterapi sitotoksik
131. Redondo A, Cruz J, Lopez-Pousa A, klinis Barón F. SEOM untuk pengobatan dari metastasis
pedoman untuk itu pengobatan dari osteosarcoma dengan ekspresi berlebih reseptor 2 faktor pertumbuhan
osteosarcoma pada orang dewasa-2013. Clin Transl Oncol. 2013; 15 (12): epidermal manusia: laporan dari Children's Oncology Group. J Clin
1037–43. Oncol. 2012; 30 (20): 2545–51.

132. Saeter G, Høie J, Stenwig AE, Johansson AK, Hannisdal E, Solheim ØP.
Relaps sistemik pasien dengan sarkoma osteogenik. Faktor prognostik 143. Bell RS. Ekspresi reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin, IGF-1, dan
IGF-2 di primer dan metastasis
untuk jangka panjang bertahan hidup. Kanker. osteosarcoma. J Surg Oncol.
1995; 75 (5): 1084–93. 1998; 69: 21–7.
Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43 41

144. Pappo AS, Vassal G, Crowley JJ, Bolejack V, Hogendoorn PC, Chugh R, dan pandangan terapeutik untuk osteosarcoma. Target Obat Curr. 2015.
Chawla SP. Uji coba fase 2 R1507, antibodi monoklonal terhadap
reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF-1R), pada pasien
155. Chang R, Sun L, Webster TJ. Komunikasi singkat: sitotoksisitas selektif
dengan berulang atau tahan panas kurkumin pada sel osteosarkoma dibandingkan dengan osteoblas sehat.
rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, sinovial Int J Nanomed. 2014; 9: 461–5.
sarcoma, dan sarcoma jaringan lunak lainnya: hasil dari Sarcoma
Alliance for Research Through Collaboration
belajar. Kanker. 156. Mori K, Rédini F, Gouin F, Cherrier B, Heymann D. Osteosarcoma: status
2014; 120 (16): 2448–56. imunoterapi dan
masa depan tren (Ulasan). Oncol Reputasi.

145. Perry JA, Kiezun A, Tonzi P, Van Allen EM, Carter SL, Baca SC, Helman 2006; 15 (3): 693–700.
E. Pendekatan genomik komplementer menyoroti jalur PI3K / mTOR
sebagai kerentanan umum pada osteosarkoma. Proc Natl Acad Sci. 157. Wan J, Zhang X, Liu T, Zhang X. Strategi dan perkembangan imunoterapi
2014; 111 (51): E5564–73. di osteosarcoma (Review). Oncol Lett. 2016; 11 (1): 511–20.

146. Moriarity BS, Otto GM, Rahrmann EP, Rathe SK, Wolf NK, Weg MT, Choi 158. Ortega RA, Barham W, Kumar B, Shann SY, Yull F, Giorgio TD.
K. Layar genetik kedepan Sleeping Beauty mengidentifikasi gen baru Pemrograman ulang makrofag terkait tumor menuju fenotipe anti-tumor
dan jalur yang mendorong perkembangan dan metastasis dengan menargetkan NF- j Jalur B menggunakan nanotherapeutics baru
osteosarkoma. Nat Genet. 2015; 47 (6): 615–24. yang ditargetkan.
Kanker Res. 2013; 73 (8
Suplemen): 3981.
147. Grignani G, Palmerini E, Dileo P, Asaftei SD, D'Ambrosio L, Pignochino Y,
uji coba Ferrari S. A fase II 159. Kleinerman ES, Jia SF, Griffin J, Seibel NL, Benjamin RS, Jaffe N. Tahap
dari sorafenib.dll di kambuh dan II studi liposomal muramyl tripeptide di osteosarcoma: cascade sitokin
Osteosarkoma tingkat tinggi yang tidak dapat dioperasi setelah kegagalan dan aktivasi monosit setelah pemberian. J Clin Oncol. 1992; 10 (8):
terapi multimodal standar: sebuah studi Kelompok Sarcoma Italia. Ann 1310–6.
Oncol, mdr151. 2011.

148. Sulzbacher I, Birner P, Trieb K, Träxler M, Lang S, Chott A. Ekspresi AA 160. Meyers PA, Chou AJ. Muramyl
faktor pertumbuhan yang diturunkan trombosit dikaitkan dengan tripeptida-fosfatidil etanolamin
perkembangan tumor di osteosarcoma. Mod Pathol. 2003; 16 (1): dikemas dalam liposom (L-MTP-PE) dalam pengobatan osteosarcoma.
66–71. Dalam: Kemajuan saat ini di osteosarcoma. Penerbitan Internasional
Springer;
149. Nash GF, Turner LF, Scully MF, Kakkar AK. Trombosit dan kanker. Lancet 2014. hal. 307–21.
Oncol. 2002; 3 (7): 425–30.
161. Lammers TGGM, Hennink WE, Storm G. Obat-obatan nano target tumor:
150. Labelle M, Begum S, Hynes RO. Pensinyalan langsung antara trombosit prinsip-prinsip dan praktik. Br J Cancer. 2008; 99 (3): 392–7.
dan sel kanker menginduksi seperti epitel-mesenkim
transisi dan
mempromosikan metastasis. Sel Kanker. 2011; 20 (5): 576–90. 162. Fang J. Nano-atau liposom berukuran submikron sebagai pembawa untuk
pengiriman obat. Chang Gung Med J. 2006; 29 (4): 358–62.
151. Takagi S, Takemoto A, Takami M, Oh-hara T, Fujita
N. Platelet meningkatkan pertumbuhan sel osteosarcoma melalui
aktivasi aksis pensinyalan reseptor faktor pertumbuhan turunan platelet. 163. Kleinerman ES, Erickson KL, Schroit AJ, Fogler WE, Fidler IJ. Aktivasi
Cancer Sci. 2014; 105 (8): 983–8. sifat tumoricidal pada monosit darah manusia oleh liposom yang
mengandung lipofilik
muramyl.dll tripeptida. Kanker Res.
152. Kumar RMR, Arlt MJ, Kuzmanov A, Lahir W, Fuchs 1983; 43 (5): 2010–4.
B. Sunitinib malate (SU-11248) mengurangi beban tumor dan
metastasis paru dalam model tikus xenograft osteosarcoma manusia 164. Mantovani A, Sozzani S, Locati M, Allavena P, Sica
intratibial. Am J Kanker Res. 2015; 5 (7): 2156. A. Polarisasi makrofag: makrofag terkait tumor sebagai paradigma untuk
mononuklear M2 terpolarisasi
fagosit. Tren Immunol.
153. Huang J, Liu K, Yu Y, Xie M, Kang R, Vernon PJ, Ni J. Menargetkan 2002; 23 (11): 549–55.
autophagy yang dimediasi HMGB1 sebagai strategi terapi baru untuk
osteosarcoma. Autophagy. 165. Buddingh EP, Kuijjer ML, Duim RA, Bürger H, Agelopoulos K, Myklebost
2012. O, Cleton-Jansen AM. Makrofag yang menginfiltrasi tumor berhubungan
dengan penekanan metastasis pada osteosarkoma derajat tinggi: dasar
154. Ouyang Z, Li H, Zhai Z, Xu J, Dass CR, Qin A, Dai K. Asam Zoledronic: pemikiran untuk pengobatan dengan makrofag
mekanisme anti tumor pleiotropik
42 Ada Rheumatol (2017) 4: 25–43

mengaktifkan agen. Clin Kanker Res. 177. Zeidner JF, Gladstone DE, Zahurak M, Matsui WH, Gocke
2011; 17 (8): 2110–9. C, Jones RJ, Smith BD.
Granulosit-makrofag koloni merangsang
166. Meyers PA, Schwartz CL, Krailo MD, Healey JH, Bernstein faktor (GM-CSF) meningkatkan respon klinis untuk interferon- Sebuah ( IFN)
ML, Betcher D, Kleinerman E. pada leukemia myeloid kronis (CML) yang baru didiagnosis. Leuk Res.
Osteosarcoma: penambahan muramyl tripeptide pada kemoterapi 2014; 38 (8): 886–90.
meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan — sebuah laporan
dari Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2008; 26 (4): 633–8.
178. Wang Z, Qiu SJ, Ye SL, Tang ZY, Xiao X. Terapi gabungan IL-12 dan
GM-CSF untuk karsinoma hepatoseluler mencit. Terapi Gen Kanker.
167. Chou AJ, Kleinerman ES, Krailo MD, Chen Z, Betcher DL, Healey JH, 2001; 8 (10): 751–8.
Womer RB. Penambahan muramyl tripeptide ke kemoterapi untuk
pasien dengan osteosarcoma metastatik yang baru didiagnosis. Kanker.
2009; 115 (22): 5339–48. 179. Guma SR, Lee DA, Yu L, Gordon N, Hughes D, Stewart J, Kleinerman ES.
Terapi sel pembunuh alami dan aerosol interleukin-2 untuk pengobatan
metastasis paru osteosarcoma. Kanker Darah Pediatr. 2014; 61 (4):
168. Biteau K, Guiho R, Chatelais M, Taurelle J, Chesneau J, Corradini N, 618–26.
Redini F. L-MTP-PE dan kombinasi asam zoledronat pada
osteosarkoma: bukti praklinis
positif terapeutik 180. Buddingh EP, Schilham MW, Ruslan SEN, Berghuis
kombinasi untuk transfer klinis. Am J Kanker Res. 2016; 6 (3): 677. D, Szuhai K, Suurmond J, Hogendoorn PC. Osteosarkoma yang
resistan terhadap kemoterapi sangat rentan terhadap alogenik dan
autologus yang diaktivasi IL-15.
169. Jia SF, Layak LL, Densmore CL, Xu B, Duan X, Kleinerman ES. Terapi NK sel. Kanker Immunol
gen aerosol dengan PEI IL-12 memberantas metastasis paru Imunother. 2011; 60 (4): 575–86.
osteosarcoma. Clin Cancer Res. 2003; 9 (9): 3462–8.
181. Layak LL, Jia SF, Zhou Z, Chen L, Kleinerman ES. Terapi intranasal
dengan mengandung vektor adenoviral
170. Strauss SJ, McTiernan A, Whelan JS. Late relapse of osteosarcoma: itu murine interleukin-12 gen
implications for follow-up and screening. Pediatr Blood Cancer. eradicates osteosarcoma lung metastases. Clin Cancer Res.
2004;43(6):692–7. 2000;6(9):3713–8.

171. Chi SN, Conklin LS, Qin J, Meyers PA, Huvos AG, Healey JH, Gorlick R. 182. Belardelli F, Ferrantini M, Proietti E, Kirkwood JM. Interferon-alpha
The patterns of relapse in osteosarcoma: in tumor immunity and
the memorial Sloan-Kettering immunotherapy. Cytokine Growth Factor Rev. 2002;13(2):119–34.
experience. Pediatr Blood Cancer.
2004;42(1):46–51.
183. Zhao J, Wang M, Li Z, Chen J, Yin Z, Chang J, Wang
172. Hamilton JA. GM-CSF in inflammation and autoimmunity. Trends S. Interferon- a suppresses invasion and enhances cisplatin-mediated
Immunol. 2002;23(8):403–8. apoptosis and autophagy in human
osteosarcoma cells. Oncol Lett.
173. Arndt CA, Koshkina NV, Inwards CY, Hawkins DS, Krailo MD, Villaluna D, 2014;7(3):827–33.
Bell SA. Inhaled GM-CSF for first pulmonary recurrence of
osteosarcoma; effects on disease free survival and immunomodulation: 184. Bielack SS, Smeland S, Whelan JS, Marina N, Jovic
a report from the Children’s Oncology Group. Clin Cancer Res Off J Am G, Hook JM, Nadel H. Methotrexate, doxorubicin, and cisplatin (MAP)
Assoc Cancer Res. 2010;16(15):4024. plus maintenance pegylated interferon alfa-2b versus MAP alone in
patients with resectable high-grade osteosarcoma and good histologic
response to preoperative MAP: first results of the EURAMOS-1 good
response randomized controlled trial. J Clin Oncol.
174. Wilson J, Balkwill F. The role of cytokines in the epithelial cancer 2015;33(20):2279–87.
microenvironment. In: Seminars in cancer biology, vol. 12, no. 2.
Academic Press;
2002. p. 113–120.
185. Uzé G, Monneron D. IL-28 and IL-29: newcomers to the interferon family.
175. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Biochimie. 2007;89(6): 729–34.
Cancer. 2004;4(1):11–22.

176. Lasfar A, Abushahba W, Balan M, Cohen-Solal KA. Interferon lambda: a 186. Gao D, Zhao J, Li X, Xia Y, Cai Y, Pan J, Wen H. Interferon- k 1 suppresses
new sword in cancer immunotherapy. invasion and enhances autophagy in human osteosarcoma cell. Int J
Clin Develop Immunol. Clin Exp Med. 2015;8(9):14999.
2011;2011:349575.
Rheumatol Ther (2017) 4:25–43 43

187. Li Z, Tang J, Ye Z. Interferon- c enhances human cd T 193. Lussier DM, Johnson JL, Hingorani P, Blattman JN. Abstract A07:
cell-mediated osteosarcoma cell killing in vitro. Nan fang yi ke da xue combining CTLA4 and PD-L1 blockade leads to complete eradication of
xue bao J South Med Univ. 2013;33(1):22. metastatic osteosarcoma. Cancer Immunol Res. 2015;3(10
Supplement):A07.

188. Zou W. Immunosuppressive networks in the tumour environment and their

therapeutic relevance. Nat Rev Cancer. 2005;5(4):263–74. 194. Lussier DM, Johnson JL, Hingorani P, Blattman JN. Combination
immunotherapy with a- CTLA-4 and
a- PD-L1 antibody blockade prevents immune escape and leads to
189. Francisco LM, Salinas VH, Brown KE, Vanguri VK, Freeman GJ, Kuchroo complete control of metastatic osteosarcoma. J Immunother Cancer.
VK, Sharpe AH. PD-L1 regulates the development, maintenance, and 2015;3(1):1.
function of induced regulatory T cells. J Exp Med.
2009;206(13):3015–29. 195. Franzius C, Daldrup-Link HE, Sciuk J, Rummeny EJ, Bielack S, Jürgens
H, Schober O. FDG-PET for detection
of pulmonary metastases from
190. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe malignant primary bone tumors: comparison with spiral CT. Ann Oncol.
AH. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal 2001;12(4):479–86.
multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory
196. Byun BH, Kong CB, Lim I, Kim BI, Choi CW, Song WS, Lim SM.
role of CTLA-4. Immunity. Comparison of (18) F-FDG PET/CT and (99 m) Tc-MDP bone
1995;3(5):541–7. scintigraphy for detection of bone metastasis in osteosarcoma. Skeletal
Radiol. 2013;42(12):1673–81.
191. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, Lanfranco AR, Braunstein I,
Kobayashi SV, Riley JL. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell
activation by distinct 197. Charest M, Hickeson M, Lisbona R, Novales-Diaz JA, Derbekyan V,
mechanisms. Mol Cell Biol. Turcotte RE. FDG PET/CT imaging in primary osseous and soft tissue
2005;25(21):9543–53. sarcomas: a retrospective review of 212 cases. Eur J Nucl Med Mol
Imaging. 2009;36(12):1944–51.
192. Grosso JF, Jure-Kunkel MN. CTLA-4 blockade in tumor models: an
overview of preclinical and translational research. Cancer Immunity
Arch. 2013;13(1):5.