Renal cell carcinoma (RCC) adalah istilah yang mencakup berbagai jenis kanker yang

timbul di ginjal dan mencakup beberapa entitas yang berbeda secara histologis, biologis, dan

klinis (Linehan et al, 2007, 2009). Diperkirakan 63.920 kasus baru kanker yang timbul di ginjal

atau pelvis didiagnosis pada tahun 2014 di Amerika Serikat (Siegel et al, 2014). Sekitar sepertiga

dari semua pasien RCC yang baru didiagnosis datang dengan metastasis sinkron dan tambahan

20% sampai 40% dari pasien dengan penyakit yang terlokalisasi secara klinis saat diagnosis pada

akhirnya akan mengembangkan metastasis (Skinner et al, 1971; Rabinovitch et al, 1994;

Bukowski, 1997 ). Metastatis dari RCC hampir selalu fatal, dengan tingkat kelangsungan hidup

10 tahun kurang dari 5% (Bukowski, 1997; Motzer et al, 1999, 2000; Motzer dan Russo, 2000;

Négrier et al, 2002); pasien dengan metastasis bertanggung jawab atas sebagian besar kematian

(kira-kira 13.860 setahun di Amerika Serikat) terkait dengan RCC (Siegel et al, 2014).

Kemajuan dalam pemahaman kita tentang perubahan genetik dan molekuler yang

mendasari subtipe individu RCC telah mengarah pada pengembangan agen baru yang dirancang

untuk membalikkan atau memodulasi jalur menyimpang yang berkontribusi pada onkogenesis

ginjal. Strategi terapeutik yang "ditargetkan" ini sebagian besar telah menggantikan modalitas

pengobatan lain dalam pengelolaan kanker ginjal sel bening metastatik; Namun, pembedahan,

iradiasi, dan terapi sitokin tetap menjadi pilihan yang tepat dalam pengelolaan pasien terpilih

dengan RCC sel bening lanjut. Baru-baru ini, pengakuan bahwa agen yang memodulasi fungsi

sel T mungkin memiliki aktivitas melawan berbagai tumor padat, termasuk RCC, telah

menghidupkan kembali minat pada strategi berbasis kekebalan; kemanjuran beberapa

penghambat "checkpoint" kekebalan dalam RCC sel bening saat ini sedang dievaluasi dalam

beberapa studi fase III. Terakhir, kemunculan teknik yang memungkinkan interogasi

komprehensif dari genom kanker telah memungkinkan identifikasi perubahan yang sampai
sekarang tidak dikenal yang mempengaruhi fungsi seluler yang beragam, termasuk metabolisme

karbohidrat dan asam amino serta pemodelan ulang kromatin, dalam RCC sel bening.

Meskipun kontribusi yang tepat dari perubahan ini dalam genesis dan perkembangan

kanker ginjal masih harus ditentukan, diharapkan pemahaman yang lebih baik tentang jalur ini

akan menelurkan strategi tambahan untuk memerangi kelompok keganasan yang tetap tidak

dapat disembuhkan. Meskipun agen yang efektif dalam RCC sel bening sering digunakan pada

pasien dengan subtipe RCC lain, ada sedikit bukti dari studi prospektif S untuk membenarkan

kegunaannya dalam varian RCC sel tidak jelas. Penjelasan jalur onkogenik menyimpang dalam

papiler, kromofob, dan varian lain dari RCC telah membuka jalan untuk evaluasi pendekatan

terapeutik yang ditargetkan pada subtipe histologis ini (Linehan et al, 2009).

FAKTOR PROGNOSTIK

Pasien dengan metastasis RCC umumnya memiliki prognosis yang buruk, dengan

mayoritas menyerah pada penyakit mereka. Kelangsungan hidup sepuluh tahun pada pasien yang

didiagnosis dengan penyakit metastasis diperkirakan kurang dari 5% pada terapi sitokin dan

tidak mungkin berubah secara signifikan dengan munculnya terapi yang ditargetkan. Namun,

beberapa gambaran klinis, seperti interval waktu yang lama antara diagnosis awal dan

munculnya penyakit metastasis dan adanya lebih sedikit lokasi penyakit metastasis, telah diamati

berhubungan dengan hasil yang lebih baik. Sebaliknya, status kinerja yang buruk dan keberadaan

kelenjar getah bening dan / atau metastasis hati telah lama diketahui terkait dengan kelangsungan

hidup yang lebih pendek. Peneliti di Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)

mengevaluasi berbagai parameter klinis dan laboratorium pada 670 pasien yang terdaftar dalam

berbagai uji klinis kemoterapi atau imunoterapi dari tahun 1975 hingga 1996 dalam upaya untuk

mengidentifikasi faktor-faktor pra-pengobatan yang dapat memprediksi hasil terbaik. (Motzer et

al, 1999). Dalam analisis multivariat, status kinerja buruk (skor Karnofsky <80), peningkatan

kadar dehidrogenase laktat serum (> 1,5 kali batas atas normal), hemoglobin rendah (kurang dari

batas bawah normal), peningkatan kalsium terkoreksi konsentrasi (> 10 g / dL), dan kurangnya

nefrektomi sebelumnya merupakan prediktor independen dari hasil yang buruk (Tabel 63-1 dan

Gambar 63-1). Pasien dapat dikelompokkan menjadi tiga kelompok prognostik berbeda

berdasarkan lima faktor prognostik buruk ini (lihat Tabel 63-1). Waktu kelangsungan hidup

keseluruhan pada pasien tanpa faktor yang merugikan (kelompok risiko yang menguntungkan),

satu sampai dua faktor risiko (kelompok risiko menengah), dan lebih dari tiga faktor risiko

(kelompok berisiko rendah) adalah 20 bulan, 10 bulan. , dan 4 bulan, masing-masing (Motzer et

al, 1999). Selanjutnya, kelompok peneliti yang sama mengidentifikasi status kinerja yang buruk,

kalsium serum tinggi, hemoglobin rendah, dehidrogenase laktat tinggi, dan interval waktu yang

singkat dari diagnosis awal hingga permulaan terapi sistemik (<1 tahun) sebagai faktor yang

paling dapat memprediksi hasil yang buruk. pada 463 pasien yang menerima terapi berbasis

interferon dalam pengaturan lini pertama (Motzer et al, 2002). Model prognostik ini ditemukan

untuk memprediksi kelangsungan hidup dalam kumpulan data independen yang berasal dari

pasien yang dirawat di Klinik Cleveland, memberikan validasi eksternal independen dari model

yang diusulkan (Mekhail et al, 2005). Skema prognostik serupa juga telah diusulkan oleh Groupe

Français d'Immunotherapie (Négrier et al, 2002), International Kidney Cancer Working Group

(Manola et al, 2011), dan peneliti dari University of California, Los Angeles (Tsui dkk, 2000).

Modifikasi skema prognostik ini serta identifikasi penanda molekuler yang handal sedang

diselidiki sebagai prediktor yang sesuai dari respon dan kelangsungan hidup setelah terapi

dengan agen target yang lebih baru terhadap faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan

target mamalia dari jalur rapamycin (mTOR) komponen T (Choueiri et al, 2007, 2008b; Motzer
et al, 2008a). Upaya paling komprehensif untuk menentukan faktor prognostik pada pasien yang

menjalani terapi dengan antagonis jalur VECF dilakukan oleh International Metastatic Renal

Cell Carcinoma Data base Consortium. Menggunakan data dari sekelompok 645 pasien yang

dirawat dengan agen-agen yang ditargetkan VEGF lini pertama di beberapa pusat AS dan

Kanada, para penyelidik Konsorsium Database mengkonfirmasi relevansi prognostik dari

beberapa komponen model MSKCC (status de formance kinerja, hiperkalsemia, anemia, dan

waktu dari diagnosis hingga pengobatan); neutrofilia dan trombositosis diidentifikasi sebagai

tambahan, prediktor independen dari hasil yang buruk (Heng et al, 2009). Pasien dibagi menjadi

tiga kategori risiko berdasarkan jumlah faktor prognostik yang merugikan terkait dengan

penyakit mereka. Model ini divalidasi oleh kelompok yang sama dalam kohort independen 849

pasien dan juga terbukti sebanding dengan model prognostik lain seperti model MSKCC. Dalam

analisis terbaru mereka, median OS adalah 43,2 bulan pada pasien tanpa faktor risiko, 22,5 bulan

pada pasien dengan satu atau dua faktor risiko dan 7,8 bulan pada pasien dengan tiga atau lebih

faktor risiko (Heng et al, 2013) (Tabel 63-2 ). Model prognostik yang divalidasi digunakan

dalam praktik klinis untuk membantu membuat keputusan manajemen yang tepat serta dalam

desain dan interpretasi uji klinis.

PENATALAKSANAAN OPERASI METASTATIC RENAL CELL CARCINOMA

Debulking atau Cytoreductive Nephrectomy pada Pasien dengan Metastatic Renal Cell

Carcinoma

Peran dari cytoreductive nephrektomi sebelum terapi sistemik telah dipelajari secara

ekstensif di era terapi sitokin. Dorongan untuk mengeksplorasi pendekatan ini dalam metastasis
RCC diberikan baik oleh persepsi bahwa tumor besar mungkin menghambat komponen kunci

dari sistem kekebalan yang penting untuk memerangi kanker dan dengan pengamatan yang

menunjukkan bahwa pengangkatan tumor primer yang besar dapat memberikan manfaat klinis.

Untuk mendukung praktik ini, pendukung awal cytoreductive nephrektomi telah mengutip (1)

kejadian yang jarang tetapi dijelaskan dengan baik dari regresi spontan lesi metastasis setelah

nephrektomi (Bloom, 1973; Middle-ton, 1980; Snow dan Schellhammer, 1982; Marcus dkk,

1993); (2) data predlinis yang menunjukkan bahwa tumor primer yang besar dapat menghambat

fungsi sel-T (Kudoh et al, 1997; Bukowski et al, 1998; Ling et al, 1998; Uzzo et al, 1999a,

1999b); dan (3) ketidakmampuan agen sistemik, terutama sitokin, untuk menginduksi respon

yang berarti pada tumor ginjal primer pada kebanyakan pasien (Sella et al, 1993; Rackley et al,

1994, Wagner et al, 1999). Namun, risiko morbiditas dan mortalitas perioperatif dan

ketidakmampuan sebagian besar pasien yang menjalani nefrektomi untuk kemudian menerima

terapi sistemik dengan jelas menggarisbawahi kebutuhan akan bukti manfaat klinis yang tegas

serta kemampuan untuk mengidentifikasi pasien yang mungkin mendapat manfaat. dari

pendekatan ini.

Nefrektomi sebagai satu-satunya intervensi terapeutik dalam konteks penyakit metastasis

tidak mungkin mengubah hasil, seperti disarankan oleh analisis retrospektif kecil (Dekernion et

al, 1978). Namun, beberapa penelitian retrospektif telah menunjukkan kelayakan dari pendekatan

modalitas gabungan di mana nefrektomi diikuti oleh terapi sitokin, dengan beberapa

menyarankan bahwa pendekatan ini mungkin berdampak baik pada respon dan kelangsungan

hidup. Peneliti dari National Cancer Institute (NCI) melaporkan pengalaman mereka pada 195

pasien yang menjalani nefrektomi diikuti dengan terapi interleukin-2 (IL-2) dosis tinggi antara

tahun 1985 dan 1996 (Walther et al, 1997b). Tingkat tanggapan keseluruhan 18% (termasuk
tingkat tanggapan lengkap 4%) setelah terapi IL-2 diamati dalam penelitian ini. Temuan penting

yang muncul dari penelitian ini adalah bahwa meskipun mayoritas pasien berhasil menjalani

reseksi tumor primer, hanya 107 dari 195 (55%) yang melanjutkan untuk menerima terapi IL-2.

Perkembangan penyakit pasca operasi yang cepat dan pembedahan perioperatif dan morbiditas

medis adalah faktor yang paling umum mencegah pemberian terapi sistemik, menunjukkan

bahwa pemilihan pasien yang cermat mungkin memainkan peran penting dalam penerapan yang

berhasil dari pendekatan modalitas gabungan ini. Dampak dari karakteristik pasien dan / atau

penyakit pada hasil selanjutnya disorot oleh penelitian retrospektif yang membahas masalah ini.

Dalam seri Bennett dan rekan-rekan (1995) dari 30 pasien, yang termasuk beberapa pasien

dengan status kinerja yang tidak menguntungkan (Kelompok Onkologi Koperasi Timur [ECOG]

2) dan beberapa situs metastasis, termasuk pasien dengan metastasis otak atau hati, hanya 7

(23%) dapat melanjutkan dengan IL-2 setelah nefrektomi. Sebaliknya, dalam rangkaian yang

hanya mencakup pasien dengan faktor klinis / prognostik yang menguntungkan (misalnya, status

kinerja yang baik, komorbiditas minimal, tidak ada metastasis ke hati atau otak), mayoritas

pasien dapat melanjutkan ke terapi sistemik setelah nefrektomi, dengan tingkat respons yang

tinggi. (35% sampai 40%) dan OS (median 20 sampai 22 bulan) setelah pengobatan berbasis

sitokin (Fallick et al, 1997; Figlin et al, 1997). Baru-baru ini, dalam analisis berbasis populasi

lebih dari 5000 pasien dengan kanker ginjal metastatis yang diidentifikasi dalam database

Surveilans, Epidemiologi, dan Hasil Akhir, nefrektomi sitoreduktif tampaknya terkait dengan

kelangsungan hidup yang lebih baik secara keseluruhan dan spesifik kanker (Zini et. al, 2009).

Meskipun analisis retrospektif dan studi prospektif kecil lengan tunggal mengkonfirmasi

kelayakan dari pendekatan terapi sitokin bedah tandem, kontribusi utama mereka adalah
meletakkan dasar untuk studi prospektif terkontrol untuk menentukan apakah hasil dengan terapi

sitokin dapat ditingkatkan. dengan nefrektomi sebelumnya.

Bukti paling kuat untuk mendukung nefrektomi sitoreduktif disediakan oleh dua studi

fase III secara acak dilakukan oleh Southwest Oncology Group (SWOG) dan Europcan

Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Yang lebih besar dari dua

penelitian, percobaan SWOG 8949, mengacak 241 pasien dengan metastasis RCC untuk

menerima interferon alfa-2b baik sebagai terapi awal atau setelah nefrektomi sitoreduktif

(Flangan et al, 2001). Kriteria kelayakan yang menonjol termasuk diagnosis histologis kanker

ginjal (semua subtipe histologis diizinkan); status kinerja baik (ECOG 0 atau 1); adanya tumor

ginjal primer yang dapat dioperasi; tidak ada kemoterapi, iradiasi, atau imunoterapi sebelumnya;

dan fungsi organ yang memadai. Meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat

respons terhadap interferon yang diamati dalam dua kelompok studi, OS meningkat pada

kelompok operasi-plus-interferon (median 11,1 vs 8,1 bulan untuk interferon saja, P = .05)

(Gambar 63 -2). Data ini direkapitulasi dalam uji coba EORTC yang lebih kecil (total 85 pasien

secara acak menggunakan interferon saja atau interferon setelah nefrektomi) yang menggunakan

desain serupa dan melaporkan keuntungan kelangsungan hidup yang mendukung lengan operasi-

plus-interferon (median OS 17 vs. 7 bulan) , P = .03) (Mickisch et al, 2001). Analisis gabungan

dari kedua uji coba mengungkapkan data yang konsisten dengan yang dilaporkan dalam uji coba

individu (Flanigan et al, 2004). Data ini mendukung penggunaan nefrektomi sitoreduktif pada

pasien yang dipilih dengan cermat dengan RCC metastatik yang kemungkinan besar merupakan

kandidat untuk terapi sitokin berikutnya (data diringkas dalam Tabel 63-3). Meskipun beberapa

pasien dengan subtipe histologis sel tidak jelas dari RCC dimasukkan dalam uji coba tersebut,

peran nefrektomi sebelum terapi sistemik pada pasien ini masih belum jelas.
 Meskipun banyak digunakan dalam praktik klinis standar, dampak nefrektomi

sitoreduktif pada hasil pada pasien yang menerima penghambat jalur VEGF atau mTOR masih

harus ditentukan dan merupakan subjek dari uji coba acak prospektif yang sedang berlangsung.

Setidaknya satu seri retrospektif menunjukkan bahwa pasien dengan RCC sel bening metastatik

mendapat manfaat dari menjalani nefrektomi sitoreduktif sebelum memulai terapi sistemik

(Choueiri et al, 2011). Dari 314 pasien yang telah menerima antagonis jalur VEGF, 201

menjalani operasi sitoreduktif sebelumnya, sedangkan sisanya (n = 113) melanjutkan ke terapi

sistemik tanpa pembedahan debulking pada tumor primer mereka. Dalam analisis univariat,

operasi sitoreduktif dikaitkan dengan hasil yang lebih menguntungkan (median OS 19,8 vs 9,4

bulan, rasio bahaya [HR] 0,44, interval kepercayaan 95% [CI] 0,32 hingga 0,59, P <, .01),

perbedaan yang bertahan setelah disesuaikan dengan faktor prognostik / risiko yang

membingungkan (HR 0,68, 95% CI 0,46 hingga 0,99, P .04). Sedangkan data tersebut harus

diartikan nefrektomi plus interferon dengan hati-hati karena bias yang melekat yang terkait

dengan analisis sifat ini, namun data ini tetap memberikan beberapa justifikasi bagi ahli yang

melanjutkan praktik nefrektomi sitoreduktif di era terapi sistemik yang ditargetkan.

Reseksi Metastasis

Kebanyakan pasien dengan metastasis RCC tidak akan mencapai kesembuhan atau remisi

penyakit jangka panjang dengan agen sistemik yang tersedia saat ini. Namun, reseksi penyakit

metastasis terbatas telah dilaporkan oleh beberapa kelompok terkait dengan interval bebas

penyakit yang panjang dan OS pada beberapa pasien. Harus ditekankan bahwa metastasektomi

belum dievaluasi secara sistematis dengan cara prospektif, acak dan bahwa hasil yang

menguntungkan yang dianggap berasal dari reseksi pada pasien dengan penyakit oligometastasis
dapat mencerminkan bias pemilihan pasien, perbedaan yang melekat dalam biologi tumor, dan

riwayat alam atau factor perancu lainnya.

Kebanyakan penelitian yang merinci hasil setelah metastasektomi adalah seri retro-

spektif. Pada sebagian besar penelitian, metastasis paru terisolasi adalah lesi yang paling sering

menerima reseksi dengan maksud kuratif. OS pasien yang menjalani reseksi lengkap penyakit

metastasis terbatas cukup mengesankan, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun rata-rata

yang dilaporkan dari 35% sampai 50% di banyak seri (Middleton, 1967; Skinner et al, 1971;

Tolia dan Whitmore, 1975 ; O'Dea et al, 1978; Pogrebniak et al, 1992; Kierney et al, 1994;

Friedel et al, 1999; Murthy et al, 2005; Russo et al, 2007). Penelitian yang lebih besar juga

berusaha untuk mengidentifikasi pasien yang paling mungkin mendapat manfaat dari pendekatan

ini. Dalam serangkaian 278 pasien dengan RCC rekuren yang dirawat di MSKCC, 211

dilaporkan telah menjalani reseksi tumor rekuren baik lengkap (141 pasien) atau tidak lengkap

(70 pasien) dari berbagai lokasi metastasis (Kavolius et al, 1998). Dalam seri ini, reseksi lengkap

atau "kuratif" dikaitkan dengan OS yang lebih lama (44% kelangsungan hidup 5 tahun vs. 14%

pada pasien yang menjalani reseksi tidak lengkap); Analisis multivariat juga mengidentifikasi

adanya lesi metastasis soliter, usia lebih muda dari 60 tahun, dan interval bebas penyakit lebih

dari 1 tahun sebagai indikator prognostik yang baik. Selain itu, beberapa penelitian menunjukkan

bahwa metastasis paru, ukuran tumor yang lebih kecil (<4 cm dalam satu seri), dan lesi

metakronosa adalah prediktor hasil yang lebih baik setelah metastasektomi (Friedel et al, 1999;

Piltz et al, 2002; Murthy et al, 2005). Dalam penelitian retrospektif satu institusi terhadap 125

pasien yang memiliki satu atau lebih lesi metastatis yang diangkat melalui pembedahan, Alt dan

rekan (2011) menegaskan bahwa pasien yang menjalani metastasektomi lengkap memiliki hasil

yang lebih baik; selanjutnya, metastasektomi lengkap tampaknya dapat dilakukan dan
memprediksi peningkatan kelangsungan hidup spesifik kanker bahkan pada pasien dengan lesi

metastasis multipel. Meskipun tidak didukung oleh bukti yang meyakinkan tentang manfaat

kelangsungan hidup dari studi prospektif, reseksi lesi metastasis terisolasi adalah praktik yang

masuk akal dan banyak digunakan pada pasien RCC tertentu.

Bedah Paliatif

Cytoreductive nephrektomi dapat dilakukan dengan maksud paliatif pada pasien dengan nyeri

berat, hematuria, gejala penyempitan, atau berbagai manifestasi paraneoplastik seperti

hiperkalsemia, eritrositosis, trombositosis sekunder, atau hipertensi. Gejala seperti nyeri dan

kelainan laboratorium, termasuk hiperkalsemia, seringkali dapat ditangani secara efektif secara

medis, sedangkan gejala seperti hematuria mungkin dapat menerima pendekatan pengobatan

alternatif (misalnya, angioembolisasi). Lebih lanjut, reseksi tumor ginjal primer tidak selalu

menghasilkan keuntungan klinis; misalnya, dalam satu seri, hanya sedikit di atas separuh pasien

(7 dari 12) dengan hiperkalsemia mengalami penurunan yang berarti dalam hal kadar kalsium

serum (Walther et al, 1997a). Nefrektomi sitoreduktif dengan dengan paliatif oleh karena itu

dilakukan relatif jarang tetapi sesuai pada beberapa pasien.

Reseksi metastasis untuk mengurangi rasa sakit atau untuk mencegah komplikasi yang

berpotensi mengancam jiwa atau melemahkan diindikasikan dalam berbagai situasi. Pasien yang

mungkin mendapat manfaat dari reseksi nonkuratif dari lesi metastasis termasuk mereka yang

mengalami metastasis otak soliter, lesi metastasis pada tulang atau sendi yang menahan beban,

atau lesi metastasis vertebra dengan gangguan medula spinalis atau radikuler yang akan datang

(Sundaresan et al, 1986; Kollender et al, 2000 ; Sheehan et al, 2003). Reseksi bedah sering

dikombinasikan dengan radiasi dan / atau terapi sistemik dalam banyak situasi yang disebutkan

di atas.
POIN PENTING: NEPREKTOMI SITOREDUKTIF PADA KARSINOMA SEL GINJAL

METASTATIK

 Dua studi acak telah menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup pada pasien RCC

metastatik yang dipilih dengan cermat yang menjalani nefrektomi sitoreduktif diikuti

dengan terapi sitokin (interferon-a) dibandingkan dengan mereka yang menerima terapi

sitokin saja.

 Beberapa karakteristik pasien dan / atau penyakit tampaknya mempengaruhi hasil akhir;

pasien dengan status kinerja yang buruk, kondisi medis komorbiditas, penyakit yang

berkembang pesat, dan adanya metastasis otak tidak mungkin mendapat manfaat dari

pendekatan ini.

 Peran nefrektomi sitoreduktif sebagai awal terapi sistemik dengan agen target baru yang

tersedia saat ini tidak jelas dan sedang dipelajari secara prospektif dalam uji coba yang

sedang berlangsung. Analisis retrospektif menunjukkan manfaat untuk nefrektomi

sitoreduktif pada pasien yang diobati dengan lini pertama.

PENDEKATAN IMUNOLOGI DALAM PENGELOLAAN KARSINOMA SEL RENAL

SEL CLEAR LANJUT

Sistem kekebalan tubuh pejamu telah lama dipercaya memainkan peran penting dalam

penyebab dan pengendalian RCC. Sebuah laporan yang merinci regresi spontan lesi metastasis

setelah nefektomi radikal mungkin memberikan bukti paling awal yang melibatkan sistem

kekebalan dalam regulasi kanker ginjal. Fenomena regresi spontan, dianggap mewakili imunitas

antitumor yang dimediasi oleh sel T atau B, telah memicu antusiasme yang besar selama

bertahun-tahun dan menghasilkan beberapa laporan yang menggambarkan fenomena ini (Braren

et al, 1974; Silber et al, 1975; Middleton, 1980; Robson, 1982; Snow dan Schellhammer, 1982;
Kavoussi dkk, 1986; Marcus dkk, 1993; Edwards dkk, 1996). Meskipun jarang (diperkirakan

bahwa kejadian sebenarnya dari regresi spontan kurang dari 1%) dan seringkali bersifat

sementara, mekanisme imunologi yang diduga yang mendasari kejadian ini telah memainkan

peran penting dalam pengembangan pendekatan imunoterapi pada kanker ginjal. Adanya sel

imun, terutama limfosit T sitotoksik, pada tumor yang direseksi dan identifikasi antigen terkait

tumor yang dapat berfungsi sebagai target yang dibatasi oleh antigen leukosit manusia (HLA).

Interleukin 2

Uji klinis Interleukin-2 pada awal 1980-an awalnya mengidentifikasi IL-2 sebagai agen

aktif di RCC, dengan beberapa rejimen berbasis IL-2 yang mengarah ke tingkat respons objektif

lebih dari 30% (Rosenberg et al, 1989b, 1993). Dalam laporan berikutnya yang merinci 255

pasien yang dirawat dalam serangkaian uji coba fase II di NCI, tingkat respons keseluruhan yang

lebih sederhana sebesar 15% (37 dari 255 pasien) dicatat (Fyfe et al, 1996). Beberapa percobaan

yang dilakukan oleh NCI dan Kelompok Kerja Sitokin serta meta-analisis dari data yang

dipublikasikan secara konsisten menunjukkan tingkat respons dalam kisaran 15% hingga 20%

(Lotze et al, 1986; Rosenberg et al, 1987, 1989b 1993; Fisher et al, 1988; Dutcher et al, 1997a).

Lebih penting lagi, 7% sampai 9% dari pasien yang menerima IL-2 dosis tinggi dilaporkan telah

mencapai regresi lengkap dari semua tumor metastasis, dengan mayoritas responden lengkap (>

60%) tidak menunjukkan bukti kekambuhan penyakit dalam waktu lama. -term tindak lanjut

(Fisher et al, 1997, 2000; Rosenberg et al, 1998). Ada juga laporan tentang remisi bebas penyakit

jangka panjang pada sebagian responden yang beban penyakitnya terbatas setelah terapi IL-2

membuat mereka setuju untuk reseksi metastasis lokal. IL-2 dosis tinggi telah disetujui oleh

Food and Drug Administration (FDA) AS untuk pengobatan kanker ginjal metastatik pada tahun
1992, sebagian besar didasarkan pada kemampuannya untuk menginduksi respon lengkap yang

tahan lama pada beberapa pasien.

Studi awal dengan IL-2 dilakukan dengan menggunakan rejimen bolus intravena dengan

dosis 600.000 atau 720.000 IU / kg yang diberikan setiap 8 jam sesuai toleransi hingga

maksimum 15 dosis. Keterbatasan utama dari regimen dosis ini adalah toksisitas terkait yang

telah membatasi penggunaannya secara luas. Sindrom kebocoran vaskular dan hipotensi yang

dihasilkan, retensi cairan ruang ketiga, gangguan pernapasan, dan kerusakan multiorgan adalah

beberapa penyerta yang lebih bermasalah dari terapi IL-2 dan menyebabkan tingkat kematian

terkait pengobatan yang sangat tinggi (2% hingga 5). %) dalam studi awal dengan agen ini

(Rosenberg et al, 1987; Kammula et al, 1998). Selanjutnya, pemilihan pasien yang cermat,

skema pemantauan intensif, dan intervensi dini dengan intravena cairan, vasopresor, dan

antibiotik telah berfungsi untuk secara signifikan mengurangi mortalitas yang terkait dengan IL-

2 (Kammula et al, 1998). Namun, morbiditas dan biaya yang signifikan terkait dengan pemberian

bolus dosis tinggi IL-2 telah menyebabkan beberapa peneliti untuk mengeksplorasi rejimen

alternatif yang bertujuan untuk mengurangi toksisitas tanpa mengorbankan kemanjuran, Banyak

studi fase II lengan tunggal telah mengevaluasi berbagai rejimen alternatif, termasuk harian.

administrasi subkutan dan infus intravena kontinyu (Escudier et al, 1994a, 1994b, 1995; Négrier

et al, 2000b, 2005, 2008; Atkins et al, 2001). Banyak dari penelitian ini telah melaporkan tingkat

respon keseluruhan dari 10% sampai 30%, menunjukkan efektivitas yang sebanding dengan

pemberian bolus dosis tinggi berdasarkan data dari kontrol historis. Namun, dua penelitian acak

telah menunjukkan bahwa, meskipun dapat ditoleransi dengan baik, rejimen dosis rendah

dikaitkan dengan tingkat respons keseluruhan yang lebih rendah, serta dengan lebih sedikit

respons yang tahan lama dan lengkap (Tabel 63-5) (Yang et al, 2003b; McDermott et al. , 2005).
Berdasarkan data ini, kami hanya merekomendasikan rejimen IL-2 dosis tinggi pada pasien yang

sedang dipertimbangkan untuk terapi sitokin.

Upaya untuk meningkatkan kemanjuran terapi IL-2 telah mengarahkan para peneliti

untuk mengeksplorasi terapi kombinasi dengan sitokin lain, kemoterapi sitotoksik, dan

imunoterapi seluler adopsi. Pengalaman awal dengan terapi kombinasi sitokin cukup

menjanjikan, dengan satu penelitian melaporkan tingkat respons keseluruhan 31% pada pasien

yang diobati dengan bolus IL-2 dosis tinggi dan interferon (Rosenberg et al, 1989a). Namun,

penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa kombinasi ini lebih toksik dan tidak lebih efektif

daripada IL-2 saja (Ravaud et al, 1994; Bukowski et al, 1997; Dutcher et al, 1997b; Tourani et al,

1998, 2003). Sebuah studi fase III multisenter acak membandingkan kemanjuran IL-2 dosis

menengah yang diberikan melalui infus intravena kontinyu dengan interferon alfa-2a atau

kombinasi pada 425 pasien dengan RCC sel bening metastatik (Négrier et al, 1998). Meskipun

kombinasi IL-2 dan interferon menghasilkan tingkat tanggapan yang lebih tinggi (18,6%) dan

kelangsungan hidup bebas peristiwa 1 tahun (EFS; 20%) dibandingkan dengan IL-2 (tingkat

tanggapan keseluruhan 6,5%, EFS 15 1 tahun) %) atau interferon (tingkat respons keseluruhan

7,5%, EFS 1 tahun 12%) saja, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup

antara kelompok (Gbr. 63-3). Terapi kombinasi juga menghasilkan toksisitas yang lebih tinggi

daripada salah satu agen yang diberikan sendiri. Regimen yang menggabungkan IL-2 dan

kemoterapi sitotoksik (terutama 5-fluorouracil [5-FU]) telah menjadi subyek banyak penelitian.

Sayangnya, laporan tingkat respon yang tinggi dalam studi awal (49% dalam studi yang

menggunakan IL-2, interferon, dan S-FU) tidak dapat direproduksi dalam studi selanjutnya

(Atzpodien et al, 1993; Ellerhorst et al, 1997; Dutcher et al. , 2000% 3; Négrier et al, 2000a).

Demikian pula, terlepas dari janji studi praklinis dan klinis awal, penambahan ex vivo
memperluas limfosit infiltrasi tumor atau sel pembunuh yang diaktivasi limfokin ke Call

Corcinoma IL-2 dosis tinggi tidak dapat diandalkan untuk menunjukkan peningkatan manfaat

klinis dan pendekatan ini sebagian besar telah ditinggalkan (Rosensberg et al, 1993; Law et al,

1995; Figlin et al, 1999).

Mengingat toksisitas yang terkait dengan IL-2 dosis tinggi dan proporsi yang relatif kecil

dari pasien yang memperoleh manfaat dari terapi ini, identifikasi prediktor respons dan hasil

jangka panjang telah mendapat perhatian yang cukup. Nilai prediksi berbagai parameter

histologis, klinis, laboratorium, dan molekuler telah dipelajari. Pasien dengan RCC sel bening

tampaknya paling mungkin mendapat manfaat dari terapi IL-2, meskipun sejumlah kecil pasien

dengan histologi sel tidak jelas biasanya terdaftar dalam studi IL-2 membuatnya sulit untuk

menarik kesimpulan pasti tentang kemanjuran dalam hal ini. subkelompok pasien. Status kinerja

pasien, jumlah lokasi metastasis, lokasi metastasis, nefrektomi sebelumnya, dan waktu dari

nefrektomi hingga terapi sistemik adalah beberapa faktor yang dapat mempengaruhi hasil. Dalam

satu penelitian, pasien dengan lebih dari satu situs metastasis, mereka dengan penyakit metastasis

dalam waktu 1 tahun setelah diagnosis, dan mereka dengan metastasis hati memiliki hasil

terburuk, dengan kelangsungan hidup rata-rata 6 bulan (Négrier et al, 2002). Ekspresi berlebih

dari karbonat anhidrase IX (CA-IX atau G250) telah diamati dalam analisis retrospektif untuk

dikaitkan dengan kemungkinan respon yang lebih tinggi terhadap IL-2 (Atkins et al, 2005);

Namun, percobaan prospektif dari 120 pasien kanker ginjal stadium lanjut yang dirancang untuk

mengevaluasi dampak dari gambaran klinis atau penanda biologis "risiko baik" yang telah

ditentukan sebelumnya (yaitu, CA-IX) pada hasil mengungkapkan bahwa ekspresi CA-IX tidak

dapat memprediksi respons (McDermott et al. , 2010). Peran terapi sitokin dalam

penatalaksanaan kanker ginjal saat ini telah berubah dengan ketersediaan penghambat baru jalur
VEGF dan mTOR dengan aktivitas dalam RCC sel bening. Interferon agen tunggal, standar

sebelumnya di banyak lembaga, tidak lagi digunakan dalam pengobatan lini pertama RCC sel

bening. Namun, mengingat ketidakmampuan agen target yang lebih baru untuk menginduksi

respons yang tahan lama, IL-2 intravena dosis tinggi tetap menjadi pilihan yang masuk akal

dalam terapi awal pasien yang dipilih dengan cermat dengan metastasis clear cell RCC.

Transplantasi Sel Punca Hematopoietik Alogen

Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik memungkinkan penggantian sistem imun

dan hematopoietik inang atau penerima dengan sistem donor yang sehat dan kompatibel dengan

HLA. Potensi terapi transplantasi sel induk hematopoietik sebagian besar terletak pada

kemampuan transplantasi donor yang ditransplantasikan untuk menghasilkan respons imun

antitumor alogenik yang dikenal sebagai efek graft-versus-tumor. Pendekatan ini telah berhasil

digunakan dengan kuratif dalam berbagai keganasan hematologi (Thomas et al, 1977; Weiden et

al, 1979, 1981). Kemampuan berbagai pendekatan berbasis kekebalan untuk menginduksi remisi

pada pasien dengan RCC dan bukti yang menunjukkan bahwa sistem kekebalan tubuh pada

pasien ini dapat dikompromikan dan / atau toleran terhadap sel tumor telah mengarahkan

beberapa peneliti untuk mengevaluasi trans sel punca hematopoietik alogenik. perkebunan pada

kanker ginjal.

Pendekatan ini awalnya dipelajari oleh para peneliti di National Heart, Lung and Blood

Institute yang mengeksplorasi kemanjuran transplantasi sel punca hematopoietik intensitas

rendah pada pasien dengan RCC metastasis metastasis yang tahan pengobatan. Pasien yang

memenuhi syarat menjalani pengkondisian intensitas rendah dengan siklofosfamid (120 mg / kg)

dan fludarabine (125 mg / m2) diikuti dengan infus granulosit colony-stimulating factor-

mobilized cangkok sel induk darah perifer dari 5 dari 6 atau 6 dari 6 HLA donor saudara
kandung yang cocok. Pengalaman awal dengan transplantasi sel induk hematopoietik di RCC

metastatik diterbitkan oleh Childs dan kolega (2000). Sepuluh dari 19 pasien pertama yang

dirawat dengan pendekatan transplantasi ini mengalami penyusutan tumor, termasuk 3 yang

memiliki respon lengkap dan 7 yang memiliki respon parsial. Seperti yang baru-baru ini

dilaporkan, 74 pasien telah menjalani transplantasi sel induk hematopoietik untuk RCC di

National Institutes of Health. Dari jumlah tersebut, 73 pasien telah menunjukkan engraftment

yang tahan lama, mencapai 100% chimerism sel T donor pada hari ke-100 pasca transplantasi.

Dua puluh sembilan dari 74 pasien (39%) memiliki respon penyakit, termasuk 7 responden

lengkap (9%) dan 22 sebagian (30%) responden (Takahashi et al, 2008). Data awal menunjukkan

bahwa respon penyakit setelah transplantasi sel punca hematopoietik adalah fenomena klinis

yang bermakna karena regresi metastasis RCC tampaknya terkait dengan kecenderungan

peningkatan kelangsungan hidup. Kelangsungan hidup pada non-responden kurang dari 6 bulan,

berbeda dengan mereka yang mencapai respon parsial, yang bertahan hidup rata-rata 2,5 tahun

pasca transplantasi. Beberapa respon tahan lama telah dicatat, dan pasien pertama yang

menjalani transplantasi tetap dalam remisi total lebih dari 10 tahun prosedur. Transplantasi sel

induk hematopoierik dikaitkan dengan berbagai kejadian merugikan yang biasanya terkait

dengan pengkondisian kemoterapi (misalnya, pansitopenia), berbagai infeksi oportunistik, dan

penyakit graft-versus-host (GVHD). Delapan pasien dalam seri yang baru saja disebutkan

meninggal karena penyebab terkait transplantasi (kematian terkait transplantasi sebesar 11%),

sebagian besar karena GVHD dan komplikasi infeksi yang menyertainya.

Beberapa percobaan lain telah mengkonfirmasi kemanjuran pendekatan ini di RCC

(Tabel 63-6) (Rini et al, 2001, 2002; Bregni et al, 2002; Artz et al, 2005; Barkholt et al, 2006).

Namun, uji coba antarkelompok Cancer dan Leukemia Grup B (CALGB) mengevaluasi
kelayakan melakukan transplantasi sel induk hematopoietik untuk RCC metastasis dalam

pengaturan multi-institusi di Amerika Serikat melaporkan tidak ada tanggapan pada 22 pasien

yang menjalani transplantasi sel induk hematopoietik dari sebuah Donor saudara kandung yang

cocok dengan HLA setelah pengkondisian berbasis qydophosphamide / fludarabine (Rini et al,

2006). Median OS hanya 5,5 bulan, dengan sebagian besar pasien meninggal karena progresi

penyakit (median waktu untuk progresi 3 bulan). Dimasukkannya sejumlah pasien dengan

beberapa faktor prognostik yang merugikan, hemat penggunaan infus limfosit donor (hanya 2

dari 22 pasien yang menerima infus limfosit donor meskipun sebagian besar berkembang

penyakit), dan inklusi pasien dengan histologi sel non-dear adalah beberapa faktor-faktor yang

mungkin menyebabkan hasil buruk yang diamati dalam uji coba ini. Percobaan ini sangat

menyoroti pentingnya pemilihan pasien yang tepat dan kebutuhan untuk mengidentifikasi faktor-

faktor prognostik yang mungkin dapat memprediksi hasil yang menguntungkan. Dalam studi

multisenter Eropa dari 106 pasien yang menjalani transplantasi, CVHD kronis, status kinerja

yang baik (skor Karnofsky = 80) , pemberian infus limfosit donor, dan kurang dari tiga lokasi

penyakit metastasis diidentifikasi sebagai faktor yang mempengaruhi kelangsungan hidup

(Barkholt et al, 2006). Mengingat morbiditas dan mortalitas yang tinggi dengan pendekatan ini,

pemilihan pasien yang cermat sangat penting. Transplantasi sel induk hemopoietik tetap

merupakan pendekatan eksperimental dalam pengelolaan RCC; strategi untuk meminimalkan

toksisitas yang terkait dengan prosedur ini dan memaksimalkannya setelah efek antitumor

sedang dieksplorasi dan diperlukan untuk membuat pendekatan ini dapat diterapkan secara lebih

luas.

Penghambat "Checkpoint" Imun

 Respon imun terhadap tumor adalah proses yang sangat kompleks yang diatur pada

berbagai tingkatan. Interaksi antara beberapa proses stimulasi dan penghambatan menentukan

sifat dan tingkat respon antitumor yang dihasilkan oleh sistem kekebalan tubuh. Selama beberapa

tahun terakhir, semakin terbukti bahwa beberapa reseptor penghambat pada sel imun efektor,

seperti limfosit CD8 + T, memainkan peran kunci dalam mengatur secara ketat respon imun

terhadap tumor. Lebih lanjut, respons antitumor dapat diturunkan regulasi dengan aktivasi

reseptor sel T seperti antigen-4 terkait limfosit T sitotoksik (CTLA-4) dan yang memediasi

program kematian-1 (PD-1).

Penargetan farmakologis dari pos pemeriksaan imun seperti CTLA-4 dan sumbu PD-1

sedang dieksplorasi saat ini di banyak tumor padat, termasuk RCC. Sebuah studi fase II lengan

tunggal dari ipilimumab, antibodi monoklonal yang menargetkan CILA-4, menunjukkan

aktivitas pada pasien dengan RCC sel tersayang, termasuk pada beberapa pasien yang

sebelumnya telah berkembang setelah terapi IL-2 (Yang et al, 2007). Efek samping yang paling

menonjol terkait dengan agen ini termasuk kejadian autoimun seperti enteritis dan hipofisitis.

Sementara efek samping autoimun sangat memprediksi respon, mereka cukup parah (tingkat 3-4

pada sepertiga dari pasien) untuk mengurangi antusiasme untuk pengembangan lebih lanjut dari

agen ini di RCC.

Baru-baru ini, baik PD-1 dan ligannya (PD-L1, PD-L2) telah menarik perhatian sebagai

target antitumor potensial. Sementara PD-1 diekspresikan pada sel CD + T, PD-L1 dan PD-L2

diekspresikan pada permukaan sel tumor; pasien yang tumornya mengandung PD-1-positif

hingga limfosit yang menginfiltrasi tumor lebih cenderung memiliki tumor yang lebih besar,

tumor tingkat yang lebih tinggi, RCC stadium lanjut, dan perbedaan sarkomatoid dibandingkan

pasien tanpa limfosit th yang menginfiltrasi tumor PD-1-positif ( Thompson dkk, 2007).
Keterlibatan PD-1 pada sel T oleh ligannya menyebabkan penurunan regulasi respons VC id

imun yang digerakkan oleh antigen (Fife et al, 2009; Sznol et al, 2013).

Beberapa antibodi yang menargetkan pos pemeriksaan PD-L1 saat ini 19 Li dalam

evaluasi makan malam (Brahmer et al, 2012; Topalian et al. 2012: dalam Drake et al, 2013).

Dalam studi fase I besar dengan beberapa kelompok ekspansi, pasien dengan melanoma stadium

lanjut, kanker bi cla paru non-sel kecil, kanker prostat tahan kastrasi, kanker kolorektal, atau

kanker ginjal VE diobati dengan nivolumab (antibodi anti-PD-1) untuk (Topalian et al, 2012).

Sebanyak 33 pasien RCC terdaftar, dan 9 pasien (27%) memiliki respon objektif. Meskipun

masa tindak lanjut yang cukup singkat, beberapa tanggapan yang tahan lama terbukti, dengan

lima pasien menunjukkan tanggapan yang berlangsung selama 1 tahun atau lebih. Lebih lanjut,

penyakit stabil yang berlangsung selama 24 minggu atau lebih terlihat pada 1508 BAGIAN X

Neoplasma Saluran Kemih Bagian Atas protein VHL adalah asso-tambahan sembilan pasien

(27%). Menariknya, pecimen tumor pretreatment dari 42 pasien (5 dengan RCC) dianalisis untuk

Ekspresi PD-L1 pada permukaan sel tumor. Tak satu pun dari 17 pasien dengan tumor PD-L1-

negatif mengalami respons sementara 9 dari 25 36%) dengan ekspresi PD-L1 memiliki respons

objektif, menunjukkan ekspresi PD-LI topi harus dievaluasi lebih lanjut sebagai penanda

prediktif. Sebagai antisipasi, beberapa pasien mengalami efek samping dari kemungkinan

etiologi autoimun, termasuk diare, nypophysitis, dan vitiligo.

Tahap kedua, studi peningkatan dosis yang mengevaluasi penghambatan pos pemeriksaan

PD-1 dilakukan dengan BMS-936559, antibodi monoklonal spesifik PD-L1, pada pasien dengan

umors padat lanjut (Brahmer et al, 2012). Dari 75 pasien, 17 menderita RCC; 2 dari 17 pasien

RCC (12%) memiliki respon objektif yang berlangsung masing-masing selama 4 dan 17 bulan.

Tujuh pasien tambahan (41%) memiliki penyakit stabil yang berlangsung setidaknya 24 minggu.
 Meskipun menjanjikan, data ini diperoleh dari kohort pasien kecil dengan durasi tindak

lanjut yang singkat dan harus diinterpretasikan dengan hati-hati. Data dari uji coba penghambat

PD-1 dan PD-L1 yang lebih definitif dan berkelanjutan sedang ditunggu dan akan menentukan

apakah antusiasme yang ditimbulkan oleh data fase I dapat dibenarkan.

DASAR MOLEKULER UNTUK PENDEKATAN TARGET DALAM CLEAR CELL

RENAL CELL CARCINOMA

Perkembangan antagonis dari jalur VEGF dalam pengobatan RCC sel dlear adalah

paradigma yang sering dikutip dalam evolusi strategi terapi terapeutik yang ditargetkan secara

rasional dan mewakili perkembangan logis dari identifikasi jalur seluler onkogenik untuk desain

obat rasional dan evaluasi klinis terstruktur. Petunjuk paling awal untuk peran sentral yang

dimainkan oleh VEGF dalam onkogenesis ginjal berasal dari penelitian yang mencoba

mengidentifikasi dasar genetik dari sindrom kanker ginjal familial von Hippel-Lindau. Pada awal

1990-an, para peneliti di NCI yang mempelajari keluarga dengan penyakit von Hippel-Lindau

menggunakan analisis keterkaitan genetik untuk mengidentifikasi mutasi atau penghapusan

germline pada gen von Hippel-Lindau (VHL) sebagai dasar penyakit ini (Latif et al, 1993) .

Individu yang membawa mutasi VHL germline berada pada peningkatan risiko untuk

mengembangkan tumor di berbagai organ, termasuk kanker ginjal sel jelas multifokal bilateral.

Gen VHL adalah gen penekan tumor klasik, dengan inaktivasi alel VHL normal di jaringan yang

terkena oleh "serangan kedua" somatik yang diperlukan untuk pembentukan tumor. Gen VHL

berada di lengan pendek kromosom 3 dan mengkode protein von Hippel-Lindau (VHIL), yang

dapat disinkronkan sebagai dua varian yang disambung secara alternatif (Latif et al. 1993;

Gnarra et al, 1996; Hiopoulos et al , 1998; Linchan, 2003). Salah satu dari fungsi yang lebih

dipahami dari protein VHL adalah asosiasinya dengan elongin B dan C dan Cullin 2 (CUL2)
untuk membentuk kompleks protein yang berfungsi untuk menandai protein seluler tertentu

untuk dikirim ke dan degradasi oleh sistem ubiquitin (Duan et al, 1995; Pause et al, 1997;

Stebbins et al, 1999; Linehan, 2003; Kaelin, 2004). Protein yang ditargetkan untuk degradasi

yang dimediasi ubiquitin termasuk subunit dari sekelompok protein aktif transkripsi yang dikenal

sebagai faktor yang diinduksi hipoksia (HIFS) (Iliopoulos et al, 1996; Pause et al, 1997; Maxwell

et al, 1999; Cockman et al, 1999; Cockman et al, 1999; Cockman et al. al, 2000; Ohh dkk, 2000;

Ivan dkk, 2001; Jaakkola dkk, 2001). Dalam sel dengan fungsi VHL utuh, level HIF terutama

dikontrol oleh tegangan oksigen sekitar. Dalam kondisi normoksik, hidroksilasi residu prolin

utama pada HIF mempromosikan hubungannya dengan kompleks VHL / elongin / CUL dan

degradasi selanjutnya; sebaliknya, hipoksia menghambat hidroksilasi prolyl dari HIF dan

degradasi berikutnya, yang menyebabkan akumulasi subunit HIF a intraseluler. Mutasi pada

VHL mengganggu pengikatannya ke HIF atau elongin / CUL2 dan meningkatkan akumulasi HIF

bahkan di bawah normoksia. Akumulasi HIF, pada gilirannya, mengarah pada peningkatan

regulasi berbagai faktor proangiogenik dan pertumbuhan, termasuk VEGF, faktor pertumbuhan

turunan trombosit (PDGF), mengubah faktor pertumbuhan-a, transporter glukosa 1, dan

eritropoietin, yang merupakan diyakini memainkan peran penting dalam pengembangan dan

perkembangan RCC sel bening.

AGEN MOLEKULER TARGET DI CLEAR CELL RENAL CELL CARCINOMA

Antagonis dari Jalur Faktor Pertumbuhan Endotel Vaskular

Bevacizumab
 Bevacizumab, antibodi monoklonal manusiawi terhadap VEGF-A, adalah antagonis jalur

VEGF pertama yang digunakan dalam uji klinis untuk menguji hipotesis bahwa modulasi

komponen yang diekspresikan secara menyimpang dari jalur VHL akan dikaitkan dengan

aktivitas klinis di RCC sel yang jelas. Dalam studi fase II tiga lengan, pasien dengan metastasis

clear cell RCC yang penyakitnya telah berkembang setelah terapi sitofok sebelumnya diacak

untuk menerima salah satu dari dua level dosis bevacizumab (10 mg / kg atau 3 mg / kg).

diberikan setiap 2 minggu secara intravena) atau plasebo (Tabel 63-7) (Yang et al, 2003a).

Analisis efikasi sementara yang dilakukan setelah 116 pasien (dari 240 pasien yang

direncanakan) yang terdaftar dalam penelitian ini menunjukkan kelangsungan hidup bebas

perkembangan (PFS) yang secara signifikan lebih lama pada pasien yang diberikan bevacizumab

10 mg / kg dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo (4,8 vs 2.5 bulan, P <.001)

(Gbr. 63-5). Tidak ada perbaikan OS yang sesuai, meskipun desain crossover yang digunakan

dalam percobaan ini (pasien yang menggunakan plasebo diizinkan untuk beralih ke

bevacizumab) mungkin telah mempengaruhi hasil ini. Tingkat respons keseluruhan pada pasien

yang menerima bevacizumab adalah sederhana (tingkat respons objektif 10%, semua pada pasien

yang diberi dosis 10 mg / kg). Agen dapat ditoleransi dengan baik, dengan 3 perdarahan,

hipertensi, kelelahan, dan proteinuria menjadi beberapa efek samping yang lebih umum

dilaporkan. Bevacizumab agen tunggal belum dibandingkan dengan sitokin (sering digunakan

dalam pengobatan lini pertama sebelum munculnya antagonis jalur VEGF) atau antagonis jalur

VEGF lainnya seperti dalam uji coba prospektif.

Beberapa strategi untuk meningkatkan kemanjuran bevacizumab telah dieksplorasi,

termasuk kombinasi dengan sitokin (interferon-a) dan agen target lainnya (misalnya, erlotinib,

penghambat molekul kecil dari aktivitas reseptor faktor pertumbuhan epidermal tirosin kinase).
Sebuah studi fase II lengan tunggal dari bevacizumab plus erlotinib menunjukkan aktivitas yang

menjanjikan dengan tingkat respons keseluruhan 25% (lebih tinggi dari yang diharapkan dengan

bevacizumab saja berdasarkan data historis) dan median PFS 11 bulan (Hainsworth et al, 2005).

Namun, studi fase II acak berikutnya gagal untuk menunjukkan keunggulan kombinasi ini

(median PFS 9,9 bulan) di atas bevacizumab saja (median PFS 8,5 bulan, P = 0,58) pada pasien

dengan RCC sel bening lanjut (Bukowski et al, 2007). Dua studi fase III acak besar telah

membandingkan kombinasi bevacizumab dan interferon alfa dengan interferon alfa saja (lihat

Tabel 63-7). Dalam studi CALGB 90206 dari 752 pasien dengan RCC sel bening metastatik

yang sebelumnya tidak diobati secara acak ke salah satu dari dua kelompok pengobatan, tingkat

respons yang lebih tinggi (25,5% vs 13,1%, P <.0001) dan PFS (8,5 vs 5,2 bulan, P <.0001)

diamati pada pasien yang ditugaskan untuk bevacizumab plus interferon alfa dibandingkan

dengan mereka yang menerima interferon alfa saja (Rini et al, 2008a). Percobaan multicenter

Eropa (AVOREN) dengan desain serupa juga melaporkan hasil yang serupa dengan PFS (10.2

vs. 5,4 bulan, P .0001) dan tingkat respons objektif (31% vs. 13%) mendukung kelompok

kombinasi (Gambar 63-6) (Escudier et al. 2007b). Data kelangsungan hidup yang diperbarui dari

kedua percobaan dilaporkan, menunjukkan tidak ada perbaikan dalam kelangsungan hidup

secara keseluruhan yang terkait dengan penambahan bevacizumab ke interferon (Escudier et al,

2010; Rini et al, 2010). Sementara tidak ada penelitian yang mengizinkan persilangan pasien

yang ditugaskan untuk interferon alfa pada perkembangan, sejumlah pasien yang signifikan (>

60%) kemudian menerima terapi antikanker, berpotensi mengacaukan analisis kelangsungan

hidup secara keseluruhan. Kedua percobaan melaporkan kejadian yang lebih tinggi dari beberapa

efek samping derajat 3 seperti hipertensi, kelelahan, anoreksia, dan astenia pada pasien yang

menerima terapi kombinasi. Uji coba CALGB dan AVOREN adalah penelitian multicenter yang
besar, dirancang dengan baik, dan dilakukan dengan baik yang menunjukkan bahwa penambahan

bevacizumab ke interferon mungkin terkait dengan manfaat klinis (yaitu, peningkatan PFS).

Namun, uji coba ini tidak termasuk lengan dengan bevacizumab saja (karena tidak cukup bukti

aktivitas agen tunggal pada saat uji coba ini dirancang untuk membenarkan lengan hanya

bevacizumab), membuatnya sulit untuk menentukan apakah rejimen ini, dengan toksisitas yang

menyertainya, menambah manfaat klinis yang berarti. Menariknya, kemajuan pasien menerima

sorafenib. secara berurutan muncul di OS antara 15,3 bulan dengan median PFS yang diamati

pada kelompok kombinasi uji coba CALGB (8,5 bulan) mirip dengan yang diamati dengan

bevacizumab saja dalam uji coba fase Il pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan RCC

sel bening (Bukowski et al, 2007). Terakhir, bevacizumab (baik sendiri atau dalam kombinasi

dengan interferon) belum dibandingkan secara prospektif dengan antagonis reseptor VECF

(VEGFR) seperti sunininib atau pazopanib, bisa dibilang standar perawatan saat ini untuk

sebagian besar pasien yang baru didiagnosis dengan metastatic clear cell RCC . Bevacazumab

tidak banyak digunakan sebagai agen tunggal dalam terapi awal untuk RCC sel bening

metastatik tetapi mungkin memiliki peran pada pasien yang telah gagal terapi standar dengan

antagonis VEGFR lini pertama, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan agen lain, terutama

interferon. . Percobaan yang sedang berlangsung dan yang akan datang dapat membantu

menentukan penggunaan terbaik dari agen ini dalam manajemen keseluruhan pasien dengan

RCC sel bening.

Sorafenib

Sorafenib adalah inhibitor reseptor kinase oral dengan aktivitas melawan VEGFR-2,

PDGF receptor-B (PDGFR-B), dan raf-1. Percobaan fase II menggunakan desain penghentian

acak memberikan bukti awal bahwa sorafenib aktif di RCC (Tabel 63-8) (Ratain et al, 2006).
Dua ratus dua pasien terdaftar dalam percobaan ini, dan semuanya menerima 400 mg sorafenib

dua kali sehari selama 12 minggu pertama. Enam puluh lima pasien yang menunjukkan penyakit

stabil pada akhir periode ini (didefinisikan dalam percobaan ini sebagai dalam t 25% dari

baseline) kemudian diacak baik untuk melanjutkan pengobatan dengan sorafenib atau ke plasebo.

Pasien yang diacak untuk sorafenib memiliki PFS superior (24 minggu) dibandingkan mereka

yang menerima plasebo (6 minggu, P = .0087). Percobaan fase III acak global, multisenter, dan

terkontrol plasebo dengan 903 pasien (studi TARGET) kemudian dilakukan untuk mengevaluasi

kemanjuran sorafenib pada pasien dengan metastasis RCC yang sebelumnya telah menerima

terapi sitokin (Gambar 63-7) (Escudier et. al, 2007a). Uji coba ini menggemakan 'hasil yang

terlihat dalam uji coba fase II, dengan pasien yang secara acak menerima sorafenib mengalami

PFS yang lebih lama (median 5,5 bulan) dibandingkan mereka yang menerima plasebo (2,8

bulan, P <0,01) pada analisis sementara yang direncanakan. Setelah analisis sementara ini, pasien

yang menggunakan plasebo diizinkan untuk menyeberang untuk menerima sorafenib. Data

kelangsungan hidup dewasa dari percobaan ini kemudian disajikan dan menunjukkan tidak ada

perbedaan yang signifikan dalam OS antara kedua kelompok (17,8 bulan untuk sorafenib vs 15,3

bulan dengan plasebo, P .146) dalam analisis niat untuk mengobati (lihat Gambar. 63-7)

(Escudier et al, 2009a). Namun, jika pasien yang beralih dari plasebo ke sorafenib disensor, data

kelangsungan hidup menunjukkan keuntungan yang signifikan secara statistik yang mendukung

sorafenib (median OS 17,8 vs 14,3 bulan, P 0,029). Hasil dari analisis kelangsungan hidup "pra-

persilangan" eksplorasi menunjukkan bahwa Bevacizumab plus interferon alfa tingkat respons

keseluruhan terhadap sorafenib dalam percobaan ini relatif rendah dari agen lain, dengan 10%

pasien mengalami respons parsial; Namun, ruam, tangan-kaki lebih dari 70% pasien yang

menerima sorafenib memiliki beberapa derajat kemunduran tumor.

 Profil efek samping sorafenib sebanding dengan agen lain di kelas ini dan termasuk

hipertensi, kelelahan, ruam, sindrom kaki tangan, dan diare. Kemanjuran sorafenib dalam

pengaturan lini pertama diselidiki dalam studi fase Il acak yang menugaskan 189 pasien yang

sebelumnya tidak diobati RCC sel jelas metastatik untuk menerima sorafenib atau inter-in feron

alfa-2a (Escudier et al, 2009b). Meskipun pasien yang menerima sorafenib memiliki

kemungkinan lebih tinggi untuk mencapai kemunduran tumor (naik (68% vs. 39%), PFS pada

kedua kelompok hampir identik (median 5,7 bulan untuk sorafenib vs. 5,6 bulan untuk

interferon, P = NS ) (lihat Tabel 63-8). Meskipun sorafenib telah disetujui FDA untuk

pengobatan kanker ginjal stadium lanjut, peran yang tepat dalam manajemen pasien ini masih

harus ditentukan mengingat banyaknya antagonis VEGFR yang saat ini tersedia atau sedang

diselidiki. Regimen sorafenib dosis intensif (hingga 800 mg dua kali sehari) telah dieksplorasi

dalam upaya untuk meningkatkan kemanjuran agen ini, tetapi sampai saat ini tidak ada bukti

yang meyakinkan bahwa dosis yang lebih tinggi menawarkan manfaat klinis tambahan. Saat ini,

sorafenib jarang digunakan dalam pengaturan baris pertama. Bukti anekdot dan rangkaian kasus

kecil menunjukkan bahwa pasien yang penyakitnya telah berkembang dengan penghambat

VEGFR lain dapat merespon dengan baik terhadap sorafenib, dan agen tersebut umumnya

digunakan pada pasien yang penyakitnya telah berkembang pada sunitinib atau agen serupa.

Sunitinib

Sunitinib adalah inhibitor VEGFR kinase oral yang banyak digunakan dalam pengobatan

awal RCC sel bening metastatik. Ini adalah penghambat kuat dari VEGFR-2, PDGFR-B, c-Kit,

dan tirosin kinase 3 seperti fms (Flt3). Seperti sorafenib, penargetan simultan jalur VEGF dan

PDGF oleh agen ini cenderung bertindak secara sinergis dalam menghambat angiogenesis tumor,
dengan secara langsung mengganggu perkembangan dan proliferasi endotel vaskular yang

dimediasi VEGF dan dengan mengganggu fungsi pericyte vaskular, yang bergantung tentang

integritas persinyalan PDGF. Evaluasi awal sunitinib dilakukan dengan dua uji coba fase II label

terbuka lengan tunggal pada pasien dengan metastasis RCC, kebanyakan dari mereka

sebelumnya telah menerima terapi sitokin (Motzer et al, 2006a, 2006b). Sunitinib diberikan

secara oral dengan dosis 50 mg / hari selama 4 minggu pertama dari siklus 6 minggu di kedua

percobaan (Tabel 63-9). Tingkat respons keseluruhan yang sangat tinggi (30% hingga 40%)

dengan median PFS lebih dari 8,5 bulan diamati dalam uji coba ini, yang mengarah ke

persetujuan agen ini untuk pengobatan RCC lanjutan oleh FDA. Percobaan acak fase III yang

membandingkan sunitinib dengan interferon-a sebagai terapi lini pertama pada pasien dengan

RCC sel bening metastatik lebih lanjut menunjukkan aktivitas sunitinib pada populasi pasien ini

(Motzer et al, 2007). Dalam penelitian ini, 750 pasien diacak untuk menerima sunitínib atau

interferon alfa. Analisis sementara berdasarkan penilaian radiologis pihak ketiga yang

independen menunjukkan PFS yang secara signifikan lebih unggul (median 11 vs. 5 bulan, P = .

001) dan tingkat respons keseluruhan (31% vs. 6%, P = .001) mendukung sunitinib lengan (Gbr.

63-8). Kejadian gastrointestinal, terutama diare, manifestasi dermatologis seperti sindrom ruam

dan tangan-kaki, gejala konstitusional seperti kelelahan dan astenia, dan hipertensi adalah

kejadian buruk yang paling umum terkait dengan sunitinib; penekanan sumsum tulang dan

hipotiroidisme adalah efek samping penting lainnya. Sunitinib juga tampil lebih baik daripada

interferon dalam penilaian kualitas hidup yang dilakukan sebagai bagian dari penelitian. Data

kelangsungan hidup yang matang dari penelitian ini kemudian dilaporkan dan menunjukkan tren

yang jelas menuju OS superior dalam kelompok studi sunitinib berdasarkan analisis niat untuk

mengobati (median OS 26,4 vs 21,8 bulan, P .051) (Motzer et al. , 2009). Berdasarkan data ini,
sunitinib banyak digunakan dalam manajemen awal pasien RCC sel bening metastatik di

Amerika Serikat.

Pazopanib

Agen Pazopanib seperti sunitinib dan sorafenib memiliki aktivitas melawan beragam

molekul target, beberapa di antaranya mungkin tidak relevan dalam clear cell RCC. Meskipun

agen ini relatif dapat ditoleransi dengan baik bila dibandingkan dengan kemoterapi sitotoksik

konvensional, pengurangan dosis dan penghentian pengobatan karena toksisitas tidak jarang

dijamin pada pasien yang menerima obat ini. Berbagai agen baru dengan aktivitas selektif

terhadap keluarga VEGFR baru-baru ini mendapatkan perhatian sebagai cara yang mungkin

untuk mengurangi efek samping yang terkait dengan terapi tanpa mengurangi efektivitas (Tabel

63-10). Satu agen dalam kelas ini, pazopanib, adalah penghambat reseptor VEGF yang poten

tetapi tetap mempertahankan aktivitasnya melawan PDGFR. Pazopanib dievaluasi dalam uji

coba fase III acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo pada pasien dengan metastasis clear cell

RCC de yang tidak menerima atau satu terapi berbasis sitokin sebelumnya (Sternberg dalam et

al, 2010). Pada 435 pasien yang diacak (2: 1) untuk menerima pazopanib atau plasebo, PFS

(median 9.2 vs. 4.2 bulan, se P = .0000001) dan tingkat respons (30% vs. 3%) jelas mendukung

kelompok studi pazopanib. . Pazopanib dikaitkan dengan hasil superior baik pada subpopulasi

yang naif pengobatan (N = atau ety ily 233, median PFS 11.1 vs. 2.8 bulan, HR 0,40, 95% CI

0,27 hingga 0,60, P <.0001) dan sitokin- subpopulasi yang diobati sebelumnya (N = ffing 202,

median PFS 7,4 vs 4,2 bulan, HR 0,54, 95% CI 0,35 hingga ent 0,84, P <0,001). Lebih lanjut,

toksisitas yang dilaporkan ringan, dengan FR. sangat sedikit efek samping tingkat 3 dan 4 yang

ditemui. Namun tidak tersedia; OS, kelangsungan hidup secara keseluruhan; PFS, kelangsungan

hidup bebas perkembangan; reseptor faktor pertumbuhan endotel. Data kelangsungan hidup yang
matang dari percobaan ini menunjukkan bahwa OS tidak secara signifikan lebih baik pada

kelompok pazopanib dibandingkan dengan plasebo (median OS 22,9 vs 20,5 bulan, HR 0,91,

95% CI 0,71 hingga 1,16, P = 0,224 satu sisi) (Sternberg et. al, 2013).

Kemanjuran dan / atau tolerabilitas pazopanib dan sunitinib kemudian dibandingkan

dalam setidaknya dua penelitian. Dalam uji coba acak fase III multicenter (COMPARZ) yang

baru-baru ini diterbitkan dari 1110 pasien dengan kanker ginjal sel bening metastatik yang

sebelumnya tidak diobati yang membandingkan kemanjuran dan keamanan kedua agen, pasien

diacak untuk menerima pazopanib 800 mg sekali sehari (N = 557) atau rejimen sunitinib standar

(50 mg sekali sehari selama 4 minggu diikuti oleh 2 minggu tanpa pengobatan, N = 553) (Motzer

et al, 2013c). Titik akhir primer adalah PFS dan penelitian ini didukung untuk mengevaluasi

noninferioritas pazopanib versus sunitinib. Titik akhir sekunder termasuk os, kualitas hidup, dan

keamanan. Median PFS pada pasien yang diobati dengan pazopanib adalah 8,4 bulan

dibandingkan dengan 9,5 bulan untuk sunitinib. Berdasarkan kriteria yang telah ditentukan, PFS

dengan pazopanib ditentukan noninferior dari sunitinib (HR 1.05, 95% CI 0.90 sampai 1.22). OS

sebanding pada kedua kelompok, dengan rata-rata OS 28,4 bulan pada kelompok pazopanib

versus 29,3 bulan pada kelompok sunitinib (HR 0,91, 95% CI 0,76 hingga 1,08). Namun,

perbedaan dicatat antara kedua kelompok dalam profil kejadian buruk dan tolerabilitas pasien.

Pasien yang diobati dengan sunitinib memiliki insiden kelelahan yang lebih tinggi (63% vs

55%), trombositopenia (78% vs 41%), dan sindrom kaki tangan (50% vs 29%), sementara

peningkatan kadar alanine aminotransferase lebih umum pada kelompok pazopanib (60% vs.

43%). Kualitas- (penilaian hidup terkait dengan kelelahan atau nyeri di mulut, tenggorokan, dan

tangan atau kaki selama 6 bulan pertama pengobatan M menyukai pazopanib. Hasil dari studi

kedua yang lebih kecil yang mengevaluasi preferensi pasien Se antara pazopanib dan sunitinib
( PISCES) dilaporkan dalam bentuk abstrak (Escudier et al, 2012). Seratus CI CC enam puluh

delapan pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan sel bening metastatik pr RCC diacak untuk

menerima pazopanib selama 10 minggu diikuti (m dengan 2 minggu washout dan kemudian

sunitinib selama 10 minggu (pada jadwal 4-minggu-HI pada / 2-minggu-off) atau sebaliknya.

Setelah menyelesaikan 22 minggu setiap terapi, pasien diminta untuk mengisi kuesioner untuk

menilai agen mana yang mereka sukai. lebih disukai oleh pa PR 70% pasien, sementara sunitinib

lebih disukai oleh 22% pasien (8% tidak memiliki preferensi khusus antara agen). Berdasarkan

(H. pada data ini, pazopanib adalah pilihan lini pertama yang masuk akal). untuk pasien dengan

clear lanjut sel RCC. Meskipun pazopanib ke (95 tampaknya lebih dapat ditoleransi daripada

sunitinib oleh sebagian besar pasien, tampaknya dikaitkan dengan peningkatan kejadian

hepatotoksisitas dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang berisiko mengalami

komplikasi ini. Perlu dicatat lebih lanjut bahwa pada Setidaknya penggunaan sor samping 1514

PARTX Neoplasma dari Saluran Uniner Atas baik percobaan AXIS dan studi sebelumnya

tentang axitinib, variabilitas antar-pasien yang signifikan dalam farmakokinetik dan paparan obat

diamati, dengan eksposur yang lebih tinggi terkait dengan aktivitas superior. Sebuah studi fase II

yang sebelumnya tidak diobati membersihkan pasien RCC sel ét al, penggunaan dengan as dan-3

ECIST, Kriteria Evaluasi Respon pada Tumor Padat; VEGFR, vaskular, beberapa pasien

menemukan sunitinib lebih dapat ditoleransi daripada pazopanib. Keputusan mengenai agen

mana yang harus dimulai pada pasien tertentu harus dibuat setelah evaluasi individual yang

cermat dari setiap pasien.

Axitinib
 Axitinib adalah penghambat tirosin kinase molekul kecil oral yang sangat selektif dari

reseptor VEGF VEGFR-1, VEGFR-2, dan VEGFR-3. Dalam percobaan fase II axitinib pada 52

pasien dengan kanker ginjal lanjut, respon keseluruhan 44%, termasuk dua respon lengkap (4%),

dan waktu median untuk perkembangan 15,7 bulan dilaporkan (Rixe et al, 2007). Sebagian besar

pasien yang dirawat dalam penelitian ini menunjukkan beberapa derajat penyusutan tumor, dan

banyak yang telah diobati dengan IL-2 atau interferon. Diare, kelelahan, dan hipertensi adalah

efek samping derajat 3 dan 4 yang paling sering ditemui dan dapat ditangani dengan manajemen

medis pada kebanyakan pasien. Axitinib adalah subjek dari uji coba fase III (AXIS) baru-baru ini

yang membandingkan kemanjurannya dengan sorafenib (penghambat VEGFR dan RAF generasi

pertama) dalam pengaturan lini kedua (Rini et al, 2011; Motzer et al, 2013b). Dalam penelitian

ini, 723 pasien dengan RCC sel bening yang berkembang pada satu terapi lini pertama yang

mengandung sunitinib, bevacizumab, temsirolimus, atau sitokin diacak untuk menerima axitinib

(dosis awal 5 mg per oral dua kali sehari, N = 361) atau sorafenib. (400 mg secara oral dua kali

sehari, N = 362). Pasien dalam kelompok axitinib diizinkan untuk menerima dosis yang lebih

tinggi (hingga 10 mg secara oral dua kali sehari) jika tingkat dosis yang lebih rendah dapat

ditoleransi dengan baik; tidak ada peningkatan dosis di lengan sorafenib. Median PFS, yang

diukur dengan Kriteria Evaluasi Respons pada Tumor Padat (RECIST), adalah 6,7 bulan di

lengan axitinib dibandingkan dengan 4,7 bulan di lengan sorafenib (HR 0,665, 95% CI 0,544

hingga 0,812, P <.0001). Manfaat dari axitinib paling besar 1 diucapkan pada pasien yang

sebelumnya menerima sitokin (median PFS 12,1 bulan untuk axitinib vs 6,5 bulan untuk

sorafenib. HR 0.464, 95% CI 0.318 hingga 0.676, P <.0001). Pasien yang sebelumnya diobati

dengan antagonis jalur VEGF juga tampak mendapat manfaat, meskipun peningkatan PFS

sederhana. Misalnya, pada pasien yang telah menerima sunitinib pada pengaturan lini pertama,
median PFS adalah 4,8 bulan dengan axitinib dan 3,4 bulan dengan sorafenib (HR 0,741, 95% CI

0,573 hingga 0,958, P-.0107). Kelangsungan hidup secara keseluruhan di kedua kelompok itu

sebanding, dengan rata-rata OS 20,1 juta b. (95% CI 16,7 hingga 23,4) dengan axitinib dan 19,2

bulan (95% CI 17,5 hingga 22,3) dengan sorafenib (HR 0,969, 95% Cl 0,800 hingga 1,174, satu

sisi P = ce 3744). Berdasarkan PFS yang ditingkatkan dibandingkan dengan sorafenib dalam

percobaan AXIS, axitinib telah disetujui oleh FDA untuk digunakan pertama kali pada rangkaian

lini kedua pada pasien dengan RCC lanjut. Dalam et al, 2011). Studi nonkomparatif phese II

baru-baru ini mengevaluasi penggunaan sunitinib dan nintedanib, inhibitor angiokinase kecil

dengan aktivitas melawan VEGFR-1, -2, dan -3, PDGFR a / B, FCFR-1, -2, sembilan pasien

dengan Neoplasma dari Saluran Kemih Bagian Atas baik percobaan AXIS dan penelitian

sebelumnya tentang axitinib, variabilitas antar-pasien yang signifikan dalam farmakokinetik dan

paparan obat diamati, dengan eksposur yang lebih tinggi terkait dengan aktivitas superior.

Sebuah studi fase II pada pasien RCC sel bening yang sebelumnya tidak diobati menggunakan

skema titrasi dosis berdasarkan tolerabilitas klinis dalam upaya untuk meningkatkan aktivitas

dengan mengoptimalkan dosis dan paparan obat (Rini et al, 2013). Sebanyak 213 pasien

dilibatkan dalam percobaan ini, dengan 112 pasien yang cukup mentolerir obat pada dosis awal

(5 mg PO bid) agar memenuhi syarat untuk peningkatan dosis. Pasien-pasien ini diacak ke salah

satu kelompok titrasi dosis axitinib (7 mg PO bid, ditingkatkan menjadi 10 mg PO bid jika

ditoleransi dengan baik; n = atau kelompok titrasi plasebo (pasien tetap pada bid 5 mg PO; n 56).

Tingkat respons adalah secara signifikan lebih tinggi dalam kelompok rasio dosis (tingkat

tanggapan keseluruhan = kelompok (tingkat tanggapan keseluruhan. tingkat tanggapan yang

lebih tinggi tidak diterjemahkan ke PFS yang lebih baik. Meskipun data ini menunjukkan

kemungkinan bahwa titrasi dosis pada pasien individu berdasarkan tolerabilitas mungkin
menguntungkan) , pendekatan ini membutuhkan studi lebih lanjut. 56) 54%) dibandingkan

dengan plasebo 34%, satu sisi P = .019)

Agen Lain yang Menargetkan Jalur VEGF

Tivozanib, penghambat VEGFR-1, -2, dan -3 yang sangat selektif, dievaluasi dalam uji

coba penghentian acak fase II dengan demonstrasi aktivitas di RCC serta profil efek samping

yang menarik. (Bhargava et al, 2009). Selanjutnya, Motzer dan rekan (2013d) membandingkan

aktivitas tivozanib versus sorafenib di RCC lanjutan dalam uji coba multicenter acak, label

terbuka, fase III. Pasien dengan RCC lanjut dengan komponen sel yang jelas dan tidak ada

paparan sebelumnya terhadap agen yang menargetkan VEGF atau mTOR diacak untuk

menerima tivozanib (N = 260) atau sorafenib (N = 257). Tivozanib dikaitkan dengan

peningkatan bermakna secara statistik pada PFS (median 11,9 bulan untuk tivozanib vs 9,1 bulan

untuk sorafenib, HR 0,797, CI 95% 0,639 hingga 0,993, P = 0,042). Tingkat respons secara

keseluruhan adalah 33% untuk tivoza- nib versus 23% untuk sorafenib (P = 0,037). Namun, ada

kecenderungan peningkatan kelangsungan hidup pada kelompok sorafenib (median 29,3 vs 28,8

bulan, HR 1.245, 95% CI 0,954 hingga 1,624, P .105). Sementara hasil dari percobaan ini

dengan jelas menetapkan aktivitas tivozonib dalam RCC sel yang jelas, mengingat banyaknya

agen yang tersedia menargetkan-% 3D% 3D SE di jalur ini, studi lebih lanjut diperlukan untuk

menentukan penggunaan yang optimal dari agen ini di konteks lanskap pengobatan saat ini.

Meskipun ada kemajuan dalam kemampuan kami untuk menargetkan jalur VEGF dengan

cara yang bermakna secara T., kebanyakan pasien dengan RCC sel bening pada akhirnya

berkembang dan meninggal karena penyakit mereka. Mengidentifikasi mekanisme yang

memediasi resistensi primer dan yang didapat atau adaptif (2 terhadap penghambatan jalur VECF

adalah area investigasi aktif. Aktivasi cara alternatif untuk mempromosikan dan mendukung

angiogen-63 dalam menghadapi penghambatan VECF telah muncul sebagai kontributor yang

mungkin untuk resistensi dalam model praklinis. Pertumbuhan fibroblast (7 faktor (FCF)

reseptor (FCFR-1 dan FGFR-2) telah diusulkan saya sebagai mediator penting resistensi

mengikuti penghambatan jalur efektif VEGF yang efektif dalam beberapa model (Korc dan

Friesel). 2009; Sebuah studi fase II nonkomparatif baru-baru ini mengevaluasi penggunaan

sunitinib dan nintedanib, inhibitor angiokinase kecil dengan aktivitas melawan VEGFR-1, -2,

dan -3, PDGFR-a / B, FGFR-1, -2, dan -3, RET , dan Flt-3 (Eisen et al, 2013). Sembilan puluh

sembilan pasien dengan clear cell RCC lanjut yang belum menerima terapi sistemik sebelumnya

diobati dengan nintedanib atau sunitinib dalam rasio 2: 1 sampai perkembangan penyakit seperti

yang didefinisikan oleh RECIST 1.1 atau timbulnya efek samping terkait obat yang tidak dapat

diterima. Titik akhir primer adalah PFS pada 9 bulan, serta kejadian perubahan interval Q-Tc

yang signifikan pada kelompok nintedanib. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam PFS

pada 9 bulan antara kedua kelompok (43% pada kelompok nintedanib vs 45% pada kelompok

sunitinib, P = 0,85). Titik akhir kemanjuran sekunder juga serupa antara kedua kelompok,

termasuk tingkat respons (18,8% vs 31,3%, P = 0,19), median OS (20,4 vs 21,2 bulan, P = 0,63),

dan waktu median untuk perkembangan ( 8,5 bulan di kedua kelompok). Dovitinib, penghambat

oral VEGFR, PDGFR, dan FGFR, dipelajari dalam uji coba fase III label terbuka secara acak

pada pasien dengan RCC sel tersayang yang telah menerima satu VEGF sebelumnya dan satu

terapi mTOR sebelumnya (Motzer, 2013). Sebanyak 570 pasien diacak 1: 1 ke dovitinib atau

sorafenib dengan PFS sebagai titik akhir primer. Sebagian besar pasien telah menerima agen

anti-VEGF (92%) diikuti oleh agen mTOR sebelum mendaftar dalam percobaan. PFS sebanding,
dengan median 3,7 dan 3,6 bulan (HR 0,86, 95% CI 0,72 hingga 1,94, P = 0,063) masing-masing

pada kelompok dovitinib dan sorafenib. Median OS (HR 0,96, 95% CI 0,75 hingga 1,22, P =

0,357) juga serupa (masing-masing 11,1 dan 11 bulan pada kelompok dovitinib dan sorafenib).

Sementara dua studi yang disebutkan di atas mengurangi antusiasme untuk evaluasi lebih lanjut

dari penghambat FGFR di RCC, harus dicatat bahwa tidak ada upaya yang dilakukan dalam studi

ini untuk memilih pasien berdasarkan) bukti aktivasi jalur FGFR di tumor mereka. Selain itu,

tidak ada titik akhir farmakodinamik yang dilaporkan, sehingga tidak mungkin untuk

menentukan apakah penghambatan FGFR-1 yang efektif dicapai dengan salah satu obat ini.

Penghambat Target Mamalia dari Rapamycin

mTOR adalah protein intraseluler utama yang merupakan komponen dari beberapa

kaskade pensinyalan, termasuk yang memediasi efek dari beberapa faktor pertumbuhan.

Tampaknya memainkan peran dalam mengatur terjemahan al dan stabilitas HIF-la, dan model

praklinis telah menyarankan bahwa penghambatan pertumbuhan yang terjadi sebagai respons

terhadap penghambat mTOR berkorelasi dengan blok dalam terjemahan HIF-la (Hudson et al,

2002; aa nt Thomas dkk, 2006). Dua analog sirolimus, temsirolimus CC dan everolimus, telah

dievaluasi secara klinis dengan aktivitas nasional yang dapat dibuktikan di RCC.

Setelah uji coba fase II temsirolimus mengevaluasi tiga dosis yang berbeda ti- (25 mg. 75

mg, dan 250 mg per minggu yang diberikan secara intravena) pada 111 pasien yang ditugaskan

secara acak ke salah satu tingkat dosis. Tanggapan dan PFS tampaknya tidak bergantung pada

dosis temsirolimus. Kelompok risiko MSKCC menunjukkan bahwa pasien dalam kelompok
berisiko rendah memiliki median OS yang lebih lama dibandingkan dengan kontrol historis yang

menerima perawatan medis dan interferon-a (8,2 vs. 4,9 bulan). Berdasarkan pengamatan ini,

dilakukan uji coba fase III acak tiga lengan dari 626 pasien dengan tiga atau lebih fitur risiko

buruk yang telah ditentukan (Hudes et al, 2007). Pasien dengan kanker ginjal metastatik yang

sebelumnya tidak diobati dari semua subtipe histologis memenuhi syarat dan secara acak

menerima temsirolimus saja (25 mg intravena setiap minggu), interferon alfa saja (hingga 18 juta

unit subkutan tiga kali seminggu), atau temsirolimus (15 mg intravena setiap minggu) ditambah

interferon alfa (6 juta unit secara subkutan tiga kali seminggu). PFS (n = 138) (lihat Tabel lebih

unggul di kedua lengan yang mengandung temsirolimus dibandingkan dengan interferon saja

(median 3,8 vs 1,9 bulan). Yang penting, uji coba juga menunjukkan OS yang secara signifikan

lebih tinggi pada bulan-bulan temsirolimus) lengan dibandingkan dengan lengan hanya

interferon (median OS 10.9 vs. 7.3 bulan, P = .008), sedangkan penambahan temsirolimus tidak

tampak secara signifikan mengubah OS dibandingkan dengan interferon saja (median OS 8.4 vs.

7.3 bulan, P = 0,70) Temsirolimus dapat ditoleransi dengan cukup baik, dan efek samping yang

paling umum seperti mucositis, kelelahan, ruam, hiperglikemia, hipofosfatemia,

hiperkolesterolemia, dan komplikasi paru dapat ditangani dengan tindakan medis dan / atau

suportif. Berdasarkan data ini, temsirolimus telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan pasien

dengan metastasis RCC, dan agen tersebut merupakan pilihan lini depan yang masuk akal pada

pasien dengan gejala risiko rendah.

Everolimus adalah penghambat mTOR yang tersedia secara oral. Itu adalah subjek dari

uji coba fase III pada pasien dengan RCC sel bening metastatik yang penyakitnya telah

berkembang setelah terapi dengan sunitinib, sorafenib, atau keduanya (Motzer et al, 2008b).

Pasien diacak untuk menerima everolimus, 10 mg sekali sehari (n = 272), atau plasebo (n = 138).
Percobaan dihentikan setelah analisis sementara menunjukkan PFS superior pada kelompok

everolimus (median 4 bulan) dibandingkan dengan kelompok plasebo (median 1,9 bulan). Pada

saat analisis ini, kelangsungan hidup rata-rata belum tercapai pada kelompok everolimus dan 8,8

bulan untuk kelompok plasebo; OS tidak berbeda secara signifikan pada kedua kelompok.

Meskipun agen tersebut hanya menawarkan sedikit perbaikan pada PFS pada pasien yang

menggunakan antagonis VEGFR lini pertama, obat ini tetap merupakan pilihan terapeutik yang

masuk akal dan telah disetujui oleh FDA untuk indikasi ini.

Kombinasi dan Terapi Sekuensial dengan Agen yang Menargetkan Jalur von Hippel-

Lindau

Kombinasi dari dua atau lebih kelas agen dengan aktivitas yang berpusat pada berbagai

komponen jalur VHL memberikan strategi yang menarik yang mungkin berfungsi untuk

meningkatkan kemanjuran serta menghilangkan mekanisme potensial perlawanan. Keterbatasan

utama dari pendekatan ini adalah profil toksisitas yang tumpang tindih dari beberapa obat, yang

membutuhkan pengurangan dosis yang signifikan dari masing-masing obat (Feldman et al, 2009;

Patel et al, 2009). Beberapa kombinasi antagonis jalur mTOR dan VEGF telah dievaluasi dalam

uji coba fase I. Secara umum, kombinasi penghambat VEGFR generasi pertama seperti sunitinib

dengan penghambat m'TOR dikaitkan dengan toksisitas yang signifikan, menghambat evaluasi

mereka dalam studi fase II / III (Feldman et al, 2009; Patel et al, 2009). Namun, kombinasi

berbasis bevacizumab tampaknya dapat ditoleransi dengan lebih baik dan telah dievaluasi dalam

beberapa uji coba.

 Aktivitas bevacizumab dalam kombinasi dengan everolimus dievaluasi dalam uji coba

fase II pasien RCC sel bening metastatik (n 80); baik pasien naif pengobatan (n 50) dan pasien

yang sebelumnya menerima sunitinib dan / atau sorafenib memenuhi syarat (Hainsworth et al,

2010). Median PFS pada populasi yang naif pengobatan dan yang sebelumnya dirawat adalah

masing-masing 9,1 dan 7,1 bulan. Kombinasi tersebut selanjutnya dievaluasi dalam uji coba fase

III (RECORD-2) yang membandingkan kemanjurannya dengan bevacizumab plus interferon-a

(Ravaud et al, 2013). Studi ini menunjukkan median PFS, OS, dan profil keamanan yang serupa

pada kedua kelompok, yang menunjukkan tidak ada keuntungan tambahan untuk mengganti

interferon-a dengan everolimus dalam kombinasi dengan bevacizumab. Percobaan INTORACT

membandingkan kombinasi antara temsirolimus atau interferon-a dengan bevacizumab (Rini et

al, 2014). Tujuh ratus sembilan puluh satu pasien dengan RCC sel bening metastatik yang

sebelumnya tidak diobati diacak ke salah satu kelompok yang disebutkan di atas; titik akhir

utama dari uji coba ini adalah PFS. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok

temsirolimus dan interferon-a di median PFS (9,1 vs. 9,3 bulan, HR 1.1, 95% CI 0.9 hingga 1.3,

P = .80), OS (25.8 vs. 25.5 bulan, HR 1.0, 95% CI 0,9 hingga 1,3, P = 0,6), atau tingkat respons

objektif (27,0% vs 27,4%, rasio risiko 1,0, 95% CI 0,8 hingga 1,3, P 1.0). Kombinasi

temsirolimus ditambah bevacizumab, bagaimanapun, tampaknya lebih baik ditoleransi, dengan

skor gejala yang lebih tinggi seperti yang dinilai oleh Penilaian Fungsional Terapi Kanker yang

divalidasi - Indeks Gejala Ginjal (FKSI) -15 dan FKSI-Gejala Terkait Penyakit, tanpa perbedaan

yang signifikan dalam hasil kesehatan global. Berdasarkan studi ini, kombinasi bevacizumab

dengan penghambat MTOR tampaknya tidak menawarkan aktivitas tambahan dibandingkan

dengan pilihan perawatan standar yang ditetapkan di rangkaian lini pertama. Apakah kombinasi

ini secara substansial berbeda dari bevacizumab agen tunggal masih harus dibahas.
 Mengingat banyaknya agen dengan aktivitas agen tunggal di RCC, mengidentifikasi

sekuensing optimal dari agen ini adalah pertanyaan yang sangat penting. Sebuah studi acak telah

menunjukkan bahwa everolimus dapat memperpanjang PFS dibandingkan dengan plasebo pada

pasien yang telah berkembang pada antagonis VEGFR lini pertama (Motzer et al, 2008b).

Analisis retrospektif yang lebih kecil telah menyarankan bahwa proporsi 15 pasien yang telah

berkembang pada satu penghambat jalur VEGF dapat mengambil manfaat dari agen kedua yang

menargetkan jalur yang sama secara langsung (Rini et al, 2008b; Tamaskar et al. 2008 ). (ap pa

Ce Pre Paradigma pengobatan yang umum digunakan adalah menawarkan pasien penghambat

mTOR setelah perkembangan penyakit pada penghambat VEGFR-tirosin kinase lini pertama,

berdasarkan uji coba RECORD-1, yang menunjukkan PFS yang lebih lama pada pasien yang

diobati dengan everolimus dibandingkan dengan plasebo setelah kegagalan terapi VEGF garis

depan (Motzer et al, 2008b). Paradigma ini selanjutnya diuji dalam percobaan RECORD-3, cu

yang membahas masalah apakah urutan di mana agen jalur VEGF dan m'TOR diberikan

mungkin berdampak pada hasil SY (Motzer et al, 2013a). Empat ratus tujuh puluh satu pasien

OF dengan metastasis RCC (kategori risiko apapun; 85,4% memiliki histologi sel yang jelas)

tanpa terapi sistemik sebelumnya diacak untuk menerima sunitinib lini pertama atau everolimus

sampai perkembangan penyakit, di mana mereka beralih ke obat alternatif,

Titik akhir utama adalah untuk menilai apakah everolimus lini pertama menghasilkan

PFS yang tidak kalah dengan sunitinib lini pertama. Median PFS secara signifikan lebih baik

pada pasien yang menerima sunitinib lini pertama (10,7 bulan, 95% CI 8,2 hingga 11,5)

dibandingkan dengan mereka yang menerima everolimus sebagai terapi awal (7,9 bulan, 95% CI

5,6 hingga 8,2, HR 1,43, kisaran 1,15 hingga 1,77) . Pada saat analisis, ada juga kecenderungan

ke arah OS yang lebih buruk pada OS everolimus lini pertama 22,4 bulan) dibandingkan
kelompok sunitinib lini pertama, (32,0 bulan, HR 1,24, 95% CI 0,94 hingga 1,64). Data ini

menunjukkan bahwa urutan standar yang digunakan secara umum dalam praktik klinis, terutama

pada pasien dengan penyakit berisiko standar (penghambat VEGFR-tirosin kinase lini pertama

diikuti oleh 'agen TOR pada perkembangan penyakit) menghasilkan hasil yang lebih baik

daripada menggunakan agen mTOR pertama. Uji klinis yang dirancang dengan cermat

diperlukan untuk mengidentifikasi strategi yang paling efektif untuk mengurutkan banyak agen,

serta untuk mengkategorikan pasien yang paling mungkin mendapat manfaat dari urutan tertentu

berdasarkan karakterisasi molekuler tumor mereka. kelompok (median Pilihan Pengobatan Lain

pada Pasien dengan Karsinoma Sel Ginjal

Kemoterapi

Kemoterapi sitotoksik konvensional sebagian besar tidak efektif dalam pengelolaan RCC

sel bening. Banyak agen kemoterapi, termasuk 5-FU, senyawa platinum, gemcitabine,

vinblastine, dan bleomycin, telah dievaluasi sebagai agen tunggal pada penyakit ini tetapi gagal

menunjukkan aktivitas yang bermakna secara klinis; beragam kombinasi rejimen kemoterapi

bernasib sedikit lebih baik (Haas et al, 1976; Hahn et al, 1977; Zaniboni et al, 1989 ; Mertens et

al, 1993, 1994; Amato, 2000; Rini et al, 2000, 2005; Stadler et al, 2006). Meta-analisis

komprehensif dari uji coba kemoterapi di RCC menunjukkan tingkat respons keseluruhan adalah

5,5% hingga 6,0% (Yagoda et al, 1995) Meskipun mekanisme yang mendasari chemoresistance

yang mendalam ini belum sepenuhnya dijelaskan, ekspresi berlebih dari multidrug resistance

gene (MDR) telah diusulkan sebagai salah satu penyebab yang mungkin (Fojo et al, 1987).

Namun, penambahan inhibitor MDR seperti toremifene, cycosporine, dan verapamil ke agen
kemoterapi konvensional telah gagal meningkatkan kemanjurannya, menunjukkan bahwa faktor

lain, yang belum diketahui, mungkin berperan (Braybrooke et al, 2000).

Kemoterapi sitotoksik tidak memiliki peran dalam penatalaksanaan saat ini pada

kebanyakan pasien dengan RCC sel bening. Satu situasi di mana kemoterapi mungkin

memerlukan penyelidikan lebih lanjut adalah pada pasien yang tumornya menunjukkan

komponen sarkomatoid; serangkaian kasus kecil telah menyarankan aktivitas yang menjanjikan

untuk kemoterapi berbasis gemcitabine dalam pengaturan ini. mendorong studi lebih lanjut dari

pendekatan ini (Nanus et al, 2004).

Terapi Hormonal

Terapi hormonal telah menjadi subjek uji coba di RCC pada 1970-an dan 1980-an,

sebelum munculnya sitokin. Studi ini dipicu baik oleh kurangnya terapi yang efektif untuk

kanker ginjal dan oleh keyakinan bahwa dominasi pria (kanker ginjal terjadi kira-kira dua kali

lebih sering pada pria) menyiratkan dasar hormonal untuk keganasan ini. Agen hormonal seperti

medroksi-progesteron telah diketahui menyebabkan regresi tumor pada sebagian kecil pasien,

tetapi tingkat respons keseluruhan terlalu rendah (sekitar 2%) untuk memiliki dampak klinis

yang berarti pada kebanyakan pasien (Harris, 1983; Schomburg et al, 1993; Medical Research

Council Renal Cancer Collaborators, 1999; Braybrooke et al, 2000). Agen progestasional dan

hormonal lainnya tidak berperan dalam penatalaksanaan RCC saat ini.

TERAPI SISTEMIK UNTUK VARIAN SEL NON JELAS KARSINOMA SEL RENAL
 Subtipe sel kanker ginjal yang tidak jelas relatif jarang (merupakan sekitar 15% sampai

25% dari semua kanker ginjal) dan telah menjadi subjek beberapa penelitian prospektif.

Mengingat tidak tersedianya Dari agen yang terbukti efektif dalam papiler, kromofob, dan

subtipe histologis langka lainnya, pasien dengan tumor ginjal sel tidak jelas sering menerima

agen dengan aktivitas dalam RCC sel bening.

Penghambat VEGFR yang aktif dalam RCC sel bening hanya memiliki kemanjuran

sederhana pada RCC papiler. Sorafenib dan sunitinib terbukti memiliki aktivitas minimal dalam

studi retrospektif pasien RCC papiler (Choueiri et al, 2008a). Uji coba fase II prospektif dengan

sunitinib telah menunjukkan bahwa agen ini dikaitkan dengan tingkat respons yang rendah (5%

hingga 10%) pada RCC papiler. Southwest Oncol- ogy Group melaporkan tingkat respons

keseluruhan 11% dengan erlotinib, inhibitor reseptor faktor pertumbuhan epidermal oral

(EGFR), pada 52 pasien dengan metastatic papillary RCC dengan 6 bulan PFS hanya 29%.

Analisis subkelompok eksplorasi pasien yang terdaftar dalam studi fase III acak besar

yang mengevaluasi kemanjuran temsirolimus versus interferon pada pasien "prognosis buruk"

menunjukkan bahwa penghambat mTOR mungkin memiliki aktivitas dalam beberapa varian sel

yang tidak jelas. Kira-kira 20% dari pasien yang terdaftar dalam percobaan ini memiliki histologi

sel yang tidak jelas (terutama Papillary RCC). Hasil dari 37 pasien dengan RCC sel tidak jelas

yang diobati dengan temsirolimus (OS dan PFS) ditemukan lebih baik daripada 36 pasien yang

menerima interferon dalam analisis subkelompok ini. Meskipun data ini menunjukkan bahwa

temsirolimus mungkin memiliki aktivitas di beberapa varian sel yang tidak jelas, kondisi ini

dibatasi oleh fakta bahwa ini adalah analisis subkelompok (Dutcher et al, 2009). Everolimus

dievaluasi dalam uji klinis fase II label terbuka multisenter yang relatif besar sebagai agen lini

pertama pada pasien dengan metastatic papillary RCC (RAPTOR); hasil dari percobaan ini baru-
baru ini dilaporkan dalam bentuk abstrak (Escuder et al, 2013). Pada saat analisis niat untuk

mengobati awal (n = 83), median PFS adalah 3,7 bulan (95% CI 2,4 hingga 5,5), sedangkan

median OS adalah 21 bulan (95% CI 15,4 hingga 28) oleh tinjauan radiologi independen. . Efek

samping derajat 3 atau 4 yang umum termasuk astenia (10,6%), kelelahan (5,4%), dan anemia

(5,4%). Sekitar 27,2% pasien menghentikan pengobatan karena efek samping. Uji coba fase II

everolimus pada pasien dengan antagonis pengikat HGF HGF. Strategi intervensi penghambat

tirosin Linase PV1349 C-Met pY1356 Antagoinis reseptor / efektor. Dari 49 pasien yang

terdaftar, 29 (59%) memiliki RCC papiler dan 23 (47%) telah menjalani terapi anti-VEGF

sebelumnya. Respon parsial tercatat pada 5 (10%), penyakit stabil pada 25 (51%), dan

perkembangan penyakit pada 16 (32,7%) dari 49 pasien. Menariknya, dua dari lima pasien

dengan respon objektif terhadap everolimus memiliki RCC kromofob, sedangkan dua memiliki

RCC papiler dan satu memiliki varian RCC yang tidak diklasifikasikan. Median PFS dalam

penelitian ini adalah 5,2 bulan, dan pasien dengan chromophobe RCC memiliki kecenderungan

ke arah PFS yang lebih lama dibandingkan dengan pasien RCC non-clear cell lainnya (P = .084).

Berdasarkan dua uji coba sebelumnya, everolimus tampaknya memiliki aktivitas sederhana pada

pasien dengan RCC sel papiler / tidak jelas.

Kemajuan terbaru dalam pemahaman kita tentang perubahan genetik dan molekuler yang

mendasari beberapa subtipe RCC telah mulai mengarah pada pendekatan yang lebih rasional dan

individual untuk pengelolaannya. Seperti halnya RCC sel bening, bentuk herediter papiler dan

chromophobe RCC memegang kunci untuk identifikasi peristiwa molekuler kritis yang

mengarah ke tumor ini baik dalam pengaturan keluarga dan sporadis (Linehan, 2003; Linehan et

al, 2009). Karsinoma sel ginjal papiler herediter (HPRCC) adalah kondisi familial yang ditandai

dengan kecenderungan individu yang terkena untuk mengembangkan RCC tipe I papiler
multifokal bilateral. HPRCC ditandai dengan adanya mutasi germline yang aktif dalam domain

tirosin kinase dari MET proto-onkogen, yang terletak pada kromosom 7; hal ini biasanya disertai

dengan duplikasi non-acak dari kromosom yang mengandung alel yang bermutasi pada tumor

(Schmidt et al, 1997, 1998, 1999, 2004; Zhuang et al, 1998; Linehan, 2003; Linehan et al, 2009).

MET adalah reseptor permukaan sel yang biasanya diaktifkan untuk mengikat ligannya, faktor

pertumbuhan hepatosit (HGF), tetapi secara konstitusional aktif dengan adanya mutasi dalam

domain kinase protein ini (Bottaro et al, 1991; Dharmawardana et al, 2004; Peruzzi dan Bottaro,

2006; Ciubellino dkk, 2009). Jalur HGF / MET terlibat dalam mengatur berbagai fungsi biologis,

termasuk pertumbuhan sel, proliferasi, dan motilitas

Perubahan MET somatik telah dicatat dalam proporsi pasien dengan RCC papiler

sporadis, dengan mutasi pengaktifan yang diidentifikasi pada sekitar 13% tumor papiler dalam

satu seri. Penguatan kromosom 7 (baik HGF dan MET terletak pada kromosom 7) telah

dijelaskan pada lebih dari dua pertiga tumor papiler dan mungkin merupakan mekanisme

alternatif yang berkontribusi pada aktivasi jalur MET pada tumor ini (Kovacs et al, 1991; Hlenke

dan Erbersdobler, 2002).

Kesadaran bahwa aktivasi MET mungkin memainkan peran penting dalam beberapa

bentuk RCC papiler telah menyebabkan evaluasi foretinib, penghambat tirosin kinase baru

dengan aktivitas melawan MET dan VEGFR-2 pada subtipe RCC ini. Dalam studi fase II oleh

Choueiri dan rekan (2013), dua rejimen dosis dievaluasi dalam kohort pasien berurutan: kohort A

(n 37) menerima rejimen dosis intermiten 240 mg foretinib yang diberikan pada hari 1 sampai 5

dari setiap 14 hari. siklus hari, dan kohort B (n 37) menerima rejimen dosis harian terus menerus

80 mg / hari. Titik akhir utama adalah tingkat respons keseluruhan berdasarkan RECIST. Tingkat

respons keseluruhan 13,5% dengan median PFS 9,3 bulan dilaporkan di seluruh populasi
penelitian. Analisis subkelompok dilakukan untuk menentukan apakah aktivasi jalur MET

dikaitkan dengan hasil pengobatan. Adanya mutasi MET germline dikaitkan dengan

kemungkinan respons yang tinggi, dengan 5 dari 10 pasien (50%) menunjukkan PR dalam

kelompok ini dibandingkan dengan 5 dari 57 responden (9%) dengan tidak adanya perubahan

germline. Profil efek samping foretinib tampak serupa dengan agen anti-VEGFR lainnya, dengan

hipertensi menjadi efek samping yang paling sering dilaporkan. Meskipun titik akhir utama dari

tingkat respons keseluruhan yang lebih besar dari 25% tidak terpenuhi, foretinib memiliki

aktivitas di RCC papiler, terutama dalam kohort mutasi MET germline, menunjukkan bahwa

penghambatan MET mungkin merupakan pilihan pengobatan yang layak untuk subset pasien

dengan RCC papiler.

Bentuk kedua dari RCC papiler herediter dikaitkan dengan perubahan pada gen hidratase

fumarat (FH), yang mengkode enzim cyde asam trikarboksilat yang mengkatalisis konversi

fumarat menjadi malat. Mutasi Germline FH terlihat pada pasien dengan leiomiomatosis

herediter dan karsinoma sel ginjal (HLRCC), suatu kondisi yang terkait dengan varian yang

sangat agresif dari RCC papiler tipe II (Launonen et al, 2001; Lehtonen et al, 2006; Grubb et al,

2007; Merino dkk, 2007; Linehan dkk, 2010b). Telah lama diketahui bahwa akumulasi fumarat,

yang dihasilkan dari inaktivasi FH, mengarah pada peningkatan regulasi HIF intraseluler yang

tidak bergantung pada VHL dan aktivasi transkripsi dari faktor proangogenik dan pertumbuhan

hilir (Isaacs et al, 2005). Hilangnya aktivitas FH mendorong pergeseran metabolik pada tumor

ini, yang ditandai dengan gangguan siklus Krebs dan ketergantungan pada glikolisis aerobik

untuk memenuhi kebutuhan bioenergi seluler (Shuch et al, 2013). Para peneliti di NCI baru-baru

ini mencoba untuk mengeksploitasi secara terapeutik sensitivitas yang sangat baik dari varian

RCC papiler ini terhadap kekurangan glukosa (Yang et al, 2010). Mereka berhipotesis bahwa
kombinasi bevacizumab (antibodi monoklonal terhadap No VEGF) dan erlotinib (penghambat

aktivitas ECFR kinase) akan sangat membatasi pengiriman glukosa ke lingkungan mikro tumor

dan mengganggu proses seluler kritis. Kombinasi bevaci-Ri zumab dan erlotinib saat ini sedang

dievaluasi pada pasien dengan metastasis papillary RCC, dan data interinm dari percobaan ini

baru-baru ini disajikan (Stamatakis et al. 2013).

Enam belas pasien telah menerima setidaknya satu rejimen terapi sistemik sebelumnya.

Tingkat tanggapan RECIST secara keseluruhan adalah 32% (11 dari 34) di seluruh kohort,

dengan tingkat pengendalian penyakit (tanggapan parsial dan penyakit stabil) sebesar 65%.

Respon parsial terlihat pada 6 dari 14 (43%) individu dengan HLRCC dan 5 dari 20 (25%)

individu dengan RCC papiler sporadis. Setelah rata-rata follow up 10,7 bulan, median PFS

adalah 10,5 bulan (95% CI 7,4-18,6). Sementara hasil ini menjanjikan dan menunjukkan bahwa

kombinasi bevacizumab dan erlotinib sangat aktif dalam beberapa bentuk RCC papiler, tindak

lanjut lebih lanjut diperlukan untuk secara jelas menentukan kemanjuran rejimen ini pada

populasi ini.

Kemoterapi sitotoksik telah digunakan dengan sedikit keberhasilan dalam mengumpulkan

karsinoma duktus, varian kanker ginjal yang langka dengan kemiripan dengan keganasan

urothelial. Dalam serangkaian 23 pasien dengan karsinoma saluran pengumpul metastasis,

tingkat tanggapan 26% (termasuk satu tanggapan lengkap) dilaporkan dengan rejimen yang

terdiri dari gemcitabine dan karboplatin. Median PFS (7.1 bulan) dan OS (10.5 bulan) sedang

(Oudard et al, 2007). Singkatnya, tidak ada pendekatan standar untuk kemanjuran yang terbukti

untuk kebanyakan pasien dengan RCC sel non-jernih, meskipun beberapa pendekatan yang

menjanjikan sedang dievaluasi. Pendaftaran dalam uji coba yang sesuai harus dipertimbangkan

untuk semua pasien dengan RCC sel yang tidak jelas.