Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for

low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the

EORTC 22845 randomised trial
M J van den Bent, D Afra, O de Witte, M Ben Hassel, S Schraub, K Hoang-Xuan, P-O
Malmström, L Collette, M Piérart, R Mirimanoff,
A B M F Karim, for the EORTC Radiotherapy and Brain Tumor Groups and the UK Medical
Research Council
Lancet 2005; 366: 985–90
Published online August 18, 2005

Studi ini menunjukkan bahwa segera pasca operasi

iradiasi pada pasien dengan glioma derajat rendah meningkatkan
kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata oleh 2 tahun, tanpa
mempengaruhi kelangsungan hidup secara keseluruhan. Analisis sementara disajikan
beberapa perbedaan dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan, tetapi ini
memiliki signifikansi klinis kecil.3 Dalam analisis itu, lebih awal
radioterapi meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan 5 tahun oleh
hanya 7% (dari 37% hingga 44%). Dalam analisis ini, the
peningkatan dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan 5 tahun karena
iradiasi awal adalah 20% (35% vs 55%). Tidak adanya a
manfaat kelangsungan hidup untuk radioterapi dini mungkin karena
efektivitas radioterapi penyelamatan dalam kontrol
kelompok pada kekambuhan. Sebagian besar pasien dalam kelompok kontrol
menerima iradiasi pada saat kekambuhan, dan kelangsungan hidup
setelah perkembangan secara signifikan lebih lama dalam kendali
kelompok dari pada kelompok radioterapi awal. Karena itu
radioterapi mungkin efektif pada saat kekambuhan
serta segera setelah operasi.
Studi ini dimulai pada pertengahan 1980-an. Dari dulu,
beberapa kemajuan klinis telah dibuat
mempengaruhi pelaksanaan uji coba jika ingin mulai sekarang.
Pertama, dengan penggunaan MRI secara luas, tumor bisa
perencanaan perencanaan dan pengobatan yang lebih akurat
ditingkatkan. Tidak mungkin penggunaan teknik ini
telah mempengaruhi hasil persidangan, karena sebagian besar
kekambuhan tumor terjadi dalam portal radiasi.
Namun, diameter tumor mungkin telah ditemukan
menjadi lebih besar, yang merupakan kepentingan prognostik, 2,9 jika memiliki
telah dinilai dari scan MRI daripada CT scan.
Penelitian selanjutnya harus mempelajari efek ukuran tumor pada prognosis, yang diukur
dengan T2-weighted
MRI atau FLAIR MRI.
Kedua, dalam penelitian ini dokter bedah memperkirakan
tingkat reseksi selama operasi dan CT pasca operasi
pemindaian tidak diperlukan. Namun, perkiraan ini tidak
sesuai lagi karena penelitian diterbitkan setelah ini
penelitian mulai menunjukkan bahwa perkiraan ahli bedah
tingkat reseksi tidak dapat diandalkan.10 Ahli bedah dalam hal ini
belajar mungkin melebih-lebihkan tingkat reseksi—
lebih dari 40% pasien dilaporkan telah mengalami
lebih dari 90% reseksi — tetapi kami tidak berpikir bahwa ini
melebih-lebihkan akan mempengaruhi hasil studi karena bahkan jika
jenis operasi diklasifikasikan sebagai "biopsi" atau "lebih
reseksi ekstensif ”, kedua kelompok perawatan itu
seimbang menurut jenis operasi.

Ketiga, diagnosis histologis dimodifikasi untuk a

sejumlah besar pasien setelah patologi sentral
ulasan. 26% pasien yang diperiksa patologi
tersedia didiagnosis dengan tumor bermutu tinggi.
Variasi interobserver tinggi adalah umum di neurooncological
mempelajari dan mencerminkan tidak adanya tujuan
kriteria untuk diagnosis dan grading berbagai
gliomas.11,12 Sebagian besar kasus sumbang didiagnosis
di review sebagai memiliki astrocytoma anaplastik, sebuah
oligoastrocytoma, atau oligodendroglioma anaplastik. Di
pasien yang memiliki biopsi, kesalahan sampel mungkin juga
berkontribusi pada kesalahan klasifikasi, baik untuk kelas tumor
dan garis keturunan tumor. Sekali lagi, faktor-faktor ini seimbang
untuk dua kelompok perlakuan. Analisis subkelompok,
yang mengeluarkan pasien dengan tumor bermutu tinggi,
mengkonfirmasi temuan analisis intention-to-treat.
Selain itu, analisis intention-to-treat mencerminkan setiap hari
praktek klinis, di mana keputusan tentang pasca-bedah
pengobatan dibuat dari patologi lokal, dan tidak
dari diagnosis patologi-review sentral. Itu
variabilitas yang teramati melekat pada tidak adanya tujuan
kriteria untuk membedakan tumor tingkat rendah dari tingkat tinggi
tumor.
Mungkin kekurangan yang paling penting dari
penelitian adalah tidak adanya studi kualitas hidup.
Partisipasi dalam studi kualitas hidup adalah opsional, dan
beberapa pusat yang berpartisipasi dalam bagian studi ini
mencegah analisis yang berarti dari data ini. Karena itu,
apakah perbedaan waktu untuk perkembangan adalah a
refleksi waktu untuk kerusakan klinis tidak diketahui. Di
melihat tidak adanya perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan, ini
mungkin pertanyaan yang paling relevan: adalah radioterapi dini
mampu menunda kemerosotan neurologis? Beberapa penelitian
telah menunjukkan bahwa pasien dengan kontrol tumor memiliki
kualitas hidup dan kognisi yang lebih baik daripada pasien
perkembangan tumor. 13 Data status kinerja adalah
diperoleh dalam penelitian ini, tetapi hanya sampai perkembangan. Karena
pasien dalam kelompok kontrol berkembang lebih awal, di sana
mungkin bias dalam mendukung kelompok kontrol. Kita punya
menghindari kemungkinan ini dengan mempelajari tanda-tanda dan
gejala termasuk status kinerja pada 1 tahun di
subkelompok yang bebas dari perkembangan pada 2 tahun. Ini
pendekatan memastikan bahwa pasien dengan tidak terdeteksi
perkembangan tidak bias analisis. Tidak ada perbedaan besar
terlihat antara dua kelompok, kecuali lebih baik
kontrol kejang pada kelompok yang diradiasi. Secara khusus,
status kinerja didistribusikan merata antara
dua kelompok
Spekulasi masa lalu bahwa radioterapi dini mungkin menginduksi transformasi glioma
derajat rendah yang ganas tidak didukung oleh temuan kami. Data diperoleh pada operasi
kedua pada saat kekambuhan menunjukkan bahwa 65-72% pasien kambuh dengan tingkat
tinggi tumor, tanpa perbedaan antara keduanya kelompok perlakuan. Bagaimana seharusnya
pasien dengan glioma derajat rendah diobati? Karena waktu untuk klinis atau radiologis
perkembangannya biasanya panjang, kebijakan "tunggu dan lihat" bisa dipertahankan untuk
pasien yang lebih muda dengan presentasi kejang saja. Pada pasien ini, pengobatan dapat
ditahan sampai saat perkembangan radiologis atau klinis. Di pasien dengan defisit fokal,
tanda-tanda intrakranial tinggi tekanan, atau defisit kognitif, perawatan seharusnya dimulai
tanpa penundaan. Perawatan harus terdiri dari a reseksi seluas mungkin. Jika situs dan
luasnya tumor mencegah reseksi yang berarti, biopsi diperlukan untuk mendapatkan bukti
histologis keganasan. Iradiasi kemudian dapat direkomendasikan untuk sebagian besar
pasien. Tidak ada bukti bahwa iradiasi diberikan dengan modern teknik untuk bidang yang
terlibat dapat memperburuk kondisi pasien, dan iradiasi memperpanjang bebas perkembangan
bertahan hidup. Dua percobaan acak telah menunjukkan bahwa pemberian a dosis 45-54 Gy
ke area tumor dengan margin 1–2 cm sudah cukup.1,2 Pada pasien muda dengan kejang saja
yang telah memiliki reseksi yang besar, radioterapi bisa ditahan hingga perkembangan lebih
lanjut. Apakah ada peran untuk kemoterapi di glioma kelas rendah yang baru didiagnosis
tidak jelas. Uji coba fase II kecil menunjukkan kemanjuran kemoterapi pada
oligodendroglioma tingkat rendah dan astrocytoma tingkat rendah.20-22 studi RTOG dan
EORTC sedang mempelajari peran kemoterapi di kelas rendah glioma.

Prospective Randomized Trial of Low- Versus High-Dose

Radiation Therapy in Adults With Supratentorial
Low-Grade Glioma: Initial Report of a North Central
Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology
Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study
By E. Shaw, R. Arusell, B. Scheithauer, J. O’Fallon, B. O’Neill, R. Dinapoli, D. Nelson, J.
Earle, C. Jones, T. Cascino,
D. Nichols, R. Ivnik, R. Hellman, W. Curran, and R. Abrams
Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 9 (May 1), 2002: pp 2267-2276

Studi ini gagal menunjukkan keuntungan untuk highversus radiasi dosis rendah pada orang
dewasa dengan LGG supratentorial dalam hal kelangsungan hidup secara keseluruhan atau
TTP. Bahkan, secara keseluruhan, itu ketahanan hidup pada 5 tahun adalah 72% pada lengan
radiasi dosis rendah dan 65% pada lengan radiasi dosis tinggi (Gambar 1, Tabel 2). Hasil ini
serupa dengan yang dilaporkan oleh Eropa Organisasi untuk Penelitian dan Perawatan
Kanker (EORTC), di mana 379 orang dewasa dengan reseksi tidak lengkap LGG secara acak
menerima 45 Gy dalam 25 fraksi atau 59,4 Gy dalam 33 fraksi, penyebaran 14,4 Gy dalam
dosis yang mirip dengan penelitian ini. Di EORTC belajar, tingkat kelangsungan hidup 5
tahun adalah 58% dan 59% dengan radiasi dosis rendah dan tinggi, masing-masing.21 Secara
bersama-sama, data NCCTG dan EORTC tidak menyarankan apa pun dosis-respons radiasi
untuk LGG di atas kisaran 45 hingga 64,8 Gy. Sayangnya, 28% hingga 42% orang dewasa
dengan supratentorial LGG masih mati karena penyakit mereka dalam 5 tahun dan lebih dari
setengahnya pada 10 tahun, atas dasar kelangsungan hidup tarif dari penelitian ini. Tiga
faktor prognostik, subtipe histologis, ukuran tumor, dan usia, paling konsisten dan terkait
secara signifikan dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam analisis multivariat
(Tabel 3). Secara signifikan kelangsungan hidup yang lebih baik dikaitkan dengan
oligodendroglioma atau histologi tumor campuran oligo-dominan, kecil tumor (5 cm), dan /
atau usia muda (usia 40), seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3A-3C dan Tabel 2. Ketika
digabungkan, histologis subtipe dan usia merupakan prediktor yang sangat kuat kelangsungan
hidup secara keseluruhan. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pasien yang lebih muda dari
40 dan memiliki oligodendroglioma 82%, dibandingkan dengan 32% untuk mereka yang
berusia 40 atau lebih dan memiliki astrocytoma. Subtipe dan usia histologis adalah juga
faktor prognostik yang signifikan untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan studi
EORTC, seperti tingkat reseksi bedah Dalam penelitian ini, tingkat reseksi bukan a faktor
prognostik yang signifikan untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam multivariat
analisis (Tabel 3). Insiden kasar berat, mengancam jiwa, atau fatal neurotoksisitas radiasi
(nekrosis) rendah pada kedua pengobatan lengan, satu (1%) dari 101 di lengan dosis rendah
dan enam (6%) dari 102 di lengan dosis tinggi (Gambar 5), pada dasarnya sebagai diprediksi
pada saat penelitian ditulis. Ini mewakili evaluasi prospektif pertama yang dilakukan dengan
hati-hati toleransi radiasi untuk perawatan radiasi otak parsial bidang yang dilakukan di era
neuroimaging kontemporer dan perencanaan dan pengiriman terapi radiasi. Beberapa
observasi perlu ditekankan.
Pertama, nekrosis radiasi
memang terjadi bahkan dengan dosis 50,4 Gy menggunakan
fraksi 1,8-Gy konvensional. Satu pasien yang
neurotoksisitas yang dikembangkan pada dosis ini meninggal karena radiasi
nekrosis yang melibatkan batang otak, yang sebagian
meliputi di sudut posteroinferior persegi panjang
bidang perawatan untuk LGG sementara. Kedua, 6%
kejadian neurotoksisitas berat atau lebih buruk pada 64,8 Gy
lebih tinggi dari TD5 / 5 (kemungkinan 5% dari radionecrosis pada
5 tahun) dosis 50 Gy dan 60 Gy dikutip oleh Emami et al8
untuk iradiasi otak parsial untuk dua pertiga dan sepertiga
volume otak, masing-masing. Selain radionecrosis terbuka,
bentuk lain dari toksisitas yang diinduksi radiasi ke otak mungkin
menjadi kepentingan klinis, seperti fungsi kognitif. Di
penelitian ini, 19 dari 62 pasien yang masuk dan
dirawat di Mayo Clinic di tahun - tahun sebelumnya
belajar menjalani tes neurokognitif pada awal dan
selama 3 tahun setelah terapi radiasi protokol. Data ini,
sebelumnya dilaporkan oleh Hammack dkk, 22 menemukan tidak
kerugian signifikan dalam intelektual umum, pembelajaran baru, atau
fungsi memori.
Saat ini, RTOG sedang melakukan
uji coba antarkelompok dengan NCCTG, ECOG, dan Southwest
Grup Onkologi di mana orang dewasa "tidak menguntungkan" dengan
LGG supratentorial, didefinisikan sebagai mereka yang berusia kurang dari 40 tahun
tahun dengan tumor yang tidak sepenuhnya direseksi atau mereka yang berusia 40 tahun
tahun atau lebih tua (terlepas dari sejauh mana reseksi), adalah
diacak untuk menerima radiasi saja (54 Gy dalam 30
fraksi, dosis "kompromi" berdasarkan data ini dan data EORTC) atau radiasi diikuti oleh
enam
siklus "standar" - proarbazin dosis, lomustine, dan
kemoterapi vincristine (PCV). Penggunaan PCV di LGG
merupakan ekstrapolasi dari pengalaman dengan rejimen ini
dalam oligodendroglioma anaplastik.23 Ada juga beberapa
data efikasi. Buckner et al24 melaporkan respons 28%
tingkat di 29 pasien dengan kelas rendah yang baru didiagnosis
oligodendroglioma dan oligoastrocytomas. Mason et
al25 melaporkan tingkat respons 100% dalam yang baru didiagnosis
oligodendroglioma derajat rendah diobati dengan PCV. Itu
Uji coba RTOG-Intergroup juga memiliki observasi (yaitu, tertunda
radiasi) lengan untuk pasien yang lebih muda dari 40
tahun dan telah sepenuhnya mengganti LGG supratentorial,
sebagian berdasarkan pada laporan pendahuluan yang lain
Percobaan EORTC di mana orang dewasa dengan reseksi tidak lengkap
LGG secara acak menerima terapi radiasi dengan
54 Gy dalam 30 fraksi atau observasi.
Studi gagal
menunjukkan perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan, meskipun
kelangsungan hidup bebas progresif secara signifikan lebih baik dengan
terapi radiasi dan dua pertiga dari pasien di
lengan pengamatan mengalami perkembangan tumor lokal dan berlanjut
untuk menerima terapi radiasi.21
Kesimpulannya, tahap III ini prospektif acak
uji klinis terapi radiasi rendah versus dosis tinggi untuk
orang dewasa dengan LGG supratentorial menemukan yang agak lebih rendah
kelangsungan hidup dan insiden neurotoksisitas radiasi yang sedikit lebih tinggi
di lengan dosis tinggi. Subtipe histologis, tumor
ukuran, dan usia adalah faktor prognostik yang paling penting untuk
bertahan hidup. Uji coba RTG Intergroup yang sedang berlangsung sedang membandingkan
radiasi (54 Gy) dengan atau tanpa kemoterapi PCV (enam
siklus).