Radioterapi untuk Kanker Payudara Stadium Dini

setelah Operasi Konservasi Payudara

Thomas A. Buchholz, M.D.

Wanita 45 tahun dengan riwayat kanker payudara post-menopause dalam

keluarga (Tante dari Ibu), datang dengan benjolan pada kuadran supra lateral
payudara kiri. Pemeriksaan mamogram menunjukkan hasil berupa densitas yang
dicurigai sebagai keganasan, dan dari hasil biopsi inti lesi menunjukkan infiltrasi
duktal carcinoma high-grade yang negatif terhadap reseptor estrogen dan
progesteron dan terhadap HER2/neu. Dilakukan tindakan berupa lumpektomi dan
diseksi kelenjar getah bening sentinel. Evaluasi patologi menunjukkan hasil
berupa infiltrasi duktal carcinoma sebesar 1,5 cm dengan margin sel bebas kanker
sebesar 3 mm untuk operasi dan 2 kelenjar getah bening sentinel yang negatif.
Setelah menjalani kemoterapi adjuvant selama 6 bulan, pasien dirujuk ke spesialis
onkologi radiasi, yang menganjurkan untuk dilakukan radioterapi pada payudara
kiri.

MASALAH KLINIS

Kanker payudara merupakan kanker nondermatologi yang paling sering

ditemukan pada wanita di Amerika Serikat. Pada tahun 2008, lebih dari 250,000
kasus baru terdiagnosis, termasuk 184,000 kasus invasif dan 68,000 kasus non-
invasif. Faktor risiko untuk kanker payudara termasuk jenis kelamin perempuan,
peningkatan usia, riwayat keluarga yang menderita kanker, gen (contoh BRCA1,
BRCA2, dan p53), nulipara atau primigravida tua, konsumsi alkohol, dan terapi
pengganti-hormon.

Meskipun kanker payudara merupakan penyebab kematian akibat kanker

terbanyak pada wanita, namun angka kematian akibat kanker payudara menurun
tiap tahunnya sejak 1990. Penurunan ini diduga akibat perkembangan dalam
penanganan dan peningkatan dalam hal skrining yang memungkinkan suatu
pendeteksian dini. The National Cancer Institute memperkirakan bahwa pada
tahun 2004, terdapat sekitar 2.4 juta wanita dengan riwayat kanker payudara.
Angka ini kemungkinan bertambah pada tahun 2008.

PATOFISIOLOGI DAN EFEK TERAPI

Kebanyakan kanker payudara berasal dari sel epitel ductus atau lobul yang
mengalami proses genetik hingga terjadi regulasi siklus sel yang abnormal,
inhibisi respon normal apoptosis, memiliki kemampuan menginvasi jaringan

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
sekitar dan membentuk vaskularisasi baru (angiogenesis). Beberapa gen dan
signaling pathway telah diidentifikasi berpengaruh dalam perkembangan kanker
payudara, diantaranya mutasi pada gen tumor suppressor (contohnya BRCA1,
BRCA2, p53, dan PTEN), kerusakan pada estrogen receptor-related signaling
pathway, dan amplifikasi atau overexpression dari proto-onkogen seperti
HER2/neu.

Secara histologi, kanker payudara invasif didefinisikan sebagai infiltrasi sel-

sel malignant melalui membran basalis duktus atau lobulus (Gambar 1). Sifat
penyakit yang infiltratif dan kompleks, struktur tiga dimensi dari sistem duktus
payudara sering menghalangi penilaian yang akurat dan sejauh mana proses
keganasannya. Kanker payudara juga dapat bersifat multifocal, yaitu dapat
muncul pada regio yang berbeda pada payudara yang sama. Akibatnya, 30 sampai
40% wanita yang sukses menjalani operasi reseksi massa tumor, dengan margin
operasi negatif, akan tetap memiliki residu mikroskopik yang jika tidak diterapi,
dapat menyebabkan rekurensi lokal.

Terapi radiasi terbukti efektif dalam menurunkan risiko timbulnya rekurensi

lokal setelah operasi lumpektomi. Radiasi membunuh sel dengan cara
memproduksi radikal bebas, yang memiliki energi yang cukup untuk merusak
DNA sel, baik single maupun double-strand DNA. Tujuan biologis dari radiasi
adalah untuk membunuh sel tumor secara selektif, tanpa merusak jaringan normal
sekitar. Sebagai syaratnya, adalah sel tumor kurang mampu memperbaiki
kerusakan DNA dibanding dengan jaringan normal, dan tumor lebih sering berada
dalam fase sensitif radiasi, seperti mitosis. Pembagian jadwal terapi radiasi
memberikan 2 keuntungan biologis: hal ini memberikan waktu untuk perbaikan
DNA pada jaringan normal, dan mendorong sel tumor agar berada dalam fase
radio-sensitif (Gambar 1).

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
BUKTI KLINIS

Salah satu penelitian yang dilakukan di Amerika Serikat mengenai evaluasi

radioterapi setelah lumpektomi untuk kanker payudara stadium dini dilakukan
pada tahun 1970. Angka rekurensi lokal selama 20 tahun berkurang dari 39%
tanpa radioterapi menjadi 14% dengan radioterapi. Penelitian berikutnya meneliti
mengenai kemanan radioterapi terhadap pasien-pasien yang membutuhkan terapi
khusus dan karakteristik penyakit yang berbeda. Namun sebagian besar dari
penelitian ini gagal dalam menunjukkan bahwa radioterapi memberi manfaat yang
signifikan, baik secara statistik maupun klinis.

Suatu meta-analisis yang dilakukan oleh suatu group kolaborasi Early

Breast Cancer Trialists yang meneliti data dari 7,300 wanita yang menjalani

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
operasi konservasi payudara menunjukkan bahwa radiasi payudara dapat
menurunkan rekurensi lokal secara substansial. Analisis ini mendemonstrasikan
manfaat radioterapi dalam menurunkan risiko kematian sebanyak 31% hingga
26% dalam 15 tahun pada pasien-pasien tanpa pembesaran kelenjar getah bening
dan dari 55% hingga 48% pada pasien-pasien dengan pembesaran kelenjar getah
bening. Group ini juga menganalisis temuan dari penelitian mengenai
perbandingan terapi konservasi payudara dengan mastektomi dan menemukan
bahwa keduanya memberikan hasil yang hampir serupa.

Hasil dari pasien-pasien yang diterapi dengan operasi konservasi payudara

telah berkembang belakangan ini, dan risiko rekurensi lokal telah mulai berkurang
dibandingan dengan yang dilaporkan pada penelitian pertama. Sebagai contoh,
probabilitas timbulnya rekurensi lokal pada pasien-pasien kanker payudara tanpa
pembesaran kelenjar getah bening yang menerima terapi locoregional dan
sistemik telah menurun dengan rasio 0.5% per tahun.

PENGGUNAAN KLINIK

Operasi konservasi payudara pada awalnya dilakukan untuk mengurangi

kerusakan fisik maupun psikis yang berhubungan dengan masalah pengangkatan
payudara. Usaha untuk mengkombinasikan antara operasi konservasi payudara
dengan radioterapi payudara berkembang sebagai hasil dari pemikiran bahwa
operasi konservasi payudara dapat meningkatkan risiko rekurensi lokal. Efikasi
dari pendekatan ini telah dikonfirmasi oleh penelitian yang telah disebutkan
sebelumnya, dan kombinasi antara operasi konservasi payudara dan radioterapi
payudara telah diakui sebagai penanganan locoregional yang merupakan alternatif
dari mastektomi pada pasien-pasien dengan kanker payudara stadium dini.

Penanganan kanker payudara idealnya membutuhkan pendekatan

multidisiplin. Untuk kebanyakan pasien dengan kanker payudara invasif, terapi
yang direkomendasikan berupa reseksi tumor primer; kemoterapi adjuvant, terapi
hormonal atau keduanya; dan adjuvant radioterapi. Terapi secara berurutan ini
biasanya membutuhkan waktu sekitar 9 bulan. Tujuannya adalah eradikasi dengan
kemungkinan keberhasilan yang paling tinggi disaat bersamaan mengembalikan
kualitas hidup menjadi normal.

Radioterapi payudara diindikasikan untuk pasien-pasien yang menjalani

operasi konservasi payudara pada kasus-kasus invasif (Tabel 1). Satu subgroup
yang menjalani operasi konservasi payudara tanpa diikuti radiasi dan dapat
dianggap merupakan pilihan yang tepat adalah wanita yang setidaknya berumur
70 tahun yang dirawat dengan operasi dan terapi hormonal estrogen reseptor-

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
positif tahap I untuk kanker payudara. Dalam kelompok ini, risiko kekambuhan
lokal tanpa terapi radiasi kurang dari 10%.

Karena pada beberapa penyakit, seperti scleroderma dan systemic lupus

erythematosus, dapat meningkatkan risiko kerusakan jaringan normal pada
radioterapi, maka pasien-pasien yang menderita penyakit-penyakit ini bukan
merupakan kandidat ideal untuk radioterapi payudara. Radioterapi harus dihindari
pada pasien-pasien yang hamil, khususnya pada trimester awal, dimana dapat
terjadi efek teratogenik signifikan dari radiasi. Selain itu, radioterapi payudara
harus dihindari pada pasien-pasien yang memiliki riwayat kanker sebelumnya
yang diterapi dengan radioterapi termasuk kanker pada payudara yang sama.
Sebagai contoh, banyak pasien-pasien pasca penyakit Hodgkins yang menjalani
radiasi payudara selama pengobatan kelenjar getah bening mediastinum dan aksila
Pertimbangan-pertimbangan tadi dapat mempengaruhi keputusan untuk
dilakukannya suatu operasi konservasi payudara dan harus dipertimbangkan
dalam perencanaan terapi bedah awal

Radioterapi biasanya dimulai pada 4 sampai 6 bulan post op atau setelah

menyelesaikan kemoterapi. Untuk pasien-pasien yang menjalani operasi
konservasi payudara, terget volume yang umum digunakan adalah seluruh
payudara ipsilateral. Radioterapi juga efektif untuk terapi kelenjar getah bening
regional yang mungkin memiliki karakteristik mikroskopik patologi, seperti pada
pasien-pasien dengan kanker kelenjar getah bening.

Planning radioterapi dimulai dengan sesi simulasi. Sebuah custom-made

cradle dibuat untuk masing-masing pasien, dengan tujuan memastikan konsistensi
posisi pasien selama sesi berlangsung. Umumnya pasien berada dalam posisi
supine dengan dengan tubuh mereka miring hingga 10 sampai 15 derajat dan
lengan ipsilateral yang abduksi 100 hingga 120 derajat dan bahu eksternal rotasi

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
(Gambar 2). Kabel radiopak dilekatkan pada kulit untuk menyesuaikan batas
anatomi payudara dan bekas operasi lumpektomi, lalu CT-Scan dapat dilakukan.
Dokter lalu mengidentifikasi isosenter, yaitu suatu titik yang berfungsi sebagai
titik pusat aksis rotasi dari mesin. Titik ini dan indikator pangaturan lainnya lalu
ditandai pada tubuh pasien dengan marker.

Lapangan kerja didesain pada data simulasi CT dengan bantuan virtual.

Tujuan dari lapangan kerja adalah mengikutsertakan target serta menghindari
struktur normal, seperti jantung dan paru-paru. Lebar, panjang dan kedalaman dari
lapangan kerja ditentukan, dan sudut sinar optimal di verivikasi pada potongan
axial, coronal, dan parasagittal. Pengaturan sinar optimal berdasarkan 2 sinar yang
berlawanan yang tegak lurus terhadap anterior thoraks ipsilateral dan mengurangi
volume paru-paru pada lapangan kerja (Gambar 2).

Ketika sudut sinar telah ditentukan, semua tim kerja bersama-sama

mengoptimalkan distribusi radiasi dalam bentuk 3 dimensi. Bentuk anatomik dari
payudara dan variasi jaringan dalam lapangan kerja tersebut menghasilkan
beberapa area yang menerima radiasi yang lebih (hot spots) dan beberapa
daerah yang menerima radiasi yang lebih sedikit (cold spots). Setelah itu
intensitas cahaya diatur agar terjadi keseimbangan antara hot dan cold spots.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa cara ini meningkatkan homogenitas dan
menurunkan efek samping berupa rusaknya jaringan normal.

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
 Ketika planning telah selesai (1-3 hari setelah sesi simulasi), terapi rutin per
hari dapat dimulai. Setiap hari, pasien diposisikan pada cradle, pengukur lapangan
kerja diatur, dan posisi di cek dengan alat pengukur, dilakukan marking batas
lapangan pada kulit, dan verifikasi film per minggu. Pasien biasanya
menghabiskan waktu dalam ruangan radiasi selama 15 menit per hari, dimana
sinar ditembakkan selama 3 sampai 5 menit. Terapi dilakukan dari Senin hingga
Jumat, dan tidak dilakukan pada weekend dan hari libur. 25 sampai 28 sesi
pertama untuk terapi payudara ipsilateral dengan dosis 45 sampai 50 Gy, hingga
ukuran tumor mulai mengecil, lalu dilanjutkan dengan tambahan 10 hingga 16 Gy
selama 1 minggu.

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
 Selama proses terapi, pasien datang ke klinik dokter spesialis setiap minggu.
Kunjungan ini bertujuan agar dokter dapat memonitoring efek samping, quality-
assurance checks, dan menjawab pertanyaan pasien. Interupsi terapi yang
disebabkan efek samping jarang terjadi. Perubahan jadwal terapi harus dihindarai
sedapat mungkin, sebab penundaan dapat memperburuk efikasi.

Dokter spesialis onkologi radiasi melakukan follow-up 3 sampai 6 bulan

setelah terapi selesai untuk memastikan ada atau tidaknya efek samping yang
timbul. Setelah selesai, long-term follow-up dilakukan oleh sebuah tim
multidisiplin kanker payudara untuk memonitor adanya suatu rekurensi lokal atau
tidak, atau adanya suatu tumor primer baru atau tidak.

Terapi dengan teknologi yang canggih seperti ini membuat biaya terapi ini
menjadi mahal. Biaya terapi selama 6 bulan berkisar hingga $25,000 hingga
$50,000 tergantung dari spesifikasi kasus pasien.

EFEK SAMPING

Selama radioterapi, kebanyakan pasien mengalami treatment-related fatigue,

yang bervariasi diantara pasien. Banyak pasien dapat melanjutkan pekerjaannya
full-time selama menjalani radioterapi, dimana beberapa memerlukan istirahat
dari pekerjaannya.

Efek samping yang paling sering ditemukan adalah reaksi kulit terhadap
radiasi, yang berupa eritema dan kering. Hal ini sering menyebabkan nyeri dan
pruritus. Kerusakan kulit pada sulkus inframammari atau axilla terjadi pada 25
hingga 30% pasien. Ketika hal ini terjadi, terbentuk kulit baru di daerah yang
mengalami deskuamasi dalam 5 hingga 10 hari. Terapi topikal tidak terbukti dapat
menurunkan durasi atau severitas dari deskuamasi. Payudara yang diterapi tetap
terasa nyeri dan kulit mengalami hiperpigmentasi selama 6 hingga 9 bulan setelah
terapi sebelum kembali ke normal.

Efek permanen yang paling sering terjadi pada jaringan normal adalah
perubahan estetika bentuk payudara yang disebabkan menurunnya volume,
fibrosis, atau retraksi pada tumor-bed site. Sekitar 20 hingga 30% pasien yang
menjalani operasi konservasi payudara dan radioterapi memiliki hasil estetika
yang lebih bagus sebagai hasil dari terapi locoregional.

Komplikasi paling serius yang dapat terjadi selama radioterapi adalah

kerusakan pada paru-paru dan jantung dengan risiko pertumbuhan kanker baru
seperti sarcoma, kanker paru-paru dan kanker payudara kontralateral. Penelitian
sebelumnya mengenai radioterapi pada pasien kanker payudara menunjukkan
bahwa keikutsertaan ventrikel kiri saat radioterapi dapat meningkatkan risiko

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
kematian jangka panjang akibat penyakit kardiovaskular. Sebagai contoh, pada
suatu penelitian, untuk pasien-pasien yang menjalani operasi konservasi payudara
dan radioterapi, risiko kematian akibat penyakit cardiovaskular selama 10 hingga
20 tahun follow-up sebesar 6.4% pada pasien-pasien yang memiliki kanker
payudara kiri, dibandingkan 3.6% pada pasien-pasien kanker payudara kanan.

Perkembangan teknologi terhadap peralatan dan tehnik telah membantu

menurunkan risiko-risiko ini. Salah satu cara mengurangi risiko cedera jantung
adalah mengeluarkannya dari lapangan kerja, yang dapat dilakukan dengan CT
planning. Ketika dasar tumor terletak dekat dengan jantung, terapi dapat diatur
sehingga radiasi hanya ditembakkan ketika periode inspirasi, dimana diafragma
menggerakkan jantung lebih ke medial. Rendahnya insidensi komplikasi
pulmoner maupun cardiac, maka follow-up rutin tidak direkomendasikan.

Teknik yang saat ini digunakan juga meminimalkan risiko cacinogenik

berhubungan dengan radioterapi dengan cara mengurangi volume jaringan normal
pada lapangan kerja dan menurunkan dosis radiasi yang dapat mengenai payudara
kontralateral. Rata-rata risiko kanker sekunder akibat radiasi adalah sekitar 1
hihngga 2%.

AREA KETIDAKYAKINAN

Sesi radioterapi yang berkepanjangan membuat pasien tidak merasa

nyaman, khususnya bagi mereka yang harus menempuh jarak jauh demi menjalani
terapi. Untuk mengatasi masalah ini, peneliti di Amerika Serikat dan Kanada
melakukan perbandingan antara terapi selama 3 minggu dengan terapi selama 5
minggu. Hasil awal terhadap percobaan ini menunjukkan hasil memuaskan
terutama pada pasien-pasien lansia dengan kanker payudara stadium I.

Cara kedua untuk mempersingkat masa terapi adalah dengan cara hanya
melakukan terapi pada dasar tumor payudara ipsilateral. Secara teori, terapi pada
volume jaringan payudara yang lebih sedikit dapat memperbesar dosis radiasi
yang diterima setiap fraksinya, tanpa memperbesar risiko timbulnya komplikasi
pada jaringan normal. Di Amerika Serikat, tehnik ini disebut acclerated partial-
breast irradiation, telah dilakukan menggunakan double-plane atau implan
radioaktif balloon-based melalui terapi sinar 3 dimensi. Jadwal terapi biasanya
melibatkan 10 sesi yang dilakukan selama 5 hari. Beberapa peneliti melakukan
penelitian mengenai pendekatan lainnya yang memberikan radiasi saat operasi
reseksi tumor primer dilakukan.

Ribuan pasien dengan kanker payudara stadium dini menjalani acclerated

partial-breast irradiation sebagai kelanjutan dari operasi konservasi payudara.

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
Namun, tehnik ini masih harus diteliti lagi mengenai efikasi dan keamanannya. Di
Amerika Serikat, sebuah peneliatian yang membandingkan acclerated partial-
breast irradiation dengan konvensional whole-breast irradiation sedang dilakukan.
Penelitian lainnya yang membandingkan antara partial dan whole breast
irradiation sedang berlangsung di beberapa tempat lainnya.

GUIDELINES

Guidelines mengenai penggunaan radioterapi untuk kanker payudara telah

dikeluarkan oleh National Comperhensive Cancer Network dan American College
of Radiology. Temuan-temuan medis yang telah diperoleh membuat kedua
organisasi merekomendasikan radiasi whole-breast sebagai pilihan dalam terapi
konservasi payudara pada pasien-pasien dengan kanker stadium dini. Pada pasien-
pasien dengan usia minimal 70 tahun yang memiliki kanker estrogen receptor-
positive stadium I, tidak memerlukan radioterapi melainkan dapat digantikan
dengan terapi adjuvan hormonal.

SARAN

Pasien yang dideskripsikan pada skema merupakan kandidat yang baik

untuk menjalani terapi konservasi payudara, dan saya setuju dengan pilihan
operasi berupa lumpektomi dan diseksi limfonodus sentinel. Sekitar 30% pasien
dengan kanker payudara punya riwayat keluarga dengan penyakit yang sama, dan
memiliki riwayat keluarga seperti ini tidak memperburuk prognosis dari terapi
konservasi payudara. Pasien juga memiliki fenotip kanker payudara yang agresif
dan kurang memiliki estrogen dan progesteron reseptor dan HER2/neu (triple
negative disease). Namun, pasien-pasien dengan triple negative disease juga
dapat memiliki prognosis yang baik pada terapi konservasi payudara.

Selama lumpektomi dilakukan, operator harus mengambil spesimen untuk

diperiksakan ke laboratorium patologi anatomi. Idealnya, operator juga
seharusnya memberi klip radioopak untuk menandai dasar tumor untuk membantu
dalam planning radiasi. Saya juga setuju dengan penggunaan kemoterapi
adjuvant, sebab bukti menunjukkan bahwa terapi tersebut menurunkan risiko
metastasis jauh.

Setelah pasien menyelesaikan rangkaian terapi sistemik, saya

merekomendasikan agar pasien menjalani radiasi whole-breast dengan total dosis
50 Gy, diberikan dalam 25 fraksi selama 5 minggu, diikuti dengan dosis boost
pada dasar tumor sebanyak 10 hingga 16 Gy, diberikan dalam 5 hingga 8 fraksi
selama 1 minggu. Ketelitian harus diperhatikan agar dapat menurunkan risiko
cedera jantung. Dosis homogen pada lapangan kerja harus dioptimalisasikan

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
dengan memodulasi intensitas sinar radiasi untuk meminimalisasikan efek
samping pada kulit dan meningkatkan hasil kosmetik. Dengan pendekatan seperti
ini, pasien memiliki prognosis jangka panjang yang baik dan diharapkan dapat
mengembalikan kualitas hidup normal pasien dengan cepat setelah menjalani
pengobatan.

REFERENSI

1. facts & figures 2007- 2008. Atlanta: American Cancer Society, 2008.
2. Cancer facts & figures 2008. Atlanta: American Cancer Society, 2008.
3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and
hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51
epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women
without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-59. [Erratum, Lancet
1997;350:1484.]
4. Burke W, Daly M, Garber J, et al. Recommendations for follow-up care of
individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2.
JAMA 1997;277:997-1003.
5. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus
progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women:
the Womens Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;289:3243-53.
6. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al. Projecting individualized probabilities of
developing breast cancer for white females who are being examined annually. J
Natl Cancer Inst 1989;81:1879-86.
7. Lambe M, Hsieh C, Tsaih S, Ekbom A, Adami HO, Trichopoulos D. Maternal
risk of breast cancer following multiple births: a nationwide study in Sweden.
Cancer Causes Control 1996;7:533-8. [Erratum, Cancer Causes Control
1997;8:260.]
8. Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS, et al. Alcohol and breast cancer in
women: a pooled analysis of cohort studies. JAMA 1998;279:535-40.
9. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review, 1975-
2004: based on November 2006 SEER data submission, posted to the SEER Web
site, 2007. Bethesda, MD: National Cancer Institute. (Accessed December 5,
2008, at http://seer.cancer.gov/csr/1975_2004/.)
10. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70.
11. Buchholz TA, Wazer DE. Molecular biology and genetics of breast cancer
development: a clinical perspective. Semin Radiat Oncol 2002;12:285-95.
12. Holland R, Veling SH, Mravunac M, Hendriks JH. Histologic multifocality of
Tis, T1-2 breast carcinomas: implications for clinical trials of breast-conserving
surgery. Cancer 1985;56:979-90.

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
13. Vaidya JS, Vyas JJ, Chinoy RF, Merchant N, Sharma OP, Mittra I.
Multicentricity of breast cancer: whole-organ analysis and clinical implications.
Br J Cancer 1996;74: 820-4.
14. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized
trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation
for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1233-41.
15. Clarke M, Collins R, Darby S, et al. Effects of radiotherapy and of differences
in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year
survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;366:2087-106.
16. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al. Twenty-year follow-up of a
randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy
for early breast cancer. N Engl J Med 2002;347: 1227-32.
17. Fisher B, Bryant J, Dignam JJ, et al. Tamoxifen, radiation therapy, or both for
prevention of ipsilateral breast tumor recurrence after lumpectomy in women with
invasive breast cancers of one centimeter or less. J Clin Oncol 2002;20:4141-9.
18. Forrest AP, Stewart HJ, Everington D, et al. Randomised controlled trial of
conservation therapy for breast cancer: 6-year analysis of the Scottish trial. Lancet
1996; 348:708-13.
19. Fyles AW, McCready DR, Manchul LA, et al. Tamoxifen with or without
breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. N
Engl J Med 2004;351:963-70.
20. Liljegren G, Lindgren A, Bergh J, Nordgren H, Tabar L, Holmberg L. Risk
factors for local recurrence after conservative treatment in stage I breast cancer:
definition of a subgroup not requiring radiotherapy. Ann Oncol 1997;8:235-41.
21. Veronesi U, Marubini E, Mariani L, et al. Radiotherapy after breast-
conserving surgery in small breast carcinoma: longterm results of a randomized
trial. Ann Oncol 2001;12:997-1003.
22. Buchholz TA, Tucker SL, Erwin J, et al. Impact of systemic treatment on local
control for patients with lymph node- negative breast cancer treated with
breastconservation therapy. J Clin Oncol 2001; 19:2240-6.
23. Cabioglu N, Hunt KK, Buchholz TA, et al. Improving local control with
breastconserving therapy: a 27-year single-institution experience. Cancer
2005;104:20-9. 24. Fisher B, Jeong JH, Dignam J, et al. Findings from recent
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies in stage I
breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;30:62-6.
25. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or
without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N
Engl J Med 2004;351:971-7.
26. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or
without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer: a

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
report of further follow-up. Breast Cancer Res Treat 2006;100:Suppl 1:11.
abstract.
27. Morris MM, Powell SN. Irradiation in the setting of collagen vascular disease:
acute and late complications. J Clin Oncol 1997;15:2728-35.
28. Stovall M, Blackwell CR, Cundiff J, et al. Fetal dose from radiotherapy with
photon beams: report of AAPM Radiation Therapy Committee Task Group No.
36. Med Phys 1995;22:63-82. [Erratum, Med Phys 1995;22:1353-4.]
29. Donovan E, Bleakley N, Denholm E, et al. Randomised trial of standard 2D
radiotherapy (RT) versus intensity modulated radiotherapy (IMRT) in patients
prescribed breast radiotherapy. Radiother Oncol 2007; 82:254-64.
30. Pignol JP, Olivotto I, Rakovitch E, et al. A multicenter randomized trial of
breast intensity-modulated radiation therapy to reduce acute radiation dermatitis. J
ClinOncol 2008;26:2085-92.
31. Haffty BG, Buchholz TA, McCormick B. Should intensity-modulated
radiation therapy be the standard of care in the conservatively managed breast
cancer patient? J Clin Oncol 2008;26:2072-4.
32. Fisher J, Scott C, Stevens R, et al. Randomized phase III study comparing
Best Supportive Care to Biafine as a prophylactic agent for radiation-induced skin
toxicity for women undergoing breast irradiation: Radiation Therapy Oncology
Group (RTOG) 97-13. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1307-10.
33. Clarke D, Martinez A, Cox RS. Analysis of cosmetic results and
complications in patients with stage I and II breast cancer treated by biopsy and
irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:1807-13.
34. Taylor ME, Perez CA, Halverson KJ, et al. Factors influencing cosmetic
results after conservation therapy for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1995;31: 753-64.
35. Whelan T, MacKenzie R, Julian J, et al. Randomized trial of breast irradiation
schedules after lumpectomy for women with lymph node-negative breast cancer. J
Natl Cancer Inst 2002;94:1143-50.
36. Harris EE, Correa C, Hwang WT, et al. Late cardiac mortality and morbidity
in early-stage breast cancer patients after breast-conservation treatment. J Clin
Oncol 2006;24:4100-6.
37. Giordano SH, Kuo YF, Freeman JL, Buchholz TA, Hortobagyi GN, Goodwin
JS. Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Natl
Cancer Inst 2005;97:419-24.
38. Borghero YO, Salehpour M, McNeese MD, et al. Multileaf field-in-field
forwardplanned intensity-modulated dose compensation for whole-breast
irradiation is associated with reduced contralateral breast dose: a phantom model
comparison. Radiother Oncol 2007;82:324-8.

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine
39. Dewar JA, Haviland JS, Agrawal RK, et al. Hypofractionation for early breast
cancer: first results of the UK standardization of breast radiotherapy (START)
trials. J Clin Oncol 2007;25:18s. abstract.
40. Arthur DW, Vicini FA. Accelerated partial breast irradiation as a part of breast
conservation therapy. J Clin Oncol 2005; 23:1726-35.
41. Carlson RW, Anderson BO, Burstein HJ, et al. Invasive breast cancer. J Natl
Compr Canc Netw 2007;5:246-312.
42. Halberg FE, Shank BM, Haffty BG, et al. Conservative surgery and radiation
in the treatment of stage I and II carcinoma of the breast. Radiology
2000;215:Suppl: 1193-205.
43. Chabner E, Nixon A, Gelman R, et al. Family history and treatment outcome
in young women after breast-conserving surgery and radiation therapy for
earlystage breast cancer. J Clin Oncol 1998;16: 2045-51.
44. Haas JA, Schultz DJ, Peterson ME, Solin LJ. An analysis of age and family
history onoutcome after breast-conservation treatment: the University of
Pennsylvania experience. Cancer J Sci Am 1998;4:308-15.
45. Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al. Locoregional relapse and distant
metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer. J
Clin Oncol 2006;24:5652-7.
46. Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS, et al. Breast cancer subtype approximated
by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local
and distant recurrence after breast-conserving therapy. J Clin Oncol
2008;26:2373-8.
47. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of chemotherapy
and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival:
an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687-717.

N ENG J MED 360;1 NEJM.ORG JANUARY 1,2009

The New England Journal of Medicine