1

BAB I
PENDAHULUAN

Kanker payudara merupakan masalah kesehatan yang penting, karena

mortalitas dan morbiditasnya yang tinggi. Jumlah kasus kanker payudara di
dunia menduduki peringkat kedua setelah kanker serviks, di samping itu
kanker payudara menjadi salah satu pembunuh utama wanita di dunia dan
adanya kecenderungan peningkatan kasus baik di dunia maupun di Indonesia.
Diperkirakan 7,4 juta orang meninggal di dunia pada tahun 2004 karena
kanker, 1,3 juta kasus baru dan diperkirakan 458.000 dilaporkan meninggal
pada tahun 2008 dan jika hal ini berlanjut maka pada tahun 2015, 83,2 juta
orang akan meninggal karena kanker.1,3

Insidens kanker payudara di Asia meningkat dengan cepat jika

dibandingkan dengan daerah Barat. Berdasarkan International Agency on
Research in Cancer, kanker payudara lebih banyak ditemukan pada wanita di
Indonesia dan Malaysia. Umur rata-rata pada kedua negara tersebut hampir
sama yakni 36,2 per 100.000 penduduk di Indonesia berbanding dengan 37
per 100.000 penduduk di Malaysia dengan angka kematian 18,6 per 100.000
di Indonesia berbanding 14,7 per 100.000 di Malaysia.10

Penyebab kanker payudara belum diketahui, diperkirakan

mutifaktorial. Selain adanya defek pada gen BRCA1 dan BRCA2, masih
banyak kelainan yang pada prinsipnya meningkatkan aktifitas proliferasi sel
serta kelainan yang menurunkan atau menghilangkan regulasi kematian sel.
Selain itu terdapat juga faktor usia, riwayat keluarga, hormon, terekspose
radiasi, penggunaan terapi pengganti hormon yang lama setelah
menopause.1,5

Kanker payudara adalah jenis kanker yang paling umum ditemukan

pada wanita, dan merupakan tantangan yang signifikan untuk kesehatan
masyarakat. Dengan terobosan terbaru pada bidang biologi molekuler dan
imunoterapi, “targeted” terapi atau lebih lanjut kita sebut sebagai terapi target
adalah suatu terapi yang bersifat sangat spesifik dan telah disesuaikan dengan
 2

patofisiologi yang spesifik pula dari berbagai jenis kanker payudara.

Perkembangan ini telah memberikan kontribusi protokol pengobatan yang
lebih efisien dan spesifik pada pasien kanker payudara.
Tujuan tinjauan pustaka ini untuk membahas dan mengulas secara
menyeluruh perkembangan terakhir dari “targeted” terapi dan
mendiskusikan penerapannya kepada pasien kanker payudarara dari segala
aspek dalam upaya untuk meningkatkan secara keseluruhan kelangsungan
hidup pasien yang menderita kanker payudara.
 3

BAB 2
KANKER PAYUDARA

2.1 Epidemiologi
Kanker Payudara adalah keganasan yang paling sering ditemukan
pada wanita di seluruh dunia. Di Amerika Serikat kanker payudara memiliki
insiden sebesar 29% dari seluruh keganasan yang ditemukan pada wanita,
terbesar kedua setelah kanker paru. Prediksi yang telah dilakukan di Amerika
Serikat, pada tahun 2013 didapatkan 232.340 kasus baru untuk kanker
payudara invasive, dan 2240 kasus pada pria. Pada tahun 2011 di AS sendiri
didapatkan 57.650 kasus baru kanker payudara in situ dengan perkiraan 83%
diantaranya adalah DCIS dan 11% adalah LCIS.

Gambar 2.1. Estimasi kasus kanker baru dan kematian sepuluh jenis
kanker terkemuka menurut jenis kelamin di Amerika Serikat, 2013.8
 4

Angka statistik dunia pada akhir abad 20 menunjukkan peningkatan

insiden kanker payudara di seluruh dunia, dengan angka tertinggi pada
negara-negara barat. Hal ini terjadi karena skrining kanker payudara umum
dikerjakan pada masyarakat barat. Perubahan pola reproduksi dengan
memiliki sedikit anak dan usia matang pada ibu dengan kelahiran anak
pertama kali ikut memiliki peran penting, selain faktor gaya hidup dan pola
makanan. Penurunan aktivitas fisik, angka obesitas yang makin meningkat
serta penggunaan hormone eksogen pada terapi gejala menopause menjadi
faktor-faktor resiko tambahan pada insiden kanker payudara.7
Insiden berdasarkan usia meningkat dari 1,5 kasus per 100.000 pada
wanita usia 20-24 tahun, mencapai puncaknya menjadi 421,3 kasus per
100.000 wanita usia 75-79 tahun. 95% kasus baru ditemukan pada wanita usia
40 tahun. Angka kanker in situ bertahan pada usia 50 tahun pada tahun
1990an. Dengan adanya skrining menyebabkan peningkatan angka kanker in
situ terjadi pada usia lebih muda. Di AS insiden kanker payudara tertinggi
pada kulit putih non-Hispanic jika dibandingkan pada ras lainnya. Pada
kelompok Afro-Amerika ditemukan angka lebih tinggi terdiagnosis pada
stadium lanjut dengan ukuran tumor >5cm. Angka mortalitas terjadi pada
semua usia.7
Angka kematian akibat kanker payudara di AS menurun sejak 1990.
Angka mortalitas turun sampai 24% antara tahun 1990-2000 pada wanita usia
30-79 tahun. Penurunan mortalits terbesar pada wanita usia kurang dari 50
tahun (3,3% per tahun), jika dibandingkan dengan kelompok usia lebih dari
50 tahun (2% per tahun). Penurunan angka mortalitas kanker payudara
merupakan hasil dari program deteksi dini dan peningkatan modalitas terapi.
Tahun 2013 diperkirakan terdapat 39.920 kasus kematian baru akibat kanker
payudara.8
Faktor prognosis dan faktor prediksi kanker payudara menurut the
College of American Pathologists (CAP) yang dapat menuntun managemen
kanker payudara adalah status nodul limfe aksila, ukuran tumor, invasi
limfatik atau vaskular, usia pasien, grading histologi, sub tipe histologi,
respon terhadap terapi neoadjuvan, status ER/PR dan amplifikasi atau
overekspresi gen HER2. Pasien tanpa nodul memiliki 10-year survival rate
 5

sebesar 70% dan kekambuhan 5 tahunsebesar 19%. Pasien dengan nodul

limfe positif kanker, memiki angka kekambuhan 5 tahunan, dengan kelompok
1-3 nodul positif 30-40%, 4-9 nodul positif 44-70% dan >10 nodul positi72-
82%. Pasien dengan reseptor hormon positif secara umum memiliki respon
terhadap terapi hormon.8,9

2.2 Penyebab dan Faktor Resiko

Penyebab pasti kanker payudara tidak diketahui. Meskipun demikian, riset

mengidentifikasi sejumlah faktor yang dapat meningkatkan risiko pada
individu tertentu, yang meliputi:9,10

• Keluarga yang memiliki riwayat penyakit serupa

• Usia yang makin bertambah
• Tidak memiliki anak
• Kehamilan pertama pada usia di atas 30 tahun
• Periode menstruasi yang lebih lama (menstruasi pertama lebih awal atau
menopause lebih lambat)
• Faktor hormonal (baik estrogen maupun androgen).
Dari faktor risiko tersebut di atas, riwayat keluarga serta usia menjadi faktor
terpenting. Riwayat keluarga yang pernah mengalami kanker payudara
meningkatkan resiko berkembangnya penyakit ini. Para peneliti juga
menemukan bahwa kerusakan dua gen yaitu BRCA1 dan BRCA2 dapat
meningkatkan risiko wanita terkena kanker sampai 85%.10 Hal yang menarik,
faktor genetik hanya berdampak 5-10% dari terjadinya kanker payudara dan
ini menunjukkan bahwa faktor risiko lainnya memainkan peranan penting.
Pentingnya faktor usia sebagai faktor risiko diperkuat oleh data bahwa
78% kanker payudara terjadi pada pasien yang berusia lebih dari 50 tahun dan
hanya 6% pada pasien yang kurang dari 40 tahun. Rata-rata usia pada saat
ditemukannya kanker adalah 64 tahun.Studi juga mengevaluasi peranan
faktor gaya hidup dalam perkembangan kanker payudara yang meliputi
pestisida, konsumsi alkohol, kegemukan, asupan lemak serta kurangnya olah
fisik.10
 6

2.3 Manifestasi Klinis

Pada stadium awal asimtomatik biasanya ditemukan tanpa ada rasa
nyeri maupun gejala-gejala khusus. Sering kali ditemukan pertama kali
dengan adanya kelainan saat pemeriksaan mammografi, sebelum dirasakan
oleh pasien sendiri. Beberapa perubahan yang menjadi indikasi kanker
payudara diantaranya perubahan ukuran dan bentuk payudara, perubahan
permukaan kulit, puting payudara mengalami inversi atau perubahan pada
permukaan kulitnya, adanya discharge pada duktus tunggal, terutama jika
berupa darah dan pembengkakan pada kelenjar aksila.9

2.4 Diagnosis
Evaluasi umum dikenal dengan triple assessment breast cancer yang
meliputi pemeriksaan klinis, imaging (mamografi, ultrasonografi, atau
keduanya) dan biopsi jarum halus. Peningkatan kewaspadaan masyarakat
terhadap skrining awal membantu penegakan diagnosis lebih dini, sehingga
memungkinkan tercapainya terapi pembedahan dan kuratif secara
komplit.7,8,9,19
Pemeriksaan klinis yang dilakukan diantaranya perubahan pada
bentuk dan permukaan payudara, kulit yang tertarik, inversi puting payudara,
vena dilatasi, ulkus, penyakit Paget, udem atau peau d’orange. Jika ditemukan
area inflamasi, maka dapat menjadi indikasi kanker payudara jika disertai
konsistensi yang mengeras, bentuk ireguler, nodul fokal, fiksasi pada kulit
atau otot.
Skrining untuk deteksi awal yang dapat dilakukan diantaranya adalah
pemeriksaan payudara sendiri, pemeriksaan klinis payudara, mamografi,
ultrasonografi dan MRI. USG dan MRI lebih sensitif jika dibandingkan
dengan mamografi untuk kanker invasive pada payudara tanpa jaringan
lemak. Kombinasi antara mamografi, pemeriksaan klinis dan MRI adalah
pemeriksaan yang paling sensitif jika dibandingkan dengan tes lainnya.9
 7

Tabel 2.1 Guideliness Screening Kanker Payudara 9

Biopsi dengan guiding direkomendasan pada diagnosis kanker

payudara baru. Metode ini dilakukan untuk mendapatkan jaringan payudara
tanpa pembedahan dan dapat mengurangi adanya tambahan proses bedah,
biopsi terbuka merupakan proses bedah untuk mengangkat seluruh daerah
inflamasi.9

2.5 Klasifikasi (tipe)

Kanker payudara adalah keganasan yang paling banyak terjadi pada
wanita di Amerika Serikat setelah kanker kulit. Pada tahun 2012 terdapat
227.000 wanita yang terdiagnosis kanker payudara. Tipe yang paling banyak
adalah ductal carcinoma. Kanker ini berasal dari sel-sel yang berkumpul pada
duktus di payudara. Tujuh dari sepuluh wanita dengan kanker payudara
berjenis ductal carcinoma. Tipe kedua yang tersering adalah lobular
carcinoma. Kanker jenis ini berasal dari lobulus pada payudara. Satu dari
sepuluh wanita dengan kanker payudara berjenis lobular carcinoma.
Kelompok ketiga adalah berjenis campuran tipe ductal dan lobular.11,12
 8

Ductal carcinoma in situ (DCIS)

Beberapa tipe kanker payudara yang dikenal yaitu ductal carcinoma
in situ (DCIS), juga dikenal sebagai intraductal carcinoma. Merupakan tipe
yang paling banyak dari kelompok kanker payudara non-invasif. DCIS
artinya sel-sel kanker berada di dalam duktus tetapi belum menyebar
menembus dinding duktus ke jaringan sekitar. Hampir semua wanita yang
terdiagnosis DCIS pada stadium awal dapat sembuh baik. Mamografi adalah
pemeriksaan terbaik yang bisa mendeteksi DCIS lebih awal. Saat DCIS
terdiagnosis, maka ahli patologi anatomi akan mencari sel-sel kanker yang
mati sebagai tumor necrosis pada sampel jaringan. Jika ditemukan sel-sel
nekrosis, maka tumor bersifat lebih agresif. Istilah comedocarcinoma
digunakan pada DCIS dengan wilayah nekrosis luas. Ahli patologi anatomi
juga akan mencatat abnormalitas sel yang muncul, terutama bagian sel yang
terdapat nukleus (DNA sel).12,13,14

Lobular carcinoma in situ (LCIS)

Lobular carcinoma in situ (LCIS) adalah kelompok pre-cancer. Sel-
sel yang mirip dengan sel kanker tumbuh dari dalam lubulus glandula yang
memproduksi susu, tetapi tidak menembus dinding lobulus. LCIS juga
disebut lobular neoplasia kadang berkelompok dengan DCIS sebagai kanker
payudara non-invasif, tetapi berbeda dengan DCIS, jika tidak diobati maka
LCIS tidak menjadi invasif.11,12,13,14

Invasive (infiltrating) ductal carcinoma (IDC)

Invasive (infiltrating) ductal carcinoma (IDC) adalah kanker
payudara kelompok invasif yang paling banyak terjadi. Berasal dari duktus
pada payudara, menembus dinding duktus dan berkembang pada jaringan
lemak. Selanjutnya dapat melakukan metastasis ke bagian tubuh lain melalui
sistem limfatik dan aliran darah. Delapan dari sepuluh kanker payudara
invasif adalah ICD.11,12
 9

Invasive (infiltrating) lobular carcinoma (ILC)

Invasive (infiltrating) lobular carcinoma (ILC), berasal dari glandula
yang meproduksi susu kemudian menyebar ke bagian tubuh lain. Satu dari
sepuluh kanker payudara invasif adalah ILC. ILC lebih sulit dideteksi dengan
mamografi daripada IDC.11

2.6 Stadium
Menurut American Joint Committee on Cancer (AJCC) edisi ke 7,
berikut ini adalah staging kanker payudara:15
T = ukuran primer tumor.
Ukuran T secara klinis, radiologis, dan mikroskopis adalah sama.
Nilai T dalam cm, nilai paling kecil dibulatkan ke angka 0,1 cm. (gambar 2.2)
Tx : Tumor primer tidak dapat dnilai.
To : Tidak terdapat tumor primer.
Tis : Karsinoma in situ.
Tis(DCIS) : Ductal Carcinoma In Situ.
Tis(LCIS) : Lobular Carcinoma In Situ.
Tis(Paget’s) : Penyakit Paget pada putting tanpa adanya tumor.
Catatan: Penyakit Paget dengan adanya tumor dikelompokkan sesuai dengan
ukuran tumornya.
T1 : Tumor dengan ukuran diameter terbesarnya 2cm atau kurang.
T1mic : Adanya mikroinvasi ukuran 0,1 cm atau kurang.
T1a : Tumor dengan ukuran lebih dari 0,1 cm sampai 0,5 cm.
T1b : Tumor dengan ukuran lebih dari 0,5 cm sampai 1 cm.
T1c : Tumor dengan ukuran lebih dari 1 cm sampai 2 cm.
T2 : Tumor dengan ukuran diameter terbesarnya lebih dari 2 cm sampai 5 cm.
T3 : Tumor dengan ukuran diameter terbesar lebih dari 5 cm.
T4 : Ukuran tumor berapapun dengan ekstensi langsung ke dinding dada atau
kulit.
T4a : Ekstensi ke dinding dada tidak termasuk otot pektoralis.
T4b
: Edema (termasuk peau d’orange), ulserasi, nodul satelit pada kulit yang
terbatas pada 1 payudara.
 10

T4c : Mencakup kedua hal di atas.

T4d : Metastasis karsinomatosa.

Gambar 6. Tumor primer (T).11

Gambar 2.2 Ukuran Primer Tumor

N = kelenjar getah bening regional.

Nx : Kgb regional tidak bisa dinilai (telah diangkat sebelumnya).
N0 : Tidak terdapat metastasis kgb.
N1 : Metastasis ke kgb aksila ipsilateral yang mobil.
N2 : Metastasis ke kgb aksila ipsilateral terfiksir, berkonglomerasi, atau
adanya pembesaran kgb ke mamaria interna ipsilateral (klinis) tanpa adanya
metastasis ke kgb aksila.
N2a : Metastasis pada kgb aksila terfiksir atau berkonglomerasi atau melekat
ke struktur lain.
N2b : Metastasis hanya pada kgb mamaria interna ipsilateral secara klinis dan
tidak terdapat metastasis pada kgb aksila.
N3 : Metastasis pada kgb infraklavikular ipsilateral dengan atau tanpa
metastasis kgb aksila atau klinis terdapat metastasis pada kgb aksila; atau
metastasis pada kgb supraklavikula ipsilateral dengan atau tanpa metastasis
pada
kgb aksila/mamaria interna.
N3a : Metastasis ke kgb infraklavikular ipsilateral.
N3b : Metastasis ke kgb mamaria interna dan kgb aksila.
N3c : Metastasis ke kgb supraklavikula.
Catatan: Terdeteksi secara klinis; terdeteksi dengan pemeriksaan fisik atau
secara imaging (di luar limfoscintigrafi).
 11

Tabel 2.2 Pembagian stadium pada kanker payudara.11,15

2.7 Marker

Marker molekular pada kanker payudara stadium awal terdiri dari ER,
PR dan Her2. Ekspresi ER merupakan prediksi kuat dari respon anti-estrogen
terapi. ER+ memiliki prognosis 10 tahun yang baik. Tetapi memiliki potensi
rekurensi setelah 10-20 tahun setelah diagnosis awal. Hal ini yang
menjadikan ER faktor prognosis lemah. Overekspresi/ amplifikasi Her2
merupakan predictor respon terhadap trastuzumab (monoclonal anti-Her2
antibody).

Pemeriksaan Imunohistokimia (IHC) Her2, ER dan PR

Prinsip IHC adalah bahwa antibodi akan berikatan secara spesifik

dengan antigen. Antibodi akan“mencari“ lokasi antigen, dan berikatan
dengan antigen. Tempat antigen dapat ditentukan bila kita dapat mengetahui
di mana ikatan antibodi-antigen. Bila kandungan protein (antigen) yang
terdapat di dalam sel- sel (tumor) diketahui, diagnosis dapat ditentukan, dan
selanjutnya untuk merencanakan pengobatan dan meramalkan prognosis. 17
 12

IHC merupakan proses pengecatan khusus pada jaringan kanker

payudara segar atau beku setelah dilakukan biopsi. IHC digunakan untuk
menunjukkan ada atau tidaknya reseptor Her2 dan atau reseptor hormonal
pada permukaan sel kanker. Pada pemeriksaan IHC jika ditemukan reseptor
Her2 yang sangat banyak, maka reseptor tersebut mengirimkan sinyal yang
sangat besar untuk tumbuh dan berkembang. 17,18

Pemeriksaan IHC dilakukan untuk melihat reseptor hormone pada sel

kanker payudara. Jika didapatkan reseptor hormone, maka pertumbuhan sel
kanker tersebut dinutrisi oleh hormon estrogen dan atau progesteron.
Pemeriksaan harus dilakukan untuk kedua reseptor estrogen dan progesteron.
Perbedaan sub tipe dapat dijelaskan dari adanya perubahan molekular dan
secara umum terkait degan estrogen receptor (ER), progesterone receptor
(PR) dan human epidermal growth factor receptor 2 (HER2).1720,21

Luminal A

Kanker payudara sub tipe luminal A adalah tipe yang paling banyak
ditemui mencapai 50-60%. Tipe ini muncul karen ekspresi gen yang
diaktivasi oleh transkripsi ER yang khas pada lapisan epitel luminal dari
duktus mamaria. Tipe ini juga menunjukkan ekspresi rendah dari gen yang
berhubungan dengan proliferasi sel. Berdasarkan profil molekular, semua
kasus LCIS merupakan tumor luminal A.

Pasien dengan sub tipe luminal A memiliki prognosis baik, dengan

angka kekambuhan 27,8%, secara signifikan lebih rendah dibandingkan sub
tipe lainnya. Memiliki pola rekurensi yang berbeda dengan insiden metastasis
tulang lebih tinggi (18,7%), dan metastasis ke organ lain seperti sistem saraf
pusat, hati dan paru kurang dari 10%. Terapi yang dipilih pada sub tipe ini
terutama berbasis terapi hormonal generasi ketiga aromatase inhibitor (AI)
pada pasien post menopause, selective estrogen receptor modulators
(SERMs) seperti tamoxifen dan regulator selektif murni ER seperti
fulvestrant.20
 13

Luminal B

Tumor dengan profil molekular luminal B terdapat pada 10%-20%

dari seluruh kanker payudara. Memiliki sifat fenotip lebih agresif dari luminal
A, grading histologis dan indeks proliferasi lebih tinggi dengan prognosis
buruk. Pola metastasis jauh sedikit berbeda, dengan tulang yang tersering
mengalami rekurensi (30%), tetapi angka rekurensi di hati lebh tinggi sebesar
13,8%. 20

Perbedaan biologis yang telah ditemukan adalah peningkatan ekspresi

gen proliferasi seperti MKI67 dan cyclin B1 pada sub tipe luminal B, yang
juga mengeskpresikan EGFR dan HER2. Dari pemeriksaan imunohistokimia
antara luminal A dan B menggunakan ekspresi protein Ki67, didapatkan hasil
subtype luminal A ER+/HER2 dan ekspresi Ki67 rendah. Sedangkan luminal
B dengan ER+/HER2 dan ekspresi Ki67 tinggi atau ER+/HER2+. Hasil ini
tidak termasuk dalam 6% sub tipe luminal B dengan ER-/HER2- (tabel 3.1).21

HER2 positive

Terdapat 15-20% kanker payudara dengan sub tipe HER2 positive.

Karakteristik khas dengan ekspresi sangat kuat pada gen HER2 dan gen yang
berhubungan dengan jaras gen HER2 dan atau HER2 amplicon yang
berlokasi pada kromosom 17q12.. Secara morfologis, tumor bersifat
proliferasi tinggi, 75% dengan grading histologis tinggi dan lebih dari 40%
terjadi mutasi p53. Profil imunohistokimia didapatkan ER-/HER2+ tidak
sesuai dengan sub tipe intrinsik lain karena hanya 70% yang terekspresi dari
pemeriksaan imunohistokimia. Tidak semua tumor dengan amplifikasi HER2
atau over ekspresi masuk dalah kelompok HER2. Secara klinis ER+/HER2+
sebagian besar secara molekular dikelompokkan sebagai luminal B.20

Ada tiga obat yang bekerja pada Her2 positif yaitu trastuzumab
(hercetin), lapatinib (tykerb) dan pertuzumab (Perjeta)

Dari segi klinis, sub tipe HER2 memiliki sifat prognosis buruk,
meskipun penggunaan anti-HER2 menunjukkan peningkatan survival selama
dekade terakhir pada pasien dengan metastasis maupun pada stadium awal.
Sub tipe HER2 dan basal-like sensitifitas terhadap kemoterapi tinggi dengan
response rate lebih tinggi dibandingkan dengan sub tipe luminal A dan B.20,21
 14

Basal-like

Sub tipe basal-like merupakan 10-20% dari seluruh kanker payudara.

Sub tipe ini juga mengekspresikan karakteristik gen epitel luminal yaitu CK8/
18 dan Kit tetapi dengan kekuatan yang lebih rendah dibandingkan dengan
karsinoma sub tipe luminal. Secara klinis muncul pada usia muda, pre
dominan wanita Afrika, memiliki ukuran tumor besar, grading histologis
tinggi dan seringkali didapatkan dengan metastasis nodul limfe. Sub tipe
basal-like memiliki prognosis sangat buruk jika dibandingkan dengan tipe
luminal, dengan resiko relaps pada 3 tahun pertama meskipun sinsitif
terhadap kemoterapi.Penanda ini memiliki spesifitas 100% dan sensitivitas
76%.20,21,22

Normal breast

Sub tipe normal breast merupakan 5-10% dari seluruh kanker

payudara. Kelompok ini sulit diidentifikasi dan telah di klasifikasikan pada
sub tipe intrinsik dengan fibroadenoma dan sampel payudara normal. Mereka
mengekspresikan gen jaringan lemak. Ekspresi ER, HER2 dan PGR sangat
rendah, sehingga bisa juga dimasukkan dalam kelompok TN, tetapi tetap bisa
dibedakan dengan sub tipe basal-like karena ekspresi CK5 dan EGFR negatif.
20,21,22

Claudin-low

Sub tipe intrinsik baru ini ditemukan pada tahun 2007. Karakteristik
kelompok ini ditandai dengan ekspresi lemah gen pada adesi interseluler dan
tight junctions termasuk claudin-3, -4, -7 cingulin, ocludin dan E-cadherin,
sehingga diberi namaclaudin-low. Yang membedakan dengan sub tipe basal-
like adalah kelompok ini memberikan ekspresi sangat kuat pada 40 gen yang
berhubungan dengan respon imun pada infiltrasi yang tinggi terhadap sel-sel
sistem imun tumor. Tumor ini menunjukkan prognosis jangka panjang yang
buruk dan respon buruk terhadap kemoterapi neoadjuvant dengan nilai
intermediet antara tipe basal dan luminal.17,18
 15

BAB 3
TERAPI TARGET

Terapi target bekerja pada proliferasi sel-sel dengan mengganggu

molekul spesifik yang bekerja pada proses pertumbuhan tumor. Beberapa
molekul muncul pada jaringan normal, tetapi seringkali mengalami mutasi
atau overekspresi pada jaringan tumor.3Beberapa penghambat langsung
tyrosin kinase adalah (HER1, HER2, HER3, resptor IGF [IGFR], C-MET,
reseptor FGF [FGFR]), penghambat jalur sinyal intraseluler (P13K, AKT,
target rapamisin pada mammalia [mTOR], ERK), penghambat angiogenesis
dan beberapa agent yang berperan pada kerusakan DNA. Beberapa dari
agents tersebut menunjukkan aktivitas yang luar biasa dan sudah menjadi
terapi utama pada pasien dengan ca mammae (misalnya agents anti-HER2
trastuzumab dan lapatinib).12,13 Beberapa menunjukkan aktivitas klinis tetapi
belum disetujui untuk digunakan sebagai terapi pada ca mammae. Pada
kelompok tersebut agents anti-HER2 terbaru lebih dikenal dengan analog
rapamycin (rapalogs, atau penghambat tumor defisien BRCA). Kelompok
ketiga merupakan kelompok terbesar, kelompok ini masih dalam
pengembangan.15,16

Reseptor estrogen dan reseptor human epidermal growth factor

merupakan target terapi yang utama. Beberapa terapi hormon telah disetujui
untuk menerapi ER+ dengan tamoksife, penghambat aromatase (AIs) dan
fulvestrant. Pada kanker payudara dengan HER2+ menggunakan trastuzumab,
lapatinib, pertuzumab, dan trastuzumab emtasine. 17

Adanya beberapa tantangan pada target terapi seperti resistensi primer

ataupun resistensi yang didapat. Resistensi yang didapat umumnya terdapat
pada pasien dengan penyakit yang berkembang. Adanya identifikasi beberapa
mekanisme yang terjadi pada beberapa pasien yang berhenti merespon
ditemukan pada tumor dengan positif HER-2.13,14Pada terapi yang dijalani
secara teratur akan didapati efek hilangnya ekspresi pada target, aktivasi jalur
mutasi dari target tersebut, dan aktivasi yang dapat menyebabkan proliferasi
sel. Resistensi primer bisa terjadi dikarenakan adanya ketergantungan target
 16

Target molekular memberikan peningkatan ekspresi bukan hanya

pada sel tunggal tetapi pada berbagai keganasan dan jaringan normal (gambar
3.1). Contohnya pada CD20 yang khas pada limfoma dan sel-sel limfoid
normal, HER2/neu yang muncul pada 25% sel-sel kanker payudara dan
VEGFR yang khas pada vaskularisasi normal maupun keganasan. Beberapa
obat diantaranya memiliki molekul sinyal intraselular yang mentarget
inhibitor molekul kecil (small molecule inhibitors) dan obat lainnya memiliki
target multipel.16

Gambar 3.1. Mekanisme terapi target.16

3.1 Molekular Biologi Terapi Target

Tumorigenesis adalah proses bertahap yang meliputi perubahan

genetik dalam transformasi sel-sel normal menjadi fenotip ganas secara
progresif. Proses ini ditandai dengan disregulasi beberapa jaras molekular
yaitu progresifitas siklus sel, angiogenesis dan apoptosis yang memberikan
target rasional dari terapi yang diberikan (gambar 3.2 ).4
 17

Gambar 3.2 Prinsip terapi target pada kanker payudara.4

Terapi kanker payudara stadium awal memerlukan berbagai

pendekatan untuk mencapai eradikasi residu kanker dan mencegah
kekambuhan penyakit. Target terhadap jaras yang mengatur pertumbuhan dan
invasi tumor penting untuk meningkatkan efektifitas terapi. Target pada ER
merupakan terapi target tertua dan telah digunakan secara luas, terutama
modulator ER tamoxifen yang telah meningkatkan angka kesembuhan.
Target terapi pada HER2 dengan trastuzumab dan VEGF dengan
bevacizumab sebagai kombinasi kemoterapi merupakan terobosan terbaru
pada terapi target kanker payudara..24

Target terapi meliputi EGFR (epidermal growth factor receptor),

GPCR (G-protein-coupled receptors), IKK (inhibitor of NF-B kinase),
mTOR (mammalian target of rapamycin), NF-B (nuclear factor- NF-B),
TRAIL (tumour necrosis factor-related apoptosis inducing ligand), VEGF
(vascular endothelial growth factor) dan VEGFR (vascular endothelial
growth factor receptor) (gambar 3.3).24
 18

Gambar 3.3 Jaras sinyal molekular target terapi kanker payudara.24

Tantangan terapi target yang utama adalah adanya resistensi terhadap

terapi endokrin maupun obat-obat sitostatika. Penelitian pada terapi
kombinasi antara obat-obat endokrin dan sitostatika dengan inhibitor pada
jaras faktor pertumbuhan sangat diperlukan. Terapi target terkini meliputi
target pada induksi apoptosis atau inhibitor anti-apoptosis, progresi siklus sel,
transduksi sinyal dan angiogenesis. 24

Terdapat dua tipe terapi target utama, yaitu tipe monoclonal antibody
dan small molecule inhibitors. Keduanya memiliki mekanisme aksi dan
toksisitas yang berbeda sehinggga merubah banyak aspek penting dalam
pengobatan kanker.

1. Monoclonal antibody
Monoclonal antibody memiliki efek anti kanker dengan berbagai
mekanisme, yaitu dengan memanfaatkan fungsi imunitas host, termasuk
NK sel dan jaras komplemennya untuk melawan sel-sel target; dengan
melakukan ikatan dengan ligan atau reseptor sehingga mengganggu proses
perkembangan sel kanker; cara lainnya dengan membawa bahan yang
mematikan seperti radioisotope atau racun ke sel target. Karena struktur
protein mengalami denaturasi pada traktus digestivus, maka pemberian
monoclonal antibody dilakukan secara intravena, tidak melewati
metabolisme hepar sehingga tidak mengalami interaksi dengan obat
 19

tertentu.25,26 Terdapat beberapa komposisi antibody yaitu chimeric

antibodies, dimana 65% human, humanized antibodie dengan 95% human
dan human antibodies dengan 100% human. Tipe antibody bisa
diidentifikasi dari suffix nama obat seperti –momab (murine), -ximab
(chimeric), -zumab (humanized) atau –mumab (human).16

2. Small molecule inhibitors

Small molecule inhibitors secara khas mengganggu proses selular dengan
menghambat sinyal intraselular tyrosine kinase. Sinyal tyrosine kinase
memulai kaskade selular pada pertumbuhan sel, proliferase, migrasi dan
angiogenesis pada jaringan normal maupun keganasan. EGFR, HER2/neu
dan VEGFR adalah kelompok tyrosine kinase. Small molecule inhibitor
berbeda dengan monoclonal antibody. Biasanya diberikan secara oral
daripada intravena, dan proses kimiawi pabrik membutuhkan biaya yang
lebih mahal. Sasaran target yang dicapai lebih spesifik seperti pada kinase
inhibitor alami yaitu imatinib, dasatinib, sorafenib dan sunitinib.
Metabolisme dilakukan oleh enzim sitokrom P450 yang dapat
menyebabkan interaksi dengan jenis obat seperti antibiotik makrolid,
warfarin dan St. John’s wort. Waktu paruh monoclonal antibody hari
hingga mingguan sehingga pemberian setiap satu sampai 4 minggu,
sedangkan small molecule inhibitors memiliki waktu paruh beberapa jam
dan diberikan dosis harian.9,25,26

3.2. Tipe Terapi Target Kanker Payudara

1. Target growth factors tipe I
EGFR dan HER2 merupakan onkoprotein yang terdiri dari tiga lapis
membrane yaitu internal tyrosine kinase yang bekerja pada transduksi
sinyal, bagian transmemran yang pendek dan extracellular domain
(EDC) sebagai tempat terjadinya ikatan ligan growth factors.
Overekspresi EGFR dan HER2 penting dalam pendekatan terapi kanker
terkini karena dijumpai pada 50% dan 25% dari seluruh kanker payudara.
Aktivitasnya berhubungan dengan peningkatan proliferasi sel, motilitas
dan sifat invasif sel tumor, angiogenesis dan inhibitor apoptosis.
 20

Kelompok dengan overekspresi HER2 memiliki sifat agresif, seringkali

dengan reseptor hormon negatif dan prognosis buruk. Amplifikasi tumor
dengan gen HER2 telah dihubungkan dengan resistensi berbagai agen
sitotoksik dan tamoxifen.3,16

2. Target angiogenesis
Pada kanker payudara, inisiasi fenotip angiogenik dihubungkan dengan
progresifitas penyakit dari tipe DCIS sampai invasif karsinoma. Jaras
sinyal VEGF dan HER2 berhubungan pada level molekular untuk
proliferasi sel. Level VEGF intratumor brhubungan dengan resistensi
terhadap kemoterapi dan tamoxifen. Beberapa agen antiangiogenik telah
dicoba pada percobaan klinis fase I/II untuk terapi kanker payudara, baik
secara tunggal maupun kombinasi dengan carboxyamidotriazole,
interleukin-12, thalidomide, celecoxib, soy isoflavone, anti avb3 integrin
monoclonal antibody and MMPs inhibitors.
Pada studi klinis fase I menunjukkan bevacizumad aman digunakan
tanpa dosis minimal untuk menghindari toksisitas, dan dapat juga
dilakukan kombinasi tanpa terjadi toksisitas. Pada percobaan klinis fase
II didapatkan bevacizumab sebagai terapi tunggal ditoleransi dengan
baik, dengan efek samping minimal berupa hipertensi, proteinuria dan
epistaksis.3

3. Target cyclooxygenase-2 (COX-2)

Ekspresi COX-2 pada kanker payudara bervariasi tetapi dihubungkan
dengan parameter agresifitas, ukuran tumor, metastasis nodul aksila,
penyakit dengan reseptor hormone negative dan HER2. Inhibitor COX2
selektif secara signifikan mereduksi karsinogenesis pada tumor mamaria
tikus dan memiliki peran dalam chemoprevention. Sebuah meta analisis
menunjukkan studi klinis penggunaan aspirin atau NSAID dapat
menurunkan resiko kanker payudara sebesar 20%.
Celecoxib dikombinasi dengan trastuzumab pada studi fase II pada
HER2 + memiliki toleransi baik, tetapi dengan hasil negatif. Uji fase II
lainnya dengan kombinasi celecoxib dan exemestane menunjukan
 21

aktivitas yang menjanjikan tanpa tambahan efek samping. Pada terapi

neoadjuvan kombinasi celecoxib dengan regimen FEC atau exemestane
lebih bermanfaat dibandingkan terapi hormone atau kemoterapi tunggal.3

4. Target farnesylation

Farnesylation adalah tahap penting dalam aktivasi protein, termasuk

organisasi sitoskeleton, apoptosis, transkripsi gen dan proliferasi sel.
Aktivasi onkogen Ras juga tergantung pada farnesyl transferase.
Meskipun farnesyl transferase inhibitors (FTIs) dengan jelas
menghambat Ras farnesylation, tetapi efek antiproliferasi yang terjadi
belum dapat dijelaskan. Sejumlah penelitian telah dicatat dalam melihat
efek kombinasi FTI dengan gen sitotoksik. Pada tikus transgenic dengan
tumor mamari resistensi spontan terhadap paclitaxel, Ionafarnib
bermanfaat untuk menghentikan resistensi. Berdasarkan studi tersebut,
dikembangkan penelitian klinis yang berhasil mengeksplorasi kombinasi
FTIs dengan regimen taxane.3

Terapi optimal pada kanker payudara primer meliputi berbagai macam

metode termasuk terapi sistemik dengan agen hormonal, kombinasi
kemoterapi ataupun keduanya. Dalam 25 tahun telah dilakukan berbagai
macam penelitian random dengan berbagai aspek penggunaan terapi
sistemik (tabel 2).17

Pengetahuan terbaru saat ini berdasarkan pada 400 percobaan pada

220.000 wanita dengan terapi hormonal dan kemoterapi pada terapi lokal
kanker payudara. Terjadi penurunan angka rekurensi dan kematian pada
15 tahun penggunaan semua jenis terapi sistemik. Hampir semua wanita
dengan kanker payudara primer memiliki resiko residu setelah terapi
regional yang dianggap lebih baik daripada terapi sistemik. Untuk terapi
adjuvant, kemoterapi kombinasi lebih baik dibandingkan terapi obat
tunggal, dan mengurangi kematian tahunan sebesar 20%
 22

BAB 4
PEMILIHAN TERAPI TARGET PADA KANKER PAYUDARA

Terapi target pada kanker payudara melibatkan substansi zat atau

obat-obatan yang menghalangi pertumbuhan kanker dengan cara
mengganggu fungsi molekul spesifik yang bertanggung jawab terhadap
proliferasi sel tumor dan ketahanan hidup dari sel tumor tersebut. Sel – sel
pada kanker payudara dapat secara berlebih mengekspresikan suatu reseptor
yang spesifik, dimana saat reseptor tersebut diaktifkan dapat menginisiasi
proses “signaling” yang akhirnya menghasilkan aktifasi ekspresi gen yang
berdampak pada terjadinya proliferasi dari sel kanker, pertumbuhan,
ketahanan hidup, migrasi, angiogenesis dan jalur siklus sel penting lainnya.
Ada berbagai jenis kanker payudara, beberapa memiliki reseptor
hormon seperti estrogen atau progesteron (beberapa memiliki keduanya) dan
disebut sebagai kanker payudara dengan ER + atau PR+.
Reseptor estrogen (ER) merupakan pendorong utama dari sebagian
besar kanker payudara seperti yang dinyatakan dalam 75% kanker payudara
secara keseluruhan. Hal ini lebih sering berhubungan dengan wanita
menopause dan didapatkan tingkat kelangsungan hidup 99% pada sepuluh
tahun. Kanker payudara dengan karakteristik sensitif hormon memiliki
korelasi yang kuat dengan kelas tumor yang lebih rendah; tingkat amplifikasi
pertumbuhan epidermal manusia reseptor faktor 2 (HER2) onkogen yang
lebih rendah dan bersamaan dengan menghilangnya gen tumor supresor p53;
ekspresi reseptor progesteron (PR), metastasis pada jaringan lunak dan tulang
dan kekambuhan penyakit yang lebih lambat. Dalam kasus kanker payudara
dengan hormon positif bersama dengan ekspresi ER, tes multigene dapat
dilakukan untuk membuat keputusan pengobatan terutama untuk terapi
adjuvan dan menyaring pasien yang akan mendapat manfaat lebih dari
kombinasi terapi endokrin bersamaan dengan kemoterapi.

Reseptor yang paling umum diekspresikan dalam sel-sel kanker

payudara merupakan bagian dari reseptor faktor pertumbuhan epidermal
(EGFR) yang meruapak keluarga dari reseptor tirosin kinase: EGFR dan
HER2 diekspresikan secara berlebih dalam sekitar 40% dan 25% kanker
 23

payudara masing-masing dan diyakini berdampak pada perilaku tumor yang

lebih agresif dan prognosis yang buruk.

Kanker payudara triple negatif (TNBC) didefinisikan sebagai

kurangnya ekspresi estrogen dan progesteron serta protein HER2 dan sering
dikaitkan dengan prognosis yang tidak menguntungkan karena belum
tersedianya pengobatan untuk subtipe kanker payudara ini.

Estrogen dan reseptor estrogen merupakan pendorong utama dalam

perkembangan kanker payudara. Ini adalah alasan mengapa menargetkan
estrogen telah digunakan selama bertahun-tahun untuk menghambat jalur
pensinyalan estrogen pada wanita dengan kanker payudara estrogen positif.
Selektif estrogen reseptor modulator atau SERM telah digunakan untuk
menekan pertumbuhan tumor pada kanker payudara yang estrogen dependent
dan tamoxifen adalah obat pertama yang disetujui untuk kanker payudara
metastatik dengan estrogen positif. Hal ini dapat mengurangi kekambuhan
sekitar 40% -50%. Aromatase inhibitor (anastrozole, letrozole, exemestane)
juga digunakan sebagai terapi alternatif untuk mengobati kanker payudara
yang estrogen dependent , karena mereka memblokir biosintesis androgen
melalui penghambatan enzim aromatase yang mengakibatkan penurunan
kadar estrogen dalam sel tumor.

Terapi lain juga tersedia untuk bentuk lain dari tipe kanker payudara
yang tidak hormone dependent. HER2 protein merepresentasikan reseptor
yang paling umum diekspresikan dalam kanker payudara dan dianggap
sebagai biomarker yang relevan untuk perawatan. Transtuzumab antibodi
rekombinan (Herceptin) menargetkan HER2 dan merupakan obat pertama
yang disetujui oleh FDA pada tahun 1998 untuk pengobatan kanker payudara
dengan HER2 positif. Agen terapi lain yang mengikuti seperti pertuzumab
dan lapatinib belum menunjukkan kekebalan terhadap pengembangan
mekanisme resistensi dengan efek samping yang signifikan untuk pasien.
Antibodi monoklonal yang terkonjugasi TDM1 (trastuzumab emtansine) juga
dapat digunakan dalam kanker payudara dengan HER2 positif. Hal ini
dikarenakan trastuzumab secara efisien mengangkut obat DM1, suatu
penghambat mikrotubulus, langsung ke dalam sel-sel kanker payudara untuk
menghambat pertumbuhannya.
 24

Kanker payudara triple negatif kekurangan reseptor hormon dan

HER2 mungkin merespon terhadap agen seperti inhibitor PARP1 dan
mungkin memiliki HER1 sebagai target potensial. Cetuximab monoklonal
antibodi dikombinasikan dengan kemoterapi cisplatin telah menunjukkan
hasil yang menjanjikan dalam studi Tahap II, studi ini menyarankan bahawa
pada beberapa subtipe dari TNBC mungkin sensitif terhadap penghambatan
EGFR. Rute konvensional untuk mengobati pasien TNBC oleh obat turunan
dari taxol dan kemoterapi anthracycline masih banyak digunakan sampai
dengan saat ini. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa agen stabilisasi
mikrotubulus sepert ixabepilone dalam kombinasinya dengan capecitabine
mungkin efektif dalam TNBC yang resisten terhadap anthracycline dan obat-
obatan golongan taxane.

Terapi target juga telah disetujui penggunaanya terhadap faktor

pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) ,dan obat bevacizumab telah terbukti
efektif dalam pengobatan kanker payudara metastatik stadium lanjut, bila
digunakan secara asosiasi dengan paclitaxel atau docetaxel.

Inhibitor pada jalur hilir seperti PI3K / AKT / mTOR dan RAS / MEK
/ ERK juga dapat digunakan untuk tujuan terapi seperti halnya agen yang
ditujukan bekerja terhadap tirosin kinase, seperti SRC, insulin like growth
factor [IGF / IGF-reseptor ( IGFR)], penghambat poli-ADP ribose
polymerase (PARP) dan juga matriks metalloproteases (MMP) yang terlibat
dalam invasi sel kanker dan metastasis.

4.1 Indikasi terapi target pada kanker payudara

Terapi target pada kanker pa yudara digunakan untuk mengobati
pasien dimana pada permukaan sel nya memiliki ekspresi yang berlebih
terhadap karakteristik suatu protein tertetu sehingga memungkinkan
timbulnya pola pertumbuhan abnormal. Antibodi kadang-kadang digunakan,
seperti layaknya mereka bekerja dengan cara yang sama seperti sistem
kekebalan tubuh manusia.
Terapi target pada kanker payudara yang paling efisien saat ini adalah
yang menargetkan protein berlebih HER2 pada permukaan sel-sel kanker
payudara. Saat ini, ada tujuh terapi target kanker payudara yang paling
 25

banyak digunakan, yang efektif dalam memblokir beberapa jalur molekuler:

Afinitor atau everolimus, inhibitor m-TOR, berhenti sel-sel kanker dari
mendapatkan pasokan energi [54-57]; Avastin atau cizumab beva-
menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru yang memasok oksigen dan
nutrisi ke sel-sel kanker untuk pertumbuhan dan fungsi [14,58]; Herceptin
atau trastuzumab blok kemampuan sel kanker untuk menerima sinyal yang
memberitahu mereka untuk tumbuh [12,59]; Kadcyla atau T-DM1 adalah
kombinasi dari Herceptin dan emtansine [7,60]. Dalam hal ini Herceptin
digunakan sebagai metode transportasi untuk memberikan kemoterapi
emtansine ke sel-sel kanker; Perjita atau pertuzumab bekerja dengan
menghentikan sel-sel kanker dari menerima sinyal pertumbuhan [12,61];
Tykerb atau lapatinib adalah inhibitor HER2 yang menghalangi sinyal
pertumbuhan sel [4,42].

4.1.1 Protein HER2

HER2 proto-onkogen diekspresikan dalam 10% -12% pada lebih dari
2500 kasus kanker payudara manusia dan hal ini berhubungan dengan
transformasi maligna dan tingkat kelangsungan hidup yang lebih buruk secara
keseluruhan, terutama pada tumor payudara dengan metastasis pada kelenjar
getah bening.
HER2 atau neu oncogene (erbB2) adalah bagian dari EGFR keluarga
tirosin kinase dan terletak di kromosom 17 (17q12). Ini mewakili ekspresi
reseptor yang paling sering ditemukan pada kanker payudara, dan dianggap
relevan sebagai target terapeutik.
Keluarga EGFR terdiri dari empat reseptor: EGFR / HER1, ErbB2 /
HER2, ErbB3 / HER3 dan ErbB4 / HER4. Reseptor-reseptor ini berbagi
domain umum: sebuah wilayah ekstraseluler yang dikarakterisasi oleh
pengulangan yang melimpah akan leusin; pengulangan sistein yang
melimpah dalam domain intraseluler; wilayah transmembran tunggal yang
membentang; sebuah wilayah juxtamembran yang pendek ; wilayah kinase
dan ekor sitoplasma dengan berbagai situs fosforilasi tirosin. Mengikat ligan
ke domain ekstraseluler EGFR, HER3 dan HER4 memungkinkan untuk
pembentukan kinase homo-dan heterodimer aktif yang mana HER2 direkrut
 26

sebagai mitra preferensial. Formasi Heterodimer antara HER2 / HER3 adalah

yang paling banyak kejadian umum dalam preferensi reseptor ini. HER3
sering bertanggung jawab untuk aktivasi PI3K / AKT signalling pathway
melalui enam docking sites untuk adaptor p85 subunit PI3K. Sumbu HER3 /
PI3K memainkan peran kunci dalam kelangsungan hidup sel-sel yang
bergantung pada HER2 sebagai hilangnya HER3 menghambat kelangsungan
hidup kanker payudara HER2-overekspresi sel.

 Transtuzumab
Antibodi rekombinan pertama yang disetujui oleh FDA untuk terapi
target kanker payudara HER2-positif adalah trastuzumab atau Herceptin
,diikuti oleh agen lain seperti pertuzumab dan lapatinib.
Trastuzumab mengikat ke wilayah juxtamembrane dari reseptor
tirosin kinase HER2 yang menghasilkan uncoupling dari heterodimer HER2
/ HER3 dan konsekuensi penghambatan signaling hilir dan sitotoksisitas.
Efektifitas trastuzumab dalam menghambat proliferasi sel-sel kanker
payudara mungkin tergantung pada keberadaan HER reseptor endogen yang
mengaktifkan ligan EGF dan heregulin-β1.
Kelemahan utama dalam terapi trastuzumab direpresentasikan oleh
efek samping yang serius pada jantung. Hal ini diakibatkan dari administrasi
antibody monoklonal ini. Analisis mutasi spesifik HER2 mungkin dapat
memprediksi efek toksik pada jantung.
HER-2 diekspresikan pada miokard manusia dewasa dan terapi
trastuzumab sayangnya membawa risiko menginduksi disfungsi jantung dan
gagal jantung kongestif. Ketika kemoterapi lain diterapkan sebagai tambahan
dari terapi trastuzumab, salah satunya harus dipertimbangkan efek
kardiotoksisitas yang terkait dengan anthracyclin diikuti dengan
penghambatan reseptor HER-2 / erbB2 untuk memastikan keamanan bagi
pasien. Beberapa efek samping kardiotoksik dari trastuzumab dapat
reversibel dari waktu ke waktu dan dalam beberapa kasus, pemberian antibodi
monoklonal setelah kemoterapi atau radioterapi dapat menurunkan potensi
risiko efek samping pada jantung.
 27

Terapi Trastuzumab tampaknya mewakili seluruh manfaat yang jelas

bagi pasien dalam jangka panjang, oleh karena itu, transtuzumab tetap harus
dianggap sebagai terapi standar yang sesuai, sebagai pilihan pengobatan
sebagai inhibitor HER-2 / erbB2 dengan tetap berhati hati pada pemberiannya
untuk meminimalkan efek sampingnya .

4.1.2 Jalur mTOR

Jalur mTOR tampaknya menjadi pengatur utama fisiologi sel dan
dapat menjadi factor penting dalam terapi target pada kanker. Ketika produk
alami yaitu rapamycin ditemukan pada awal tahun 1970-an sebagai agen
antijamur, dalam studi selanjutnya ditemukan bahwa molekul ini dapat
menghentikan pertumbuhan di banyak jenis sel eukariotik dan memiliki
fungsi imunosupresif yang kuat. Pada tahun 1999 FDA menyetujui sirolimus
sebagai obat yang digunakan melawan reaksi penolakan organ pada
transplantasi terutama ginjal. Rapamycin berikatan dengan molekul lain,
FKBP12 dan bila komplek ini membentuk asosiasi dengan protein yang
disebut mTOR; sebuah kinase serin / treonin, menyerupai domain kinase dari
PI3 kinase dan enzim terkaitnya. Sirkuit jalur mTOR ini sangat menarik
karena merupakan elemen kunci dari siklus sel mamalia yang
mengintegrasikan sinyal masuk dan mekanisme vital seperti impor glukosa
dan sintesis protein, juga berfungsi sebagai yang memfosforilasi dua kinase
yang terlibat dalam translasi: S6 kinase (S6KI) dan 4E-BP1. Aktivasi S6KI
diikuti oleh aktivasi subunit ribosomal kecil 40-S yang dapat memulai sintesis
protein setelah berhubungan dengan subunit ribosom besar. mTOR juga
merupakan regulator hulu kunci yang mengontrol jalur pensinyalan AKT
untuk pengaturan apoptosis dan proliferasi; menghambat hasil kompleks
mTOR dalam shutdown dari aliran pensinyalan AKT menghasilkan sebuah
hiperaktif PI3K atau hilangnya ekspresi PTEN.
Jalur PI3K / AKT / mTOR diaktifkan secara berlebihan pada 70%
ksus kanker payudara, dan protein kinase ditemukan sepanjang jalur ini
mungkin dapat menjadi target obat yang potensial untuk terapi kanker
payudara.
 28

4.1.3 VEGF
VEGF dan reseptornya pada permukaan sel, merepresentasikan
modulator utama dalam munculnya angiogenesis tumor. Avastin atau
bevacizumab (antibodi anti-VEGF manusia) telah memainkan peran kunci
dalam terapi anti-angiogenik untuk pengobatan kanker bersamaan dengan
penghambat reseptor kinase VEGF molekul kecil.
Ligan VEGF mempresentasikan dirinya sebagai struktur
homodimerik antiparallel, di mana setiap monomer dibuat sebagian besar dari
helai β yang distabilkan oleh simpul disulfide dan dua jembatan disulfida
intermolekular yang dilepaskan secara simetris, yang bertanggung jawab
untuk menghubungkan monomer bersama. Pada domain ekstraseluler
masing-masing dari tiga VEGF reseptor (VEGF-1, VEGF-2, VEGF-3) ada
tujuh struktur seperti imunoglobulin (domain Ig).
Keempat anggota keluarga VEGF dan faktor pertumbuhan plasenta,
berikatan dengan ketiga sel endotel tirosin kinase reseptor yang masing-
masing memiliki fungsi yang berbeda beda.
 VEGFR1 berfungsi untuk memulai diferensiasi dan mempertahankan
serta menjaga pembuluh darah.
 VEGFR2 menginduksi proliferasi sel endotel dan permeabilitas
pembuluh darah
 VEGFR3 untuk menstimulasi lynphangiogenesis.
Reseptor isoform spesifik neuropilin-1 dan neuropilin-2 dapat berikatan
dengan kelas 3 semaphorins dan terlibat dalam pertumbuhan aksonal dan juga
untuk beberapa isoform dari VEGF1 sebagai ko-reseptor yang menghasilkan
ikatan tambahan VEGF terhadap VEGFR2.
Beberapa jalur lain diimplikasikan oleh fungsi VEGF sebagai
proteolitik dan aktivator heparin ,lebih lanjut memodulasi situs reseptor
menghasilkan berbagai efek seluler seperti peningkatan permeabilitas
pembuluh darah, proliferasi sel endotel, pembentukan dan kelangsungan
hidup tubular. VEGFR biasanya berasal dari endotel tetapi pada beberapa
kasus mereka mungkin terletak di stroma sebagai makrofag dan sel-sel tumor
itu sendiri. Di bawah kondisi oksigen rendah yang abnormal (Hipoksia),
 29

hipoksia-inducible factor (HIF) memainkan peran sentral dalam transkripsi

gen seperti VEGF.
Dalam kondisi normoxic, alpha-subunit dari heterodimer HIF (alfa,
beta) terdegradasi oleh ubiquitylation saat HIF-alpha berikatan dengan
protein penekan tumor von Hippel-Lindau (p-VHL) membentuk ligase
kompleks ubiquitin E3, komponen pengenalan yang menyebabkan degradasi
proteasome dependen. Dalam kondisi hipoksia, seperti halnya subunit HIF-
alpha distabilkan oleh heterodimerisasi dengan HIF-beta dan hypoxia
response elements (HRE),
elemen pengaturan gen target HIF diaktifkan termasuk VEGF, gen yang
mengendalikan proliferasi sel dan metabolism sel.
VEGF adalah salah satu gen yang diregulasi pada kondisi mikro
hipoksia, memunculkan vaskular tertentu fenotip; ekspresi VEGF yang tinggi
adalah faktor prognostik yang biasa digunakan pada keganasan kanker
payudara yang mewakili target penting pada terapeutik. Anggota keluarga
yang lain meskipun memainkan peran dalam angiogenesis bahkan ketika
VEGF tidak diungkapkan, selain fungsi homolog ini, peralihan jalur
angiogenik dapat mewakili area untuk penyelidikan lebih lanjut mungkin
dihalangi oleh penghambatan jalur multipel.
Data pasien yang ada, menunjukkan bahwa kombinasi dari obat anti-
angiogenik bevacizumab dengan agen kemoterapi seperti paclitaxel telah
terbukti sebagai pilihan terapi yang sangat berbahaya dalam hal efek samping
yang fatal seperti hemoragi, neutropenia, perforasi saluran gastrointestinal,
penyumbatan arteri dan stroke.

4.1.4 TNBC dan PARP Inhibitor

TNBC mewakili 10% -20% kanker payudara invasif pada populasi
umum dan telah dikaitkan dengan kelompok etnis Afrika-Amerika di mana
prevalensi yang jelas telah mempengaruhi hingga 28% dari semua pasien
dalam populasi.
Sekitar 80% dari tumor payudara yang tidak memiliki kelebihan
ekspresi protein HER-2 / erbB2, estrogen reseptor (ER) dan reseptor
progesteron (PgR) masuk di dalam kategori TNBC. Hal ini dapat ditandai
 30

oleh peningkatan kadar enzim PARP dan sering berasal dari sel seperti tipe
basal. TNBC merupakan fenotip agresif yang paling banyak pada kanker
payudara, tanpa tersedianya terapi target yang spesifik. Dua belas persen dari
TNBC dicirikan oleh subtipe claudin-low; ini dapat diidentifikasi dengan
ekspresi DNA microarray profiling, suatu metode yang muncul secara
perlahan dalam praktek klinis untuk mendeteksi bentuk langka kanker
payudara ini. Jenis tumor ini tampaknya merespon molekul yang
menargetkan system perbaikan DNA untuk menginduksi letalitas sintetis jika
digunakan dalam kombinasi dengan obat lain. Inhibitor PARP adalah suatu
contoh pilihan terapeutik ketika salah satu gen dalam pasangan mematikan
sintetis, dengan satu gen yang sudah rusak, adalah
ditargetkan menghasilkan kematian sel. PARP iso-enzim termasuk
sekelompok 18 molekul yang merupakan pusat perbaikan jalur perpecahan
DNA rantai tunggal. Sebagai contohnya adalah mutasi BRCA1-2 pada kanker
payudara, skenario ini memungkinkan untuk inhibitor PARP untuk
menargetkan dan memblokir hanya fungsi sistem perbaikan DNA, karenanya,
selektif membunuh sel tumor bersamaan dengan menyelamatkan sel yang
sehat dan membatasi toksisitas untuk pasien. Nukelus dasar fibroblast faktor
pertumbuhan (bFGF) adalah protein yang ditemukan dalam subset TNBC
yang berkontribusi pada munculnya resistensi setelah kemoterapi. Studi in
vitro menunjukkan bahwa sisa sub-populasi TNBC tetap ada setelah
kemoterapi jangka pendek dan melanjutkan proliferasi seiring berjalannya
waktu. Ketika bFGF dilumpuhkan pada sel kanker residual menggunakan
short hairpin RNA, jumlah sisa sel TNBC menurun. Fenomena ini terkait
dengan penurunan regulasi protein yang bergantung pada DNA kinase (DNA-
PK) bertanggung jawab untuk mempercepat perbaikan DNA. Studi ini
mungkin menunjukkan bahwa ekspresi bFGF di sel TNBC bisa menjadi
prediktor prognostik dari respon kemoterapi yang tidak lengkap dan
kekambuhan tumor di masa depan pada pasien TNBC.
Sunitinib tampaknya terbukti dapat menekan angiogenesis, proliferasi
tumor, migrasi dan pertumbuhan sel basal kanker payudara; Model xenograft
menunjukkan bahwa volume tumor menurun di bawah pengaruh dari
sunitinib , namun karena efeknya pada ekspresi protein Notch-1 dan hipoksia
 31

melalui HIF-1, terjadi peningkatan proliferasi sel induk kanker payudara.

Penggunaan γ-secretase inhibitor bersamaan dengan penggunaan sunitinib
mungkin dapat mewakili pilihan terapi yang menjanjikan pada TNBC dan
secara simultan juga menargetkan sel induk kanker dan angiogenesis.
Sunitinib mungkin terbukti menjadi pengobatan pilihan yang efektif
untuk pasien dengan TNBC dimana kanker payudara subtipe ini dapat
mengekspresikan peningkatan kadar VEGF. Tingginya kadar VEGF dapat
bertindak sebagai faktor prognostik potensial pada TNBC oleh karena jalur
vaskular merupakan komponen kunci , ketika kita menargetkan jenis kanker
payudara dengan subtype yang sangat langka ini.
Karena belum ditemukannya terapi target untuk TNBC, metode
konvensional yang digunakan adalah mengobati pasien dengan kemoterapi
terutama anthracycline dan taxane. Banyaknya jalur yang mendorong
proliferasi
pada jenis kanker payudara dengan subtype khusus ini harus diselidiki lebih
jauh untuk mengisolasi terapi target yang potensial. Pasien dengan mutasi gen
BRCA1 dan BRCA2 yang terdapat pada 20% TNBC, mungkin sensitif
terhadap fungsi dari inhibitor PARP sebagai tambahan selain kemoterapi.
Dalam uji klinis Tahap II , yang dilakukan untuk mengevaluasi
pemberian terapi gabungan dari inhibitor PARP1 iniparib dengan cisplatin
dan gemcitabine pada pasien dengan TNBC, iniparib tampaknya
menunjukkan aktivitas antikanker yang signifikan meningkatkan efek
antiproliferatif dan sitotoksik cisplatin dan gemcitabine. Terapi kombinasi
dari cisplatin, gemcitabine dan iniparib saat ini sedang dalam uji klinis Fase
III, untuk melihat apakah asosiasi ini dapat mewakili standar perawatan baru
untuk pengobatan TNBC

4.2. Pemilihan terapi target kanker payudara

4.2.1 Panduan berdasarkan National Comprehensive Cancer Network

(NCCN)

Menurut National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

Guidelines 2013, pemilihan terapi target pada kanker payudara tipe invasif
adalah sebagai berikut:27
 32

Box 4.1 Guidelines Invasif Kanker Payudara

Gambar 4.1 Panduan terapi berdasarkan status hormon reseptor dan

HER2 (NCCN)

Kanker payudara tipe invasif baik ductal, lobular, campuran maupun

metaplastik dengan ER+ dan atau PR+, dan HER2+ maka diberikan pilihan
terapi:

Gambar 4.2 Panduan terapi pada hormone reseptor positif dan HER2
positif (NCCN)

Kanker payudara tipe invasif baik ductal, lobular, campuran maupun

metaplastik dengan ER+ dan atau PR+, dan HER2- maka diberikan pilihan
terapi:
 33

Gambar 4.3. Panduan terapi pada hormon reseptor positif dan HER2
negatif (NCCN)

Kanker payudara tipe invasif baik ductal, lobular, campuran maupun

metaplastik dengan ER- dan PR-, dan HER2+ maka diberikan pilihan terapi:

Gambar 4..4 Panduan terapi hormon reseptor negatif dan

HER2 positif (NCCN)

Berikut ini adjuvant kemoterapi yang dapat dipilih pada kanker

payudara invasif dengan ER-, PR- dan HER2- atau disebut sebagai Triple
Negatif :
 34

Gambar 4.5 Panduan terapi untuk triple negatif (NCCN)

Trastuzumab
Trastuzumab adalah suatu humanized monoclonal antibody dengan
spesifisitas tinggi terhadap protein HER2 yang digunakan sebagai agen
tunggal pada terapi lini pertama atau kedua pada kanker payudara dengan
metastasis (MBC). Kombinasi trastuzumab dengan kemoterapi meningkatkan
time to progression (TTP), response rate (RR), duration of response and
overall survival (OS) jika dibandingkan dengan penggunaan kemoterapi
28
tunggal. Penggunaan kombinasi trastuzumab dengan doxorubicin
menimbulkan kardiotoksisitas sehingga jarang digunakan. Beberapa studi
klinis menunjukkan kombinasi yang dapat ditoleransi dengan baik adalah
dengan garam platina, paclitaxel, doxetaxel, vinorelbine, atau triple dengan
taxanes dan garam platinum.
 35

Tabel 4.1 Studi klinis penggunaan regimen kombinasi trastuzumab.4

Penelitian yang dilakukan oleh Patrice chevalier dkk, 2012,

mengevaluasi efikasi dan keamanan pemakaian trastuzumab, humanized
monoclonal antibody targeted yang menekan HER2, pada pasien dengan
relapse/refractory HER2 pada β ALL. 13 % dari pasien mengalami partial
response .hanya 1 % yang mengalami cardiac toxic. Phase 2 ini
menyimpulkan bahwa trastuzumab monoterapi dapat diberikan pada resiko
tinggi HER2 refactory atau relapse dengan ada keganasan sekunder. 29

Sunil Verma, dkk, 2012, secara random memeriksa pasien dengan

kanker payudara metastase jauh dengan HER2 +, dimana terlebih dahulu
diterapi dengan trastuzumab dan taxane dengan trastuzumab emtasine atau
lapatinib plus capecitabine. Hasil akhirnya adalah pemakaian trastuzumab
emtasine mempunyai survival rate dan mengalami kenaikan progresifitas
dengan toksisitas yang rendah dibandingkan dengan lapatinib dan
cepecitabine pada pasien dengan kanker payudara metastase jauh dengan
HER2 +yang terlah diterapi terlebih dahulu dengan trastuzumab dan taxane.
30
 36

Pemberian kombinasi dari pentuzumab dan trastuzumab dan

docetaxel dibandingkan dengan placebo plus trastuzumab dan docetaxel
apabila digunakan sebagai lini pertama pengobatan kanker payudara
metastasis dengan HER2+ akan menaikkan survival rate tanpa diiringi
dengan cardiac toxic dilaporkan oleh Baselga dkk, 2012. 31

Penelitian yang dilakukan oleh Salmon, 2011 membuktikan bahwa

terdapat kenaikan survival rate sebesar 84 % pada pasien yang menerima
kemoterapi doxorubicin dan cyclosphospamide diikuti trastuzumab
dibandingkan pasien yang hanya menerima doxorubin dan cyclophosphamide
saja. 32

Pada pasien dengan kanker payudara metastasis pada awal terapi

dengan menggunakan kombinasi antara trastuzumab dengan cisplatin
menghasilkan response rate 24%, sedangkan kombinasi tripel antara
platinum-based dengan docetaxel dan trastuzumab menunjukkan RR 58-79%
sebagai terapi lini pertama. Regimen ini menginduksi toksisitas hematologis
cukup berat diantaranya fatigue, nausea, vomiting dan neurotoksisitas,
sehingga pemakaian klinisnya terbatas.28

4.2.2 Panduan berdasarkan European Society for Medical Oncology

(ESMO)

 Terapi Anti-HER-2 harus ditawarkan lebih awal (sebagai jalur 1)

untuk semua pasien dengan HER-2þ ABC, kecuali jika ada
kontra-indikasi untuk penggunaan terapi tersebut
 Untuk pasien yang sangat terpilih * dengan ERþ / HER-2þ MBC,
untuk siapa ET dipilih di atas CT, ET harus diberikan dalam
kombinasi dengan terapi anti-HER-2 (baik trastuzumab atau
lapatinib) karena kombinasi memberikan manfaat PFS (yaitu waktu
tanpa CT ') dibandingkan dengan ET saja. Penambahan terapi anti-
HER-2 ke ET pada pengaturan garis 1 belum mengarah pada
manfaat kelangsungan hidup tetapi tindak lanjut jangka panjang tidak
dikumpulkan dalam uji coba yang tersedia. Selain itu, strategi ini saat
ini secara langsung dibandingkan dengan terapi CT-anti-HER2
 37

 Untuk pasien dengan ERþ / HER-2þ MBC, untuk siapa terapi CT-
anti-HER2 dipilih sebagai terapi lini pertama dan menyediakan
bermanfaat, masuk akal untuk menggunakan terapi anti-HER2 ET
sebagai terapi pemeliharaan, setelah menghentikan CT, meskipun ini
strategi belum diteliti dalam uji coba secara acak.
 Pasien yang menjalani terapi anti-HER-2 dikombinasikan dengan
agen sitotoksik atau endokrin harus ditawarkan
terapi anti-HER-2 tambahan dengan pengobatan selanjutnya karena
bermanfaat untuk melanjutkan supresi HER-2 jalan. Durasi optimal
terapi anti-HER-2 untuk MBC (yaitu kapan harus menghentikan
agen-agen ini) saat ini tidak diketahui
 Pada pasien yang mencapai remisi lengkap, durasi optimal terapi anti-
HER2 pemeliharaan tidak diketahui dan perlu diimbangi dengan
toksisitas pengobatan, beban logistik dan biaya. Menghentikan terapi
anti-HER2 setelah beberapa kali tahun remisi lengkap berkelanjutan
dapat dipertimbangkan pada beberapa pasien, terutama jika tantangan
ulang pengobatan tersedia dalam kasus perkembangan.
 Pasien yang telah menerima terapi anti-HER-2 jenis (neo) apa pun
tidak boleh dikecualikan dari uji klinis untuk MBC HER-2þ. Pasien-
pasien ini tetap kandidat untuk terapi anti-HER-2.
 Pada pengaturan baris pertama, untuk HER-2þ MBC yang
sebelumnya telah diterapi (dalam pengaturan adjuvant dengan DFI>
12 bulan) atau tidak diobati dengan trastuzumab, kombinasi CT þ
trastuzumab lebih unggul dari kombinasi CT þ lapatinib dalam hal
PFS dan OS
 Terapi lini pertama standar untuk pasien yang sebelumnya tidak
diobati dengan terapi anti-HER-2 adalah kombinasi dari
CT þ trastuzumab dan pertuzumab, karena telah terbukti lebih unggul
dari CT þ trastuzumab dalam hal OS dalam hal ini populasi
 Untuk pasien yang sebelumnya diobati (dalam pengaturan adjuvant
(neo)) dengan terapi anti-HER-2, kombinasi dari CT þ trastuzumab
dan pertuzumab merupakan pilihan penting untuk terapi lini pertama.
 38

Beberapa (88) dari pasien ini dirawat dalam sidang Cleopatra dan
semua dengan interval bebas trastuzumab> 12 bulan
 Saat ini tidak ada data yang mendukung penggunaan blokade ganda
dengan trastuzumab þ pertuzumab dan CT di luar perkembangan
(yaitu melanjutkan blokade ganda di luar perkembangan) dan oleh
karena itu 3 rejimen obat ini tidak boleh diberikan di luar
perkembangan di luar uji klinis
 Pada pasien HER-2þ MBC, yang sebelumnya tidak diobati dengan
kombinasi CT þ trastuzumab þ pertuzumab, itu adalah dapat diterima
untuk menggunakan perawatan ini setelah baris pertama
 Setelah terapi berbasis trastuzumab baris pertama, T-DM1
memberikan efikasi superior dibandingkan dengan terapi berbasis
HER-2 lainnya di baris ke-2 (versus lapatinib þ capecitabine) dan
seterusnya (versus perawatan pilihan dokter).
 T-DM1 harus lebih disukai pada pasien yang telah berkembang
melalui setidaknya 1 lini terapi berbasis trastuzumab, karena
memberikan manfaat OS
 Namun, tidak ada data tentang penggunaan T-DM1 setelah blokade
ganda dengan trastuzumab þ pertuzumab
 Dalam kasus perkembangan terapi berbasis trastuzumab, kombinasi
trastuzumab þ lapatinib adalah wajar pilihan pengobatan untuk
beberapa pasien. Namun demikian, tidak ada data tentang penggunaan
kombinasi ini setelah pengembangan pertuzumab atau T-DM1.
 Semua pasien dengan HER-2þ MBC yang kambuh setelah adjuvan
atau terapi anti-HER-2 metastasis garis harus
dipertimbangkan untuk terapi anti-HER-2 lebih lanjut, kecuali dengan
adanya kontraindikasi. Pilihan anti-HER-2 agen akan tergantung pada
ketersediaan khusus negara, terapi anti-HER-2 spesifik yang
sebelumnya diberikan, dan interval bebas kambuh. Urutan optimal
dari semua terapi anti-HER-2 yang tersedia saat ini tidak diketahui.
 Mengenai komponen CT pengobatan MBC positif HER-2
 Ketika pertuzumab tidak diberikan, rejimen lini pertama untuk HER-
2 MBC dapat mencakup trastuzumab dikombinasikan dengan
 39

vinorelbine atau sebuah taxane. Perbedaan toksisitas antara rejimen

ini harus dipertimbangkan dan didiskusikan dengan pasien di
membuat keputusan akhir.
 Agen CT lain dapat diberikan dengan trastuzumab tetapi tidak
dipelajari dengan baik dan tidak disukai
 Untuk lini terapi selanjutnya, trastuzumab dapat diberikan dengan
beberapa agen CT, termasuk tetapi tidak terbatas pada,
vinorelbine (jika tidak diberikan di baris 1), taxanes (jika tidak
diberikan dalam baris 1), capecitabine, eribulin, antracycycle
liposomal, platinum, gemcitabine, atau CM metronomik. Keputusan
harus individual dan memperhitungkan berbeda profil toksisitas,
paparan sebelumnya, preferensi pasien, dan ketersediaan negara
 Agen CT untuk menggabungkan dengan blokade ganda trastuzumab
þ pertuzumab adalah docetaxel (LoE: 1A) atau paclitaxel (LoE: 1B).
Juga mungkin adalah vinorelbine (LoE: 2 A), nab-paclitaxel (LoE:
2B) dan capecitabine (LoE: 2A).

HER-2 þ ABC dan metastasis otak

 Pada pasien dengan ABC HER-2-positif dengan metastasis otak dan

penyakit ekstrakranial stabil, terapi sistemik seharusnya tidak
diubah.
 Untuk pasien dengan kanker HER-2-positif di mana metastase otak
adalah satu-satunya situs kekambuhan, penambahan CT ke
terapi lokal tidak diketahui untuk mengubah jalannya penyakit.
Dianjurkan untuk memulai kembali terapi anti-HER-2
(trastuzumab) jika ini telah dihentikan.

4.2.2.1 Panduan ER positif / HER-2 negatif

 Terapi endokrin (ET) adalah pilihan yang lebih disukai untuk penyakit
positif reseptor hormon, bahkan di hadapan visceral
penyakit, kecuali ada krisis visera atau kekhawatiran / bukti resistensi
endokrin.
 Garis ET yang lebih disukai untuk pasien pascamenopause tergantung
pada jenis dan durasi adjuvan ET serta waktu berlalu dari ujung
 40

adjuvant ET; itu bisa menjadi inhibitor aromatase, tamoxifen atau

fulvestrant
 Kombinasi dari AI nonsteroid dan fulvestrant sebagai terapi lini
pertama untuk pasien pascamenopause menghasilkan
peningkatan yang signifikan baik dalam PFS dan OS dibandingkan
dengan AI sendiri dalam satu percobaan fase III dan tidak ada manfaat
dalam percobaan kedua dengan desain serupa. Analisis subset
menyarankan bahwa manfaat terbatas pada pasien tanpa paparan
sebelumnya adjuvan ET (tamoxifen). Berdasarkan data ini, kombinasi
ET dapat ditawarkan kepada beberapa pasien dengan MBC tanpa
paparan sebelumnya untuk adjuvant ET.
 Penambahan everolimus ke AI adalah pilihan yang valid untuk
beberapa pasien pascamenopause dengan perkembangan penyakit
setelah a AI non-steroid, karena secara signifikan memperpanjang
PFS, meskipun tanpa manfaat OS. Keputusan untuk mengobati harus
dipertimbangkan menjelaskan toksisitas terkait individu yang terkait
dengan kombinasi ini dan harus dilakukan pada kasus per kasus
dasar.
 Tamoxifen juga bisa dikombinasikan dengan everolimus.
 Penambahan palbociclib inhibitor CDK4 / 6 ke inhibitor aromatase,
sebagai terapi lini pertama, untuk pascamenopause
pasien (kecuali pasien kambuh <12 bulan dari akhir adjuvan AI),
memberikan peningkatan yang signifikan dalam PFS (10 bulan),
dengan profil toksisitas yang dapat diterima, dan karena itu salah satu
pilihan perawatan yang disukai, di mana tersedia. Hasil OS masih
ditunggu
ESMO MCBS: 3 *
 Penambahan palbociclib penghambat CDK4 / 6 untuk Fulvestrant, di
luar terapi lini pertama, untuk pra / peri / pascamenopause
pasien, memberikan peningkatan yang signifikan dalam PFS (~ 5
bulan) serta peningkatan kualitas hidup, dan merupakan pengobatan
pilihan. Hasil OS ditunggu.
 41

 Untuk pts pra / peri-menopause, seorang agonis LHRH juga harus

digunakan.
 Saat ini, tidak ada biomarker prediktif selain status reseptor hormon
untuk mengidentifikasi pasien yang akan mendapat manfaat
jenis agen dan upaya penelitian ini harus terus berlanjut
ESMO MCBS: 4*
 Urutan optimal agen endokrin setelah garis 1 ET tidak pasti. Itu
tergantung pada agen mana yang digunakan di
(neo) adjuvant dan pengaturan ABC baris pertama. Pilihan yang
tersedia termasuk AI, tamoxifen, fulvestrant þ palbociclib,
AI þ everolimus, tamoxifen þ everolimus, fulvestrant, megestrol
acetate dan estradiol
 Saat ini tidak diketahui bagaimana kombinasi yang berbeda dari agen
biologis endokrin dibandingkan satu sama lain, dan
dengan CT agen tunggal. Beberapa uji coba sedang berlangsung.
 Untuk wanita pra-menopause, untuk siapa ET diputuskan, penekanan
/ ablasi ovarium dikombinasikan dengan tambahanterapi endokrin
adalah pilihan yang lebih disukai
 Ablasi ovarium oleh laparoskopi bilateral ooforektomi memastikan
penekanan estrogen dan kontrasepsi definitif, menghindari potensi
flare tumor awal dengan agonis LHRH, dan dapat meningkatkan
kelayakan untuk uji klinis.
 Pasien harus diberitahu tentang pilihan OS / OA dan keputusan harus
dibuat pada kasus per kasus.
 Untuk wanita pra-menopause, agen endokrin tambahan bisa AI atau
tamoxifen, sesuai dengan jenis dan durasi terapi endokrin adjuvan
sebelumnya tetapi AI benar-benar mengamanatkan penggunaan
supresi / ablasi ovarium .
 Fulvestrant juga merupakan pilihan yang berharga, tetapi untuk saat
ini juga mengamanatkan penggunaan penindasan / ablasi ovarium
 42

4.2.2.1 Panduan triple negatif

 Untuk non-BRCA tiga negatif ABC, tidak ada data yang mendukung
rekomendasi CT yang berbeda atau spesifik. Oleh karena itu, semua
rekomendasi CT untuk penyakit negatif HER-2 juga berlaku untuk
triple negative ABC
 Pada pasien ABC triple-negatif (terlepas dari status BRCA),
sebelumnya diobati dengan anthracyclines dengan atau tanpa taxanes
dalam pengaturan adjuvan (neo), carboplatin menunjukkan
kemanjuran yang sebanding dan toksisitas yang lebih baik profil,
dibandingkan dengan docetaxel, dan karena itu merupakan pilihan
perawatan yang penting

4.2.3 Panduan berdasarkan DeVita, Hellman, and Rosenberg’s

4.2.3.1 Terapi Anti HER-2

Sama seperti terapi hormon secara radikal mengubah sejarah alami

ER + kanker payudara metastatik, sehingga memiliki pengobatan anti-HER2
merevolusi hasil untuk pasien dengan kanker payudara HER2 +.
Trastuzumab, antibodi monoklonal anti-HER2 manusiawi, adalah agen anti-
HER2 pertama untuk memasuki praktik klinis. Ketika ditambahkan
kemoterapi garis depan untuk kanker payudara HER2 + metastatik,
trastuzumab meningkatkan tingkat respons, waktu untuk pengembangan, dan
OS.Cardiomyopathy adalah efek samping yang diketahui dari trastuzumab
terapi, dan administrasi bersamaan trastuzumab dan anthracyclines harus
dihindari. Penentuan serial fraksi ejeksi ventrikel kiri harus dilakukan untuk
menyaring perubahan terkait dengan trastuzumab.

Pertuzumab adalah antibodi anti-HER2 yang berbeda dari

trastuzumab, yang mengikat protein HER2 dan HER3, dan diyakini
mencegah dimerisasi reseptor-reseptor tersebut. Secara klinis, itu aktivitas
pertuzumab tampaknya tergantung pada administrasi trastuzumab. The
Placebo + Trastuzumab + Docetaxel dalam studi Kanker Payudara Metastasis
HER2-positif yang tidak diobati sebelumnya dibandingkan docetaxel /
trastuzumab dibandingkan docetaxel / trastuzumab / pertuzumab sebagai
 43

pengobatan lini pertama untuk kanker payudara HER2 +, dan menunjukkan

peningkatan baik dalam kelangsungan hidup bebas maupun OS dengan
penambahan pertuzumab.

Sebagai agen anti-HER2 pertama, trastuzumab telah berfungsi

sebagai model untuk prinsip pengobatan untuk terapi berbasis anti-HER2.
Sementara tanggapan dapat dilihat dengan salah satu agen trastuzumab atau
trastuzumab ditambah terapi anti-HER2 pertzumab, manfaat utama dari terapi
ini hanya terbukti dalam kombinasi dengan kemoterapi. Penambahan
perawatan anti-HER2 terapi endokrin menghasilkan perbaikan sederhana
dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan. Setelah fase induksi terapi,
kemoterapi dapat ditahan, dan terapi endokrin dimulai (jika perlu), sambil
melanjutkan perawatan perawatan dengan antibodi. Saat ini, data untuk
penggunaan pertuzumab dan trastuzumab terbatas pada administrasi
bersamaan dengan kemoterapi berbasis taxane. Berbagai agen kemoterapi
telah menunjukkan klinis aktivitas dan keamanan ketika dipasangkan dengan
trastuzumab, termasuk taxanes, vinorelbine, dan analog platinum

4.2.3.1 Terapi Kanker Payudara dengan HER-2 (+) Refrakter

Berbagai pendekatan klinis digunakan untuk mengobati

trastuzumabrefractory, HER2 + metastasis kanker payudara. Kelanjutan dari
pengobatan trastuzumab luar perkembangan dikaitkan dengan perbaikan
dalam waktu untuk perkembangan, dan membenarkan praktik dari blokade
anti-HER2 yang berlanjut dalam hubungan dengan beberapa lini pengobatan
untuk kanker payudara HER2 + metastatik. Lapatinib adalah inhibitor dual-
kinase yang menargetkan HER2 dan EGFR jalur sinyal tyrosine kinase.
Lapatinib telah dipelajari sebagai terapi anti-HER2 lini kedua untuk pasien
yang mengalami kemajuan setelah kemoterapi dan trastuzumab.
Dibandingkan dengan pemberian kemoterapi capecitabine saja, kombinasi
dari lapatinib plus capecitabine dikaitkan dengan periode yang lebih panjang
kontrol tumor dan peningkatan tingkat respons, tetapi tidak bertahan hidup.

Trastuzumab emtansine (TDM1) adalah konjugat antibodi-obat baru

di mana antibodi trastuzumab telah dikaitkan secara kimia dengan kemoterapi
ampuh. Hasilnya terkonjugasi antibodi telah terbukti memiliki aktivitas
 44

substansial dalam kanker payudara trastuzumabrefractory, tanpa efek

samping tradisional kemoterapi, seperti neutropenia atau alopecia. Secara
acak uji coba kanker payudara resisten trastuzumab, TDM1 ditemukan lebih
unggul dari kombinasi lapatinib / capecitabine sehubungan dengan
kelangsungan hidup bebas perkembangan, OS, dan tolerabilitas. Sebuah studi
tentang Terapi frst-line untuk kanker payudara HER2 + menemukan bahwa
TDM1 adalah lebih efektif daripada docetaxel / trastuzumab, dan mengarah
pada peningkatan kualitas hidup yang dramatis. Studi yang sedang
berlangsung sedang meneliti kombinasi TDM1 dengan pertuzumab, dan
menilai apakah pengobatan di luar perkembangan akan terbukti secara klinis
berharga.

Pasien dengan kanker payudara metastatik HER2 + terus menerima

manfaat klinis dari beberapa lini terapi anti-HER2, dan dapat memiliki respon
tumor bahkan setelah perkembangan pada TDM1
 45

BAB 5
KESIMPULAN

Penguraian gen manusia telah memungkinkan untuk isolasi tanda gen

kunci untuk banyak jenis yang diketahui kanker; sayangnya, terapi yang
ditargetkan untuk menghambat fungsi gen ini telah terbukti cukup sulit
dipahami sebagai pencarian untuk menghindari munculnya mekanisme
resistensi terus berlanjut. Subtipe kanker payudara, khususnya TNBC, masih
merupakan tantangan utama; studi masa depan harus berputar di sekitar
penemuan prognostik baru biomarker karena tidak ada target untuk jenis
payudara yang langka ini kanker belum diidentifikasi.
Uji coba EPHOS-B dilakukan oleh para peneliti di The Lembaga
Penelitian Kanker, London, Universitas Indonesia Manchester dan University
Hospital of South Manchester NHS Foundation Trust menyelidiki tanggapan
HER2 kanker payudara positif hingga lapatinib ganda dan trastuzumab terapi
segera setelah diagnosis dan pembedahan untuk diangkat tumor, telah merilis
data yang sangat menjanjikan di mana dari 257 wanita yang diberikan dua
obat sinergis 11 hari sebelum operasi, hanya 17% penyakit sisa minimal
dengan tumor invasif lebih kecil dari 5 mm dalam ukuran, 11% memiliki
lengkap patologis respons dengan tidak adanya tumor invasif biologis di
payudara dan 3% memiliki respons yang lengkap. Ini dramatis respon setelah
hanya 11 d menunjukkan kombinasi itu terapi target anti-HER2 sebelum
operasi dapat dikurangi jumlah pasien kanker payudara yang membutuhkan
kemoterapi di masa depan dan secara signifikan menghilangkan jangka
Panjang kemoterapi terkait efek samping.
 46

DAFTAR PUSTAKA

1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2004 and 2005.
Atlanta, Ga American Cancer Society; 2004 and 2005.
2. Sharial MSN, Crown, J, Hennessy BT. Overcoming resistance and
restoring sensitivity to HER2-targeted therapies in breast cancer.
Annals of Oncology, 2011; 35: pp.1-10
3. Bray F, McCarron P, Parkin DM., (2004), The changing global
patterns of female breast cancer incidence and mortality, Breast
Cancer Res 2004;6:229–39.
4. 4. Bhoo-Pathy N et al., (2013), Breast cancer research in Asia: adopt
or adapt Western knowledge? European Journal of Cancer, 49 (2013)
703–709.
5. Seow A, et al. (1996), Breast cancer in Singapore: trends in incidence
1968–1992, Int J Epidemiol 1996;25:40–5.
6. Trends of female breast cancer in Singapore 2006-2010, National
Registry of Diseases Office, Singapore (2012), Available from:
https://www.nrdo.gov.sg/publications/cancer.
7. Coughlin SS., Ekwueme DU., (2009), Breast cancer as a global health
concern. Cancer Epidemiol 2009;33:315–8.
8. Dickman PW, Adami HO. Interpreting trends in cancer patient
survival. J Intern Med2006; 260(2): pp.103–17
9. Gasparini G, Longo R, Torino F, Morabito A. Therapy of breast
cancer with molecular targeting agents. Annals of Oncology 2006; 16:
pp.28-34
10. Higgins MJ, Baseiga J. Targeted therapies for breast cancer. The
Journal of Clinical Investigation 2011; 121: pp.3797-3801
11. Wicki A, Rochlitz C. Targeted therapies in breast cancer. Swiss Med
Wkly 2012;142: pp.1350-55
12. Dowset M, Smith I. Targeted therapies for breast cancer. Cancer
Therapeutics – Breast Cancer 2011 ; 56:pp.875-907
13. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer Statistics. CA Cancer J
Clin 2013;63:pp.11–30
14. Warner E. Breast Cancer Screening. New England Journal Medicine
2011;365:pp.1025-32
15. Kalogerakos K, Sofaudis C, Baltayiannis N. Early Breast Cancer :
a review. Cancer Therapy 2008 ;6:pp. 463-476
16. Abeloff MD, Wolff AC, Weber BL. Cancer of the Breast. In: Abeloff
MD, Armitage JO, Lichter AS, (eds). Clinical Oncology. 4th ed.
Philadelphia, Pa: Elsevier; 2008: 5: pp.1875–1943.
17. American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2011-
2012. Atlanta, Ga: American Cancer Society. 2011.
18. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2013. Atlanta,
Ga: American Cancer Society; 2013.
19. American Cancer Society. Cancer Treatment & Survivorship Facts &
Figures, 2012- 2013. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2012.
20. American Joint Committee on Cancer. Breast. In: AJCC Cancer
 47

Staging Manual, 7th ed. New York: Springer; 2010: pp.347–369.

21. Gerber D. Targeted therapies: A new generation of cancer
treatments.Am Fam Physician2008;77(3):pp.311-319.
22. KeyM. Immunohistochemical Staining Methods.4thed, California,
Carpinteria Dako;2006.
23. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins and Cotran
Pathologic Basis of Disease. 8th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders;
2010. Chapter 7, Neoplasia; p.259-330
24. Mikel UV. Advanced laboratory methods in histologi and pathology.
Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology American
Registry of Pathology; 1944. Chapter 1, 
Immunohistochemistry; p
1-40.
25. Eroles P, Bosch A, Fidalgo JAP, Lluch A. Molecular biology in breast
cancer: Intrinsic subtypes and signaling pathways. Cancer Treatment
Reviews 2011; 38: pp.698-707
26. Azab S, Al-Hendy A.Signal Transduction Pathways in Breast Cancer
– Drug Targets and Challenges, Breast Cancer - Carcinogenesis, Cell
Growth and Signalling Pathways 2011; 307(7):pp.978-953
27. Foulkes WD, Smith IE, Filho JSR. Triple-negative breast cancer. New
England Journal Med; 2010; 363: pp.1938-48
28. Persatuan Ahli Bedah Onkologi Indonesia, Protokol Penatalaksanaan
Kanker Payudara 2003
29. Foulkes, WD, Smith IE, Filho JSR. Triple-negative breast cancer.
New England Journal Med; 2010;363: pp.1938-48
30. Conzen S, Grushko T, Olopade OI, Molecular Biology of Breast
Cancer. In: Devita, Hellman & Rosenberg's Cancer: Principles &
Practice of Oncology, 8th Edition. DeVita VT, Lawrence TS,
Rosenberg SA (eds). Lippincott Williams & Wilkins. 2008. pp.1596-
1640
31. Mark E Lippman, Breast cancer. Dalam ; Harrison’s Internal
Medicine ,17th Edition. FAuci A, Braunwald E, Kasper D, Hauser S,
Longo D, Jameson JL (eds). McGraw-Hill 2008 pp.563-570
32. National Comprehensive Cancer Network Guidelines version 1. 2013
33. Hudis C. Trastuzumab-Mechanism of Action and Use in Clinical
Practice; the New England Journal of Medicine 2007;357;pp. 39-51
34. Chevalier P, Robilland N, Charbonnier A, Raffoux E, Maury S, Carras
S, et al, Trastuzumab for treatment of refractory / relapsed HER2
psitive adult β ALL: result of phase 2 GRAALL study. Journal
American Society of Hematology 2012; 119 (11) ; pp.2474-77
35. Vierma S, Miles D, Gianni L, Krop I, Welslau M, Basolga J, et al.
Trastuzumab emtasine for HER2-positive advance breast cancer: The
New England Journal of Medicine 2012;367 : pp.1783-91
36. Baselga J, Cortes J, Sung Bae Kim, Seock-Ah, Hegg R, Young-Hyuk
Im, et al, Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic
Breast Cancer. The New England Journal of Medicine
2012;366:pp.109-119
 48

37. Salmon D, Eirmann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press

M,et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2 positif reast cancer: The New
England Journal Medicine 2011; 365:pp.1273-83