Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14

DOI 10.1186 / s40661-016-0035-4

ULASAN Akses terbuka

Klasifikasi baru kanker endometrium:

perkembangan dan potensi
aplikasi klasifikasi berbasis genom dalam penelitian dan
perawatan klinis
A. Talhouk 1 dan JN McAlpine 2 *

Abstrak

Karsinoma endometrium (EC) adalah kanker paling umum keempat pada wanita di negara maju. Klasifikasi EC berdasarkan kriteria
histomorfologi memiliki kemampuan reproduksi yang terbatas dan alat yang lebih baik diperlukan untuk membedakan tumor ini dan
memungkinkan pendekatan subtipe khusus untuk penelitian dan perawatan klinis. Berdasarkan Cancer Genome Atlas, dua tim peneliti
telah mengembangkan pengklasifikasi molekuler pragmatis yang mengidentifikasi empat subkelompok molekul yang berbeda secara
prognostik. Metode ini dapat diterapkan pada spesimen diagnostik (misalnya, biopsi endometrium) dengan potensi untuk sepenuhnya
mengubah sistem stratifikasi risiko saat ini dan memungkinkan pengambilan keputusan yang diinformasikan lebih awal. Evolusi
klasifikasi genom di ECs dibagikan di sini,

Kata kunci: Karsinoma endometrium, Histotipe, The Cancer Genome Atlas (TCGA), Stratifikasi Risiko, Prognosis, TIANG
mutasi, Defisiensi perbaikan ketidakcocokan, p53, Klasifikasi molekuler

Latar Belakang
Perawatan kanker dalam dekade terakhir telah menampilkan gerakan bersama
menuju personalisasi perawatan pasien, yang sering disebut pengobatan presisi.
Di bidang kanker, hal ini berarti perkembangan dari kategorisasi tumor yang luas
berdasarkan lokasi anatomi, ke subkelompok yang berbeda berdasarkan
histomorfologi, dan yang lebih baru lagi adalah mendefinisikan tumor
berdasarkan ciri molekuler. Evolusi ini tidak terjadi dalam semalam dan
kecepatan perubahan bervariasi menurut lokasi tumor. Paradoksnya, meskipun
kanker endometrium menjadi keganasan ginekologi yang paling umum pada
wanita di Kanada dan Amerika Serikat [1, 2] dan 6 th kanker paling umum pada
wanita secara global [3], penelitian dan kemajuan klinis bisa dibilang tertinggal
dibandingkan dengan kanker lainnya. Ini mungkin karena lebih dari 75% wanita
yang didiagnosis dengan kanker endometrium memiliki penyakit tahap awal
(stadium I atau II) dan hasil yang menguntungkan (kelangsungan hidup
keseluruhan 5 tahun 75 - 90%)
[4 - 6]. Namun, bagi wanita yang kambuh atau bagi mereka yang datang
dengan penyakit yang lebih lanjut, tingkat respons terhadap kemoterapi
konvensional rendah dan hasil klinis sangat buruk [7 - 10].
Fokus penelitian yang diperbarui pada situs penyakit ini telah didorong
oleh peningkatan dramatis dalam kejadian yang diamati di negara maju
[2, 11 - 13]. Selain itu, ada frustrasi dengan praktik kontemporer, sebagian
karena kategorisasi histomorfologi EC yang tidak konsisten, stratifikasi
risiko yang tidak tepat, dan strategi pengobatan yang beragam.
Rekomendasi panel multidisiplin tentang pengelolaan EC [14] telah
muncul dalam upaya membuat pengobatan (pembedahan, kemoterapi,
radioterapi, pengawasan) lebih konsisten. Berbagai ulasan tentang
perawatan canggih EC ' Telah dipublikasikan, dan semakin banyak
dampak pengobatan pada kualitas hidup pasien yang dinilai selain
parameter kelangsungan hidup [6, 15 - 20]. Perhatian terhadap
keseimbangan pengobatan dan gejala sisa ini mungkin menjadi lebih
penting di lokasi penyakit ini karena ada kekhawatiran bahwa banyak
wanita kemungkinan diobati secara berlebihan atau kurang diobati.

* Korespondensi: jessica.mcalpine@vch.ca
2 Departemen Ginekologi dan Kebidanan, Divisi Onkologi Ginekologi, Universitas
British Columbia, 2775 Laurel St. Lantai 6, Vancouver, BC, Kanada V5Z 1M9

Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel

© Penulis. 2016 Akses terbuka Artikel ini didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi yang tidak dibatasi dalam media apa pun, asalkan Anda
memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, berikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan. Pengabaian
Dedikasi Domain Publik Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini, kecuali
dinyatakan lain.
Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14
Ada seruan untuk penggabungan fitur molekuler ke dalam klasifikasi
dan penentuan risiko EC untuk menilai perilaku biologis individu dengan
lebih baik. ' penyakit dan akhirnya untuk meningkatkan keputusan
pengobatan dan hasil [21, 22]. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk fokus
pada kerangka genom baru yang digunakan untuk mengkategorikan
karsinoma endometrium. Di sini kami menjelaskan evolusi sistem
klasifikasi molekuler dan bagaimana karakterisasi genom akan
memengaruhi pendekatan penelitian dan manajemen klinis untuk
penyakit ini.
Klasifikasi Historis / Patogenetik dari
Kanker endometrium
Tiga puluh tahun lalu, Bokhman berhipotesis bahwa ada dua tipe
patogenetik karsinoma endometrium yang didorong oleh sinyal metabolik
dan endokrin yang sangat berbeda [23]. Tipe 1 lebih umum (~ 70 - 80%),
terdiri dari tumor endometrioid, derajat rendah, diploid, reseptor hormon
positif yang berdiferensiasi sedang atau baik dan lebih umum pada wanita
obesitas. Pasien dengan tumor tipe 1 cenderung memiliki penyakit
terlokalisasi yang terbatas pada rahim dan prognosis yang
menguntungkan. Sebaliknya, tumor tipe 2 (20 - 30%) lebih sering terjadi
pada wanita non-obesitas, dengan histologi non-endometrioid, derajat
tinggi, aneuploid, diferensiasi buruk, reseptor hormon negatif dan terkait
dengan risiko metastasis yang lebih tinggi dan prognosis yang buruk.
Meskipun sistem taksonomi historis ini telah berguna, heterogenitas
substansial di dalam dan tumpang tindih antara kanker Tipe I dan II
sekarang telah dikenali. Penunjukan tipe I dan Tipe II tidak pernah menjadi
bagian dari pementasan formal atau stratifikasi risiko, dan karenanya tidak
memiliki kegunaan klinis selain menyediakan kerangka kerja konseptual
untuk memahami patogenesis kanker endometrium.
Klasifikasi endometrium berdasarkan histomorfologi dan
sistem stratifikasi risiko saat ini
Penilaian kelas tumor dan subtipe histologis ditentukan secara subjektif
menurut penampilan di bawah mikroskop dan kriteria patologis yang telah
ditentukan. Gambaran inti dan proporsi tumor padat vs. kelenjar yang dapat
diidentifikasi menentukan derajat 1 - 3. Subtipe histologis ditentukan oleh
kriteria morfologis dan sering dibantu oleh imunostain. Akurasi patologis
terhambat oleh reproduktifitas diagnostik yang buruk, terutama dalam kasus
subtipe derajat tinggi (misalnya endometrioid derajat 3, serosa). Studi
menggambarkan ketidaksepakatan antar-pengamat atau kurangnya
konsensus tentang diagnosis subtipe histologis pada sepertiga atau lebih
tinggi ECs [24 -
27]. Statistik kappa keseluruhan untuk tugas kelas FIGO antara ahli
patologi adalah 0,41 - 0,68, menunjukkan hanya tingkat kesepakatan
antar-pengamat yang moderat [24, 28]. Kesepakatan antara spesimen
diagnostik dan histerektomi akhir juga terbatas [29 - 32]. Singkatnya,
klasifikasi histologis tidak akurat atau tepat
Halaman 2 dari 12
cukup untuk membuat triase pasien secara efektif menjadi kelompok pengobatan yang optimal.
Karsinoma endometrium telah menjadi penyakit yang dipentaskan dengan
pembedahan sejak 1988. Pembedahan secara tradisional melibatkan
histerektomi dengan salpingo-ooforektomi bilateral + / - diseksi kelenjar getah
bening atau pengambilan sampel dan omentektomi dengan beberapa pilihan
aman dalam pendekatan bedah [14, 33 - 35]. Tingkat stadium dapat
bervariasi sesuai dengan usia pasien, komorbiditas, histologi kanker,
derajat, distribusi penyakit, preferensi ahli bedah dan praktik institusional.
Pembedahan saja biasanya cukup untuk menyembuhkan EC tahap awal
[14, 36, 37], namun, diketahui bahwa tumor dengan ' berisiko tinggi ' fitur
memiliki kemungkinan tinggi untuk kambuh dan pengobatan adjuvan (radiasi
dan / atau kemoterapi) direkomendasikan [8, 16, 38, 39]. Tantangan utama
adalah membedakan fitur-fitur yang ada ' rendah- ',' menengah- ', dan ' berisiko
tinggi ' penyakit di ECs. Beberapa model klinis prediktif risiko yang berbeda
telah dikembangkan untuk memandu pengobatan [14, 37, 40 - 48]. Ini telah
berkembang dengan pementasan FIGO baru dan melalui interpretasi uji
klinis besar, namun semuanya menggabungkan parameter patologis utama
dari histotipe, derajat, dan stadium. Seperti disebutkan sebelumnya,
reproduktifitas dari kedua histotipe dan grade telah dibuktikan buruk pada
EC ' s [24, 26, 27], jadi dua dari tiga kriteria utama untuk penugasan
kelompok risiko yang secara langsung berdampak pada rekomendasi untuk
pengobatan adjuvan memiliki kemampuan reproduksi yang terbatas.
Maklum, hal ini membuat keputusan perawatan yang percaya diri menjadi
sulit. Kita tahu bahwa beberapa wanita tidak dirawat yang bisa mendapatkan
keuntungan dari operasi agresif, kemoterapi dan / atau radiasi, dan banyak
yang mungkin diperlakukan berlebihan karena disembuhkan dengan operasi
saja.
Kecukupan sistem stratifikasi risiko di EC baru-baru ini telah
dibandingkan dan ditantang [22, 49]. Ada lima sistem stratifikasi risiko
utama di EC, di mana klasifikasi European Society of Medical Oncologists
(ESMO) yang dimodifikasi telah didemonstrasikan untuk membedakan
kekambuhan dan metastasis nodal pada penyakit tahap awal [49].
Namun, tidak ada skema yang dianggap sangat akurat. Selain itu, semua
sistem saat ini mengelompokkan wanita berdasarkan data patologis yang
diperoleh setelah pementasan bedah (tahap adalah komponen penugasan
risiko). Ada kebutuhan besar untuk mendapatkannya sebelumnya dan
lainnya informatif secara biologis data dari tumor EC yang dapat
membantu dalam merencanakan pengobatan yang optimal untuk
individu. Selain itu, alat diagnostik yang secara obyektif dan konsisten
dapat mengkategorikan EC ke dalam subkelompok yang berbeda akan
memungkinkan stratifikasi uji klinis dan studi kemanjuran pengobatan
secara biologis. ' Suka '
subkelompok. Berasal dari kebutuhan klinis dan sistem yang diakui tidak
memadai / tidak berkelanjutan, panggilan dibuat untuk integrasi fitur
molekuler.
Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14
Era genom baru: klasifikasi molekuler karsinoma
endometrium
Beberapa tim peneliti telah mendefinisikan profil imunohistokimia dan /
atau mutasi untuk membantu membedakan subtipe EC [50 - 58]. Dalam
satu seri, satu set tujuh penanda imunohistokimia mampu meningkatkan
perbedaan antara histotipe EC bermutu tinggi [28] dan baru-baru ini, tim
lain mendemonstrasikan sembilan panel protein yang meningkatkan
identifikasi subtipe EC tingkat rendah dan tinggi [57] . Pengurutan telah
memungkinkan perbaikan lebih lanjut, dengan panel ninegene,
menunjukkan profil mutasi yang berbeda untuk histotipe EC utama [52].
Data molekuler juga telah digunakan untuk lebih lanjut stratifikasi kategori
risiko; menggunakan profil ekspresi gen dan analisis nomor salinan untuk
menentukan risiko kekambuhan [59, 60], bahkan pada penyakit stadium
rendah [61]. Karakterisasi molekuler juga telah diupayakan untuk target
terapeutik potensial di EC, dengan fokus pada jalur yang sering bermutasi
seperti PI3K / PTEN / AKT / mTOR. - 66].
Studi molekuler EC yang paling komprehensif hingga saat ini adalah
proyek Cancer Genome Atlas (TCGA), yang mencakup kombinasi
sekuensing genom keseluruhan, sekuensing exome, uji ketidakstabilan
mikrosatelit (MSI), dan analisis nomor salinan [67]. Informasi molekuler
digunakan untuk mengklasifikasikan 232 kanker endometrioid dan kanker
endometrium serosa menjadi empat kelompok - TIANG ultramutated, MSI
hypermutated, copy-number (CN) rendah, dan CN tinggi - yang
berkorelasi dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan.
Ultramutasi TIANG subkelompok adalah temuan baru dari TCGA, dan
menarik minat karena hasil yang sangat baik bahkan dalam tumor tingkat
tinggi. Dalam TCGA, kasus ultramutasi ditandai dengan TIANG
exonuclease domain mutation (EDM), persentase C> A transversi tinggi,
persentase C> G transversi rendah, serta lebih dari 500 SNV. TIANG mengkodekan
bekerja dalam jaringan standar yang tertanam parafin dengan formalin.
subunit catalytic dan proofreading utama dari Pol ε
(Polymerase Epsilon) kompleks enzim DNA polimerase yang bertanggung
jawab untuk memimpin replikasi DNA untai. Fungsi proofreading exonuclease
dan penggabungan basis dengan kesetiaan tinggi oleh TIANG memastikan
tingkat mutasi yang rendah pada untai anak perempuan. Di ECs, TIANG EDM
kebanyakan ditemukan di wilayah hotspot dengan mutasi yang paling umum
adalah V411L dan P286R. Substitusi dalam DNA polimerase terbukti
menonaktifkan atau menekan kemampuan proofreading, sehingga
menyebabkan peningkatan tingkat kesalahan replikasi dan menghasilkan
fenotipe ultra-mutasi. Dalam TCGA, seluruh genome atau exome sequencing
digunakan untuk menilai TIANG status. Seri lainnya kemudian dinilai TIANG status
menggunakan metode yang lebih terfokus termasuk sekuens Sanger [68, 69],
panel gen [69 - 71], PCR digital [72 - 74] atau tes fungsional [75] dan
mengkonfirmasi hasil yang sangat menguntungkan untuk wanita dengan TIANG
EC yang menyimpang.
Halaman 3 dari 12
TCGA juga menjelaskan subkelompok molekul yang menunjukkan
ketidakstabilan mikrosatelit (MSI). MSI muncul dari kerusakan pada
sistem perbaikan ketidakcocokan DNA pasca-replikasi. Dalam TCGA,
MSI ditentukan oleh panel empat lokus pengulangan mononukleotida
(saluran poliadenin BAT25, BAT26, BAT40, dan reseptor faktor
pertumbuhan transformasi tipe II) dan tiga lokus pengulangan
dinukleotida (pengulangan CA di D2S123, D5S346, & D17S250) sebagai
tambahan terhadap penanda yang direkomendasikan dari National
Cancer Institute [76], DNA tumor diklasifikasikan sebagai
mikrosatelit-stabil (MSS) jika penanda nol diubah, MSI tingkat rendah
(MSI-L) jika satu atau dua penanda (kurang dari 40%) MSI tingkat tinggi
(MSI-H) jika tiga atau lebih penanda (lebih dari 40%) diubah. Defisiensi
perbaikan yang tidak sesuai dapat disebabkan oleh i) sindrom kanker
yang diturunkan (misalnya, Lynch),
Akhirnya TCGA membedakan subkelompok molekul yang berbeda
dengan analisis nomor salinan. Nomor salinan ditentukan menggunakan
mikroarray Affymetrix SNP 6.0 menggunakan DNA yang berasal dari
jaringan beku. Pengelompokan hierarki mengidentifikasi wilayah
amplifikasi atau penghapusan yang berulang secara signifikan dan a ' salin
nomor (CN) tinggi ' subkelompok. Semua sampel yang tersisa yang bukan
milik TIANG kelompok ultramutasi, kelompok MSI, atau kelompok CN
tinggi, disebut CN rendah. Daya tarik kategorisasi molekuler objektif
kasus EC baru ke salah satu dari empat subkelompok prognostik segera
terlihat. Namun, metodologi yang digunakan untuk studi TCGA mahal,
kompleks dan tidak cocok untuk aplikasi klinis yang lebih luas.
Dua tim peneliti, termasuk tim kami, kemudian mengembangkan
metodologi yang lebih pragmatis untuk mengevaluasi fitur molekuler EC,
Metode ini tidak mengidentifikasi subkelompok molekul yang identik
dengan TCGA tetapi merekapitulasi empat kurva kelangsungan hidup yang
diamati dalam TCGA [69, 71, 73, 77] (Gbr. 1). Stelloo dkk. [69, 71]
menggunakan kombinasi TP53 pengujian mutasi dan p53 IHC untuk
menentukan status p53 yang diperoleh dari sekuensing sebagai pengganti
untuk subkelompok TCGA tinggi CN. Sistem analisis MSI promega
digunakan untuk menentukan status MSI. Untuk tumor yang menunjukkan
tingkat ketidakstabilan yang rendah atau kualitas DNA yang diekstraksi
buruk, protein imunohistokimia untuk perbaikan mismatch (MMR) (MLH1,
MSH2, MSH6, dan PMS2) dilakukan. TIANG
Mutasi hotspot EDM diidentifikasi dengan sekuens Sanger. Tim ini juga
menguji mutasi hotspot (159) di 13 gen ( BRAF, CDKNA2, CTNNB1,
FBXW7, FGFR2, FGFR3, FOXL2, HRAS, KRAS, NRAS, PIK3CA,
PPP2R1A, dan PTEN). Pengujian akhirnya menghasilkan empat
subkelompok molekul: kelompok 1 - p53 (mutasi diidentifikasi), kelompok
2- MSI, kelompok 3 - POLE (POLE EDM teridentifikasi), dan
Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14
Gambar 1 Skema file Sebuah Leiden / TransPORTEC dan b Sistem klasifikasi molekuler ProMisE /
Vancouver termasuk pengujian yang dilakukan, subkelompok molekuler diidentifikasi, dan dengan
kriteria apa kasus akan dianggap tidak dapat diklasifikasikan
akhirnya kelompok 4 - NSMP, grup dengan ' tidak ada profil molekuler tertentu '( Gambar
perempuan yang EC harbour TIANG EDM menjadi perhatian khusus karena
1a). Tumor dengan jaringan yang tidak memadai untuk melakukan semua
pengujian molekuler tidak diklasifikasikan dan tumor dengan lebih dari satu fitur
molekuler, yang merupakan 2 - 3% dari kohort, juga tidak diklasifikasikan. Karena
pengecualian ini, urutan pengujian mutasi menjadi tidak relevan. Tim peneliti ini
awalnya menilai EC dari uji coba PORTEC3 ( n =
116), dengan fitur berisiko tinggi yang diketahui. Kelangsungan hidup bebas
kekambuhan dan waktu ke jarak metastasis dinilai dalam empat subkelompok
molekuler. Mereka mengamati bahwa pasien termasuk dalam TIANG dan
subkelompok MSI menunjukkan hasil kelangsungan hidup yang serupa dan jauh
lebih baik dibandingkan dengan kelompok mutan p53 dan kelompok NSMP yang
menunjukkan hasil metastasis jarak dan rekurensi yang lebih buruk bahkan
dalam kasus histologi endometrioid. Perbedaan dalam pola kelangsungan hidup
relatif terhadap hasil TCGA dikaitkan dengan proporsi fitur berisiko tinggi yang
lebih besar pada kohort PORTEC 3.
Grup Leiden / TransPORTEC sejak itu telah menerapkan serangkaian uji
molekuler yang sama pada kohort yang lebih besar dan lebih beragam [71].
Namun, analisis kelangsungan hidup dan penilaian kemampuan prognostik
terbatas pada subtipe endometrioid dan tumor stadium 1 pasien dengan risiko
klinis menengah. Dalam kelompok yang sangat spesifik ini, hasil yang diamati
terkait dengan setiap subkelompok molekul lebih dekat mencerminkan TCGA.
Halaman 4 dari 12
Tim peneliti kami juga telah mengembangkan sistem klasifikasi molekuler
yang menggunakan metodologi praktis untuk menetapkan EC ke salah satu
dari empat subkelompok molekul dengan hasil kelangsungan hidup yang
berbeda. Kami telah mengikuti pedoman Institute of Medicine (IOM) untuk
pengembangan ' tes berbasis omics [78], awalnya mengeksplorasi 16 model di
a ' penemuan ' kelompok ( n = 141) [73], selanjutnya mengunci urutan
pengujian dan metode ke model tunggal yang disebut ProMisE
(Pengklasifikasi Risiko Molekuler Proaktif untuk Kanker Endometrium) pada
model baru ' konfirmasi ' kelompok ( n = 319) [77, 79] untuk membuktikan
kelayakan dan mengkonfirmasi hubungan dengan hasil / prognosis, dan
akhirnya menguji ' validasi ' kelompok ( n = ~ 500) EC dari kolaborator di
Universitas Tübingen (Jerman). Analisis pohon keputusan molekuler untuk
ProMisE diuraikan pada Gambar. 1b. Metodologi khusus termasuk
imunohistokimia (IHC) untuk mendeteksi ada / tidaknya dua protein
perbaikan ketidakcocokan (MMR): MSH6 dan PMS2. Ini mengidentifikasi ' MMRD
'( kurang) subkelompok. Kasus kemudian diurutkan menggunakan PCR digital
untuk diidentifikasi TIANG exonuclease domain mutation ( ' TIANG EDM '). Akhirnya,
kasus dinilai menggunakan IHC untuk p53 (tipe liar vs. mutasi nihil atau
missense; ' p53wt '
dan ' p53abn ', masing-masing). Kami telah mendemonstrasikan bahwa wanita
dalam setiap subkelompok molekuler memiliki karakteristik klinikopatologi yang
secara konsisten telah terbukti menjadi tipikal dari kelompok tersebut. Misalnya,
subkelompok p53 abnormal biasanya mencakup proporsi tertinggi dari derajat
tinggi, stadium lanjut, histotipe non-endometrioid dan muncul pada wanita yang
lebih tua dan lebih kurus. Begitu pula dengan fenotipe yang bermunculan
umumnya mencakup lebih muda, lebih tipis dan dengan gambaran patologis yang
sangat agresif (sebagian besar tumor derajat 3, banyak dengan invasi
miometrium dalam dan LVSI) namun secara konsisten menunjukkan hasil yang
baik. Subkelompok MMR-D memiliki sangat mirip ' faktor rahim '( fitur klinikopatologi
di rahim itu sendiri) [48] ke TIANG subkelompok, yaitu proporsi yang sebanding
dari tumor tingkat tinggi dan invasi miometrium dalam dan LVSI, namun mereka
memiliki hasil pengamatan terburuk dari kelompok mana pun di samping p53abn
[77, 79]. Pada analisis multivariabel, tugas subkelompok molekuler ProMisE
mempertahankan hubungannya dengan kelangsungan hidup keseluruhan (OS),
kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dan kelangsungan hidup bebas
kekambuhan (RFS) bahkan setelah koreksi parameter klinikopatologi lain dengan
signifikansi prognostik yang diketahui tersedia pada saat diagnosis /
pengumpulan spesimen diagnostik untuk analisis molekuler (misalnya, usia, BMI,
grade, histotipe tetapi bukan stadium).
Baik ProMisE (di semua tumor yang diuji), dan pengklasifikasi Leiden
(dalam kelompok risiko menengah yang diperiksa) menunjukkan
kemampuan diskriminasi risiko yang sebanding dengan sistem stratifikasi
risiko ESMO. Lebih jauh lagi, ketika fitur klinis dan patologis
diintegrasikan dengan fitur molekuler, mereka menghasilkan peningkatan
stratifikasi risiko. Melalui evaluasi kelompok kolektif (penemuan +
Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14
kohort konfirmasi + validasi = ~ 1000 EC) kami berencana untuk
mengevaluasi parameter klinikopatologi kunci mana yang dapat menambah
nilai pada klasifikasi molekuler dengan memberikan prioritas tinggi pada
fitur-fitur yang tersedia pada saat diagnosis (misalnya, usia, BMI). Tujuan
kami secara konsisten adalah mengembangkan alat klasifikasi molekuler
yang dapat diterapkan pada spesimen diagnostik (biopsi endometrium atau
kuretase) dan oleh karena itu menginformasikan pengobatan pada titik waktu
paling awal. Informasi yang relevan secara biologis tentang seseorang ' Tumor
dapat memandu urgensi dan agresivitas bedah, kesuburan atau fungsi
hormonal pilihan manajemen hemat, terapi adjuvan, dan / atau jadwal
pengawasan. Kami telah menunjukkan kesesuaian yang tinggi antara
klasifikasi molekuler ProMisE dalam sampel histerektomi diagnostik vs. akhir,
jauh melebihi kesesuaian kelas, atau histotipe seperti yang ditetapkan pada
laporan patologi asli atau di dalam atau di antara tinjauan oleh ahli patologi
kanker ginekologi [80]. Tim Leiden juga telah menunjukkan kesesuaian yang
tinggi dari perubahan tumor molekuler antara spesimen kuretase pra-operasi
dan spesimen histerektomi akhir (13 panel gen dan pengujian MSI) [81] dan
percobaan prospektif multisenter di Belanda sedang dalam proses untuk
melihat apakah manajemen bedah dapat ditingkatkan [82]. Karena spesimen
diagnostik segera diperbaiki (berbeda dengan spesimen histerektomi yang
dapat duduk berjam-jam di ruang operasi sebelum diproses dalam patologi),
kualitas DNA yang diekstraksi dan fiksasi untuk IHC tinggi. Kami percaya
salah satu aspek klasifikasi molekuler yang paling menarik dan apa yang
paling berpengaruh dalam mengarahkan perawatan untuk wanita dengan EC
adalah kemampuan untuk menentukan informasi prognostik sebelumnya
(dan mungkin prediktif).
Pada akhirnya, integrasi klasifikasi molekuler dengan salah satu
metode ke dalam praktik saat ini, seperti yang dilakukan pada spesimen
diagnostik atau histerektomi akhir, perlu dipelajari dalam konteks uji klinis
prospektif; membandingkan hasil kelangsungan hidup, kualitas hidup dan
implikasi ekonomi kesehatan dengan standar perawatan konvensional /
historis.
Tantangan dengan klasifikasi molekuler: komponen kunci
Sistem klasifikasi molekuler pragmatis Leiden / TransPORTEC dan
Vancouver / ProMisE menggabungkan komponen integral yang sama:
identifikasi EC dengan defisiensi perbaikan ketidakcocokan /
ketidakstabilan mikrosatelit, TIANG exonuclease domain mutasi dan
menyimpang p53. Persamaan dan perbedaan ditunjukkan pada Gambar.
1. Kekuatan prognostik dari klasifikasi molekuler setidaknya setara dengan
fitur klinikopatologi lain atau sistem stratifikasi risiko tetapi menawarkan
keuntungan dari hasil yang objektif (misalnya, ada atau tidak adanya
protein atau mutasi). Kami yakin komponen molekuler utama ini tidak
mungkin dikalahkan oleh parameter klinikopatologi atau biomarker
tunggal. Khususnya, sampai saat ini belum ada tambahan
imunohistokimia
Halaman 5 dari 12
penanda yang kami uji di seluruh kasus kanker endometrium kami telah
mengungguli ProMisE. Meskipun kami dan orang lain sedang menyelidiki
lanskap kekebalan dan penanda imunohistokimia spesifik dalam konteks
subkelompok molekul utama ini, penelitian ini tidak akan tercakup dalam
manuskrip ini. Jika ada parameter yang meningkatkan kemampuan untuk
membedakan hasil dan memandu pengelolaan di luar klasifikasi molekuler
ProMisE atau Leiden, parameter tersebut dapat dimasukkan ke dalam
algoritme mendatang. Di sini, kami fokus pada beberapa tantangan dan
pertimbangan utama untuk implementasi klasifikasi molekuler di masa
mendatang.
MMR / MSI
Ada beberapa teknik berbeda untuk mengidentifikasi defisiensi perbaikan
ketidakcocokan [76, 83 - 87]. Baik seri TCGA dan Leiden menggunakan uji
ketidakstabilan mikrosatelit (MSI). Ini terutama digunakan dalam penelitian,
bukan pengaturan praktik klinis (tidak ada tes MSI yang disetujui FDA) dan
memerlukan ekstraksi DNA dari tumor serta jaringan atau darah normal
untuk perbandingan. ProMisE menguji keberadaan dua protein perbaikan
ketidakcocokan (MSH6, PMS2) dengan imunohistokimia dan kami telah
menunjukkan kesesuaian yang tinggi antara metode uji MMR IHC dan MSI
[83]. Pewarnaan IHC untuk MMR dan interpretasi rutin dilakukan di sebagian
besar laboratorium patologi. Sayangnya, meskipun pengganti histomorfologi
untuk defisiensi MMR atau sindrom Lynch telah dieksplorasi (misalnya,
infiltrasi tumor dan / atau limfosit peritumoral, histologi terdiferensiasi, asal
segmen bawah rahim) [88, 89], namun mereka belum terbukti setara dengan
molekuler. konfirmasi. Meskipun semua defisiensi MMR sering
dikelompokkan bersama, untuk mutasi yang diturunkan (sindrom Lynch),
risiko seumur hidup dan usia penetrasi kanker terkait Lynch dapat bervariasi
secara substansial menurut gen mana yang menyimpang [90]. Hal ini dapat
memengaruhi rekomendasi mengenai waktu skrining atau intervensi
misalnya, risiko seumur hidup yang lebih rendah dan usia rata-rata penetrasi
yang lebih lambat untuk individu dengan MSH6 menyimpang [90 - 93]
mungkin memungkinkan penundaan operasi pengurangan risiko yang
direkomendasikan dibandingkan dengan mutasi Lynch lainnya.
Implikasi prognostik dan prediktif dari perbaikan ketidakcocokan juga
dapat bervariasi sesuai dengan mutasi gen MMR spesifik atau kehilangan
protein yang diidentifikasi. Telah dihipotesiskan bahwa peristiwa epigenetik /
metilasi dalam perbaikan mismatch kemungkinan memiliki implikasi yang
berbeda pada karakteristik tumor dan hasil klinis daripada cacat germline
misalnya peristiwa somatik terkait usia tidak diharapkan untuk mendorong
perkembangan tumor yang setara dengan yang muncul di a individu muda
yang menyimpan mutasi germline. Lingkungan kekebalan, perilaku biologis
intrinsik, toleransi terapi adjuvan / respons terhadap cedera sel dapat
bervariasi secara signifikan pada individu ini. Ini mungkin menjelaskan
sebagian dari respon yang relatif luas terhadap imunoterapi
Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14
Kasus MMR-D. Saat ini, semua kekurangan perbaikan ketidakcocokan
disatukan tetapi interogasi lebih lanjut dari perbedaan ini (misalnya
subkelompok subkelompok) diperlukan. Baru-baru ini, lebih dari 1000
wanita dengan EC dievaluasi tumornya untuk ketidakstabilan mikrosatelit, MLH1
pengujian mutasi lebih mahal daripada IHC dan menggunakan metode
metilasi, dan ekspresi protein MMR sebagai bagian dari kombinasi NRG
Oncology / Gynecologic Oncology Group Study (GOG210) [94]. Kategori
perbaikan ketidakcocokan normal, defek epigenetik dan kemungkinan
mutasi (somatik atau germline) dibandingkan dengan variabel
klinikopatologi dan hasil klinis dalam kohort percobaan. Bahkan dengan
jumlah kasus yang besar ini, tiga kategori besar status MMR ini tidak
terbukti terkait dengan PFS atau DSS. Analisis univariat menunjukkan
PFS yang berpotensi lebih buruk untuk wanita yang tumornya memiliki
defek epigenetik (tren, p
= 0,1) tetapi asosiasi ini tidak dipertahankan setelah disesuaikan dengan
faktor lain, termasuk parameter usia yang sangat relevan dalam kohort ini.
Selain itu, penulis mengamati kecenderungan peningkatan PFS pada tumor
dengan mutasi MMR dan saran bahwa pasien ini menerima manfaat yang
lebih besar dari kemoterapi adjuvan dibandingkan dengan wanita dengan
perbaikan ketidakcocokan normal. Hasil serupa untuk tumor yang mungkin
cacat germline / sindrom Lynch memperbaiki tumor yang kurang cocok
diamati dalam rangkaian yang lebih kecil dari 221 EC, tanpa hubungan
prognostik atau prediktif yang dicatat dalam tumor dengan peristiwa metilasi
[95].
TIANG
Beberapa tim peneliti telah mencirikan TIANG tumor bermutasi oleh
histomorfologi dan lingkungan kekebalan [96 - 101]. Implikasi klinis yang
jelas untuk tumor dengan infiltrat imun yang substansial termasuk
pemilihan terapi anti-PD-1. Namun, hasil yang sangat baik diamati pada
wanita dengan TIANG tumor yang bermutasi akan menunjukkan bahwa
terapi target yang mahal mungkin lebih baik disediakan untuk kasus yang
sangat jarang dari penyakit berulang atau penyakit lanjut [102, 103]. TIANG
mutasi somatik ditemukan pada kurang dari 10% karsinoma endometrium
dan kekambuhan jarang terjadi; oleh karena itu, sulit untuk satu penelitian
untuk mendapatkan daya yang memadai untuk menentukan manajemen
yang optimal dari wanita yang tumornya memiliki fitur molekuler ini.
Pengobatan ajuvan biasanya diberikan karena frekuensinya ' berisiko tinggi '
fitur di EC dengan TIANG EDM (misalnya, frekuensi kemiringan yang
relatif tinggi
3, invasi miometrium dalam, LVSI) tetapi apakah ini lebih dari pengobatan wanita
yang akan melakukannya dengan baik berdasarkan mereka TIANG genotipe
sendiri atau apakah pengobatan diperlukan dan hasil yang diinginkan sekunder
untuk sensitivitas yang sangat baik terhadap agen perusak DNA pada tumor ini
masih belum jelas.
Paradoks dari gambaran histopatologi agresif yang diamati tetapi hasil
kelangsungan hidup yang sangat baik sebagian dapat dijelaskan oleh beban
neoantigen yang tinggi dan kekebalan yang kaya.
Halaman 6 dari 12
lingkungan mikro pada tumor dengan TIANG EDMS (dan pada tingkat yang lebih
rendah, juga dijelaskan dalam tumor MMR-D).
Baik sekuensing dan uji fungsional yang saat ini digunakan untuk TIANG
yang membutuhkan tim ahli untuk melakukan dan menafsirkannya. Kami,
dan lainnya, terus mencari pengganti TIANG pengurutan. Meskipun
fenotipe klinis dan patologis wanita dengan TIANG tumor bermutasi mulai
dikarakterisasi; rata-rata lebih muda, BMI lebih rendah, proporsi tinggi
kelas 3, LVSI +, terutama endometrioid, dan stadium rendah, parameter
ini tumpang tindih dengan subkelompok molekuler lainnya. Saat ini tidak
ada pengganti patognomonik tunggal untuk fitur ini.
p53
Spektrum mutasi TP53 mutasi dalam ECs baru-baru ini dijelaskan dalam
Schultheis et al. [104], baik dalam konteks histotipe dan di subkelompok
molekul TCGA. Studi ini mengkonfirmasi proporsi yang sangat tinggi
(91%) TP53 mutasi di ' CN tinggi ' Kategori TCGA tetapi juga terlihat di 35%
dari TIANG subkelompok genom. Tidak ada data korelatif klinis yang
diberikan dengan makalah mereka tetapi seri kami dan yang lainnya
mengkonfirmasi hasil yang sangat menguntungkan dari pembawa mutasi
POLE bahkan dengan identifikasi mutasi lain yang secara tradisional
terkait dengan penyakit berisiko tinggi. Urutan kategorisasi kami:
identifikasi dan penghapusan TIANG subkelompok sebelum stratifikasi
p53 tampaknya menjadi sangat penting (lihat tumor dengan> 1 fitur
molekuler di bawah). Juga dijelaskan dalam seri ini adalah adanya mutasi
frameshift atau TP53 yang tidak masuk akal (22% dari TP53
subset mutan) yang mereka akui akan menghasilkan hasil IHC yang berbeda
(kehilangan atau skor IHC 0) dibandingkan varian missense (skor IHC 2).
Identifikasi kedua negara yang menyimpang itu penting. Tim kami, bekerja
sama dengan yang lain, sedang dalam proses mengkarakterisasi lebih lanjut
keduanya TP53 mutasi dan status IHC dalam EC untuk memandu interpretasi
yang lebih baik di situs penyakit ini.
Tumor dengan lebih dari satu fitur molekuler
Baik Talhouk dkk. [77, 79] dan Stelloo [71] et al. menggambarkan sekitar
2-3% tumor endometrium yang memiliki lebih dari satu fitur molekuler
utama yang dijelaskan. Frekuensi pasca-replikasi yang dilaporkan
TIANG kerusakan proofreading dan cacat perbaikan ketidakcocokan DNA
bervariasi dalam literatur, tetapi dalam seri di mana kejadian bersama
lebih tinggi, ini telah dikaitkan dengan mutasi MMR somatik yang mungkin
sekunder untuk ultra-mutasi TIANG fenotipe. [67,
70, 98]. Demikian pula, mungkin tidak mengherankan bahwa di kedua file TIANG
dan subkelompok MMR-D EC dengan muatan mutasi tinggi, tumor juga
mungkin menjadi tempat berlindung
TP53 mutasi (seperti yang dibuktikan dengan sekuensing, atau kehilangan
atau ekspresi berlebih dari protein p53 pada
Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14
IHC) [71, 77, 79, 104]. Oleh karena itu, urutan pengujian untuk klasifikasi
molekuler sangat penting. Penentuan TIANG status sebelum pengujian p53
akan mengkategorikan EC tertentu sebagai TIANG EDM. Hasil yang
menguntungkan karena itu diantisipasi untuk individu itu, dan memang untuk
kasus yang dilaporkan sejauh ini dengan fitur ganda, yang telah diamati [77].
Kami percaya pengujian MMR-D terlebih dahulu masih valid, karena
informasi itu bisa dibilang lebih dapat ditindaklanjuti daripada TIANG status
(rujukan untuk tes herediter, pertimbangan imunoterapi) yang saat ini tidak
diintegrasikan ke dalam algoritme pengobatan. Pada akhirnya, membedakan
antara kemungkinan mutasi penumpang atau peristiwa terlambat tanpa
konsekuensi fungsional dibandingkan dengan mutasi yang menentukan
perilaku biologis adalah penting. Alat klasifikasi molekuler yang
menggunakan panel gen besar dapat mendeteksi sejumlah besar mutasi
yang hidup berdampingan TIANG EC EDM dan perlu diinterpretasikan
dengan hati-hati misalnya, penemuan BRCA1 atau BRCA2 mutasi di a TIANG
EC bermutasi mungkin tidak menunjukkan defisiensi rekombinasi homolog /
kemanjuran PARPi [105].
Hasil klinis mungkin lebih sulit untuk membedakan antara EC yang
menunjukkan defisiensi MMR dan mutasi p53 dan ' terbaik ' kategorisasi
tumor ini masih harus ditentukan. Saat ini, klasifikasi molekuler
pertama-tama akan mengidentifikasi defisiensi MMR setidaknya
memungkinkan pasien dirujuk untuk konseling herediter dan memberikan
peluang dalam uji klinis spesifik genotipe.
Genotipe-fenotipe saling mempengaruhi
Interaksi genotipe-fenotipe telah dihargai dan dikarakterisasi dalam beberapa
tahun terakhir. Meskipun bukan fokus dari ulasan ini, kami akan menggunakan
kesempatan ini untuk menjelaskan satu contoh yang sangat relevan.
Sekarang diketahui bahwa kehilangan PTEN memiliki implikasi prognostik
yang berbeda pada individu kurus vs obesitas. Mutasi pada jalur relai sentral
dari sinyal insulin (jalur fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) termasuk mutasi
khususnya pada PIK3CA, PIK3R1 dan PTEN) sangat umum terjadi pada
ECs namun studi sebelumnya tentang signifikansi prognostik dari mutasi
PTEN memiliki hasil yang sumbang. Westin dkk. kasus bertingkat
berdasarkan indeks massa tubuh (BMI) mengungkapkan peningkatan
kelangsungan hidup bebas perkembangan pada wanita obesitas (BMI> 30)
dengan karsinoma endometrium endometrioid yang menunjukkan interaksi
antara keadaan metabolik dan genetika [106]. Selanjutnya, konstelasi
' terkait obesitas ' gen diamati untuk diregulasi dengan peningkatan BMI di
antara karsinoma endometrioid dalam kohort TCGA [107], dan target
yang berbeda untuk pengobatan disarankan pada individu obesitas vs
non-obesitas [108]. Mengingat epidemi global dan obesitas terkait
' sindrom metabolik ', konteks klinis ini penting untuk diketahui dalam
memandu manajemen klinis dan dalam penelitian / interpretasi data. Dalam
seri kami sendiri, misalnya, kami mengantisipasi, stratifikasi lebih lanjut dari
kasus-kasus di dalamnya
Halaman 7 dari 12
subkelompok p53 wt (dan mungkin dalam MMR-D) berdasarkan status BMI
dapat memperbaiki prognosis lebih lanjut. Kami sedang dalam proses
memeriksa interaksi PTEN dan BMI dalam subkelompok molekul ProMisE di
semua kelompok kami yang dapat dievaluasi.
Histotipe langka dan keragaman dalam tumor
Peran klasifikasi molekuler dalam histotipe langka karsinoma
endometrium belum ditentukan. TCGA dibatasi untuk kasus endometrioid
dan histologi serosa, namun, kohort TransPORTEC dan seri kami sendiri
termasuk histologi lain; 15% sel bening, dan kombinasi 6% sel bening,
karsinarkoma, tidak berdiferensiasi, dan campuran, masing-masing dalam
kelompok [69, 77, 79]. Gambaran dasar dari immunophenotype untuk
dediferensiasi, clear cell, dan karsinoma campuran telah dilaporkan [50,
54, 109 - 111]. Penilaian tumor campuran menunjukkan bahwa meskipun
terdapat perbedaan morfologi / mimikri, sebagian besar penyimpangan
molekuler terjadi di seluruh tumor [112]. Dengan demikian, penerapan
sistem klasifikasi ProMisE atau Leiden pada kanker ini mungkin
bermanfaat. Memang dalam sejumlah kecil kasus non-serous,
non-endometrioid yang diteliti sejauh ini, histotipe didistribusikan ke
seluruh subkelompok molekuler (tidak terbatas pada subkelompok
abnormal p53). Kami mengantisipasi akan ada karakterisasi yang lebih
dalam dari kategori genom yang unik; misalnya, karsinoma
berdiferensiasi dalam subkelompok p53 wt dengan mutasi di jalur SWI /
SNF.
Heterogenitas intratumoral di EC telah dijelaskan [113, 114], dan
mungkin diprediksi akan melemahkan kegunaan ProMisE. Namun, dalam
kasus yang diperiksa, meskipun variasi nukleotida tunggal dan analisis
nomor salinan mengungkapkan beberapa keragaman antara situs
anatomi dalam individu (pada saat diagnosis) kategorisasi subkelompok
molekul ProMisE sesuai di semua situs tumor (6 - 14 situs anatomi
diperiksa per individu) [114]. Kami telah melaporkan kasus kategorisasi
ProMisE yang tidak sesuai antara biopsi endometrium diagnostik dan
spesimen histerektomi akhir pada individu dengan karsinoma
endometrium yang berdiferensiasi [80]. Ini adalah sekunder untuk daerah
derajat rendah dan tinggi bersamaan dalam endometrium dan
miometrium di mana profil perbaikan ketidakcocokan berbeda. Dalam
kasus yang jarang terjadi, di mana beragam morfologi tumor diamati,
mungkin lebih dari satu area perlu menjalani pengujian molekuler. Tentu
saja, penilaian kasar dan mikroskopis dari kanker endometrium oleh ahli
patologi perlu dilanjutkan sebagaimana data pasca stadium metastasis
yang relevan dapat dipertimbangkan dalam penatalaksanaan. Integrasi
klasifikasi molekuler yang berhasil akan membutuhkan penanganan
semua masalah ini dari waktu ke waktu, tetapi untuk sementara,
Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14
Kesimpulan
Kami telah menyimpan terlalu lama dalam sistem kategorisasi karsinoma
endometrium yang tidak dapat direproduksi, manajemen yang tidak konsisten
di dalam dan di seluruh pusat kanker, dan investigasi penelitian yang tidak
tepat yang mengelompokkan beragam tumor untuk dipelajari, membuat
kemajuan dalam penelitian dan manajemen klinis lambat atau tidak mungkin
di lokasi penyakit ini. Fitur molekuler yang relevan secara biologis dinilai dan
dipertimbangkan untuk kategorisasi tumor, dan dalam memutuskan
manajemen bedah dan terapi adjuvan. Hal ini tidak memerlukan pengabaian
parameter klinikopatologi, banyak di antaranya telah dibuktikan
mempertahankan relevansi prognostik bahkan di era pasca-TCGA, tetapi
tidak mengandalkan parameter tersebut sebagai satu-satunya atau fitur
terpenting untuk memandu manajemen.
Kami telah menunjukkan bahwa di tangan dua tim peneliti independen
klasifikasi molekuler karsinoma endometrium adalah layak, dan
mengidentifikasi empat secara prognosis.
Tabel 1 Potensi perubahan dalam praktik melalui kategorisasi molekuler
* Fitur yang secara historis digunakan dalam klasifikasi risiko atau dianggap penanda prognostik dalam seri lain
Halaman 8 dari 12
subkelompok yang berbeda. Segregasi historis Tipe I (kebanyakan CN
rendah, kasus p53 wt) dan EC Tipe II (kebanyakan CN tinggi, subkelompok
p53 abnormal) tidak memadai dan tidak memperhitungkan sekitar 30% kasus
yang MMR-D atau TIANG EDM. Semua komponen pengklasifikasi molekuler
bersama-sama dapat dicapai dengan biaya * yang sebanding dengan
pemeriksaan klinis lain yang umum digunakan dalam perawatan kanker.
Minimal, sistem ini menyediakan kategorisasi EC yang dapat direproduksi
secara objektif ' s. Keakraban dengan pengujian MMR dan p53 IHC dan
interpretasi memungkinkan adopsi cepat di departemen patologi mana pun.
Reproduksibilitas ProMisE di seluruh pusat kanker Kanada saat ini sedang
dievaluasi.
Manfaat tambahan dari klasifikasi molekuler termasuk identifikasi awal
wanita yang mungkin memiliki sindrom genetik bawaan (Lynch) yang
akan mendapat manfaat dari skrining atau intervensi tambahan untuk
kanker terkait Lynch lainnya atau di mana terapi khusus untuk mereka.
Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14
karsinoma endometrium mungkin lebih efektif. Untuk wanita muda dengan EC
yang mempertimbangkan penundaan histerektomi karena alasan kesuburan
(misalnya, terapi progesteron), klasifikasi molekuler dari spesimen endometrium
diagnostiknya dapat membantu memandu manajemen sebagai MMR-D
(tergantung pada hasil germline pasca rujukan kanker herediter) atau
kategorisasi abnormal p53 akan mencegah pendekatan konservatif. Masih
belum jelas bagaimana mengetahui TIANG status mutasi dalam diri seseorang ' EC
akan memengaruhi manajemen klinisnya, karena hasil yang menguntungkan
yang diamati pada individu ini mungkin independen atau sekunder terhadap
peningkatan kepekaan terhadap agen perusak DNA (kemoterapi, radiasi), dan
penangguhan pengobatan belum dapat disarankan. Secara masuk akal, wanita
dengan tumor abnormal p53 dengan asosiasi yang lebih tinggi dari penyakit
metastasis dan perjalanan klinis yang agresif akan direkomendasikan untuk
menjalani pementasan bedah yang lebih komprehensif dan pengawasan yang
lebih dekat. Sebaliknya, tumor yang lamban secara biologis dapat disembuhkan
dengan pembedahan sederhana saja dan mungkin terhindar dari pengobatan
toksik dan dikelola oleh ginekolog komunitas.
Kami berada pada saat yang menarik, tetapi menyadari banyak pertanyaan
yang masih tersisa (Tabel 1). Melalui uji klinis, kami perlu menentukan
bagaimana klasifikasi molekuler dapat diintegrasikan dengan baik ke dalam
perawatan klinis saat ini dan bagaimana pengaruhnya terhadap hasil. Jika ada,
parameter tambahan apa yang dapat menginformasikan manajemen dengan
lebih baik? Interogasi fitur genotipe dan fenotipe dapat memberikan informasi
prognostik dan prediktif tambahan. Ini sekarang dapat dieksplorasi dalam
konteks empat kategori molekuler utama tumor, dan bahkan dalam
subkelompok molekuler. Seberapa andal pengganti IHC untuk data mutasi pada
kanker endometrium? Karakterisasi p53 dan penanda lainnya, seperti yang
telah dicapai pada kanker ovarium [115] diperlukan untuk lokasi penyakit ini.
Dapatkah klasifikasi molekuler membantu menafsirkan riwayat alamiah dan
penanganan langsung kasus yang secara historis merupakan tantangan besar
untuk ditangani, misalnya, karsinoma endometrioid derajat 3? Bagaimana
riwayat alami ECs dengan dua fitur molekuler, misalnya kekurangan MMR dan
p53 menyimpang? Seberapa sering tumor ini ditemukan dan bagaimana
seharusnya dikategorikan? Apakah ada pengganti yang bisa menggantikan
urutan untuk TIANG? Apakah hasil yang menguntungkan di TIANG pasien
independen dari pengobatan (misalnya, dapatkah wanita-wanita ini terhindar
dari terapi adjuvan?) Meskipun mungkin ada banyak pertanyaan untuk dijawab,
kami mengantisipasi bahwa klasifikasi molekuler akan memfasilitasi kemajuan
pesat dalam penelitian dan perawatan klinis seperti yang telah dicapai melalui
pendekatan khusus subtipe pada tumor lain. situs.
Singkatnya, sementara kombinasi histomorfologi dan faktor klinis telah
terbukti tidak cukup dapat direproduksi, prognostik dan prediktif, dua
pengklasifikasi molekuler berdasarkan studi TCGA menunjukkan potensi
besar sebagai alat pragmatis dan efektif untuk stratifikasi pasien.
Halaman 9 dari 12
risiko dan keputusan perawatan selanjutnya. Mengingat tingginya dan meningkatnya
insiden kanker endometrium dan biaya masyarakat akibat pengobatan yang berlebihan
dan yang kurang, ada kebutuhan mendesak untuk studi klinis prospektif untuk
menentukan cara terbaik untuk menggunakan alat-alat ini.
* Untuk ProMisE; total biaya bahan, pengujian dan interpretasi <$ 300
USD
Singkatan
EC: Kanker endometrium; TCGA: Atlas genom kanker; ESMO: Masyarakat Eropa untuk
Onkologi Medis; LVSI: Invasi ruang limfa-vaskular; TIANG
EDM: Mutasi domain polimerase epsilon exonuclease; MMR: Perbaikan ketidakcocokan; MMR-D:
Defisiensi perbaikan ketidakcocokan
Ucapan Terima Kasih
Penulis adalah bagian dari OVCARE, British Columbia ' Tim peneliti kanker ginekologi dan berterima
kasih atas kontribusi intelektual dan pekerjaan yang mencakup pengembangan dan penerapan
pengklasifikasi molekuler. Secara khusus, tim lab kami yang terdiri dari Samuel Leung, Melissa
McConechy, Winnie Yang, Amy Lum, dan Janine Senz, mentor dan kolaborator Blake Gilks dan
David Huntsman, serta kolaborator lokal dan internasional Janice Kwon, Rob Soslow, Lien Hoang,
Martin Kobel, dan Cheng Han Lee. Kami juga berterima kasih atas pendanaan yang mendukung
melalui Canadian Institute of Health Research (penghargaan CIHR New investigator, McAlpine dan
CIHR Proof of Principal Phase I grant (201509-PPP-355221-PPPCAAA-168787)) dan BC Cancer
Foundation (Clinical Investigator Award) (McAlpine) dan Sarabjit Gill Fund).
Pendanaan
Tidak ada pendanaan khusus yang dikaitkan dengan artikel ulasan ini. Penelitian dari pusat kami
yang dijelaskan di sini sebagian didanai oleh sumber yang disebutkan di atas.
Ketersediaan data dan bahan
Data yang mendukung temuan penelitian ini dijadikan acuan.
Penulis ' kontribusi
AT dan JM menulis naskah ini dan terus bekerja dalam penelitian translasi tentang
karsinoma endometrium. Kedua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
Minat yang bersaing
Paten AS 62192230 untuk pengklasifikasi molekuler ProMisE telah diajukan (menunggu keputusan)
oleh agen kanker BC.
Persetujuan untuk publikasi
Persetujuan diberikan oleh kolaborator di TCGA dan grup TransPORTEC untuk deskripsi materi mereka
meskipun semua materi yang ditinjau di sini diterbitkan sebelumnya dan informasi apa pun yang diekstraksi
dapat diakses secara bebas oleh semua. Tidak ada gambar atau tabel dari naskah ini atau naskah penulis
lain yang direproduksi dalam naskah ini ' persetujuan untuk persetujuan ' tidak terlalu berlaku.
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
Ini adalah artikel ulasan, tidak membutuhkan persetujuan etika. Penelitian kanker endometrium yang
dilakukan di pusat kami untuk inisiatif yang dijelaskan telah disetujui oleh Dewan Etika Penelitian Klinis
UBC (H09-00939).
Detail penulis
1 Departemen Patologi dan Kedokteran Laboratorium, Universitas British Columbia dan
Badan Kanker BC, Vancouver, BC, Kanada. 2 Departemen Ginekologi dan Kebidanan, Divisi
Onkologi Ginekologi, Universitas British Columbia, 2775 Laurel St. Lantai 6, Vancouver, BC,
Kanada V5Z 1M9.
Diterima: 10 Oktober 2016 Diterima: 22 November 2016
Referensi
1. Siegel RL, Miller KD, Statistik Jemal A. Kanker, 2015. CA Cancer J Clin. 2015; 65 (1): 5 - 29.
Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14
2. Masyarakat CC. Kanker Kanada. Statistik. 2016; 2016 (2016): 1 - 142.
3. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, dkk. Insiden kanker dan
kematian di seluruh dunia: sumber, metode dan pola utama dalam GLOBOCAN 2012. Int J Cancer.
2015; 136 (5): E359 - 86. Rose PG. Karsinoma endometrium. N Engl J Med. 1996; 335 (9): 640 - 9.
4. Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Benedet JL, Heintz AP, dkk. Karsinoma korpus
5. uteri. J Epidemiol Biostat. 2001; 6 (1): 47 - 86. Morice P, Leary A, Creutzberg C, Abu-Rustum N, Darai
E. Kanker endometrium. Lanset. 2016; 387 (10023): 1094 - 108.
6.
7. Ueda SM, Kapp DS, Cheung MK, Shin JY, Osann K, Husain A, dkk. Tren karakteristik
demografi dan klinis pada wanita yang terdiagnosis kanker korpus dan potensi pengaruhnya
terhadap peningkatan jumlah kematian. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198 (2): 218 e1 - 6.
8. Hamilton CA, Cheung MK, Osann K, Chen L, Teng NN, Longacre TA, dkk. Serosa papiler uterus dan
karsinoma sel bening memprediksi kelangsungan hidup yang lebih buruk dibandingkan dengan kanker
korpus endometrioid derajat 3. Br J Cancer. 2006; 94 (5): 642 - 6. PMCID Pusat Publikasi: 2361201.
9. del Carmen MG, Birrer M, Schorge JO. Kanker serosa papiler uterus: tinjauan pustaka.
Gynecol Oncol. 2012; 127 (3): 651 - 61.
10. Del Carmen MG, DM ke-2 Boruta, Schorge JO. Kanker endometrium berulang. Clin Obstet Gynecol.
2011; 54 (2): 266 - 77.
11. Jung KW, Won YJ, Kong HJ, Oh CM, Lee DH, Lee JS. Prediksi kejadian kanker dan mortalitas di
Korea, 2014. Cancer Res Treat. 2014; 46 (2): 124 - 30. PMCID Pusat Publikasi: 4022820.
12. Lim MC, Moon EK, Shin A, Jung KW, Won YJ, Seo SS, dkk. Insiden kanker serviks,
endometrium, dan ovarium di Korea, 1999 - 2010. J Gynecol Oncol. 2013; 24 (4): 298 - 302.
PMCID Pusat Publikasi: 3805909.
13. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM. Memproyeksikan
insiden kanker dan kematian hingga 2030: beban tak terduga dari kanker tiroid, hati, dan pankreas
di Amerika Serikat. Res kanker. 2014; 74 (11): 2913 - 21.
14. Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T, Gonzalez-Martin A, Ledermann
J, dkk. Konferensi konsensus ESMO-ESGO-ESTRO tentang kanker endometrium: diagnosis,
pengobatan dan tindak lanjut. Kanker Ginekol Int J. 2016; 26 (1): 2 - 30. PMCID Pusat Publikasi:
4679344.
15. Bestvina CM, Fleming GF. Kemoterapi untuk kanker endometrium dalam pengaturan penyakit
tambahan dan lanjut. Ahli Onkologi. 2016; 21 (10): 1250 - 9. PMCID Pusat Publikasi: 5061541.
16. Galaal K, Al Moundhri M, Bryant A, Lopes AD, Lawrie TA. Kemoterapi adjuvan untuk kanker
endometrium stadium lanjut. Cochrane Database Syst Rev.2014; 5: CD010681.
17. Galaal K, Bryant A, Fisher AD, Al-Khaduri M, Kew F, Lopes AD. Laparoskopi versus laparotomi
untuk penanganan kanker endometrium stadium awal. Cochrane Database Syst Rev.2012; 12
(9): CD006655.
18. de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, Katsaros D, Bessette P, Haie-Meder C, dkk. Toksisitas dan kualitas
hidup setelah kemoradioterapi adjuvan versus radioterapi saja untuk wanita dengan kanker endometrium
risiko tinggi (PORTEC-3): uji coba fase 3 label terbuka, banyak pusat, acak. Lancet Oncol. 2016; 17 (8):
1114 - 26.
19. Joly F, McAlpine J, Nout R, Avall-Lundqvist E, Shash E, Friedlander M, dkk. Kualitas hidup dan hasil
yang dilaporkan pasien dalam uji klinis kanker endometrium: seruan untuk bertindak! Kanker Ginekol
Int J. 2014; 24 (9): 1693 - 9.
20. McAlpine JN, Greimel E, Brotto LA, Nout RA, Shash E, Avall-Lundqvist E, dkk. Penelitian kualitas
hidup pada kanker endometrium: apa yang diperlukan untuk memajukan kemajuan di situs penyakit
ini? Pertimbangan metodologis dari sesi brainstorming Gynecologic Cancer InterGroup Symptom
Benefit Working Group, Leiden 2012. Int J Gynecol Cancer. 2014; 24 (9): 1686 - 92.
21. Murali R, Soslow RA, Weigelt B. Klasifikasi karsinoma endometrium: lebih dari dua jenis.
Lancet Oncol. 2014; 15 (7): e268 - 78.
22. Bendifallah S, Darai E, Ballester M. Pemodelan prediktif: paradigma baru untuk mengelola kanker
endometrium. Ann Surg Oncol. 2016; 23 (3): 975 - 88. Bokhman JV. Dua jenis patogenetik
23. karsinoma endometrium. Gynecol Oncol. 1983; 15 (1): 10 - 7.
24. Gilks CB, Oliva E, Soslow RA. Reproduksibilitas antar pengamat yang buruk dalam diagnosis
karsinoma endometrium derajat tinggi. Am J Surg Pathol. 2013; 37 (6): 874 - 81.
25. Clarke BA, Gilks CB. Karsinoma endometrium: kontroversi dalam penilaian histopatologi kelas
dan jenis sel tumor. J Clin Pathol. 2010; 63 (5): 410 - 5. Hussein YR, Broaddus R, Weigelt B,
26. Levine DA, Soslow RA. Heterogenitas genom karsinoma endometrioid derajat 3 FIGO
mempengaruhi akurasi diagnostik dan reproduktifitas. Int J Gynecol Pathol. 2016; 35 (1): 16 - 24.
PMCID Pusat Publikasi: 4934379.
Halaman 10 dari 12
27. Han G, Sidhu D, Duggan MA, Arseneau J, Cesari M, Clement PB, dkk. Reproduksibilitas
tipe sel histologis pada karsinoma endometrium derajat tinggi. Mod Pathol. 2013; 26 (12):
1594 - 604.
28. Alkushi A, Kobel M, Kalloger SE, Gilks CB. Karsinoma endometrium derajat tinggi: karsinoma
endometrioid serosa dan derajat 3 memiliki imunofenotipe dan hasil yang berbeda. Int J Gynecol
Pathol. 2010; 29 (4): 343 - 50. Karateke A, Tug N, Cam C, Selcuk S, Asoglu MR, Cakir S.
29. Perbedaan nilai sebelum dan sesudah operasi pasien dengan karsinoma endometrium. Eur J
Gynaecol Oncol. 2011; 32 (3): 283 - 5.
30. Sany O, Singh K, Jha S. Korelasi antara pengambilan sampel endometrium pra operasi dan
histologi kanker endometrium akhir. Eur J Gynaecol Oncol. 2012; 33 (2): 142 - 4.
31. Wang XY, Pan ZM, Chen XD, Lu WG, Xie X. Akurasi kelas tumor dengan kuretase pra operasi
dan faktor klinikopatologi terkait dalam stadium klinis I adenokarsinoma endometriod. Chin Med
J.2009; 122 (16): 1843 - 6. Batista TP, CL Cavalcanti, Tejo AA, Bezerra AL. Akurasi diagnosis
32. pengambilan sampel endometrium pra operasi untuk memprediksi tingkat patologi akhir pada
karsinoma endometrioid uterus. Eur J Surg Oncol. 2016; 26.
33. Guy MS, Sheeder J, Behbakht K, Wright JD, Guntupalli SR. Hasil komparatif pada wanita yang lebih
tua dan lebih muda yang menjalani laparotomi atau stadium bedah robotik untuk kanker
endometrium. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214 (3): 350 e1 - e10. Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos
34. NM, Eisenkop SM, Schlaerth JB, Mannel RS, dkk. Laparoskopi dibandingkan dengan laparotomi
untuk stadium kanker rahim secara komprehensif: Studi Kelompok Onkologi Ginekologi LAP2. J Clin
Oncol. 2009; 27 (32): 5331 - 6. PMCID Pusat Publikasi: 2773219.
35. Peters 3rd WA, Andersen WA, Thornton Jr WN, Morley GW. Penggunaan selektif
histerektomi vagina dalam pengelolaan adenokarsinoma endometrium. Am J Obstet
Gynecol. 1983; 146 (3): 285 - 9.
36. Cornelison TL, Trimble EL, Kosary CL. Data SEER, kanker korpus uteri: tren pengobatan versus
kelangsungan hidup untuk FIGO stadium II, 1988 - 1994. Gynecol Oncol. 1999; 74 (3): 350 - 5.
37. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, WarlamRodenhuis CC, dkk.
Pembedahan dan radioterapi pasca operasi versus pembedahan saja untuk pasien dengan karsinoma
endometrium stadium-1: uji coba acak multisenter. Kelompok Studi PORTEC. Terapi Radiasi Pasca
Operasi pada Karsinoma Endometrium. Lanset. 2000; 355 (9213): 1404 - 11.
38. Di Cello A, Rania E, Zuccala V, Venturella R, Mocciaro R, Zullo F, dkk. Kegagalan untuk mengenali
karsinoma endometrium berisiko tinggi sebelum operasi dikaitkan dengan hasil yang buruk.
Berbagai Reprod Eur J Obstet Gynecol. 2015; 194: 153 - 60. Zhang C, Hu W, Jia N, Li Q, Hua K, Tao
39. X, dkk. Karsinosarkoma uterus dan karsinoma endometrium risiko tinggi: perbandingan klinis.
Kanker Ginekol Int J. 2015; 25 (4): 629 - 36.
40. Imai K, Kato H, Katayama K, Nakanishi K, Kawano A, Iura A, dkk. Sistem penilaian risiko pra operasi
untuk memprediksi metastasis kelenjar getah bening pada kanker endometrium dan stratifikasi pasien
untuk limfadenektomi. Gynecol Oncol. 2016; 142 (2): 273 - 7. Colombo N, Preti E, Landoni F, Carinelli S,
41. Colombo A, Marini C, dkk. Kanker endometrium: pedoman praktek klinis ESMO untuk diagnosis,
pengobatan dan tindak lanjut. Ann Oncol. 2013; 24 D 6: vi33 - 8.
42. Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA, Gostout BS, Jones MB, Wilson TO, dkk. Penilaian prospektif
penyebaran limfatik pada kanker endometrium: perubahan paradigma dalam pementasan bedah.
Gynecol Oncol. 2008; 109 (1): 11 - 8. PMCID Pusat Publikasi: 3667391.
43. AlHilli MM, Mariani A, Bakkum-Gamez JN, Dowdy SC, Weaver AL, Peethambaram PP, dkk. Model penilaian
risiko untuk prediksi individual dari kelangsungan hidup secara keseluruhan pada kanker endometrium tingkat
rendah dan tingkat tinggi. Gynecol Oncol. 2014; 133 (3): 485 - 93.
44. Kang S, Lee JM, Lee JK, Kim JW, Cho CH, Kim SM, dkk. Sebuah nomogram berbasis web yang memprediksi
metastasis para-aorta nodal pada pasien dengan stadium yang tidak lengkap dengan kanker endometrium:
sebuah studi multisenter Korea. Kanker Ginekol Int J. 2014; 24 (3): 513 - 9.
45. Kunci HM, Roberts JA, Brunetto VL, Zaino RJ, Spirtos NM, Bloss JD, dkk. Uji coba operasi fase III
dengan atau tanpa terapi radiasi pelvis eksternal tambahan pada risiko menengah adenokarsinoma
endometrium: studi kelompok onkologi ginekologi. Gynecol Oncol. 2004; 92 (3): 744 - 51. Barlin JN,
Soslow RA, Lutz M, Zhou QC, St Clair CM, Leitao Jr MM, dkk. Mendefinisikan ulang kanker
46. endometrium stadium I: menggabungkan histologi, sistem penilaian biner, invasi miometrium, dan
penilaian kelenjar getah bening. Kanker Ginekol Int J. 2013; 23 (9): 1620 - 8. PMCID Pusat
Publikasi: 4405774. Kong TW, Chang SJ, Paek J, Lee Y, Chun M, Ryu HS. Kriteria kelompok risiko
untuk menyesuaikan pengobatan adjuvan pada pasien dengan kanker endometrium:
47.
Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14
studi validasi kriteria kelompok onkologi ginekologi. J Gynecol Oncol. 2015; 26 (1): 32 - 9.
PMCID Pusat Publikasi: 4302283.
48. Kwon JS, Qiu F, Saskin R, Carey MS. Apakah faktor risiko uterus lebih penting daripada status nodal dalam
memprediksi kelangsungan hidup pada kanker endometrium? Obstet Gynecol. 2009; 114 (4): 736 - 43.
49. Bendifallah S, Canlorbe G, Collinet P, Arsene E, Huguet F, Coutant C, dkk. Seberapa akurat
sistem stratifikasi risiko utama untuk kanker endometrium stadium awal ?. Kanker Brit J.
2015; 12.
50. Hoang LN, McConechy MK, Kobel M, Han G, Rouzbahman M, Davidson B, dkk. Korelasi
histotipe-genotipe pada 36 karsinoma endometrium derajat tinggi. Am J Surg Pathol. 2013; 37
(9): 1421 - 32.
51. Lax SF, Kurman RJ. Model dualistik untuk karsinogenesis endometrium berdasarkan analisis
imunohistokimia dan genetik molekuler. Verh Dtsch Ges Pathol. 1997; 81: 228 - 32.
52. McConechy MK, Ding J, Cheang MC, Wiegand KC, Senz J, Tone AA, dkk. Penggunaan profil
mutasi untuk memperbaiki klasifikasi karsinoma endometrium. J Pathol. 2012; 228 (1): 20 - 30.
PMCID Sentral Pubmed: 3939694. Mcconechy MK, Ding J, Senz J, Yang W, Melnyk N, Tone AA,
53. dkk. Karsinoma endometrioid ovarium dan endometrium memiliki profil mutasi CTNNB1 dan PTEN
yang berbeda. Mod Pathol. 2014; 27 (1): 128 - 34. PMCID Pusat Publikasi:
3915240.
54. Hoang LN, Lee YS, Karnezis AN, Tessier-Cloutier B, Almandani N, Coatham
M, dkk. Gambaran imunofenotipik dari karsinoma endometrium yang terdiferensiasi. Wawasan
dari tumor yang kekurangan BRG1 / INI1. Histopatologi. 2016. Hoang LN, McConechy MK,
55. Meng B, McIntyre JB, Ewanowich C, Gilks CB, dkk. Analisis mutasi target karsinoma sel
bening endometrium. Histopatologi. 2014.
56. Alvarez T, Miller E, Duska L, Oliva E. Profil molekuler karsinoma endometrium endometrioid
grade 3: apakah ini karsinoma endometrium tipe I atau tipe II? Am J Surg Pathol. 2012; 36 (5):
753 - 61.
57. Santacana M, Maiques O, Valls J, Gatius S, Abo AI, Lopez-Garcia MA, dkk. Tanda tangan
molekul biomarker 9-protein untuk memprediksi jenis histologis pada karsinoma
endometrium dengan imunohistokimia. Hum Pathol. 2014; 45 (12): 2394 - 403.
58. Coenegrachts L, Garcia-Dios DA, Depreeuw J, Santacana M, Gatius S, Zikan
M, dkk. Profil mutasi dan hasil klinis karsinoma endometrium endometrioidserous campuran
berbeda dari karsinoma endometrioid atau serosa murni. Arsip Virchows. 2015; 466 (4): 415 -
22. Ferguson SE, Olshen AB, Viale A, Barakat RR, Boyd J. Stratifikasi pasien kanker
59. endometrium risiko menengah ke dalam kelompok berisiko tinggi atau risiko rendah
kekambuhan berdasarkan profil ekspresi gen tumor. Clin Cancer Res. 2005; 11 (6): 2252 - 7.
60. Salvesen HB, Carter SL, Mannelqvist M, Dutt A, Getz G, Stefansson IM, dkk. Profil genomik
terintegrasi dari karsinoma endometrium mengasosiasikan tumor agresif dengan indikator
aktivasi PI3 kinase. Proc Natl Acad Sci AS A.2009; 106 (12): 4834 - 9. PMCID Pusat Publikasi:
2660768.
61. Wik E, Trovik J, Kusonmano K, Birkeland E, Raeder MB, Pashtan I, dkk. Skor Kekambuhan
Karsinoma Endometrium (ECARS) divalidasi untuk mengidentifikasi penyakit agresif dan
berhubungan dengan penanda transisi epitel-mesenkim dan perubahan PI3K. Gynecol Oncol. 2014;
134 (3): 599 - 606. Wik E, Birkeland E, Trovik J, Werner HM, Hoivik EA, Mjos S, dkk. Ekspresi
62. fosfo-Stathmin (Serine38) yang tinggi mengidentifikasi kanker endometrium yang agresif dan
menunjukkan hubungan dengan penghambatan PI3K. Clin Cancer Res. 2013; 19 (9): 2331 - 41.
63. Myers AP. Strategi baru dalam kanker endometrium: menargetkan jalur PI3K / mTOR - iblis ada di
detailnya. Clin Cancer Res. 2013; 19 (19): 5264 - 74. Krakstad C, Birkeland E, Seidel D,
64. Kusonmano K, Petersen K, Mjos S, dkk. Profil mutasi throughput yang tinggi dari kanker
endometrium primer dan metastasis mengidentifikasi KRAS, FGFR2 dan PIK3CA sering
bermutasi. PloS satu. 2012; 7 (12): e52795. PMCID Pusat Publikasi: 3531332.
65. Salvesen HB, Haldorsen IS, Trovik J. Markers untuk terapi individual pada karsinoma
endometrium. Lancet Oncol. 2012; 13 (8): e353 - 61.
66. Iglesias DA, Yates MS, van der Hoeven D, Rodkey TL, Zhang Q, Co NN, dkk. Kejutan lain dari
Metformin: mekanisme aksi baru melalui K-Ras memengaruhi respons kanker endometrium
terhadap terapi. Ada Mol Kanker. 2013; 12 (12): 2847 - 56. PMCID Pusat Publikasi: 3883498.
67. Penelitian Atlas Genom Kanker N, Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD, Akbani R, Liu Y, dkk.
Karakterisasi genomik terintegrasi dari karsinoma endometrium. Alam. 2013; 497 (7447): 67 - 73. PMCID
Pusat Publikasi: 3704730. Meng B, Hoang LN, McIntyre JB, Duggan MA, Nelson GS, Lee CH, dkk.
68. Mutasi domain POLE exonuclease memprediksi kelangsungan hidup bebas perkembangan yang lama
Halaman 11 dari 12
pada karsinoma endometrioid tingkat 3 dari endometrium. Gynecol Oncol. 2014; 134 (1): 15 - 9.
69. Stelloo E, Bosse T, Nout RA, MacKay HJ, DN Gereja, Nijman HW, dkk. Memperbaiki prognosis
dan mengidentifikasi jalur yang dapat ditargetkan untuk kanker endometrium risiko tinggi; inisiatif
TransPORTEC. Mod Pathol. 2015. Billingsley CC, Cohn DE, Mutch DG, Stephens JA, Suarez AA,
70. Goodfellow PJ. Mutasi polimerase varepsilon (POLE) pada kanker endometrium: Hasil klinis dan
implikasi untuk pengujian sindrom Lynch. Kanker. 2015; 121 (3): 386 - 94. PMCID Pusat Publikasi:
4304930.
71. Stelloo E, Nout RA, Osse EM, Jurgenliemk-Schulz IJ, Jobsen JJ, Lutgens LC, dkk. Peningkatan penilaian
risiko dengan mengintegrasikan faktor molekuler dan klinikopatologis pada kanker endometrium stadium
awal - analisis gabungan dari kohort PORTEC. Clin Cancer Res. 2016; 22.
72. DN Gereja, Stelloo E, Nout RA, Valtcheva N, Depreeuw J, ter Haar N, dkk. Signifikansi
prognostik mutasi proofreading POLE pada kanker endometrium. J Natl Cancer Inst. 2015; 107
(1): 402.
73. Talhouk A, McConechy MK, Leung S, Li-Chang HH, Kwon JS, Melnyk N, dkk. Klasifikasi berbasis
molekuler yang berlaku secara klinis untuk kanker endometrium. Br J Cancer. 2015; 113 (2): 299 - 310.
PMCID Pusat Publikasi: 4506381. McConechy MK, Talhouk A, Leung S, Chiu DS, Yang W, Senz J,
74. dkk. Karsinoma endometrium dengan mutasi domain eksonuklease POLE memiliki prognosis yang
baik. Clin Cancer Res. 2016; 13.
75. Penelitian Atlas Genom Kanker N, Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, Shaw KR, Ozenberger
BA, dkk. Proyek analisis atlas pan-kanker genom kanker. Nat Genet. 2013; 45 (10): 1113 - 20.
PMCID Pusat Publikasi: 3919969. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, Syngal S, de la Chapelle A,
76. Ruschoff J, dkk. Pedoman Bethesda yang direvisi untuk kanker kolorektal nonpolyposis herediter
(sindrom Lynch) dan ketidakstabilan mikrosatelit. J Natl Cancer Inst. 2004; 96 (4): 261 - 8. PMCID
Pusat Publikasi: 2933058.
77. Talhouk A, McConechy M, Leung S, Yang W, Lum A, Senz J, dkk. Konfirmasi ProMisE:
pengklasifikasi klinis berbasis genomik sederhana untuk kanker endometrium. Kanker. 2016;
Diterima, In Press.
78. Masuk: Micheel CM, Nass SJ, Omenn GS, editor. Evolusi omics translasi: Pelajaran yang dipelajari
dan jalur ke depan. Washington (DC): National Academies Press; 2012.
79. Talhouk A, McConechy MK, Leung S, Yang W, Senz J, dkk. Sistem klasifikasi berbasis molekuler
yang dapat diterapkan secara klinis untuk kanker endometrium. J Clin Oncol. 2016; Presentasi
poster ASCO: Abstrak No: 5518.
80. Talhouk A, Hoang LN, McConechy MK, Nakonechny Q, Leo J, Cheng A, dkk. Klasifikasi molekuler
karsinoma endometrium pada spesimen diagnostik sangat sesuai dengan histerektomi akhir:
informasi prognostik lebih awal untuk memandu pengobatan. Gynecol Oncol. 2016; 143 (1): 46 - 53.
81. Stelloo E, Nout RA, Naves LC, Ter Haar NT, Creutzberg CL, Smit VT, dkk. Kesesuaian yang
tinggi dari perubahan tumor molekuler antara kuretase pra-operasi dan spesimen histerektomi
pada pasien dengan karsinoma endometrium. Gynecol Oncol. 2014; 133 (2): 197 - 204.
82. Visser NC, Bulten J, van der Wurff AA, Bos EA, CM Bronkhorst, Feijen HW, dkk. Studi PIpelle
Prospective ENDOmetrial carcinoma (PIPENDO), pengenalan pra-operasi dari karsinoma
endometrium risiko tinggi: studi kohort prospektif multisenter. Kanker BMC. 2015; 15: 487. PMCID
Pusat Publikasi: 4485884. McConechy MK, Talhouk A, Li-Chang HH, Leung S, Huntsman DG,
83. Gilks CB, dkk. Deteksi defisiensi DNA mismatch repair (MMR) dengan imunohistokimia dapat
secara efektif mendiagnosis fenotipe microsatelite instability (MSI) pada karsinoma endometrium.
Gynecol Oncol. 2015; 28. Goodfellow PJ, Billingsley CC, Lankes HA, Ali S, Cohn DE, Broaddus
RJ, dkk. Gabungan ketidakstabilan mikrosatelit, analisis metilasi MLH1, dan imunohistokimia
84. untuk skrining sindrom lynch pada kanker endometrium dari GOG210: Studi kelompok onkologi
NRG dan onkologi ginekologi. J Clin Oncol Dari J Am Soc Clin Oncol. 2015; 33 (36): 4301 - 8.
PMCID Pusat Publikasi: 4678181.
85. Hall G, Clarkson A, Shi A, Langford E, Leung H, Eckstein RP, dkk. Imunohistokimia untuk
PMS2 dan MSH6 saja dapat menggantikan empat panel antibodi untuk skrining defisiensi
perbaikan ketidakcocokan pada adenokarsinoma kolorektal. Patologi. 2010; 42 (5): 409 - 13.
86. Burgart LJ. Pengujian perbaikan ketidakcocokan DNA yang rusak pada karsinoma kolorektal: panduan
praktis. Arch Pathol Lab Med. 2005; 129 (11): 1385 - 9. Yamamoto H, ketidakstabilan Mikrosatelit Imai K.:
87. pembaruan. Arch Toxicol. 2015; 89 (6): 899 - 921.
88. Rabban JT, Calkins SM, Karnezis AN, Grenert JP, Blanco A, Crawford B, dkk. Asosiasi morfologi
tumor dengan status protein perbaikan-mismatch pada pasien kanker endometrium yang lebih tua:
implikasi untuk universal versus
Talhouk dan McAlpine Penelitian dan Praktek Onkologi Ginekologi ( 2016) 3:14 Halaman 12 dari 12

strategi skrining selektif untuk sindrom Lynch. Am J Surg Pathol. 2014; 38 (6): 793 - 800.
89. Garg K, Soslow RA. Sindrom Lynch (kanker kolorektal non-poliposis herediter) dan
karsinoma endometrium. J Clin Pathol. 2009; 62 (8): 679 - 84.
90. Bonadona V, Bonaiti B, Olschwang S, Grandjouan S, Huiart L, Longy M, dkk. Risiko kanker yang
terkait dengan mutasi germline pada gen MLH1, MSH2, dan MSH6 pada sindrom Lynch. Jama.
2011; 305 (22): 2304 - 10.
91. Hendriks YM, Wagner A, Morreau H, Menko F, Stormorken A, Quehenberger
F, dkk. Risiko kanker pada kanker kolorektal nonpolyposis herediter akibat mutasi MSH6:
berdampak pada konseling dan pengawasan. Gastroenterologi. 2004; 127 (1): 17 - 25.
108. Berg A, Hoivik EA, Mjos S, Holst F, Werner HM, Tangen IL, dkk. Profil molekuler prekursor karsinoma
endometrium, lesi primer dan metastasis menunjukkan target yang berbeda untuk pengobatan pada
pasien obesitas dibandingkan dengan pasien non-obesitas. Oncotarget. 2014.
109. Hoang LN, Han G, McConechy M, Lau S, Chow C, Gilks CB, dkk. Karakterisasi
imunohistokimia dari karsinoma sel bening endometrium prototipe - kegunaan diagnostik
HNF-1beta dan reseptor estrogen. Histopatologi. 2014; 64 (4): 585 - 96.
110. Coatham M, Li X, Karnezis AN, Hoang LN, Tessier-Cloutier B, Meng B, dkk. Inaktivasi ARID1A
dan ARID1B bersamaan pada karsinoma dediferensiasi endometrium dan ovarium. Mod
Pathol. 2016.
111. Karnezis AN, Hoang LN, Coatham M, Ravn S, Almadani N, Tessier-Cloutier B, dkk. Hilangnya

92. Carayol J, Bonaiti-Pellie C. Memperkirakan penetrasi dari data keluarga menggunakan kemungkinan ekspresi protein kompleks non-fermentasi sakelar / sukrosa dikaitkan dengan dediferensiasi pada

retrospektif saat penentuan tergantung pada genotipe dan usia onset. Genet Epidemiol. 2004; 27 (2): karsinoma endometrium. Mod Pathol. 2016; 29 (3): 302 - 14. PMCID Pusat Publikasi: 4980656.

109 - 17.
93. Bonaiti B, Bonadona V, Perdry H, Andrieu N, Bonaiti-Pellie C.Memperkirakan penetrasi dari 112. Kobel M, Meng B, Hoang LN, Almadani N, Li X, Soslow RA, dkk. Analisis molekuler dari karsinoma

beberapa keluarga kasus dengan mutasi predisposisi: perpanjangan ' kemungkinan terbatas endometrium campuran menunjukkan klonalitas dalam banyak kasus. Am J Surg Pathol. 2016; 40 (2):

genotipe '( GRL). Eur J Hum Genet. 2011; 19 (2): 173 - 9. PMCID Pusat Publikasi: 3025788. 166 - 80.
113. Gibson WJ, Hoivik EA, Halle MK, Taylor-Weiner A, Cherniack AD, Berg A, dkk. Pemandangan

94. McMeekin DS, Tritchler DL, Cohn DE, Mutch DG, Lankes HA, Geller MA, dkk. Signifikansi genomik dan evolusi perkembangan karsinoma endometrium dan metastasis abdominopelvic.

klinikopatologi dari cacat perbaikan ketidakcocokan pada kanker endometrium: studi kelompok Nat Genet. 2016; 48 (8): 848 - 55. PMCID Pusat Publikasi: 4963271.

onkologi NRG / ginekologi. J Clin Oncol. 2016; 34 (25): 3062 - 8. PMCID Pusat Publikasi: 5012715.
114. Wang Y, McConechy M, Gilks B, Huntsman D, Shah SP, analisis nomor salinan McAlpine

95. Shikama A, Minaguchi T, Matsumoto K, Akiyama-Abe A, Nakamura Y, Michikami H, dkk. Implikasi J. Genome dan profil mutasi memberikan bukti heterogenitas intratumoral pada kanker

klinikopatologi status perbaikan ketidakcocokan DNA pada karsinoma endometrium. Gynecol Oncol. endometrium. Kanker Int J Gyne. 2014; 24 (Suppl 49).

2016; 140 (2): 226 - 33. Bakhsh S, Kinloch M, Hoang LN, Soslow R, Kobel M, Lee CH, dkk.
96. Gambaran histopatologi karsinoma endometrium terkait dengan mutasi POLE: implikasi untuk 115. Kobel M, Reuss A, du Bois A, Kommoss S, Kommoss F, Gao D, dkk. Nilai biologis dan klinis

keputusan tentang terapi adjuvan. Histopatologi. 2015. ekspresi p53 pada karsinoma serosa tingkat tinggi panggul. J Pathol. 2010; 222 (2): 191 - 8.

97. Bellone S, Centritto F, Black J, Schwab C, Inggris D, Cocco E, dkk. Tumor ultra-mutasi
Polymerase epsilon (POLE) menginduksi respons sel CD4 + T spesifik tumor yang kuat pada
pasien kanker endometrium. Gynecol Oncol. 2015; 138 (1): 11 - 7. PMCID Pusat Publikasi:
4469551.
98. Hussein YR, Weigelt B, Levine DA, Schoolmeester JK, Dao LN, Balzer BL, dkk. Analisis
klinikopatologi karsinoma endometrium yang menyimpan mutasi domain POLE exonuclease
somatik. Mod Pathol. 2015; 28 (4): 505 - 14. Howitt BE, Shukla SA, Sholl LM, Ritterhouse LL,
99. Watkins JC, Rodig S, dkk. Asosiasi kanker endometrium bermutasi polimerase dan mikrosatelit
dengan beban neoantigen, jumlah limfosit yang menginfiltrasi tumor, dan ekspresi PD-1 dan
PD-L1. JAMA Oncol. 2015; 1 (9): 1319 - 23.

100. Gargiulo P, Della Pepa C, Berardi S, Califano D, Scala S, Buonaguro L, dkk. Genotipe tumor dan
lingkungan mikro imun pada kanker endometrium dengan ultramutasi-POLE dan MSI-hypermutated:
kandidat baru untuk imunoterapi blokade pos pemeriksaan? Perawatan Kanker Rev.2016; 48: 61 - 8.

101. van Gool IC, Bosse T, DN Gereja. POLE proofreading mutasi, respon imun dan prognosis pada
kanker endometrium. Onkoimunologi. 2016; 5 (3): e1072675. PMCID Pusat Publikasi:
4839358.
102. Santin AD, Bellone S, Buza N, Choi J, Schwartz PE, Schlessinger J, dkk. Regresi tumor
endometrium hiper-mutasi Polymerase epsilon (POLE) yang resisten terhadap kemoterapi
dan MSH6 dengan nivolumab. Clin Cancer Res. 2016.

103. Mehnert JM, Panda A, Zhong H, Hirshfield K, Damare S, Lane K, dkk. Aktivasi kekebalan dan respons
terhadap pembrolizumab pada kanker endometrium POLE-mutan. J Clin Investasikan. 2016; 126 (6):
2334 - 40. PMCID Sentral Pubmed: 4887167. Schultheis AM, Martelotto LG, De Filippo MR, Piscuglio S,
104. Ng CK, Hussein YR, dkk. Spektrum mutasi TP53 pada kanker endometrioid dan kanker endometrium
serosa. Int J Gynecol Pathol. 2016; 35 (4): 289 - 300.

105. Hansen JM, Baggerly KA, Wang Y, Wu S, Previs RA, Zand B, dkk. Defisiensi rekombinasi
homolog pada kanker rahim endometrioid: fenomena yang tidak diketahui. Gynecol Oncol.
2015; 137 (1): 21.
106. Westin SN, Ju Z, Broaddus RR, Krakstad C, Li J, Pal N, dkk. Kehilangan PTEN adalah
penentu hasil tergantung konteks pada pasien kanker endometrium obesitas dan non-obesitas.
Mol Oncol. 2015; 9 (8): 1694 - 703. PMCID Pusat Publikasi: 4584169.
Kirimkan manuskrip Anda berikutnya ke BioMed Central dan kami akan
membantu Anda di setiap langkah:
• Kami menerima pertanyaan pra-pengajuan
• Alat pemilih kami membantu Anda menemukan jurnal yang paling relevan
• Kami menyediakan dukungan pelanggan sepanjang waktu

107. Roque DR, Makowski L, Chen TH, Rashid N, Hayes DN, Bae-Jump V. Asosiasi antara • Pengiriman online yang nyaman
ekspresi gen diferensial dan indeks massa tubuh di antara kanker endometrium dari proyek • Tinjauan sejawat menyeluruh
atlas genom kanker. Gynecol Oncol. 2016; 142 (2): 317 - 22. PMCID Pusat Publikasi: 4961559.
• Penyertaan di PubMed dan semua layanan pengindeksan utama

• Visibilitas maksimum untuk penelitian Anda

Kirimkan manuskrip Anda di

www.biomedcentral.com/submit