Kanker payudara triple-negatif: strategi pengobatan saat ini dan faktor

prognosis negatif
Anna Baranova, Mykola Krasnoselskyi, Volodymyr Starikov, Sergii Kartashov, Igor
Zhulkevych, Vadym Vlasenko, Kateryna Oleshko, Olga Bilodid, Marina Sadchikova, Yurii
Vinnyk
ABSTRAK
Kanker payudara adalah kanker paling umum pada wanita dan penyebab kematian paling
umum pada wanita usia kerja. Menurut hasil studi imunohistokimia, 10-20% kasus
mengungkapkan jenis kanker payudara triple-negatif. Subtipe ini ditandai dengan aktivitas
proliferasi dan laju pertumbuhan yang signifikan, perjalanan klinis yang agresif, dan
metastasis dini. Hal ini mengarah pada prognosis yang mencurigakan dan, karenanya,
mendorong peningkatan radikalisme perawatan bedah dan perawatan sistemik yang agresif.
Tinjauan ini menganalisis secara singkat strategi pengobatan yang ada untuk kanker payudara
triple-negatif dengan fokus pada perawatan bedah. Perawatan bedah merupakan bagian
integral dari terapi kompleks. Saat ini, perhatian para peneliti tidak hanya terfokus pada
radikalisme operasi, memastikan kelangsungan hidup jangka panjang, tetapi juga pada
pencapaian hasil kosmetik yang baik yang menentukan kualitas hidup pasien. Dalam aspek
ini, metode operasi pengawetan organ dan prostetik menjanjikan, kelayakan dan
keefektifannya sedang dibahas. Relevansi pemilihan metode operasi yang optimal dibuktikan
dengan kurangnya pendekatan yang diterima secara umum berdasarkan penanda informatif
untuk prognosis perjalanan penyakit. Oleh karena itu, pemilihan metode perawatan bedah
yang optimal dengan mempertimbangkan karakteristik individu pasien dan tumor, indikasi
kemoterapi, dan terapi radiasi tetap menjadi masalah yang belum terselesaikan dan
memerlukan penelitian lebih lanjut.
KATA KUNCI: kanker payudara, tipe triple-negatif, perawatan bedah, mastektomi radikal,
operasi pengawetan organ, hasil akhir.

PENDAHULUAN
Epidemiologi dan gambaran klinis kanker payudara triple-negatif
Dalam beberapa tahun terakhir, kanker payudara (BC) dengan percaya diri
telah mengambil posisi terdepan dalam struktur morbiditas dan mortalitas akibat
kanker di sebagian besar negara di Eropa Timur dan Barat, Asia, dan Amerika.
Menurut sebuah studi oleh proyek global GLOBOCAN, itu adalah kanker paling umum
pada wanita, terhitung 25,1% dari semua kanker [1-3]. BC adalah penyakit yang sangat
heterogen dengan perjalanan, prognosis, kepekaan terhadap terapi, dan karakteristik lain yang
berbeda, karena berbagai penyimpangan genetik terhadap penyakit ini [4]. Paling sering,
studi imunohistokimia (IHC) digunakan untuk menentukan subtipe penyakit, yang
memungkinkan penentuan tingkat ekspresi reseptor pada permukaan sel tumor -
reseptor estrogen (ER), reseptor progesteron (PR), dan oncoprotein HER. -2/neu
(reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 – reseptor faktor pertumbuhan
epidermal kedua). Salah satu yang paling sulit diobati adalah kanker payudara triple-
negatif (TNBC), di mana ER, PR, HER-2/neu tidak ada atau terdeteksi dalam
konsentrasi yang sangat rendah [4, 5]. Subtipe ini terdeteksi pada 10-20% kasus dan
ditandai dengan aktivitas proliferasi dan laju pertumbuhan yang signifikan, perjalanan
klinis yang agresif, metastasis dini, dan prognosis negatif [6-8]. Perlu dicatat bahwa
TNBC juga tidak homogen. Penelitian genetik mendasar telah membentuk heterogenitas
TNBC yang signifikan. Jadi, menurut analisis ekspresi gen pada 587 kasus TNBC Lehmann
et al. mengidentifikasi 6 subtipe: dua seperti basal, imunomodulator, mesenkim, batang
mesenkim, dan satu dengan reseptor androgen [9].
Menurut Fayaz et al., TNBC mewakili 12% dari struktur BC. Penyakit stadium 1
ditetapkan pada 15%, stadium 2 – pada 43%, stadium 3 – pada 35% dan stadium 4–7%
pasien. Lesi kelenjar getah bening subklavia (LN) ditemukan pada 82% pasien [7]. Menurut
Kümmel et al., di antara 3.054 wanita dengan kanker payudara, subtipe triple-negatif
terdeteksi pada 11% kasus [10]. Sharma dkk. menemukan TNBC pada 15% kasus dan
mencatat bahwa hal itu terkait dengan prognosis yang buruk. Hampir 75% dari kanker ini
adalah karsinoma basal, dan menurut histotipe termasuk karsinoma duktal derajat rendah [8].
Frekuensi kekambuhan TNBC lokoregional mirip dengan subtipe HER2+ dan hampir 50%
lebih tinggi daripada subtipe luminal [11]. Sebuah analisis komparatif dari perjalanan klinis
kanker payudara pada 321 wanita dengan TNBC dan 1.212 wanita dengan subtipe kanker
payudara lainnya menemukan bahwa pada TNBC, terdapat stadium T, N yang lebih tinggi,
tingkat diferensiasi histologis yang lebih rendah [12].
Menurut hasil analisis German Cancer Registry, ditemukan bahwa pada wanita yang
didiagnosis menderita kanker payudara selama 10 tahun pengamatan, kekambuhan
lokoregional terdeteksi pada 8%, dan metastasis jauh pada 11% wanita. Frekuensi
kekambuhan dan metastasis pada TNBC adalah 23%, yang memungkinkan untuk
mengidentifikasi subtipe ini sebagai faktor risiko penting [13]. Peneliti lain juga
mengidentifikasi status triple-negatif sebagai faktor risiko kekambuhan lokoregional [14].
Dalam tinjauan sistematis, ada perbedaan yang signifikan dalam frekuensi kekambuhan
lokoregional tergantung pada subtipe tumor – terkecil di luminal A (1,7%), terbesar di TNBC
(7,4%), tetapi ini hanya berlaku untuk pasien yang memakai Trastuzumab [15 ]. James M.
dkk. melaporkan bahwa kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun di TNBC adalah
72%, dengan harapan hidup 3,55 tahun. Penyebab kekambuhan pada 74% pasien
adalah metastasis jauh (55,9% – di paru-paru), kekambuhan lokal – pada 4,5% pasien
[16]. Dalam studi sebelumnya, kelangsungan hidup 5 tahun terendah diamati pada TNBC,
sebesar 62,1%, frekuensi kekambuhan jauh mencapai 35,2%, lokoregional – 4,2% [17].
Menurut analisis terhadap 111 kasus TNBC, Bayoumi Y. et al. menemukan bahwa 68,5%
pasien didiagnosis dengan penyakit stadium III, dan 73% – lesi kelenjar getah bening (LN).
Kelangsungan hidup 5 tahun untuk seluruh kelompok pasien adalah (54 ± 8)% [18], dan
menurut Fayaz S. et al. (2019) kelangsungan hidup 10 tahun pasien dengan TNBC adalah:
total – 66% (dengan ketergantungan yang jelas pada stadium penyakit: stadium 1 – 92%,
stadium 2 – 80%, stadium 3 – 49%, stadium 4 – 0), bebas kekambuhan – 59%, tanpa
metastasis jauh – 72%, tanpa kekambuhan lokal – 77% [7].
Dalam sebuah penelitian yang menganalisis frekuensi metastasis lokal dan
lokoregional pada 335 pasien yang menjalani operasi hemat organ dan terapi neoadjuvant
untuk kanker payudara stadium 2-3, TNBC terdeteksi pada 61 pasien (18,2%). Di TNBC,
tingkat kelangsungan hidup 5 tahun tanpa kekambuhan lokoregional dan lokal adalah
yang terendah dibandingkan dengan subtipe lainnya (masing-masing 79,6% dan
84,6%). Kekambuhan lokoregional terdeteksi pada 21,3% (paling sering pada kelenjar
getah bening subklavia dan intramammary), lokal – pada 14,8%, metastasis jauh –
pada 29,5% pasien dengan subtipe kanker payudara ini. Menurut analisis multivariat,
subtipe triple-negatif memiliki risiko kekambuhan lokal tertinggi [19]. Tujuan dari tinjauan
ini adalah untuk membandingkan metode pengobatan bedah dan sistemik kanker
payudara triple-negatif yang ada dan faktor-faktor yang menentukan keefektifannya.
Kami mencari artikel di database Pubmed dari 2010 hingga 2020 dengan menggabungkan
kata kunci: kanker payudara, tipe triple-negatif, perawatan bedah, mastektomi radikal, operasi
pengawetan organ, hasil akhir. Artikel yang sesuai dengan tujuan tinjauan dipilih.
HASIL
Metode pengobatan dasar untuk kanker payudara triple-negatif
Prinsip umum dan metode pengobatan TNBC serupa dengan pengobatan subtipe
kanker lain di lokalisasi ini. Komponen utama pengobatan kompleks atau kombinasi
adalah operasi pengangkatan tumor dan area metastasis regional, pengobatan topikal
dengan terapi radiasi dan kemoterapi (CT) dalam rejimen neoadjuvant (NACT)
dan/atau adjuvant. Kisaran operasi sangat luas, dari mastektomi radikal (RM) hingga
operasi penyelamatan organ, biopsi sentinel LN dengan penolakan yang wajar terhadap
diseksi getah bening [6]. Namun, karena kekhasan perjalanan klinis dan prognosis TNBC,
strategi pengobatan berbeda dalam taktik onkosurgis yang lebih aktif dan pengobatan
sistemik. Sampai saat ini, mastektomi radikal (RM) adalah intervensi bedah utama di
TNBC.
Namun, setelah RM, selain perkembangan limfedema yang cukup sering dan
komplikasi pasca operasi lainnya, terjadi penurunan harga diri, kehilangan
kewanitaan, daya tarik, dan seksualitas dengan perkembangan gangguan psiko-
emosional [20]. Oleh karena itu, dalam beberapa tahun terakhir, teknik pengawetan
organ dari intervensi bedah telah dikembangkan secara aktif, di mana prinsip
radikalisme onkologis juga perlu dipatuhi untuk mencegah kekambuhan penyakit
secara lokal dan regional. Hal ini membutuhkan, dalam banyak kasus, pengangkatan
sebagian besar payudara, yang menyebabkan deformasi yang signifikan pada tubuh dan hasil
estetika yang tidak memuaskan, yang diamati pada hampir 2/3 kasus [21].
Operasi hemat organ TNBC
Selain radikalisme onkologis, hasil operasi kosmetik sangat penting, yang sangat
relevan karena usia pasien TNBC yang lebih muda, mengingat dampaknya terhadap kualitas
hidup pasien. Dalam aspek ini, perkembangan bedah onkologi payudara berlangsung dalam
dua arah utama: pengurangan indikasi BC demi operasi penyelamatan organ dan
pengembangan operasi rekonstruktif dan restoratif. Umberto Veronesi dianggap sebagai
pelopor operasi hemat organ, yang pada tahun 80-an abad terakhir mengidentifikasi
kualitas hidup sebagai prinsip utama pengobatan pasien dengan kanker payudara dan
mengusulkan kuadranektomi dan pemeriksaan histologis sentinel (terdekat ke tumor)
kelenjar getah bening, yang hasilnya menentukan perlunya operasi yang lebih radikal.
Menurutnya, perawatan bedah harus lebih konservatif untuk memastikan kualitas hidup yang
lebih baik sekaligus mencapai hasil medis yang baik [22]
Untuk memaksimalkan pelestarian jaringan sendiri, digunakan mastektomi
pengawet kulit dan mastektomi dengan pelestarian kompleks puting-areolar (NAC).
Pelestarian struktur ini memfasilitasi rekonstruksi jaringan lunak lebih lanjut, frekuensi
kekambuhan dengan metode ini tidak berbeda dari hasil RM [23-25]. Untuk mengurangi
trauma pembedahan dan mencapai hasil kosmetik yang lebih baik dalam beberapa
tahun terakhir, mastektomi subkutan dengan bantuan endoskopi atau endoskopi telah
diusulkan, yang memungkinkan menghindari sayatan besar dan menjaga kulit, NAC,
dan lipatan submammary. Operasi ini dianggap tepat pada stadium awal kanker payudara,
dengan lokasi sentral tumor, ukuran payudara yang kecil tanpa adanya ptosis [26-28]. Lai
HW dkk. melaporkan hasil dari 315 mastektomi pengawetan kulit endoskopik pada pasien
dengan kanker payudara dini. Komplikasi pasca operasi diamati pada 15,2% kasus, frekuensi
kekambuhan lokal – pada 1% kasus. Sebagian besar pasien memiliki hasil kosmetik yang
baik [27]. Hasil mastektomi endoskopik dengan rekonstruksi implan simultan tidak
berbeda dari operasi akses terbuka serupa tetapi memberikan hasil kosmetik yang
lebih baik pada kanker payudara dini (rata-rata tindak lanjut 74 bulan) [29].
Operasi payudara autoplastik
Baik setelah operasi pengawetan organ maupun setelah RM, pemulihan ukuran,
bentuk, dan kontur alami payudara hanya mungkin dilakukan dengan bantuan operasi plastik
rekonstruktif. Pemulihan kontur payudara alami dilakukan dengan menggunakan
jaringan sendiri (transplantasi otomatis, rekonstruksi flap) atau bahan buatan -
endoprostesis (allotransplantasi). Flap bebas, vaskularisasi, dan revaskularisasi
digunakan sebagai autograft dalam mastektomi plastik. Flap miokutan yang paling
umum digunakan pada pedikel vaskular bergizi: dari otot punggung terluas (m.
Latissimus dorsi – LDM-flap), dari rectus abdominis (m. transverse rectus abdominis –
TRAM-flap), lebih jarang berlubang dalam dan flap epigastrium superfisial bawah dll.
Untuk rekonstruksi, flap kulit dieksisi bersama dengan otot di bawahnya dengan
bundel saraf vaskular yang diawetkan, yang dibawa ke area defek jaringan lunak
setelah mastektomi [30-32]. Selain itu, untuk mengganti kerusakan jaringan setelah
mastektomi, digunakan lemak autologus [33-35].
Metode autotransplantasi secara teknis rumit, membutuhkan pengalaman yang ada
dalam operasi plastik, bedah mikro, perhitungan yang cermat dari ukuran flap yang
ditransplantasikan, lebih traumatis karena trauma tambahan pada lokasi donor. Oleh karena
itu, implan alloplastik lebih sering digunakan untuk rekonstruksi jaringan lunak setelah
mastektomi. Pangsa teknologi ini mencapai 80%. Metode ini secara teknis kurang kompleks,
dan hasilnya tidak kalah dengan autotransplantasi [36]. Awal dari implantologi payudara
modern dapat dianggap sebagai tahun 1962 ketika implan dua komponen diusulkan dalam
bentuk cangkang silikon elastomer yang diisi dengan silikon cair. Kemudian pada tahun
1965, diusulkan untuk mengisi cangkang dengan garam [37]. Pada tahun 1971 Snyderman
R.K. dan Guthrie R.H. melaporkan keberhasilan rekonstruksi satu langkah dengan implan
silikon yang terletak di bawah selubung kulit yang tersisa setelah mastektomi. Untuk
mencapai kesimetrisan, pengurangan payudara kontralateral diusulkan [38].
Implan rekonstruksi payudara
Ada tiga jenis utama rekonstruksi payudara dengan bantuan implan: implantasi
endoprosthesis satu tahap di kantong kulit yang telah disiapkan setelah mastektomi
pengawet kulit; implantasi dua tahap menggunakan metode dermatosis expander –
persiapan kantong kulit dengan expander pada tahap pertama, diikuti dengan
implantasi endoprosthesis pada tahap kedua (selama 4-6 bulan); implantasi expander
permanen, yang tidak dilepas, tetapi juga merupakan implan yang terdiri dari dua
cangkang - satu diisi dengan silikon, yang lain - saline, meningkatkan volume yang
memberikan peregangan kulit secara bertahap. Tidak ada metode implantasi
endoprostesis “terbaik” yang diterima secara umum. Ada pendukung rekonstruksi satu tahap
atau dua tahap, penempatan implan subpektoral atau prepektoral, penggunaan bahan
tambahan untuk meningkatkan fiksasi endoprosthesis, dan fitur bedah lainnya. Pilihan
beberapa metode bergantung pada karakteristik pasien, ukuran dan lokasi tumor, yang
bergantung pada jumlah reseksi payudara atau mastektomi, pengalaman ahli bedah yang
tersedia, dan faktor lainnya.
Rekonstruksi primer memiliki banyak pendukung karena mempersingkat waktu
pemulihan dengan hasil segera dan jangka panjang yang baik [39]. Namun, Nahabedian MY
dan Jacobson SR mencatat bahwa sebagian besar pasien menjalani rekonstruksi payudara dua
tahap setelah mastektomi dan yakin bahwa metode ini secara teknis lebih sederhana dan tidak
terlalu traumatis. Pada wanita yang memerlukan terapi radiasi pasca operasi, penulis ini
menganggap lokasi implan prepektoral menjadi optimal [40]. Casella D. dkk. melaporkan
hasil yang baik dari rekonstruksi prepektoral payudara setelah mastektomi menggunakan
ekspander subkutan [41].
Bahan tambahan digunakan untuk menutupi endoprosthesis dan membentuk
lipatan submammary. Bahan yang paling tersedia adalah jaring sintetis, tetapi
penggunaannya menyebabkan banyak komplikasi pasca operasi, khususnya limfore
dan kontraktur kapsular. Acellular dermal matrix (ADM), yang ditawarkan oleh
beberapa perusahaan farmasi (FlexHD, DermaMatrix, AlloDerm dll), sering
digunakan, tetapi harganya mahal, mencapai $3.400 per flap standar. Alternatif yang
baik adalah penggunaan inferior de-epithelialized flap (IDF) pada payudara, yang
bersifat autologus dan dibuat selama pembedahan [42-44]. Hasil kosmetik dan
frekuensi komplikasi yang membutuhkan operasi berulang dengan ADM dan IDF tidak
berbeda secara signifikan [42], sebagaimana dibuktikan oleh studi prospektif oleh Sorkin
M. et al. [44]. Nahabedian MY dan Jacobson SR percaya disarankan untuk menggunakan
matriks dermal aselular untuk memastikan dukungan jaringan dan stabilitas implan jangka
panjang [40]. Casella D. dkk. melaporkan hasil yang baik dalam penggunaan jaring sintetis
selama rekonstruksi payudara [41].
Dengan demikian, gudang metode perawatan bedah BC cukup luas. Kecenderungan
umum beberapa tahun terakhir adalah kombinasi operasi plastik dan onkologi – peningkatan
proporsi mastektomi pengawetan kulit dengan plastik oleh jaringan sendiri atau endoprostesis
dan penolakan diseksi kelenjar getah bening yang luas demi biopsi kelenjar getah bening
sentinel. Perlu dicatat bahwa pilihan metode intervensi bedah tergantung pada keputusan ahli
bedah dan pasien. Menurut Rippy et al., 27% pasien menolak untuk melakukan operasi
pengawetan organ demi mastektomi, tetapi pilihan pasien bergantung pada pemahaman
mereka tentang aspek perawatan ini [45].
Hasil jangka panjang dari operasi TNBC
Pilihan operasi tetap menjadi salah satu masalah yang paling sulit dalam pengobatan
TNBC [46]. Kecenderungan umum di BC, termasuk TNBC, adalah keinginan tidak hanya
untuk radikalisme onkologis tetapi juga untuk memastikan hasil kosmetik yang baik, yang
dimungkinkan dengan operasi plastik rekonstruktif pengawetan organ. Tetapi gambaran
klinis dan patologis TNBC membatasi indikasi untuk operasi ini. Karena prognosis yang
meragukan, dalam kasus TNBC, mastektomi dilakukan lebih sering daripada operasi
pengawetan organ – masing-masing 67% dan 33% [7]. Menurut Bayoumi Y. et al. rasio ini
adalah 60% dan 40% mendukung RM [18]. Menurut Adkins FC et al., Di antara 1325 pasien
dengan TNBC, operasi pengawetan organ dilakukan pada 49% kasus, dan 51% – mastektomi
[47]. Namun, pilihan perawatan bedah tidak terlalu bergantung pada subtipe biologis
molekuler tetapi fitur lain dari tumor. Secara khusus, wanita dengan TNBC yang menjalani
mastektomi memiliki ukuran tumor yang lebih besar, invasi limfovaskular, dan lesi LN [47].
Dalam penelitian lain, wanita yang menjalani mastektomi berusia lebih muda, memiliki
tanda-tanda invasi limfovaskular, dan memiliki tumor yang lebih besar [48]. Dalam sebuah
studi oleh Abdulkarim BS et al., RM dikaitkan dengan invasi limfovaskular dan lesi LN [49].
Rezai et al. percaya bahwa RM cocok untuk subtipe tumor duktal, derajat diferensiasi G3,
HER2+, dan TNBC [50]. Mastektomi dilakukan pada 43,4% wanita dalam kohort besar
wanita dengan BC (87.504 kasus). Usia, stadium, status perkawinan dan ras berkorelasi
dengan pelaksanaan mastektomi. TNBC dikaitkan dengan pelaksanaan mastektomi
profilaksis kontralateral. Seiring waktu, terjadi penurunan frekuensi mastektomi, namun
frekuensinya meningkat pada BC stadium 3 [51]. Sebaliknya, menurut Zumsteg et al. (2013),
di antara 646 pasien dengan T1-2N0, 448 (69,3%) menjalani reseksi, dan 198 (30,7%)
menjalani RM [48].
Oleh karena itu, dalam banyak kasus, sulit untuk menentukan faktor mana (ciri
tumor atau pembedahan) yang lebih berpengaruh pada hasil pengobatan. Kebanyakan
penulis tidak menganggap volume operasi sebagai faktor prognostik [47]. Menurut
Fayaz et al., kelangsungan hidup hanya dipengaruhi oleh stadium dan infiltrasi
limfovaskular. Volume operasi tidak mempengaruhi kelangsungan hidup [7]. James M.
dkk. pertimbangkan invasi limfovaskular, status nodal, dan ukuran tumor sebagai
faktor prognostik yang signifikan [16]. Dalam studi lain, faktor risiko operasi ulang
pada kanker payudara duktal adalah ukuran tumor lebih besar dari 20 mm, pada
kanker payudara invasif – usia di atas 40 tahun. Tumor multifokal, lesi limfovaskular,
dan status HER2+/- juga meningkatkan risiko operasi ulang [52]. Analisis risiko
kekambuhan TNBC pada 390 wanita menemukan peningkatan frekuensi kekambuhan
lokoregional pada wanita kurang dari 50 tahun, dengan adanya invasi limfovaskular,
penyakit stadium 3, dan lesi pada 3 kelenjar getah bening. Frekuensi kekambuhan
lokoregional selama lima tahun dengan adanya satu faktor risiko adalah 4,2%, dua –
25,2%, tiga atau empat faktor risiko – 81% [53].
Sebuah studi berdasarkan analisis 1035 kasus reseksi segmental dengan mamoplasti
primer pada kanker payudara (5 varian mamoplasti primer) menemukan bahwa kekambuhan
lokoregional tidak bergantung pada teknik bedah dan volume reseksi, status T dan N, dan
jenis tumor ( duktus atau lobular). Kekambuhan lokal dikaitkan dengan subtipe tumor
duktal, diferensiasi G3, HER2+ dan TNBC [50]. Hasil terbaik diperoleh pada pasien
dengan subtipe luminal A BC. Para penulis mencatat bahwa bahkan dengan lokasi tumor
yang dekat dengan puting-areola (kurang dari 20 mm) dalam kondisi pengobatan antitumor
yang optimal, hasilnya sangat baik [54].
 Namun, dalam penelitian lain, menurut analisis 768 kasus TNBC dengan rata-rata
tindak lanjut 7,2 tahun, diperoleh hasil yang lebih baik dari intervensi reseksi dibandingkan
dengan RM [49]. Tapi ini bisa dijelaskan dengan status dasar tumor yang lebih parah, yang
menjadi dasar untuk operasi yang lebih radikal.
Selain jumlah pengangkatan jaringan payudara, kelayakan diseksi kelenjar getah
bening aksila (ALND) juga dibahas secara aktif. Kondisi kelenjar getah bening aksila
dianggap sebagai salah satu faktor prognostik terpenting. Bergantung pada faktor ini,
kebutuhan akan ALND ditentukan. ALND secara signifikan meningkatkan trauma
pembedahan dan menyebabkan limfedema, hematoma, gerakan terbatas pada sendi
bahu, dan komplikasi pasca operasi awal dan akhir lainnya, sehingga indikasinya
terbatas. Saat ini, taktik yang diterima adalah melakukan biopsi dari sentinel LN. Dengan
tidak adanya lesi LN aksila, ALND harus ditolak [55]. Selain itu, menurut penelitian
IBCSG 23-01, pada pasien dengan T1 dengan mikrometastasis di sentinel LN, penerapan
ALND tidak mempengaruhi kelangsungan hidup bebas kambuhan secara keseluruhan selama
tindak lanjut selama 4 tahun [56]. Analisis sembilan uji klinis acak menemukan bahwa
diseksi kelenjar getah bening aksila lengkap tidak berpengaruh signifikan terhadap
kelangsungan hidup secara keseluruhan, meningkatkan risiko limfedema, tetapi mengurangi
risiko kekambuhan lokoregional [57]. Meta-analisis lain dari beberapa percobaan acak
menemukan bahwa ALND pada pasien dengan LN positif mengurangi risiko kekambuhan
lokal dari 23% menjadi 6% dan mortalitas 15 tahun dari 60% menjadi 55% [58]. Hasil ini
menunjukkan ketidaksesuaian operasi ALND pada beberapa pasien, bahkan dengan lesi
sentinel LN. Menurut rekomendasi American Society of Clinical Oncology, ALND harus
dilakukan hanya pada pasien yang memiliki lesi lebih dari tiga LN sentinel [59].
Menurut Yagata H. et al., pasien dengan TNBC adalah kandidat yang masuk akal
untuk operasi pengawetan organ karena kurangnya penyebaran intraductal yang
meluas. Frekuensi kekambuhan lokal setelah pengobatan ini tidak tinggi, tetapi
frekuensi kekambuhan regional meningkat, menunjukkan kelayakan biopsi sentinel LN
dan ALND [60].
Faktor prognostik yang sama pentingnya untuk kekambuhan lokal pada kanker
payudara adalah adanya sel kanker di tepi reseksi. Risiko kekambuhan lokal terendah
diamati dengan tidak adanya sel kanker [61]. Namun, menurut hasil analisis terhadap 589
wanita yang menjalani operasi hemat onkoplastik untuk kanker payudara, ditemukan bahwa
frekuensi reseksi tidak lengkap adalah 10,4% dari total 18,9% pada karsinoma invasif.
Komplikasi signifikan yang memerlukan rawat inap dilaporkan pada 9,2% pasien.
Kelangsungan hidup 5 tahun adalah 93,8%, bebas kekambuhan - 91,7%. Frekuensi
kekambuhan lokal adalah 2,7%. Perlu dicatat bahwa frekuensi reseksi tidak lengkap dan
komplikasi parah secara signifikan lebih rendah setelah NACT [62], yang menunjukkan
dampak pada hasil pengobatan komponen lain dari strategi pengobatan.
Diskusi tentang operasi pengawetan organ pada wanita dengan TNBC berlanjut.
Menurut banyak peneliti, wanita dengan TNBC, bahkan setelah operasi radikal,
memiliki frekuensi metastasis lokoregional dan jauh yang cukup tinggi dan
kelangsungan hidup subtipe yang lebih rendah daripada subtipe lainnya, yang
mengarah pada taktik onkosurgis dan pengobatan sistemik yang lebih aktif [7, 8]. Status
triple-negatif meningkatkan risiko kekambuhan penyakit; namun, beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa kejadian kekambuhan lokoregional dan metastasis jauh lebih rendah
selama reseksi dibandingkan setelah mastektomi [46]. Selain itu, setelah operasi
pengawetan organ pada wanita dengan TNBC atau dengan subtipe kanker lainnya,
tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan dalam hal ketahanan hidup
keseluruhan 5 tahun dan bebas kekambuhan. Ini, menurut penulis, menunjukkan
kelayakan operasi pengawetan organ pada wanita dengan TNBC [12]
Tidak ada data yang jelas tentang dampak pada hasil pengobatan dari jenis operasi
(RM atau operasi organ-sparing) pada pasien dengan TNBC. Para penulis percaya bahwa
frekuensi metastasis lokoregional hampir tidak terpengaruh oleh subtipe tumor, tetapi pada
TNBC masalah yang lebih serius adalah metastasis terisolasi, yang menunjukkan kebutuhan
untuk memperbaiki terapi sistemik [63].
Terapi sistemik dalam pengobatan TNBC
Terapi sistemik merupakan bagian integral dari pengobatan TNBC. Pertama,
kemoterapi, yang dilakukan dalam rejimen neoadjuvant dan adjuvant dan untuk
tujuan paliatif [7]. Cyclophosphamide, Epirubicin, 5-fluorouracil diresepkan untuk
TNBC, diikuti dengan penambahan Docetaxel untuk tumor yang lebih besar dari 2 cm
dan kanker nodular. NACT menghasilkan respons positif pada 20% pasien yang
menganggapnya sebagai tanda prognostik yang baik. Hasil yang baik diperoleh dengan
penggunaan obat-obatan platinum. Terapi sistemik tidak digunakan untuk tumor kurang
dari 1 cm, dengan tidak ada metastasis yang diamati selama 4 tahun [60]. Kelayakan
obat kemoterapi lain dan terapi target sedang didiskusikan [64]. Lehmann et al.
menyarankan bahwa subtipe TNBC harus dipertimbangkan ketika memilih strategi
kemoterapi. Menurut data mereka, Cisplatinum harus digunakan untuk subtipe seperti
basal, NVP-BEZ235 (penghambat PI3K/mTOR) dan Dasatinib (penghambat abl/src)
untuk subtipe batang mesenkim dan mesenkimal; di hadapan reseptor androgen -
antagonisnya bicalutamide [9].
Studi lebih lanjut tentang mekanisme genetik molekuler onkogenesis TNBC
berkontribusi pada pengembangan strategi terapi baru. Secara khusus, pentingnya
microRNAs (miRNAs) dan long noncoding RNAs (lncRNAs), yang terlibat dalam
regulasi ekspresi gen, mungkin berguna sebagai biomarker dan kemungkinan target
tindakan terapeutik [65]. Prospek imunoterapi dalam kombinasi dengan koreksi asidosis
laktat dibahas [66].
Frekuensi respons patomorfologi lengkap terhadap NACT di TNBC adalah 23,0%,
lebih tinggi daripada RM subtipe luminal. Respon patomorfologi lengkap terhadap NACT
dikaitkan dengan penurunan tingkat kekambuhan [19]. Menurut hasil meta-analisis dari 12
penelitian, yang mencakup lebih dari 10 ribu pasien kanker payudara, ditemukan bahwa
frekuensi respons patomorfologis lengkap terhadap pengobatan dengan Trastuzumab dalam
mode neoadjuvant paling rendah pada subtipe luminal A ( 7,5%), dan pada subtipe yang
paling tidak menguntungkan secara prognostik adalah 50,3% pada pasien positif HER-2 dan
33,6% pada subtipe triple-negatif [67]. Dalam sebuah studi oleh Chen et al., frekuensi respon
patomorfologis lengkap terhadap NACT adalah 36% di antara 72 pengamatan [68]. Oleh
karena itu, dianggap tepat untuk mempertimbangkan respon terhadap NACT ketika
mengembangkan strategi pengobatan pasca operasi untuk mengatasi CT adjuvan dan terapi
radiasi.
 Brandão M. dkk. dianggap tepat untuk menggunakan NACT pada pasien
dengan kanker payudara agresif, terutama dengan subtipe luminal B, TNBC, dan
HER2+. De-eskalasi bedah dianggap sebagai argumen yang mendukung NACT, yang
meningkatkan kemungkinan operasi pengawetan organ. Pada beberapa pasien, ini
mengurangi kebutuhan untuk diseksi getah bening aksila lengkap karena konversi N1 dan
N0. Selain itu, respon terhadap NACT mengidentifikasi pasien dengan risiko tinggi kambuh
yang perlu merencanakan strategi terapeutik tambahan, khususnya untuk menentukan jenis
ACT. Para penulis percaya bahwa NACT harus menjadi standar terapi untuk TNBC dan
bukan pilihan untuk membahas kemungkinan operasi pengawetan organ. Kurangnya respon
terhadap NACT memungkinkan penentuan ACT yang optimal, daripada meresepkan
kemoterapi secara membabi buta [69].
Pada saat yang sama, menurut Golshan M. et al., NACT dengan Cisplatinum dan
Bevacizumab atau Cisplatinum saja menghasilkan peningkatan yang signifikan pada
komplikasi pasca operasi yang terkait dengan penyembuhan luka. Penggunaan
Bevacizumab meningkatkan jumlah komplikasi setelah implantasi dan ekspander. Di
antara 28 pasien yang menjalani NACT, operasi pengawetan organ dilakukan pada 13 (46%)
dan mastektomi pada 15 (54%). Komplikasi pasca operasi terjadi pada 11 (39%) pasien [70].
Menurut sebuah studi acak, NACT menggunakan Carboplatin dalam kombinasi
dengan Taxane dan Trastuzumab pada wanita dengan TNBC secara signifikan
meningkatkan jumlah pasien dengan respon lengkap tetapi dikaitkan dengan
peningkatan kejadian komplikasi sistemik (neutropenia, anemia, dan diare) [71] .
Selain kemoterapi, terapi radiasi adjuvan dianggap berguna pada TNBC, yang
digunakan pada 67% pasien dengan TNBC [7]. Beberapa penulis menganggap operasi
pengawetan organ yang diikuti dengan terapi radiasi sebagai “standar emas” untuk
pengobatan kanker payudara dini. Menurut hasil beberapa studi acak, hasil jangka panjang
dari metode ini tidak berbeda dengan hasil PME [72]. Menurut hasil beberapa penelitian
acak, hasil jangka panjang dari metode ini tidak berbeda dengan hasil RM [72]. Ini dan
peneliti lain percaya bahwa operasi onkoplastik kurang kompleks dan traumatis tetapi
membutuhkan terapi radiasi pasca operasi [36, 72]. Di sisi lain, menurut Sinnott et al.,
terapi radiasi adjuvan meningkatkan perkembangan kontraktur kapsular di lokasi
implan prepektoral (masing-masing 16,1% dan 3,5%), dan terutama di lokasi
subpektoral (52,2% dan 2,9%). , masing-masing). Lebih sering, kontraktur kapsuler terjadi
dan lebih parah dengan penempatan implan subpektoral [73].
Menurut analisis dari 20 studi acak, Lee et al. menemukan bahwa kejadian
keseluruhan insufisiensi rekonstruktif setelah endoprosthesis dan terapi radiasi adalah 17,6%,
dan kontraktur kapsular – 37,5%. Perkembangan komplikasi pasca operasi tergantung
pada durasi terapi radiasi. Para penulis percaya bahwa terapi radiasi selama tahap
pertama (selama dermotensi ekspander) meningkatkan frekuensi komplikasi setelah
pembedahan dibandingkan ketika diiradiasi setelah penempatan implan tetapi
mengurangi frekuensi kontraktur kapsular [74]. Dalam studi lain, terapi radiasi pada
tahap expander menyebabkan komplikasi selama 6 tahun tindak lanjut pada 32% pasien,
setelah penempatan implan – pada 16,4% pasien. Pada saat yang sama, pada kelompok pasien
dengan iradiasi pada tahap expander, kontraktur kapsular berkembang lebih jarang, dan hasil
estetika lebih baik [75]. Tetapi dalam meta-analisis dari 20 uji klinis acak, tidak ditemukan
pola tergantung pada durasi terapi radiasi. Penulis menyimpulkan bahwa perlu untuk
mempertimbangkan pilihan autoplasty daripada endoprosthesis saat terapi radiasi diperlukan
[76].
Dengan demikian, di TNBC semua metode pengobatan dasar digunakan, termasuk
pembedahan, kemoterapi, dan terapi radiasi secara kompleks atau kombinasi. Hasil
pengobatan bergantung pada banyak faktor yang perlu dipertimbangkan saat merencanakan
strategi pengobatan pada setiap kasus.
Faktor prognosis negatif kanker payudara triple-negatif
Pilihan strategi pengobatan untuk onkopatologi bergantung pada karakteristik
individu pasien, gambaran klinis dan patologis penyakit yang mendasari dan
komorbiditas, dan keefektifan metode pengobatan yang diketahui. Hasil dari pengaruh
ciri-ciri ini adalah hasil pengobatan, yang analisisnya memungkinkan identifikasi
faktor prognostik yang paling penting.
Dampak pilihan pengobatan pada hasil jangka panjang
Dalam sebuah penelitian yang menganalisis hasil pengobatan 1.242 wanita
dengan TNBC, 81% pasien menerima terapi tambahan, tidak ada terapi radiasi yang
diresepkan. Periode tindak lanjut rata-rata adalah 78,3 bulan. Insiden kekambuhan
lokoregional selama 5 tahun masing-masing adalah 4,2% dan 5,4% setelah reseksi dan
setelah RM. Kelangsungan hidup wanita tidak berbeda secara signifikan tergantung
pada luasnya operasi tetapi hanya tergantung pada kemoterapi dan stadium tumor
[48]. Menurut Bayoumi et al., 89% pasien menerima terapi sistemik, dan 63% wanita
menerima sistem PORT (kateter sentral untuk kemoterapi). Ditemukan bahwa
frekuensi kekambuhan lokal tidak tergantung pada jenis operasi tetapi lebih rendah di
antara pasien dengan PORT (7% vs 19,5%) [18]. NACT pada wanita dengan TNBC
mengurangi frekuensi intervensi berulang [52]. Tidak adanya respon patomorfologi terhadap
NACT memprediksi perkembangan kekambuhan lokoregional – dengan respon lengkap –
0%, dalam kasus lain – pada 20% [68]. Indikator ini memiliki nilai prognostik tertinggi
setelah mastektomi [17]. James dkk. pertimbangkan terapi radiasi, kemoterapi, dan NACT
sebagai faktor prognostik yang signifikan [16]. Sebuah meta-analisis baru-baru ini dari 9
studi dengan populasi lebih dari 4.000 pasien kanker payudara yang menerima NACT
dan perawatan bedah pengawetan organ mengidentifikasi 4 faktor risiko utama untuk
kekambuhan lokoregional – status estrogen-negatif, adanya LN positif saat diagnosis,
residual positif LN setelah NACT, dan lebih dari 3 LN positif. Faktor risiko tambahan
adalah: T3-T4 saat diagnosis dan sisa tumor payudara setelah NACT. Perlu dicatat
bahwa analisis ini tidak memperhitungkan subtipe molekuler dari kanker payudara
[77].
Dalam sebuah studi oleh Kümmel et al., setelah perawatan bedah dan terapi adjuvan
kanker payudara dini, kekambuhan lokal terdaftar pada 3,3%, lokoregional – pada 1%, dan
metastasis jauh – pada 8% kasus. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk semua adalah
92%. Faktor risiko tambahan adalah usia kurang dari 50 tahun, ukuran tumor, subtipe
luminal B, dan operasi reseksi. Faktor met astasis jauh adalah invasi limfatik dan
kurangnya terapi sistemik [10]. Dalam studi lain, CT tidak mempengaruhi
kelangsungan hidup selama 10 tahun follow-up [7]. Terapi radiasi adjuvant adalah
komponen umum dari pengobatan TNBC, meskipun relevansinya setelah RM masih menjadi
masalah yang tidak jelas saat ini. Secara khusus, Haque et al. (2018) melaporkan bahwa jenis
pengobatan pada pasien dengan TNBC ini hanya berguna pada T3; keefektifannya belum
terbukti pada tahap lain [78]. Peneliti lain percaya bahwa terapi radiasi pada pasien dengan
TNBC sesuai dengan adanya dua atau lebih faktor risiko [53].
Ketika mempelajari hasil pengobatan TNBC dengan mastektomi radikal dan NACT
tergantung pada penggunaan terapi radiasi adjuvan, ditemukan bahwa pada kelompok dengan
terapi radiasi, frekuensi kekambuhan lokal selama 5 tahun follow-up adalah 18,3%, tanpa itu
– 52,2%; metastasis jauh – masing-masing 45% dan 69,1%. Para penulis percaya bahwa
penolakan terapi radiasi adjuvan berkontribusi pada perkembangan kekambuhan
lokoregional dan metastasis jauh. Efek terbesar ditemukan pada pasien dengan stadium IIA
[79]. Menurut sebuah studi skala besar (11.514 kasus TNBC), ditemukan bahwa wanita
yang menjalani operasi pengawetan organ dengan terapi radiasi memiliki tingkat
kelangsungan hidup yang lebih baik daripada pasien yang hanya menjalani mastektomi
radikal. Ini berlaku untuk kohort umum pasien dan setelah stratifikasi pasien berdasarkan
usia, histologi, stadium TNM, dan ukuran tumor, kecuali untuk pasien dengan TNBC stadium
I [80]. Pada pasien dengan TNBC stadium I-II setelah RM dan terapi radiasi adjuvan,
kejadian keseluruhan kekambuhan lokal adalah 2%, metastasis limfatik – 3,4%, metastasis
jauh – 9,0%, 7,4% pasien meninggal. Tingkat kelangsungan hidup lima tahun adalah 95,5%
[81]. Tidak adanya terapi radiasi adjuvant setelah mastektomi diidentifikasi sebagai faktor
prognostik yang penting [17]. Hal ini konsisten dengan studi lain di mana ACT mengurangi
risiko kekambuhan, tetapi faktor kekambuhan negatif prognostik tunggal hanya RM tanpa
terapi radiasi, yang menurut penulis, menunjukkan kelayakan terapi radiasi adjuvan setelah
RM [49]. Vargo et al. melaporkan nilai prognostik dari tidak adanya terapi radiasi adjuvant
setelah mastektomi [17], dan Chen et al. menemukan bahwa terapi radiasi adjuvant dan jenis
perawatan bedah (mastektomi atau operasi pengawetan organ) tidak secara signifikan
mempengaruhi perkembangan kekambuhan [68]. Menurut data lain, faktor risiko independen
untuk semua bentuk kekambuhan adalah N1, TNBC, dan kurangnya terapi radiasi [10].
Tumor dan faktor prognostik pasien
Pada pasien dengan kanker payudara dini (T1-2, N0-1) setelah NACT dan
mastektomi, faktor risiko independen untuk kekambuhan lokoregional penyakit ini
adalah stadium N, invasi vaskular limfatik, dan tingkat diferensiasi histologis.
Bergantung pada faktor-faktor ini, penulis membentuk kelompok dengan risiko
kekambuhan rendah dan tinggi. Terapi radiasi tambahan pada kelompok berisiko
rendah tidak mempengaruhi tingkat kekambuhan (3,3% dengan terapi radiasi dan
1,7% – tanpa terapi radiasi), pada kelompok berisiko tinggi – mengurangi frekuensinya
(21,8% dan 42,2%, masing-masing) [ 82].
Faktor tambahan dalam prognosis negatif TNBC adalah kelebihan berat badan.
Di antara 50 wanita yang termasuk dalam penelitian, penambahan berat badan
ditemukan pada 31 (62%). Perkembangan selama masa tindak lanjut (rata-rata 31,1
bulan) terdeteksi pada 7 (14%) pasien dan diamati hanya pada wanita yang kelebihan
berat badan [83]. Selain itu, pasien dengan TNBC memperburuk prognosis dengan
meningkatnya frekuensi ekspresi reseptor androgen metastasis jauh (AP +) [84].
Adanya mutasi gen BRCA1, ekspresi berlebih reseptor faktor pertumbuhan epidermal
manusia 2, faktor pertumbuhan endotel vaskular-A, faktor pertumbuhan seperti
insulin-1 (IGF-1)/reseptor IGF-1 dan faktor pertumbuhan transformasi-β1 juga terkait
dengan memburuknya prognosis TNBC [85].
Dengan demikian, daftar faktor yang mempengaruhi hasil jangka panjang pengobatan
kanker payudara secara umum dan subtipe triple-negatifnya cukup luas, dan berbeda
tergantung stadium penyakit dan jenis strategi pengobatan yang dipilih, yang harus
dipertimbangkan ketika merencanakan pengobatan.
KESIMPULAN
Subtipe triple-negatif ditemukan pada hampir 20% wanita dengan kanker
payudara. Subtipe ini ditandai dengan perjalanan agresif dengan peningkatan
frekuensi metastasis lokoregional dan jauh, yang mengarah ke prognosis yang
meragukan dan, karenanya, mendorong peningkatan radikalisme perawatan bedah.
Pada saat yang sama, subtipe ini dicirikan oleh frekuensi tinggi respons morfologis
lengkap terhadap NACT, yang merupakan tanda prognostik yang baik. Oleh karena
itu, pada pasien dengan TNBC, terutama pada tahap awal, dengan tidak adanya
metastasis lokoregional dan jauh selain radikalisme onkologis, masalah penting adalah
mencapai hasil kosmetik yang baik. Kemungkinan dan kelayakan operasi pengawetan
organ dan rekonstruktif masih menjadi masalah yang belum terpecahkan. Seiring
dengan justifikasi kelayakan operasi pengawetan organ, banyak ahli bedah onkologi
lebih memilih RM dengan operasi plastik rekonstruktif satu atau dua tahap. Oleh
karena itu, pemilihan metode perawatan bedah yang optimal dengan
mempertimbangkan karakteristik individu pasien dan indikasi tumor untuk
kemoterapi dan terapi radiasi tetap menjadi masalah yang belum terselesaikan dan
memerlukan penelitian lebih lanjut.