Latar Belakang

Besar masalah: membutuhkan waktu lama untuk mengetahui respons KN

Dampak: pasien sudah menyelesaikan beberapa siklus pengobatan dengan efek sampingnya,
sebelum dapat diketahui responsnya dan perlu ganti regimen
Area spesifik: prognosis
Elaborasi: data saat ini udah ada apa aja prediktor pCR atau kesintasan?
Apa yang belum ada? Apakah CD8 masih menjadi perdebatan?
Kesenjangan

Data dari Global Cancer Observatory (GLOBOCAN) pada tahun 2020 menyatakan bahwa
kanker payudara merupakan kanker terbanyak pada wanita di dunia dengan insidensi lebih dari
dua juta orang setiap tahunnya. Di Indonesia, sebanyak 57,1% pasien kanker payudara datang
dengan manifestasi klinis stadium lokal lanjut. 1–3 Dari tahun 2010 sampai dengan tahun 2014,
ada 203 pasien kanker payudara stadium lokal lanjut yang datang berobat ke RSCM. 4–6 Dalam
tatalaksananya, salah satu modalitas terapi utama kanker payudara stadium lokal lanjut adalam
pemberian kemoterapi neoadjuvan (KN). Kemoterapi neoadjuvan adalah kemoterapi yang
diberikan sebelum tindakan pembedahan dengan tujuan untuk mengecilkan ukuran tumor,
mengecilkan luas lapangan operasi, meningkatkan kesepatan pembedahan konservasi payudara,
mengendalikan mikrometastasis, dan memberikan informasi prognostik berdasarkan tingkat
respon patologis.5,6 Kemoterapi neoadjuvan memiliki luaran yang baik untuk kanker payudara
stadium lokal lanjut, yang dibuktikan dengan respon klinis yang tinggi, dapat mencapai 70 –
90%.7 Selain dari pada respon klinis, keberhasilan tatalaksana juga dapat dilihat dari respon
patologis. Evaluasi respon patologis dapat dilakukan menggunakan sistem grading Miller –
Payne. MPG menyediakan skala lima-langkah berdasarkan selularitas tumor pada spesimen
eksisi / mastektomi jika dibandingkan dengan core biopsi sebelum pengobatan: grade 1, tidak
ada penurunan selularitas secara umum; grade 2, kehilangan selularitas minor (<30%); grade 3,
penurunan sel tumor kurang lebih 30 – 90%; grade 4, hilangnya sel tumor > 90%; dan grade 5,
tidak ada karsinoma invasif; karsinoma duktal in situ mungkin ada. 8 Respon patologis yang
diharapkan adalah respon patologis lengkap atau pathologic complete response (pCR), di mana
pasien yang mencapai pCR memiliki prognosis yang lebih baik daripada mereka yang tidak
mencapai pCR.9,10 Pathologic Complete Response merupakan keadaan menghilangnya semua sel
kanker pada sampel jaringan yang diangkat setelah pengobatan dengan KN.11 Namun, hanya
sekitar 30% pasien yang mencapai pCR setelah pengobatan KN.11,12
Terdapat beberapa pilihan kemoterapi standar, yang pada umumnya terdiri dari anthracycline
dan taxane. Regimen yang umum adalah 4 siklus doxorubicin dan cyclophosphamide, diikuti
dengan 4 siklus paclitaxel (AC-T). Dose-dense (dd) AC-T diberikan setiap 2 minggu dengan
dukungan growth factor setelah setiap siklus kemoterapi bersifat superior dibandingkan regimen
sebelumnya dengan pemberian setiap 3 minggu. Regimen optimal lainnya adalah AC diikuti
dengan taxane termasuk di dalamnya paclitaxel seminggu sekali selama 12 minggu atau
docetaxel setiap 3 minggu selama 4 siklus.13
Pedoman National Comprehensive Cancer Network (NCCN) merekomendasikan kemoterapi
neoadjuvan preoperatif sebagai pengobatan rutin untuk kanker payudara stadium II dan III. Akan
tetapi, efek samping yang bervariasi, bahkan toksisitas yang ditemukan pada pengobatan dengan
kemoterapi telah membatasi penggunaan klinis dari antineoplastik, menyebabkan terbatasnya
pengobatan beberapa obat – obatan kemoterapi yang poten. Reaksi toksik yang disebabkan oleh
kemoterapi bervariasi tergantung agen yang digunakan, akan tetapi pada umumnya adalah mual,
muntah, mielosupresi, dan beberapa efek samping yang sangat berat yang dapat menyebabkan
hentinya pengobatan. Kardiotoksisitas dari obat biasanya terkonfirmasi ketika munculnya gagal
jantung kongestif yang terjadi bersamaan dengan gejala klinis setelah pengobatan, atau adanya
left ventricular ejection fraction (LVEF) kurang dari 55% atau penurunan lebih dari 10%
dibandingkan dengan nilai referensi tanpa adanya gejala klinis. Antrasiklin adalah salah satu obat
kemoterapi yang memiliki peran penting dalam pengobatan kanker payudara stadium lanjut akan
tetapi, memiliki efek kardiotoksisitas yang berbahaya bagi pasien usia lanjut. 14 Obat kemoterapi
juga memiliki efek samping terhadap saraf perifer (vinca alkaloids, cisplatin, taxanes), paru –
paru (bleomycin dan gemcitabine), ginjal (cisplatin), jantung (oleh anthracycline), dan sistem
saraf pusat (metotreksat dosis tinggi, 5-fluorouracil).15
Oleh karena beberapa pasien hanya mengalami sisi negatifnya dari terapi (toksisitas) dan bukan
keuntungannya (peningkatan kesintasan), akan lebih baik jika non-responder dapat dibedakan
secara akurat dari responder. Beberapa pendekatan telah dilakukan untuk memprediksi respon
pasien terhadap kemoterapi neoadjuvan, antara lain penggunaan gene profiling, in vitro
chemosensitivity assay, parameter pada Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance
Imaging (DCE-MRI), dan yang telah banyak diteliti sebelumnya seperti ekspresi estrogen
receptor (ER), progesterone receptor (PR), dan status Ki-67.16–20 Beberapa protein gen telah
diteliti untuk memprediksi respon kemoterapi neoadjuvan, antara lain SIRT5 through Rho
pathway yang diusulkan untuk menilai respon terhadap kemoterapi berbasis taksan, ekspresi
cyclin-dependent-kinase yang diusulkan untuk menilai respon terhadap P-FEC, protein serum
seperti FOXA1, jalur sinyal seperti jalur mTOR dan JAK/STAT, serta tumor-infiltrating
lymphocytes (TILs).20
Kadar tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) yang tinggi dapat dilihat pada pasien kanker
payudara tripel negatif dan berhubungan dengan pCR pada kanker payudara ER positif. TILs
dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok, yaitu stromal dan intratumoral TILs. Keduanya
berhubungan dengan pCR pada kanker payudara tipe HER2+ dan TNBC. Kebanyakan TILs
adalah limfosit T, sedangkan infiltrasi limfosit B lebih jarang ditemukan. Pada sebuah studi
terhadap 1.300 kasus, hitung CD8+ TILs yang tinggi telah dibuktikkan berhubungan dengan
perbaikan prognosis dan kesintasan. Terlepas dari peran TIL dalam stratifikasi prognosis
subkelompok kanker payudara dan dalam memandu keputusan terapi masa depan, definisi
standar TIL masih dalam konfirmasi. Ada banyak hal yang harus diteliti sampai mereka
diterapkan dalam praktik klinis rutin. TIL adalah penanda biologis yang muncul yang memediasi
respons tumor terhadap perawatan KNA.20
Berdasarkan pemaparan di atas, identifikasi penanda biologis untuk memprediksi pCR setelah
pemberian kemoterapi neoadjuvan pada kanker payudara stadium lanjut merupakan suatu hal
yang penting, sehingga dapat menjadi pertimbangan klinisi untuk memberikan terapi yang tepat
pada pasien. CD8+ TIL merupakan salah satu calon penanda biologis bersifat prognostik yang
diusulkan untuk penilaian respon. Oleh karena itu, peneliti bermaksud untuk mengetahui peran
CD8+ TIL dalam perannya sebagai penanda biologis prediktor untuk respon patologis
kemoterapi menggunakan sistem Miller-Payne grading.

Daftar Pustaka
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global
Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for
36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49.
2. Velazquez-Kronen R, Nelson J. The Role of Workplace Exposures in Cancer Burden The
Role of Workplace Exposures in Cancer Burden A Decade of NIOSH Cancer
Epidemiology Studies A Decade of NIOSH Cancer Epidemiology Studies. 2020;1–9.
Available from:
https://ntp.niehs.nih.gov/whatwestudy/assessments/cancer/completed/otoluidine
3. Afriani T, Yurnalis, Arlina F, Putra DE. Warta Pengabdian Andalas. War Pengamdian
Andalas. 2019;26:16–22.
4. Shintia C, Endang H, Diani K. Assessment of pathological response to neoadjuvant
chemotherapy in locally advanced breast cancer using the Miller-Payne system and
TUNEL. Malays J Pathol. 2016;38:25–32.
5. Peraboi. Kanker Payudara. In: Panduan Penatalaksanaan Kanker Peraboi. Peraboi; 2020.
p. 115–57.
6. Zitvogel L, Apetoh L, Ghiringhelli F, Kroemer G. Immunological aspects of cancer
chemotherapy. Nat Rev Immunol. 2008;8:59–73.
7. Denkert C, Loibl S, Noske A, Roller M, Müller BM, Komor M, et al. Tumor-associated
lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in
breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28:105–13.
8. Zhao Y, Dong X, Li R, Ma X, Song J, Li Y, et al. Evaluation of the pathological response
and prognosis following neoadjuvant chemotherapy in molecular subtypes of breast
cancer. Onco Targets Ther. 2015;8:1511–21.
9. Pelekanou V, Carvajal-Hausdorf DE, Altan M, Wasserman B, Carvajal-Hausdorf C,
Wimberly H, et al. Effect of neoadjuvant chemotherapy on tumor-infiltrating lymphocytes
and PD-L1 expression in breast cancer and its clinical significance. Breast Cancer Res.
2017;19:1–11.
10. Sun Y, Liao M, He L, Zhu C. Comparison of breast-conserving surgery with mastectomy
in locally advanced breast cancer after good response to neoadjuvant chemotherapy: A
PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore).
2017;96:e8367.
11. Lee HJ, Park IA, Song IH, Kim SB, Jung KH, Ahn JH, et al. Comparison of pathologic
response evaluation systems after anthracycline with/without taxane-based neoadjuvant
chemotherapy among different subtypes of breast cancers. PLoS One. 2015;10:1–14.
12. NICE. Early and locally advanced breast cancer . Diagnosis and treatment . 2013;2.
13. Moo T, Sanford R, Dang C, Morrow M. Overview of Breast Cancer Therapy. PET Clin.
2018;13:339–54.
14. Liu W, Chen W, Zhang X, Zhao P, Fan Z, Bi L, et al. Higher efficacy and reduced adverse
reactions in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer by using pegylated liposomal
doxorubicin compared with pirarubicin. Sci Rep. 2021;11:1–9.
15. Schwartz LH, Gollub MJ, Ginsberg MS, Bosl GJ. CT Findings of Chemotherapy- induced
Toxicity : What Radiologists Need to Know about the Clinical and Radiologic
Manifestations of Chemotherapy Toxicity 1. Radiology. 2011;258:41–56.
16. Borst P, Wessels L, Borst P, Wessels L. Do predictive signatures really predict response to
cancer chemotherapy ? Cell Cycle. 2010;9:4836–40.
17. Ronde JJ De, Bonder MJ, Lips EH, Rodenhuis S, Wessels LFA. Breast Cancer Subtype
Specific Classifiers of Response to Neoadjuvant Chemotherapy Do Not Outperform
Classifiers Trained on All Subtypes. PLoS One. 2014;9:e88551.
18. Comes MC, Fanizzi A, Bove S, Didonna V, Diotaiuti S, Forgia D La, et al. Early
prediction of neoadjuvant chemotherapy response by exploiting a transfer learning
approach on breast DCE - MRIs. Sci Rep [Internet]. 2021;1–12. Available from:
https://doi.org/10.1038/s41598-021-93592-z
19. Stratmann R, Staudigl C, Fink- A, Singer CF, Klinglmu F, Gschwantler D, et al. Response
Prediction to Neoadjuvant Chemotherapy : Comparison between Pre-Therapeutic Gene
Expression Profiles and In Vitro Chemosensitivity Assay. PLoS Med. 2013;8:e66573.
20. Xu W, Chen X, Deng F, Zhang J, Zhang W, Tang J. Predictors of Neoadjuvant
Chemotherapy Response in Breast Cancer : A Review. Onco Targets Ther. 2020;13:5887
—5899.