REVIEW

Ibrahim S., et al. Immunotherapy on breast cancer

IMMUNOTHERAPHY ON BREAST CANCER: THE UPDATE

Syarif Ibrahim*, Syarifuddin Wahid**
*

Doctoral Programme, Hasanuddin University, ** Department of Pathology Anatomy, Medical Faculty, Hasanuddi University, Makassar Correspondinga author: Fakultas Kedokteran, Unhas, Jl. Perintis Kemerdekaan 10 Tamalanrea, Makasssar 90245, email: BARY6789@yahoo.com

ABSTRACT
The use of radiotherapi dan chemotherapi on cancer are not tumor specific with a number side effect. Immunotherapy approach have shown to be a better promising methods. In breast cancer several methods have been developed including antibody based immunotherapy, cancer vaccine immunotherapy, adoptive T cell transfer immunotherapy and T cell receptor gene transfer immunotherapy. This review discussed the details of those methods and its application so far.

PERKEMBANGAN IMUNOTERAPI PADA KANKER PAYUDARA

Pemakaian radioterapi dan kemoterapi pada penderita kanker tidak bersifat spesifik sehingga banyak menimbulkan efek samping, pendekatan yang mungkin paling menjanj ikan adalah dengan imunoterapi. Beberapa imunoterapi yang telah dikembangkan pada karsinoma payudara antara lain; imunoterapi berbasis antibodi, pemberian vaksin, transfer sel T adaptif dan transfel gen sel T. Tulisan ini membahas metode tersebut dan aplikasinya.

PENDAHULUAN
Immuno surveillans adalah suatu proses pembersihan sel yang tumbuh secara abnormal yang dilakukan oleh sistem kekebalan tubuh. Immuno surveillance hypothesis pertama kali dimunculkan pada tahun 1970 oleh Burnet & Thomas. Diperkirakan 1 diantara 8 wanita di Amerika Serikat ( 12,8%) mengidap karsinoma payudara selama hidupnya. Tiap tahun 180.000 kasus baru invasive breast cancer terdiagnosis dengan lebih dari 40.000 angka kematian terjadi di AS sedangkan lebih dari 1 juta kasus baru dan 370.000 kematian tiap tahunnya terjadi di seluruh dunia. Ini menunjukkan bahwa metode pengobatan yang efektif

53

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 2 No.1 Juli 2010 p. 54-60

sangat dibutuhkan untuk memberantas penyakit ini. W alaupun tumorectomy, radiotherapy, chemotherapy dan pengobatan dengan substitusi hormon telah digunakan untuk pengobatan karsinoma payudara tetapi belum ada terapi yang efektif untuk penderita dengan invasive breast cancer yang sudah bermetastase. Penelitian klinik terbaru yang dilakukan di US National Cancer Institute menunjukkan bahwa adoptive T cell transfer immunotherapy adalah pendekatan yang efektif untuk mengobati melanoma yang sudah bermetastase.1 Percobaan klinis lain juga menunjukkan bahwa adoptive T cell transfer immunotherapy adalah metode pengobatan yang menj anj ikan pada penderita melanoma yang sudah bermetastase 2. Cell mediated immune mechanism adalah respon imun terhadap kanker termasuk kanker payudara sehingga melakukan immunoterapi mungkin merupakan pendekatan yang cukup efektif pada penderita karsinoma payudara.3,4 Imunoterapi berbasis antibodi Mekanisme imunoterapi yang berbasis antibodi adalah interaksi antara antibodi dan antigen yang bertujuan membersihkan sel-sel tumor. Pada gambar 1 terlihat beberapa mekanisma eliminasi tumor berbasis antibodi. Pada dua dekade lalu beberapa peneliti melaporkan adanya antibodi yang bereaksi terhadap murine mammary tumor virus yang terdapat dalam protein serum karsinoma payudara seseorang yang orang tuanya menderita karsinoma payudara juga 5,6,7 . Selanjutnya, ditemukan circulating immun complex antara antibodi dan murine mammary tumor virus .5,6 Berdasarkan data ini dapat disimpulkan bahwa antigen

tumor bisa menginduksi humoral immun respons pada penderita karsinoma payudara. W alaupun bukti-bukti hasil reaksi antibodi dengan immune mammary tumor virus dalam serum penderita karsinoma payudara tersebut belum diketahui, data terbaru menunjukkan bahwa imunisasi dengan antigen tumor payudara HER-2/neu (human epidermal growth factor rec.2 ) peptides dan MUC-1 protein berhasil menginduksi humoral immune response dengan aktivitas anti tumor pada binatang percobaan.8,9 . Selanjutnya, 7% penderita karsinoma payudara stadium lanjut memperlihatkan ekspresi berlebihan HER-2/neu dengan kadar HER-2/neu spesifik IgG antibody berkisar antara 1,2 8,9 ng/ml. 10 Sementara titer HER-2/neu protein specific antibody yang tinggi dapat di deteksi pada 11% penderita dengan karsinoma payudara stadium dini. 11 Sebagai tambahan, immune humoral yang berespon spontan terhadap NYESO-1 dapat terdeteksi pada penderita karsinoma payudara, karsinoma prostat, karsinoma ovarium, dan melanoma. 12,13 Dalam penelitian terbaru 94 antigen yang bereaksi terhadap serum IgG pada penderita karsinoma payudara 14 juga dapat teridentifikasi melalui immune screening karsinoma payudara yang berasal dari ekspresi cDNA15 Banyaknya antibodi yang bereaksi terhadap tumor antigen pada penderita karsinoma payudara membuktikn bahwa humoral immune respons dapat diinduksi, walaupun demikian belum ditemukan hibungan antara produksi antibodi dan progresifitas karsinoma payudara. Mungkin titer antibodi yang timbul akibat adanya sel tumor tidak cukup tinggi untuk menghambat perkembangan karsinoma payudara.

54

Ibrahim S., et al. Immunotherapy on breast cancer

Gambar 1. Mekanisme antibody based immunotherapy. (A) produksi antibodi diinduksi oleh antigen tumor pada penderita kanker. (B) Imunisasi pasif melalui transfer antibodi. (C) Mekanisme fungsi antibodi dalam menghambat perkembangan sel-sel tumor setelah antibodi terikat pada antigen pada sel-sel tumor.

Dengan ditemukannya teknik monoklonal antibodi maka percobaan pembuatan antibodi untuk imunoterapi dapat memungkinkan untuk dilakukan. Humanized anti HER-2/neu monoclonal antibody, misalnya traztuzumab telah dilaporkan dapat meningkatkan free survival pada penderita karsinoma payudara yang sudah bermetastase 16,17 Percobaan klinik yang dilakukan pada 27 penderita karsinoma payudara yang

sudah metastase dan dengan overexpresi HER2 yang diterapi dengan traztuzumab sebagai obat tunggal menunj ukkan bahwa 3 penderita mengalami complete response, 3 dengan partial response, 3 tidak ada perubahan, 17 penderita dengan progresivitas tumor yang berlebihan dan 1 lainnya tidak dapat dievaluasi. Respons rate pada 26 penderita 23,1%.18 Penelitian lainnya melaporkan bahwa dengan pemberian traztuzumab dikombinasi dengan

55

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 2 No.1 Juli 2010 p. 54-60

paclitaxel memperlihatkan peningkatan survival rate sampai 25% dibandingkan dengan pemberian kemoterapi saja.19 Kombinasi lainnya yaitu traztuzumab dan vinorebbin kemoterapi memberikan survival rate 68%.20 Sayangnya, hanya 23-30% penderita karsinoma payudara yang memperlihatkan overekspessi HER-2/neu . 21 Monoclonal antibodi lainnya adalah anti VEGF receptor (MUC-1) yaitu bevacirumab yang cukup menjanjikan karena MUC-1 dapat terlihat pada 99% penderita karsinoma payudara sehingga merupakan target ideal untuk immunoterapi berbasis antibodi.23 Saat ini monoclonal antibody terhadap MUC1 masih dalam perkembangan dan belum diuji secara klinik. Imunoterapi berbasis vaksin Berbeda dari antibody based immunetherapy, T cell based immunotherapy menggunakan anti tumor cytotoxic T lymphocytes sebagai senjata untuk membunuh sel-sel tumor. Beberapa metode yang sedang dikembangkan adalah cancer vaccine immunotherapy, adoptive T cell transfer immunotherapy dan T cell receptor gene transfer immunotherapy. Para penderita kanker tentunya sangat bergembira bila cancer vaccine immunotherapy . dapat diterapkan Penelitian vaccine immunotherapy masih dalam perkembangan dan ditemukan vaksin kanker yang dapat merangsang aktivitas sel T CD8 dan CD. Cancer vaccine immunotherapy dibuat dengan menggunakan specific tumor antigen-derived peptides, proteins, DNA, vectors, tumor cell lysate pulsed dendritic cell, atau dendritic cell tumor cell hybrids yang dipakai untuk mengimunisasi penderita kanker agar diperoleh antigen specific anti tumor

cytotoxic T cell yang dapat melisiskan sel sel tumor yang mengekspresi antigen. Lebih dari 1000 antigen tumor yang berbeda seperti Mart-1, gp 100 dan NYESO -1 yang telah diidentifikasi. Untuk karsinoma payudara yang tercatat adalah HER-2 /neu, MUC-1, Ny-ESO 1. 20,21 Suatu percobaan menunjukkan bahwa 26 dari 29 penderita ( 89%) karsinoma payudara atau karsinoma ovarium dengan HER-2/neu overexpresi yang mendapatkan vaksin protein HER2/neu ternyata dapat mengembangkan HER-2/neu specific T cell immunity dan sebagian besar penderita ( 85%) juga dapat meningkatkan HER-2/neu specific IgG antibody immunity. Sayangnya dalam uji klinik belum terlihat hubungan antara pemberian vaksin dan perbaikan klinik. 20,21 Hasil yang lebih menggembirakan terlihat pada terapi berulang TG 1031 MUC-1 pada penderita karsinoma payudara dengan metastases yang memperlihatkan response partial pada 2 dari 58 penderita. 22 Selanj utnya, imunisasi penderita karsinoma payudara stadium lanjut dengan menggunakan cell dendritic bermuatan MUC-1 Ag atau tumor lysate yang diberi antigen specific immunity memperlihatkan efek klinik seperti pengurangan ukuran tumor atau menghilangnya pleural effusion maligna pada 7 dari 9 kasus dengan MUC-1 positive.22 Imunoterapi dengan pemberian sel T adaptif Pertama kali diperkenalkan pada tahun 1980. Percobaan klinik pada penderita melanoma yang memperlihatkan adoptive T cell transfer immunotherapy cukup menjanjikan untuk menginduksi anti tumor immune response . Mekanismenya adalah jaringan tumor primer diambil dari penderita kanker melalui pembedahan. Anti tumor ini

56

Ibrahim S., et al. Immunotherapy on breast cancer

dikemudian diinkubasi bersama sel T secara in vitro agar terjadi pertumbuhan antitumor lymphocytes . Anti tumor lymphocytes kemudian berekspansi ke sejumlah T cells biasanya 10 9-10 11 dan sel T adaptif ini kemudian ditransfer ke penderita kanker. Antitumor T cells selanj utnya menyerang tumor dan membunuhnya.2 Immunohistochemistry dilakukan pada frozen section 60 penderita karsinoma payudara primer dengan menggunakan monoclonal antibody pada T lymphocytes (CD3), T helper cells (CD4), cytotoxic T cells (CD8), natural killer cells (CD56), IL2 receptor (IL-2R) dan major histocompatibility (MHC) class 1-antigen (HLA-ABC) dan MHC class II antigen (HLA-DR) menunjukkan bahwa semua tumor payudara yang diuj i memperlihatkan CD3(+), CD4 dan CD8(+).23 Imunoterapi dengan transfel gen reseptor sel T T cells receptor gene transfer immunotherapy didasarkan pada kenyataan bahwa TCR adalah satusatunya struktur pada permukaan T cell

yang dapat menentukan pengenalan antigen walaupun fungsi T cell diatur melalui sej umlah interaksi dengan sej umlah T cell lainnya. 2 Sebagai konsekuensi, transfer TCR ke dalam recipient cell dapat digunakan sebagai strategi pada transfer secara pasif dari T cell immunity. Transfer T cell receptor dituj ukan langsung terhadap minor histocompatibility antigen (MH Ag S) yang diekspresikan pada cell-cell hematopoitic.3

SIMPULAN
Imunoterapi adalah pengobatan yang menggunakan sistem kekebalan tubuh pasien dalam melawan kanker. Tujuan penggunaan immunoterapi penyakit kanker adalah eradikasi sel-sel tumor jangka panjang tanpa efek balik pada j aringan normal. Pendekatan konvensional seperti kemoterapi dan radioterapi seharusnya dibatasi oleh karena kurangnya spesifisitas dan kemampuan toksisitasnya. Pemahaman lebih jauh mengenai respon imun spesifik terhadap tumor dan mekanisme toleransi telah memberikan sumbangsih yang besar dalam mengembangkan terapi terhadap kanker.

DAFTAR RUJUKAN
1. Dudley ME, Wunderlich JR, Robbins PF, dkk. Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with anti-tumor lymphocytes. Science 2002; 298: 850-4. 2. Yee C, Thompson JA, Byrd D, dkk. Adoptive T cell therapy using antigenspecific CD8+ T cell clones for the treatment of patients with melastatic melanoma: in vivo persistence, migration, and anti-tumor effect of transferred T cells. Proc NatlAcadSciUSA. 2002; 99: 16168173. 3. Georgiannos SN, Renaut A, Goode AW , Sheaff M. The immunophenotype and activation status of the lymphocytic infiltrate hi human breast cancers, the role of the major histocompatibility complex in cellmediated immune mechanisms, and their association with prognostic indicators. Surgery. 2003; 134: 827-34.

57

The Indonesian Journal of Medical Science Volume 2 No.1 Juli 2010 p. 54-60

4. Schwartzentruber DJ, Solomon D, Rosenberg SA, Topalian SL. Characterization of lymphocytes infiltrating human breast cancer: specific immune reactivity detected by measuring cytokine secretion. J Immunother. 1992; 12:1-12. 5. Day NK, W itkin SS, Sarkar NH, dkk. Antibodies reactive with murine mammary tumor virus in sera of patients with breast cancer: geographic and family studies. Proc Natl Acad SciUSA. I981; 78:b2483-7. 6. Litvinov SV, Malivanova TF, Chuev luV, Kriukova IN. Presence of antibodies specifically reacting with structural proteins of the mammary cancer virus among antibodies found in circulating immune complexes in patients with breast cancer. Biull Eksp Biol Med. 1988; 105:475-77. 7. Litvinov S, Kryukova I, Hint E, Purde M. Antibodies to MuMTV pro terns in the sera of mammary carcinoma patients healthy daughters. Arch Geschwulstforsch. 1986; 56: 407-I2. 8. Disis ML, Gralow JR, Bernhard H, Hand SL, Rubin WD, Cheever MA. Peptide-based, but not whole protein, vaccines elicit immunity to HER-2/ neu, oncogenic self-protein. J Immunol. 1996;156: 3151-8. 9. Ma J, Cao L. Characterization and evaluation of a novel anti-MUC-1 monoclonal antibody: induction of the idiotypic network in experimental mice. Chin Med J. 2003; 16:1879-84. 10. Disis ML, Knutson KL, Schiffman K., Rinn K, McNeel DC. Pre-existent immunity to the HER-2/neu oncogenic protein in patients with HER-2/neu overexpressing breast

and ovarian cancer. Breast Cancer Res Treat. 2000; 62: 245-52. 11. Disis ML, Pupa SM, Gralow JR, Dittadi R, Menard S, Cheever MA. High-liter HER-2/neu protein-specific antibody can be detected in patients with early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 1997;15: 3363-7. 12. Stockert E, Jager E, Chen YT, dkk. A survey of the humoral immune response of cancer patients to a panel of human tumor antigens. J Exp Med. 1998; 187:1349-54. 13. Jager D, Stockert E, Karbach J, dkk.Urine antibody against human cancer antigen NY-ESO-1. Cancer Immun. 2002; 2:10. 14. Cmjattc S, Atanackovic D, Jager E, dkk. Survey of naturally occurring CD41 T cell responses against NYESO-1 in cancer patients: correlation with antibody responses. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100: 8862-7. 15. Scanlan MJ, Gout I, Gordon CM, dkk. Humoral immunity to human breast cancer: antigen definition and quantitative analysis of mRNA expression. Cancer Immun. 2001; 1:4. 16. Shak S. Overview of the trastuzumab (Herceptin) anti-HER2 monoclonal antibody clinical program in HER2over expressing metastatic breast cancer. Herceptin Multinational Investigator Study Group. Scmin Oncol. 3999; 26 Suppl 12:71-7. 17. Kaklamani V, Oregan RM. New targeted therapies in breast cancer. Semin 2004; 31 Suppl 4: 20-5. 18. Sawaki M, Ito Y, Tada K, dkk. Efficacy and safety of trastuzumab as a single

58

Ibrahim S., et al. Immunotherapy on breast cancer

agent in heavily pretreated patients with HER-2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. Tumori. 2004; 90:40-3. 19. Leyland-Jones B. Trastuzumab: hopes and realities. Lancet Oncol. 2001;3:137-44 20. Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, dkk. Trastuzumab and vinorelbine as first-line therapy for HER2overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm. J Clin Oncoi. 2003; 21:2889-95.

21. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, dkk. Studies of the HER-2/neu protooncogene in human breast and ovarian cancer. Science. 1989; 244: 707-12. 22. Scoll S, Squiban P, Bizouarne N, dkk. metastatic breast tumour regression following treatment by agenemodified vaccinia virus expressing MUC-1 and IL-2. J Biomcd Biotcchnol. 2003;194-201 23. Ferrara N, Hilian KJ, Gerber HP, Novotny W. Case history: Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov. 2004; 3: 391-400.

59