Nas

Machine Translated by Google

Penuli
Naska
Pe Akses Publik HHS
Naskah penulis
Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

Diterbitkan dalam bentuk editan akhir sebagai:

Klinik Kanker Payudara. Februari 2021; 21(1): e63–e73. doi:10.1016/j.clbc.2020.06.011.
Naskah
Peran Sel Kekebalan Tubuh pada Jaringan Payudara dan
Penulis
Imunoterapi untuk Pengobatan Kanker Payudara

Stephanie L.Goff, MD, David N.Danforth, MD

Cabang Bedah, Pusat Penelitian Kanker, Institut Kanker Nasional, Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, MD.

Abstrak
Sel kekebalan terdapat pada jaringan payudara normal dan pada karsinoma payudara. Sifat dan
distribusi subtipe sel kekebalan dalam jaringan ini ditinjau untuk meningkatkan pemahaman yang
lebih baik tentang peran penting mereka dalam pencegahan dan pengobatan kanker payudara. Kami
melakukan tinjauan literatur untuk menentukan jenis, lokasi, distribusi, dan peran sel imun pada
jaringan payudara normal dan kanker payudara in situ dan invasif. Sel kekebalan pada jaringan payudara normal
terletak terutama di dalam komponen epitel di lobulus duktus payudara. Subtipe sel imun yang mewakili
imunitas bawaan (sel NK, CD68+, dan CD11c+) dan imunitas adaptif (paling umum adalah CD8+, namun
juga terdapat CD4+ dan CD20+); Sel CD8 adalah subtipe yang paling umum dan terutama merupakan
sel memori efektor. Sel imun dapat mengenali neoantigen serta ligan endogen dan eksogen
dan dapat berfungsi dalam peradangan kronis dan pengawasan imun. Perkembangan menjadi kanker
payudara ditandai dengan peningkatan infiltrat sel imun pada parenkim dan stroma tumor, termasuk
sel T sitotoksik granzim B+ CD4+ dan CD8+, sel B, makrofag, dan sel dendritik. Limfosit yang menginfiltrasi
tumor pada kanker payudara dapat berfungsi sebagai indikator prognostik untuk respons terhadap
kemoterapi dan kelangsungan hidup. Strategi eksperimental transfer adaptif limfosit yang menginfiltrasi
tumor payudara dapat memungkinkan regresi kanker payudara metastatik dan mendorong
pengembangan strategi sel T yang inovatif untuk imunoterapi kanker payudara. Kesimpulannya,
sel kekebalan pada jaringan payudara berperan penting dalam karsinogenesis payudara. Pemahaman
tentang peran-peran ini mempunyai implikasi penting bagi pencegahan dan pengobatan kanker payudara.

Kata kunci

jaringan payudara; imunologi payudara kanker payudara; sel kekebalan payudara; limfosit intraepitel; sel
duktus payudara; imunoterapi untuk kanker payudara; imunologi kanker payudara; imunologi
tumor; tumor menginfiltrasi limfosit

Korespondensi: David N. Danforth, MD, Cabang Bedah, CCR, NCI, NIH, Bethesda, MD 20892,: david_danforth@nih.gov.
Konflik kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada potensi konflik kepentingan.
Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari naskah yang belum diedit dan telah diterima untuk diterbitkan. Sebagai layanan kepada
pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang
dihasilkan sebelum diterbitkan dalam bentuk final. Harap dicatat bahwa selama proses produksi mungkin ditemukan kesalahan yang
dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku pada jurnal terkait.
 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

Perkenalan
Halaman 2

Kanker payudara adalah keganasan yang paling umum terjadi pada wanita dengan lebih dari 316.000 kasus setiap
tahunnya di Amerika Serikat.1 Sebagian besar kanker payudara muncul di saluran ASI, baik sebagai saluran
karsinoma di situ (DCIS), atau sebagai karsinoma duktal invasif. Kanker payudara berkembang melalui
akumulasi perubahan mutasi, paling sering pada epitel duktal. Perkembangan dan perkembangan perubahan
Naskah
Penulis
ini dapat dipengaruhi oleh berbagai elemen dalam lingkungan mikro duktal, baik yang bersifat seluler seperti sel
imun, adiposit, fibroblas, dan mikrobioma, maupun yang dapat larut termasuk faktor pertumbuhan, sitokin,
kemokin, prostaglandin, dan lain-lain. Di antara unsur-unsur yang paling penting adalah sel-sel
kekebalan, yang dianggap memainkan peran penting sepanjang perjalanan karsinogenesis payudara, dimulai
pada jaringan payudara normal dengan pengawasan imun dan berlanjut hingga kanker payudara
primer dan metastatik. Lapisan seluler duktal pada payudara normal mengandung populasi sel imun yang
signifikan yang terdiri dari sel T CD8+ dan CD4+, sel B, sel dendritik, makrofag, sel NK, dan subtipe sel imun
lainnya.2–4 Bersama-sama, sel imun ini memberikan kontribusi penting imunitas bawaan dan adaptif pada lapisan
epitel untuk perlindungan terhadap agen eksogen dan endogen, dan eliminasi sel yang ditransformasi.

Pemahaman tentang populasi sel imun di jaringan payudara normal mungkin mempunyai implikasi penting untuk
pencegahan kanker payudara, peningkatan metode penilaian risiko, dan regulasi karsinogenesis payudara.

Perkembangan melalui jalur karsinogenik dari jaringan payudara normal menjadi kanker payudara disertai dengan
perubahan kuantitatif dan kualitatif pada sifat dan lokasi populasi sel imun, termasuk peningkatan
kandungan sel imun pada kompartemen parenkim dan stroma. Infiltrasi sel imun pada kanker
payudara terdiri dari beberapa subtipe seluler, termasuk sel CD3+ (CD4+ dan CD8+), sel B, monosit/
makrofag, sel dendritik, dan sel NK.4–6 Adanya beberapa subtipe sel imun di kedua parenkim dan stroma
menempatkan sel-sel ini berdekatan dengan sel-sel tumor dan sel-sel lain dalam lingkungan mikro, dan
memungkinkan sel-sel ini mempengaruhi pertumbuhan tumor dengan berbagai cara, baik secara langsung
melalui sitotoksisitas yang diperantarai oleh sel CD4+ dan CD8+, atau secara tidak langsung melalui tindakan

imunosupresif atau imunostimulator dari sekresi yang disekresikan. sitokin, faktor pertumbuhan dan agen
lainnya. Distribusi dan karakteristiknya juga bervariasi menurut subtipe kanker payudara, respons terhadap
estrogen, beban mutasinya, dan pembentukan struktur limfoid tersier. Yang penting, analisis rinci limfosit
infiltrasi tumor (TILs) telah menunjukkan sifat prognostik untuk sel-sel ini, dan pengambilan serta pemberian TILs
kepada pasien telah menghasilkan regresi lengkap tumor padat yang tahan lama serta memberikan
pengetahuan untuk memungkinkan pengembangan terapi seluler dengan tumor padat. reseptor sel T yang
dimodifikasi gen untuk pengobatan kanker payudara dan kanker lainnya.11 Secara keseluruhan temuan ini
menunjukkan peran penting sel kekebalan di payudara selama karsinogenesis payudara, dan perubahan
signifikan pada sel-sel ini selama kejadian ini. Untuk memperjelas sifat-sifat penting ini, kami telah
melakukan tinjauan terhadap literatur tentang sifat dan karakteristik sel imun duktal pada jaringan payudara
normal, limfosit yang menginfiltrasi tumor pada kanker payudara, dan upaya untuk menerjemahkan temuan terakhir
ke dalam indikator prognostik dan prognosis yang berharga. pilihan pengobatan imunoterapi yang sukses
untuk kanker payudara, termasuk uji coba yang berkelanjutan dan inovatif di institusi kami.

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

Bahan dan metode

Halaman 3

Pencarian literatur dilakukan melalui PubMed dan referensi silang untuk mengidentifikasi publikasi
yang menggambarkan sifat dan distribusi sel imun pada jaringan payudara normal dan pada kanker
payudara. Jaringan payudara normal dapat mencakup jaringan dari wanita dengan risiko normal (misalnya
dari reduksi mammoplasty), serta dari payudara kontralateral atau dari jaringan yang berdekatan dengan
Naskah
Penulis
kanker payudara pada wanita yang menderita kanker payudara. Untuk penelitian kanker payudara, penekanan
diberikan pada sel kekebalan pada tumor primer.

Hasil dan Diskusi

Sel Kekebalan Tubuh di Payudara Normal

Anatomi Duktus Payudara— Anatomi duktus dan hubungannya dengan distribusi sel imun pada payudara
normal diilustrasikan pada Gambar 1. Unit utama dalam sistem duktus payudara adalah asinus yang
mengalir ke saluran intralobular dan kemudian ke saluran ekstralobular; bersama-sama struktur ini
membentuk unit duktal lobular terminal (TDLU). Saluran terminal intralobular dilapisi oleh epitel kuboid, dan
saluran terminal ekstralobular serta saluran utama dilapisi oleh epitel kolumnar pseudostratifikasi atau lapisan
ganda epitel kuboid. TDLU dianggap sebagai tempat utama asal mula kanker payudara.12 Sebagian
besar kanker payudara adalah karsinoma yang muncul di epitel.

dan termasuk di situ dan karsinoma duktal invasif dan lobular invasif. Studi ekspresi gen menunjukkan

bahwa jalur terkait hormon sangat diperkaya di TDLU, termasuk berbagai gen terkait hormon yang
berhubungan dengan karsinogenesis payudara. Telah dikemukakan bahwa reaksi hormon yang tidak
seimbang dapat mengakibatkan timbulnya transformasi neoplastik dini yang sebagian besar terjadi pada
TDLU payudara.12 Saluran payudara dikelilingi oleh stroma yang terdiri dari matriks ekstraseluler,
fibroblas, adiposit, sel imun, mikrobioma, dan pembuluh darah. Saluran payudara dan stroma
bersama-sama membentuk lingkungan mikro payudara.

Distribusi Sel Kekebalan Tubuh Dalam Jaringan Payudara Normal— Jaringan payudara normal

mengandung sel imun dari garis keturunan myeloid (monosit, makrofag, sel dendritik) dan limfoid
(limfosit T dan limfosit B). Sel-sel imun pada jaringan payudara normal sebagian besar terlokalisasi di lobulus
dibandingkan di stroma dan lemak (Gambar 1),2 terdiri dari sel-sel sistem imun bawaan dan adaptif,
sehingga berpotensi memberikan perlindungan terhadap bakteri dan patogen lainnya. sebagai
pengawasan kekebalan dan eliminasi sel epitel dengan perubahan mutasi. Sel imun yang diidentifikasi
pada penelitian awal didominasi oleh limfosit,13 termasuk limfosit T CD8+ dan CD4+,14, 15 dan
makrofag.13–15 Lima penelitian terbaru telah mengkarakterisasi lebih lanjut populasi sel imun intraepitel
pada jaringan payudara normal.2–4, 6, 16 Secara keseluruhan, sel imun CD45+ menonjol di antara sel epitel
duktal. Sel T CD8+ adalah sel yang paling umum di semua seri, dan dalam penelitian yang dilakukan
oleh Degnim dkk,2 sel T CD8+ dan sel CD11c+ (dendritik) terdapat di hampir semua lobulus dan paling
banyak di seluruh lobulus, sedangkan sel CD68+ ( makrofag/monosit) juga banyak di lobulus; Sel CD4+
dan CD20+ lebih jarang ditemukan. Mereka juga menemukan sel dendritik dan sel CD8+ secara konsisten
teramati berhubungan erat dengan epitel asinus lobular.

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

dan terutama terletak pada aspek basal epitel.2 Distribusi anatomi sel imun pada jaringan
payudara normal dan hubungannya dengan sel epitel digambarkan pada Gambar 1. Kehadiran sel
Halaman 4

imun di TDLU menempatkan mereka pada posisi dominan. lokasi asal kanker payudara - epitel
TDLU;12 kedekatan ini memberikan peluang penting bagi sel kekebalan untuk mempengaruhi
perilaku sel epitel. Zumwalde et al,3 menggunakan flow cytometry organoid jaringan payudara
dari spesimen reduksi mammoplasty, melaporkan bahwa sel CD8+ mewakili 75% sel CD3+;
Naskah
Penulis
pada dasarnya semua sel CD8ÿ+ mengekspresikan CD8+ÿ, menunjukkan bahwa sel tersebut
berbeda dari sel intra-epitel usus yaitu CD8+ÿÿ. 6 Ruffell et al6 memeriksa jaringan payudara
normal baik yang berdekatan dengan kanker payudara atau dari spesimen mastektomi profilaksis
dan menemukan sel CD3+ (CD4+ dan CD8+) adalah yang paling umum, sedangkan sel garis
keturunan myeloid termasuk makrofag, sel dendritik dan neutrofil juga menonjol. Distribusi jenis sel
kekebalan tampaknya cukup konsisten di berbagai jenis jaringan payudara normal.

Menariknya, dalam studi organoid payudara normal oleh Zumwalde dkk,3 mereka mengidentifikasi
subtipe penting sel CD3+, sel T ÿÿ. Reseptor sel T (TCR) dari sel-sel ini terdiri dari rantai ÿ dan
ÿ, bukan rantai ÿ dan ÿ konvensional, dan reseptor ini dianggap bertindak sebagai reseptor
pengenalan pola dan jembatan antara respons imun bawaan dan adaptif.17 Sel-sel ini memiliki
aktivitas sitotoksik, dan berfungsi untuk mengontrol integritas epitel.18 Sel T subtipe Vÿ2+ ÿÿ ditemukan
secara konsisten terdapat dalam preparasi organoid epitel duktus mammae.3

Imunogenisitas Sel Imun pada Jaringan Payudara Normal— Pertanyaan penting adalah
imunogenisitas sel imun pada jaringan payudara normal. Perlu dicatat bahwa sel-sel imun pada
saluran payudara berada dekat dengan kelenjar getah bening yang mengalir di aksila
ipsilateral dan mediastinum, dan dengan demikian semua komponen seluler dan limfatik utama
yang diperlukan untuk respon imun seluler adaptif terdapat dalam sistem duktus. Dalam penelitian
yang dilakukan oleh Zumwalde dkk3, analisis lebih lanjut terhadap sel T CD8+ menunjukkan bahwa
sel tersebut hampir seluruhnya merupakan sel CD45RO+/CD27ÿ, dan dengan demikian merupakan
sel T memori efektor (TEM). Kehadiran TEM pada populasi limfosit intraepitel payudara normal
menunjukkan sel-sel ini telah teraktivasi antigen, serta menunjukkan adanya jaringan imun dinamis
antara epitel duktal dan kelenjar getah bening regional.
Yang penting, TEM dapat bertahan untuk jangka waktu yang cukup lama,19 dan Hussein dkk5
telah menunjukkan bahwa populasi sel CD3+ di jaringan payudara normal adalah sel granzyme +
dan dengan demikian memiliki fungsi sitotoksik, menunjukkan peran perlindungan yang
penting bagi sel imun intraepitel ini. Ada beberapa sumber antigen potensial untuk aktivasi sel T CD8+
ini, baik eksogen (misalnya virus, bakteri) maupun endogen (protein inti dan sitosol, DNA, protein
ekstraseluler). Neoantigen, misalnya, dapat muncul melalui perubahan mutasi pada epitel duktal
akibat paparan estrogen dan karsinogen lainnya.20 Sebuah tinjauan baru-baru ini menunjukkan
bahwa jaringan payudara normal memiliki risiko normal untuk terkena kanker payudara (misalnya
akibat pengurangan mammoplasty) dan juga payudara normal. jaringan dengan peningkatan risiko
kanker payudara (seperti jaringan payudara normal yang berdekatan dengan kanker payudara)
mengandung perubahan genom yang luas termasuk hilangnya heterozigositas, penghapusan
segmental kecil, metilasi DNA, dan pemendekan telomer.21, 22 Hal ini dapat memberikan hasil yang sangat baik

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

sumber neoantigen melalui pergeseran bingkai terkait atau perubahan mutasi lainnya.
Selain itu, pelepasan pola molekuler terkait kerusakan atau patogen (DAMPS, PAMPS) dari
Halaman 5

sel epitel atau mikroba yang terluka atau sekarat dapat dikenali oleh makrofag (juga terdapat di
antara sel imun intraepitel duktal), yang memicu pelepasan sitokin dan kemokin. , peradangan
kronis, dan produksi spesies oksigen reaktif dan zat antara nitrogen reaktif yang kemudian dapat
menyebabkan mutasi pada sel epitel di sekitarnya.23–25 Sebagaimana dicatat oleh
Naskah
Penulis
Degnim dkk,2 keberadaan sel CD8+ dan sel dendritik yang konsisten, diselingi dalam epitel
payudara , sangat menyarankan peran presentasi antigen dan fungsi efektor imun, serta respons
stres dan pemeliharaan integritas epitel. Dalam penelitian selanjutnya yang dilakukan oleh
Degnim dkk,16 mereka membandingkan distribusi sel imun pada lobulus wanita penderita
penyakit payudara jinak (BBD) dengan sampel payudara dari wanita yang tidak diketahui
kelainan payudaranya dan menemukan bahwa lobulus BBD menunjukkan kepadatan sel T
CD8+ yang lebih besar. , sel dendritik CD11c+, sel CD20+ B, dan makrofag CD68+
dibandingkan dengan kontrol normal.16 Para penulis menyimpulkan bahwa peningkatan
infiltrasi efektor imun bawaan dan adaptif pada jaringan BBD menunjukkan adanya
lingkungan mikro yang imunogenik. Terakhir, juga telah ditunjukkan bahwa banyak perubahan
mutasi yang diamati pada jaringan payudara normal berisiko tinggi juga terjadi pada kanker
payudara di dekatnya, sehingga memberikan lingkungan imunogenik yang berpotensi
sebanding untuk sel-sel kekebalan.26 Azizi dkk, dalam penelitian terhadap sel-sel normal
jaringan payudara dari jaringan mastektomi profilaksis, mengamati sejumlah besar keadaan sel
imun residen jaringan payudara normal, termasuk 13 kelompok sel myeloid dan 19 sel T
yang tidak diamati dalam sirkulasi atau di jaringan limfoid sekunder. Kumpulan cluster yang
ditemukan pada sel jaringan payudara normal mewakili subset dari cluster yang
diamati pada kanker payudara, sehingga mendukung lingkungan imunogenik yang tersebar luas pada jaringan tersebut.

Sel Imun Intraepitel dan Lingkungan Mikro— Sel imun dalam lapisan intraepitel juga dikelilingi
oleh, dan mungkin dipengaruhi oleh, komponen utama lingkungan mikro termasuk
matriks ekstraseluler dan matriks interstisial (Gambar 1). Matriks ekstraseluler (ECM) terdiri dari
membran basal duktal dan endotel, dan matriks interstisial terdiri dari jaringan ikat dan
komponen seluler (fibroblas, adiposit, endotel, inflamasi).27 Interaksi dinamis diperkirakan
terjadi antara berbagai komponen lingkungan mikro yang berfungsi menjaga dan
meningkatkan kontribusi masing-masing komponen. Komponen lingkungan mikro juga dianggap
memainkan peran penting selama karsinogenesis payudara. Dengan berkembangnya sel-sel
epitel pada jalur karsinogenik, terdapat peningkatan pengaruh komponen-komponen ini,
termasuk ECM, fibroblas, dan adiposit pada sel yang ditransformasi. Seperti yang telah ditunjukkan
oleh Ghajar dan Bissell, perubahan sederhana dalam komposisi ECM dapat mengubah difusi dan
permeabilitas melalui ECM, dan pembatasan difusi dapat mendorong tumorigenesis dalam
skala jangka pendek dan panjang dengan membatasi pembersihan faktor-faktor yang disekresi
oleh sel-sel yang diselimuti . Fibroblas, yang merupakan komponen utama ECM, dapat diprogram
ulang menjadi fibroblas terkait kanker (CAFs) oleh sitokin dan faktor pertumbuhan
yang disekresikan oleh sel epitel yang ditransformasi.29 CAF dapat diaktifkan untuk mendorong
inisiasi tumor, remodeling ECM, dan modulasi sel imun.29 Adiposit juga merupakan
komponen penting dari ECM dan berada dekat dengan sel epitel, tumor, dan sel imun. Sel
kanker payudara menginduksi produksi enzim endokrin dan parakrin

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

dan lipid bioaktif oleh adiposit, yang pada gilirannya mendorong peningkatan pertumbuhan dan
invasi sel tumor.30 Leptin juga merupakan produk sekretori penting dari adiposit, yang dapat
Halaman 6

merangsang produksi beberapa faktor proinflamasi termasuk IL-1, IL-6, dan TNFÿ.
Obesitas merupakan faktor risiko penting kanker payudara pada wanita pascamenopause dan
dapat mendorong proses prokarsinogenik pada adiposit. Beberapa faktor termasuk Leptin, TNFÿ,
IL-6, dan resistin disekresi oleh adiposit normal dan meningkat seiring dengan obesitas serta
Naskah
Penulis
memiliki efek prokarsinogenik.32 Hal ini pada gilirannya dapat mengubah sistem kekebalan
tubuh dan mendorong pertumbuhan tumor.33 Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan
beragam populasi sel dalam lapisan epitel duktal dan lingkungan mikro jaringan payudara normal
dan yang berinteraksi memainkan peran utama dalam karsinogenesis payudara awal.

Efek Estrogen terhadap Sel Kekebalan Payudara Normal—Estrogen adalah hormon dominan pada
wanita selama periode pramenopause dan pascamenopause. Estrogen memainkan peran penting
dalam karsinogenesis payudara, mulai dari mempengaruhi risiko, perkembangan kanker
payudara kontralateral, hingga perkembangan kanker payudara primer dan kanker payudara
metastatik. Tindakan ini dicapai terutama melalui tindakan estrogenik pada sel epitel payudara, namun
terdapat bukti penting bahwa sel kekebalan mengandung reseptor estrogen dan juga diatur
oleh estrogen. Hal ini akan memberikan peluang penting bagi estrogen untuk mempengaruhi
pengawasan imun, serta perkembangan dan perkembangan kanker payudara. Tindakan estrogenik
dihasilkan dari pengikatan pada reseptor sitoplasma ERÿ dan ERÿ dan aktivasi jalur genom, meskipun
estrogen juga dapat mengaktifkan aktivitas reseptor faktor pertumbuhan dengan memberi sinyal
melalui jalur nongenomik melalui pensinyalan ERÿ yang tidak bergantung pada ligan yang
melibatkan pengikatan E2 ke reseptor berlabuh membran, yaitu G. reseptor estrogen berpasangan
protein 1 (GPER1), dengan aktivasi selanjutnya dari protein G.34 Sel imun dari tipe sel bawaan (sel
dendritik, makrofag, neutrofil) dan adaptif (sel CD4+, CD8+, B), dan pada kedua jaringan normal
dan pada kanker payudara, terbukti memiliki reseptor estrogen dan responsif terhadap estrogen.35–
37 Respons sel imun terhadap efek estrogenik dapat mencakup perubahan proliferasi sel imun, sekresi
sitokin, kemokin, dan faktor pertumbuhan.35, 38, 39

Pada kanker payudara, distribusi tipe sel imun dapat bervariasi berdasarkan subtipe tumor serta
antara stroma dan parenkim tumor (lihat di bawah). Distribusi sel imun antara stroma dan parenkim/
epitel duktal memberikan peluang bagi sel-sel ini, setelah stimulasi estrogen, untuk mempengaruhi
berbagai komponen lingkungan mikro termasuk sel imun lainnya, sel epitel, fibroblas,
sel adiposa, dan endotelium. Pada akhirnya, respon sel imun juga akan dipengaruhi oleh kepadatan
sel, kadar estrogen, komposisi matriks ekstraseluler , suplai darah, dan reseptor estrogen spesifik
yang dirangsang.38,40 Meskipun estrogen mungkin merupakan steroid utama yang mempengaruhi
perilaku sel, hal ini juga mempengaruhi perilaku sel. Diakui bahwa sel-sel ini mungkin juga
mengandung reseptor untuk steroid lain, termasuk progesteron, glukokortikoid, dan androgen,38
dan merespons serta dipengaruhi oleh hormon-hormon ini juga. Bersama-sama, respons seluler
sel imun terhadap estrogen (dan hormon lainnya) semakin memperjelas peristiwa yang
mengatur perkembangan karsinogenesis, serta menyarankan peran tambahan yang
berpotensi penting untuk terapi antiestrogen.

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

Sel Kekebalan Tubuh pada Karsinoma Duktal in situ

Halaman 7

Karsinoma duktal di situ (DCIS) adalah lesi prekursor penting untuk karsinoma duktal invasif dan
menyumbang 16% dari seluruh kanker payudara setiap tahunnya di Amerika Serikat.1 DCIS mengandung limfosit
infiltrasi tumor (TILS), dan beberapa penelitian telah meneliti TIL di DCIS berdasarkan kepadatan sel. , menurut
adanya ciri-ciri agresif, dan menurut jenis sel. DCIS ditandai dengan peningkatan kepadatan dan tingkat infiltrasi
Naskah
sel imun dibandingkan dengan jaringan payudara normal.5, 41-43 Infiltrasi sel imun pada DCIS juga
Penulis
meningkat pada lesi yang lebih agresif, dan lebih besar pada tumor tingkat tinggi,

41–46 Tumor ER negatif,41, 44 HER2+ atau TNBC,43, 44, 46, 47 dan juga berkorelasi dengan tumor dengan
nekrosis.5, 43, 44 DCIS tingkat tinggi memiliki persentase sel FoxP3+, CD68+, dan CD68+ yang jauh lebih tinggi

Makrofag PCNA+, sel HLADR+, sel T CD4+, sel CD20+ B, dan limfosit infiltrasi tumor total ( TILs) dibandingkan
dengan DCIS non-high-grade.5,48 Hussein dan Hassan5 mencatat peningkatan yang nyata dalam
kepadatan infiltrat sel inflamasi mononuklear, termasuk CD20+ , CD68+, CD3+ dan sel T sitotoksik granzim B+
dari jaringan payudara normal ke DCIS hingga kanker payudara invasif. Rata-rata, ERÿ DCIS ditemukan
mengandung jumlah subset limfosit infiltrasi tumor yang lebih tinggi dibandingkan ER+ DCIS, dan ER+ DCIS
cenderung memiliki rasio CD8/FoxP3 yang tinggi (>4) dibandingkan ER

ÿ DCIS.41 Thompson dkk41 mengamati bahwa sel T CD3+ mendominasi seluruh subtipe DCIS pada segala
usia, dengan rata-rata jumlah sel T CD4+ sedikit lebih banyak dibandingkan sel T CD8+. Sel CD20+ B adalah
limfosit infiltrasi tumor paling umum berikutnya, diikuti oleh FOXP3+ Treg. Yang lain telah mengamati sel B pada
DCIS dan karsinoma invasif yang biasanya ditemukan di lokasi perivaskular yang berkumpul bersama sel T,
membentuk folikel ektopik,
49, 50 dan menunjukkan bahwa keberadaan sel B pada jaringan payudara neoplastik merupakan hasil dari aktivasi
kronis dan bukan kemoattraksi nonspesifik.49 Terdapat bukti juga bahwa TIL pada DCIS bersifat imunosupresif.
PD-L1 adalah ligan permukaan imunosupresif pada limfosit; Thompson et al41 menunjukkan bahwa 81% lesi
DCIS mengandung limfosit infiltrasi tumor PD-L1+. Mereka menganggap hal ini menunjukkan respons imun aktif
dalam DCIS dan mendukung ekspresi limfosit PD-L1 yang menginfiltrasi tumor sebagai penanda penurunan
regulasi respons imun tubuh dalam DCIS. Sel FOXP3+ Treg adalah sel imunosupresif penting lainnya yang
meningkat pada DCIS,41, 44, 48, 51, 52 dan berhubungan dengan tingkat nuklir yang tinggi, nekrosis tipe
komedo, negativitas reseptor hormon (HR), indeks proliferasi Ki-67 yang tinggi, dan ekspresi berlebih p53.44 Kim
dkk44 menemukan tingginya infiltrasi FOXP3+ TIL dan keberadaan sel imun PD-L1+ dikaitkan dengan
kekambuhan tumor pada pasien dengan DCIS murni. DCIS murni yang dikaitkan dengan jumlah limfosit B yang
lebih tinggi juga telah terbukti berhubungan dengan interval bebas kekambuhan yang lebih pendek (P = 0,04).53
Bates dkk52 mengamati tingginya jumlah sel T regulator FOXP3+ yang diidentifikasi pada pasien dengan
DCIS dengan peningkatan risiko kambuh (P = 0,04). Sel T CD8+ HLADR+, sel T CD8+ HLADRÿ, dan populasi
sel CD115+ juga terbukti berhubungan dengan risiko kekambuhan.48 Secara keseluruhan temuan ini menunjukkan
adanya TIL yang menonjol dan mungkin memainkan peran imunosupresif yang penting dalam DCIS.

Sel Kekebalan Tubuh pada Karsinoma Payudara Invasif

Kandungan sel imun pada jaringan payudara meningkat secara progresif dari jaringan payudara normal menjadi
kanker payudara.4–6, 54, 55 Hal ini paling baik diilustrasikan oleh penelitian yang membandingkan sel imun

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

distribusi pada kanker payudara dan jaringan payudara normal terkait. Dalam studi spesimen
mastektomi yang menggunakan IHC dan flow cytometry, Ruffell dkk6 mengamati bahwa jaringan
Halaman 8

kanker payudara mengandung infiltrat yang didominasi oleh limfosit CD8+ dan CD4+, dengan
populasi kecil sel NK dan limfosit B, sedangkan pada jaringan payudara normal terdapat sel-sel garis
keturunan myeloid. makrofag, sel mast, dan neutrofil lebih jelas. Profil kekebalan serupa diamati
pada jaringan payudara yang diperoleh dari jaringan mastektomi profilaksis. Limfosit T yang teraktivasi
Naskah
Penulis
juga mendominasi jaringan tumor, dengan sel T CD4+ dan CD8+ menunjukkan peningkatan ekspresi
penanda aktivasi CD69 dan HLA-DR.
Mereka menyimpulkan temuan ini menunjukkan adanya pergeseran dalam tumor menuju respons tipe Th2
pada kanker payudara yang ditandai dengan peningkatan keberadaan sel B dan sel T CD4+,
dibandingkan dengan jaringan payudara normal.6 Pada tingkat transkripsional, Azizi dkk4 membandingkan
dengan menghanguskan sel payudara . sel mengurutkan distribusi sel kekebalan pada kanker
payudara dengan jaringan payudara normal yang berdekatan. Mereka menemukan peningkatan
yang signifikan dalam keragaman keadaan sel, tercermin dalam peningkatan varian ekspresi gen, antara
sel T, monosit, dan sel NK pada tumor dibandingkan dengan jaringan normal. Hal ini menunjukkan bahwa
peningkatan heterogenitas keadaan sel dan ekspansi fenotipik yang ditemukan di dalam tumor
kemungkinan besar disebabkan oleh lingkungan mikro lokal yang lebih beragam di dalam tumor. Dua
penelitian kecil menggunakan pengurutan throughput tinggi dari rantai beta reseptor sel T untuk
mengkarakterisasi keragaman sel. Infiltrasi sel T telah dilakukan. Beausang et al56 menunjukkan
bahwa terdapat kompartemen unik dari klonotipe yang diperkaya pada tumor dan jaringan payudara
normal yang berdekatan dengan tumor, serta mengidentifikasi urutan yang dimiliki bersama di antara
pasien dan tidak mungkin terlibat dalam pengenalan tumor spesifik. Park et al57 mempelajari
tumor sebelum dan sesudah terapi neoadjuvan dan menunjukkan perluasan klonal dan penurunan
keragaman pada pasien dengan respon patologis lengkap terhadap terapi.

Kompleksitas komposisi sel imun pada kanker payudara mencerminkan “perbincangan silang” antara
komponen respon imun bawaan dalam mengatur lingkungan mikro tumor dan polaritas
respon imun adaptif dalam tumor tersebut.49 Limfosit dari garis keturunan myeloid , yaitu makrofag
yang berhubungan dengan tumor, sel penekan turunan myeloid, dan sel dendritik, dapat menciptakan
lingkungan imunostimulator atau imunosupresif yang mempengaruhi nasib sel T yang mampu menjadi
tempat tinggal tumor. Pada gilirannya, polarisasi makrofag dapat didorong ke fenotip M1 atau M2 oleh
sitokin yang diekspresikan oleh sel T sitotoksik atau regulator.49, 58

Pada kanker payudara, distribusi sel kekebalan juga mungkin berbeda antara parenkim tumor dan
stroma. Dalam studi spesimen mastektomi kanker payudara, sel-sel kekebalan digambarkan pada
tumor dan stroma sekitarnya dengan pewarnaan imunohistokimia untuk mengidentifikasi CD3 (sel T),
CD20 (sel B), CD68 (makrofag) dan granzyme B (bagian sitotoksik dari sel CD3+) .5 Sampel payudara
mencakup spektrum penyakit payudara: normal, penyakit proliferatif jinak (hiperplasia duktal biasa
[UDH]), DCIS, dan karsinoma duktal invasif. Meskipun terdapat peningkatan progresif pada semua
jenis sel baik di parenkim maupun stroma yang berpindah dari jaringan payudara normal ke karsinoma
duktal, perbedaan yang paling mencolok dari penyakit proliferatif jinak ke DCIS hingga kanker invasif
adalah masuknya sel CD3+ ke dalam stroma jaringan payudara. dua jenis jaringan: rata-rata 4,2 sel/
mm2 v. 46,6 sel/mm2 v. 77,0 sel/mm2
, masing-masing (Gambar 2). Menariknya, peningkatan subset sitotoksik
(granzim B) terbatas pada sel imun di parenkim: 16,3 vs 0,7

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

sel/mm2 dalam parenkim vs stroma kanker invasif.5 Solinas et al,59 dalam ulasan mereka, juga
menemukan bahwa kejadian TIL stroma berkisar antara 15% hingga 25%, sedangkan TIL
Halaman 9

intratumoral berkisar antara 5% - 10%. Seperti yang akan dibahas di bawah, TIL stroma juga memiliki
nilai prognostik yang penting.

Distribusi Sel Imun Menurut Subtipe Kanker Payudara— Distribusi TIL bervariasi secara kuantitatif
Naskah
Penulis
dan kualitatif menurut subtipe kanker payudara. Hal ini telah dibuktikan dalam beberapa seri. Stanton
et al,54 dalam tinjauan terhadap 13.914 pasien, menemukan median 20% pasien dengan kanker
payudara triple negatif (TNBC) menunjukkan kanker payudara dominan limfosit (LPBC; ÿ
50%ÿ60% infiltrasi limfositik) pada saat diagnosis dibandingkan dengan 16% tumor HER2+ dan 6%
kanker HR+. Median 60% sampel TNBC memiliki infiltrasi sel T CD8+, berbeda dengan hanya 43%
tumor HR+. Tumor TNBC juga lebih mungkin memiliki infiltrat FOXP3+ dibandingkan subtipe
HR+. Temuan mereka menunjukkan bahwa penyakit reseptor hormon positif mungkin merupakan
subtipe kanker payudara yang paling tidak imunogenik. Liu et al,60 dalam penelitian lain, melaporkan
infiltrasi Treg dan Tumor FOXP3P+ dengan kepadatan tinggi, tetapi tidak Tumor CD8+, berkorelasi
signifikan dengan ekspresi berlebih HER2. Peningkatan infiltrasi Treg dan CTL secara
signifikan lebih sering terjadi pada tumor dengan gambaran histologis yang tidak menguntungkan,
termasuk tingkat histologis tinggi dan status ER dan PR negatif. Mereka mengusulkan agar penelitian
lebih lanjut untuk mengeksplorasi status fungsional dan cara kerja CTL dan Treg di lokasi jaringan
berbeda dan subtipe kanker payudara berbeda akan menghasilkan pemahaman yang lebih
baik tentang sifat imunitas karsinoma payudara. Denkert et al61 mengamati persentase tumor
dengan TIL tinggi lebih tinggi pada TNBC [30%] dan kanker payudara positif HER2 [19%]
dibandingkan pada tumor luminal-HER2-negatif [13%] p<0,0001. Data mereka mendukung hipotesis
bahwa kanker payudara bersifat imunogenik dan mungkin dapat ditargetkan dengan terapi modulasi
kekebalan.
Mohamed et al62 melaporkan kanker payudara positif HER2/neu memiliki kandungan CD8+ yang jauh
lebih tinggi (26,1%) dibandingkan dengan luminal A (13,5%), luminal B (17,0), atau TNBC (14,5%)
Namun hal ini tidak berlaku pada sel tipe CD3+ atau CD45RO+, dan tidak ada korelasi yang signifikan
antara TIL CD45RO+ dan parameter klinis-patologis. Penelitian mereka dilakukan di Sudan, dan
temuan mereka bahwa kandungan CD8+ yang lebih tinggi teramati pada kanker payudara
positif HER2/neu sejalan dengan penelitian lain, dan menunjukkan bahwa faktor biologis yang mengatur
distribusi TIL menurut subtipe di Afrika Utara mungkin sama. serupa dengan yang ada di Amerika
Serikat.

Mutasi Sel Kanker Payudara—Temuan bahwa jenis sel kekebalan pada kanker payudara
bervariasi menurut subtipe kanker payudara menunjukkan bahwa beban mutasi subtipe kanker
payudara juga bervariasi. Ketika hal ini dipelajari, ditemukan pula perbedaan mencolok dalam
beban mutasi kanker payudara antar subtipe. Karakteristik genom masing-masing subtipe baru-baru
ini dianalisis dan disajikan secara rinci dalam analisis jaringan payudara yang berdekatan dengan
kanker dari The Cancer Genome Atlas Network.22 Temuan untuk berbagai subtipe dapat diringkas
sebagai berikut: tingkat mutasi keseluruhan paling rendah pada subtipe luminal. Subtipe dan tertinggi
pada subtipe basal like dan Her2 yang diperkaya (HER2E). Subtipe luminal A menyimpan gen
yang paling bermutasi secara signifikan, dengan yang paling sering adalah PIK3CA (45%), diikuti
oleh MAP3K1, GATA3, TP53, CDH1 dan MAP2K4. Dua belas persen tumor luminal A
kemungkinan mengandung mutasi yang menonaktifkan

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

MAP3K1 dan MAP2K4. Mutasi TP53 dan PIK3CA adalah yang paling umum di Luminal

kanker B (masing-masing 29%); hal ini berbeda dengan tumor mirip basal di mana mutasi TP53
Halaman 10

terjadi pada 80% tetapi mutasi PIK3CA tidak ada atau jarang terjadi. Sepuluh persen kanker
payudara sporadis mungkin mempunyai kontribusi germline yang kuat. Tumor luminal
sebagian besar bersifat diploid sedangkan tumor luminal B sebagian besar bersifat aneuploid.
Mengenai tumor Her2+, setidaknya ada dua jenis tumor HER2 yang terdefinisi secara klinis,
Naskah
Penulis
subtipe luminal-mRNA/tumor HER2+, dan subtipe HER2E-mRNA (diperkaya HER2).
Sebuah perbandingan mengidentifikasi 302 gen yang diekspresikan secara berbeda. Subtipe
mRNA HER2E biasanya menunjukkan aneuploidi tinggi, tingkat mutasi somatik tertinggi,
dan amplifikasi DNA dari target terapi potensial lainnya termasuk FGFR, EGFR, CDK4 dan cyclin
D1. Mutasi TP53 secara signifikan diperkaya pada tumor HER2E atau ER-negatif sedangkan
mutasi GATA3 hanya diamati pada subtipe luminal atau tumor ER+. Subtipe mirip basal
termasuk kanker payudara triple negatif (TNBC; 75%) serta subtipe mRNA lainnya (25%), dan
menunjukkan tumor mirip basal dengan frekuensi mutasi TP53 yang tinggi (80%). PIK3CA
bermutasi pada 9% kasus; namun, aktivitas jalur PI(3)K yang disimpulkan, baik dari gen, protein,
atau aktivitas jalur PI(3)K/AKT yang tinggi paling tinggi pada kanker mirip basal. Fitur ekspresi
menunjukkan ekspresi gen yang tinggi terkait dengan proliferasi sel. Sementara kromosom
8q24 diamplifikasi di semua subtipe, aktivasi MYC yang tinggi tampaknya merupakan karakteristik
yang mirip dengan basal. Perubahan genom besar lainnya termasuk mutasi ATM (3%), inaktivasi
BRCA1 (30%) dan BRCA2 (6%), kehilangan RB1 (20%) dan amplifikasi cyclin E1 (9%). Secara
keseluruhan, temuan ini menunjukkan adanya beban mutasi yang signifikan pada
subtipe kanker payudara. Hal ini mungkin memiliki implikasi klinis, terapeutik, dan biologis yang
penting. Beban mutasi yang tinggi akan dikaitkan dengan peningkatan ketidakstabilan genom
dan perkembangan neoantigen, peningkatan cedera dan kematian sel, serta perkembangan
peradangan kronis. Pada saat yang sama, perubahan sekresi produk sekretori dapat
mempengaruhi aktivitas, distribusi, dan interaksi tipe sel imun dan tipe sel lainnya.

Sifat Sel Kekebalan Tubuh pada Struktur Getah Bening Tersier pada Kanker Payudara—
Struktur getah bening tersier (TLS)/organ (TLO) adalah organ limfoid ektopik yang berkembang di
tempat peradangan kronis termasuk penyakit autoimun, infeksi, dan tumor. TLS memiliki
struktur tertentu, terdiri dari beberapa jenis sel termasuk sel bawaan (dendritik, makrofag,
dan neutrofil) dan adaptif (sel B dan sel T) serta sel plasma dan venula endotel tinggi.63,
64 TLS diyakini sebagai sel tempat aktivasi respons imun terhadap tumor dengan merekrut dan
mengaktifkan TIL.65 TLS mungkin berada di dalam tumor atau di lokasi peritumoral. TLS
umumnya dikaitkan dengan tumor dengan fenotip yang lebih agresif seperti tumor tingkat tinggi,
kanker payudara triple negatif, dan tumor HER2+.62, 65, 66 Liu dkk65 melaporkan TLS
dikaitkan dengan tingkat tumor yang lebih tinggi, fenotip apokrin, nekrosis, komponen ekstensif ,
invasi limfovaskular (LVI), TIL tinggi, negatifdireseptor
situ hormon, positif HER2, dan ekspresi c-kit.
Dampak positif dari kepadatan TLS terhadap kelangsungan hidup secara keseluruhan dan
kelangsungan hidup pasien yang bebas penyakit telah diamati.62, 63, 66–71 Komponen
penting dari TLS adalah venula endotel tinggi (HEV).
Ini adalah venula pasca-kapiler khusus yang ditemukan di jaringan limfoid yang mendukung
ekstravasasi limfosit tingkat tinggi dari darah.72 Kepadatan tinggi tumor HEV berkorelasi
dengan peningkatan naif, memori sentral, dan aktivasi memori efektor infiltrasi sel T dan
peningkatan regulasi gen terkait T -penolong 1 imunitas adaptif dan sel T

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth Halaman 11

sitotoksisitas.67 Dalam studi yang dilakukan oleh Martinet et al67 kepadatan tinggi dari tumor HEV secara
independen memberikan risiko kekambuhan yang lebih rendah dan secara signifikan mengkorelasikan
aktivitas ini dengan tingkat bebas metastasis, bebas penyakit, dan kelangsungan hidup secara
keseluruhan yang lebih lama. Secara bersama-sama, keberadaan dan karakteristik TLS mempunyai
implikasi klinis yang penting: kehadirannya pada tumor dengan prognosis buruk mungkin penting baik
untuk pemilihan terapi maupun untuk masuk ke dalam uji klinis. Identifikasi kumpulan sel imun yang terorganisir
Naskah
Penulis
dengan sel memori efektor di dalam dan di sekitar kanker payudara serta mampu melakukan aktivitas
antitumor dapat mendorong upaya untuk mendorong perkembangan dan perluasannya pada tumor ini.
Kehadiran HEV pada TLS yang dapat meningkatkan pergerakan limfosit ke dalam tumor ini juga mendorong
upaya untuk mengidentifikasi agen yang dapat meningkatkan aktivitas pembuluh darah ini.

Sel Imun sebagai Biomarker Prognostik—Dengan meningkatnya minat terhadap sel imun,
para peneliti telah menginterogasi sampel pasien dalam jumlah besar yang dikumpulkan secara
prospektif terkait dengan uji klinis penting untuk mengevaluasi peran sel imun sebagai penanda
prognostik. Penelitian pertama dilaporkan oleh Denkert dkk10 setelah analisis kohort uji coba
GeparDuo dan GeparTrio. Biopsi inti tumor dan stroma sebelum perawatan dianalisis
untuk infiltrasi limfositik yang dievaluasi dengan pewarnaan hematoksilin dan eosin rutin. Dua
kategori infiltrat imun didefinisikan: iTu-Ly (limfosit intratumoral) yang bersentuhan langsung
dengan sel tumor atau di dalam sarang sel tumor dan str-Ly (limfosit stroma) tanpa kontak
langsung dengan sel tumor. Kanker payudara dominan limfosit (LPBC) didefinisikan sebagai
tumor dengan >60% iTu-Ly atau str-Ly dan mewakili 11% dari populasi penelitian.
LPBC menunjukkan peningkatan insiden respon lengkap patologis (pCR 41,7%, 10 dari 24) bila
dibandingkan dengan tumor tanpa infiltrasi limfositik (2,8%, 1 dari 36) atau infiltrasi fokal (10,8%,
17 dari 158). Hal ini juga ditunjukkan dalam data ekspresi gen dari kohort yang sama.10 Dalam
analisis uji coba fase III acak multi-institusi BIG 02-98, peningkatan infiltrasi limfosit dikaitkan
dengan peningkatan prognosis pada subkelompok pasien node-positif dengan payudara
triple negatif. kanker (TNBC). LPBC hanya mewakili 10,6% dari kohort TNBC dengan
menggunakan ambang batas 50%, namun prognosis meningkat secara linier dengan
setiap peningkatan infiltrasi limfosit sebesar 10%.8

Sampel tumor dari pasien dalam uji coba ECOG 1199 dan 2197 telah dianalisis untuk mengetahui
keberadaan limfosit intraepitel (iTIL) atau stroma (sTIL).9 Secara keseluruhan, skor median iTIL
adalah 0%, dan LPBC juga merupakan kasus minoritas (4,4%). ), meskipun lebih dari 80%
kanker memiliki skor sTIL >10. Skor sTIL yang lebih tinggi dikaitkan dengan prognosis yang lebih
baik; untuk setiap peningkatan 10% pada sTIL, terjadi penurunan risiko kekambuhan atau P
P
kematian sebesar 14% (= 0,02), dan penurunan risiko kekambuhan jauh sebesar 18% (= 0,04),
dan penurunan risiko kematian sebesar 19% . Namun, dalam Liu et al,60 efek infiltrasi Tumor
CD8+ , dan rasio Tumor CD8+/FOXP3P+Tumor pada OS dan PFS, tidak signifikan, sedangkan
pasien dengan Tumor FOXP3+ tinggi memiliki OS yang jauh lebih pendek (P = 0,007) dan
PFS (P = 0,003) pada kelompok ER-positif dan ER-negatif. Menariknya, penelitian terbaru
menunjukkan bahwa lokasi spasial dan organisasi TIL CD8+ di dalam tumor mungkin
penting dalam kaitannya dengan kelangsungan hidup bebas relaps (RFS).73 Egelston
dkk73 melaporkan bahwa keberadaan pulau-pulau sel T CD8+ yang menginfiltrasi lebih
signifikan. terkait dengan RFS dibandingkan infiltrasi sel T CD8+ ke dalam stroma tumor atau
tumor total. Integrin CD103, penanda sel T memori residen jaringan (TRM) tampaknya memediasi lokalisasi ke pulau kanke

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

dalam tumor. Subset TRM telah terlibat dalam pengawasan kanker terhadap melanoma dan kanker paru-
paru.74,75 Savas dkk76 menggunakan teknik pengurutan RNA sel tunggal untuk memperoleh tanda
Halaman 12

CD8+ TRM dari tumor TNBC primer; ketika diterapkan pada data RNA massal, tanda tangan tersebut
dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup pasien.

Tinjauan terhadap 15 studi klasifikasi TIL juga mengidentifikasi perbedaan infiltrasi limfosit antar
Naskah
Penulis
subtipe tumor.54 LPBC lebih sering diidentifikasi pada spesimen TNBC (20%) dan HER2+ (16%)
dibandingkan pada tumor reseptor hormon positif/HER2ÿ (6%) .
Upaya telah dilakukan untuk menyatukan klasifikasi TIL dalam spesimen kanker payudara, dengan fokus
pada limfosit stroma sebagai indikator prognostik kemungkinan respons yang paling dapat direproduksi
dan signifikan.7 Dalam analisis oleh Denkert dkk61 dari kumpulan data dari German Breast Cancer
Kelompok, klasifikasi tumor berdasarkan tingkat invasi limfosit stroma memungkinkan seseorang untuk
memprediksi respons terhadap kemoterapi neoadjuvan di semua subtipe molekuler, namun
perbedaan dalam hasil kelangsungan hidup mungkin menunjukkan biologi yang berbeda dari
infiltrasi imunologis pada tumor positif reseptor hormon. Sementara respon lengkap patologis (pCR)
dicapai pada 28% tumor luminal Her2ÿ dengan TIL tinggi (>60%) dibandingkan dengan 6% dan 11%
pada TIL rendah (ÿ10%) dan menengah, keberadaan TIL dikaitkan dengan kelangsungan hidup
keseluruhan yang lebih pendek pada subtipe tersebut. TNBC dengan TIL yang tinggi menunjukkan tingkat
pCR yang lebih tinggi (50% tinggi vs 31% sedang dan rendah) dan dikaitkan dengan masa bebas penyakit
yang lebih lama dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Peningkatan yang lebih kecil terjadi pada
tumor Her2+ dengan tingkat pCR sebesar 48% pada spesimen TILs tinggi vs 39% pada sampel TILs
menengah dan 32% pada sampel rendah, namun masih terkait dengan kelangsungan hidup bebas
penyakit yang lebih lama.61 Secara keseluruhan, temuan ini mendukung peran prognostik tumor
menginfiltrasi limfosit pada kanker payudara. Signifikansi prognostik mungkin berkorelasi terbalik
dengan status reseptor hormon tumor, menunjukkan mungkin juga ada pengaruh hormonal yang menonjol pada limfosit pada tumor po

Terakhir, efek kemoterapi neoadjuvan pada distribusi sel imun juga telah diteliti. Dalam studi Ruffell
dkk, temuan mereka menunjukkan bahwa kemoterapi neoadjuvan lebih lanjut mengubah
kompleksitas lingkungan mikro imun dari sisa tumor. Mereka menemukan tumor sisa yang diobati
dengan kemoterapi neoadjuvan mengandung peningkatan persentase infiltrasi sel myeloid, disertai
dengan peningkatan rasio sel T CD8/CD4 dan jumlah sel pengekspres granzim B yang lebih tinggi,
dibandingkan dengan tumor yang tidak diobati dengan kemoterapi neoadjuvan. Efek kemoterapi juga
telah diperiksa oleh García-Martínez et al,77 yang mengevaluasi tumor menggunakan IHC untuk
menentukan sel CD3+, subset sel CD4+ dan CD8+, dan keberadaan sel B dan monosit sebelum dan
sesudah kemoterapi neoadjuvan.77 Mereka mengamati penurunan jumlah sel CD3+ setelah kemoterapi
dan penurunan rasio CD4:CD8. Mereka menyimpulkan bahwa profil subpopulasi sel imun berbasis IHC
pada kanker payudara mampu mengidentifikasi sekelompok tumor yang sangat sensitif terhadap
kemoterapi neoadjuvan.

Terapi Berbasis Imun untuk Kanker Payudara—Sebagian besar penelitian mengenai limfosit
pada kanker payudara berfokus pada karakterisasi sifat infiltrasi limfosit, dengan beberapa data
ekspresi gen yang mungkin memberi petunjuk pada peran fungsional sel-sel ini dalam respon anti-
kanker. . Kemokin yang dianggap bertanggung jawab atas migrasi limfosit dan tanda ekspresi gen yang
terkait dengan respons efektor Tipe I telah terbukti berkorelasi dengan pCR.78,79 Reseptor kematian
terprogram 1 (PD-1) dan salah satu ligannya (PD-1)

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

L1) juga berkorelasi dengan tingkat pCR yang lebih tinggi dan peningkatan prognosis pada kanker payudara.
80 Molekul-molekul ini merupakan bagian dari jalur pemeriksaan imun yang membatasi respons sel T.
Halaman 13

Ekspresi gen PD-L1 pada sel imun pada kanker payudara telah terbukti berhubungan positif dengan sel T
yang diaktifkan memori CD8+ dan CD4+, namun tidak dengan sel memori CD4+ yang beristirahat atau
sel T-regulatory atau subpopulasi sel imun lainnya.81 Dalam histologi lain, ekspresi PD-L1 mungkin
berkorelasi dengan respons terhadap penghambatan pos pemeriksaan, namun ada tantangan yang
Naskah
Penulis
signifikan dalam penggunaannya sebagai biomarker prediktif, yang disorot oleh uji coba pembrolizumab
KEYNOTE-86 pada pasien dengan TNBC di mana status PD-L1 bukanlah pembeda terkuat antara responden
dan non-responden.82 Tingkat respons keseluruhan dalam uji coba tersebut adalah 18,5%. Hasil sederhana
serupa juga terlihat pada populasi ER+ di KEYNOTE-28 dengan tingkat respons keseluruhan sebesar
12%.83,84 Inhibitor checkpoint telah dikombinasikan
dengan kemoterapi yang menunjukkan peningkatan
dalam median kelangsungan hidup secara keseluruhan, lebih nyata pada pasien dengan tumor PD-L1+ ( uji
coba Impassion130),84 dan peningkatan tingkat respons lengkap patologis pada wanita dengan kanker
payudara triple-negatif (KEYNOTE-522).85 Sebuah tinjauan komprehensif terhadap strategi kombinasi saat
ini dan yang diusulkan mengidentifikasi tiga belas uji klinis acak fase III yang sedang berlangsung yang
menyelidiki strategi di pasien dengan kanker payudara.86

Mengingat adanya infiltrasi imun secara bertahap sejak DCIS, strategi untuk meningkatkan respons imun
terhadap antigen tumor potensial melalui vaksinasi telah dieksplorasi dalam pengaturan
pencegahan, adjuvan, neoadjuvan, dan metastasis.87 Upaya tambahan mengeksplorasi penggunaan
strategi ablatif tumor ( yaitu cryoablasi, ablasi frekuensi radio, radiasi stereotactic) untuk potensi
pelepasan antigen terkait tumor bersamaan dengan antibodi monoklonal penghambat pos pemeriksaan untuk
meningkatkan tingkat respons.88, 89 Sebuah tinjauan baru-baru ini menyoroti cara-cara yang digunakan
dalam bidang imun-onkologi kanker payudara untuk dikembangkan. informasi tentang fenotipe TIL
bercabang ke berbagai jalur penelitian yang menjanjikan.90 Hanya sedikit kelompok yang mempelajari
fenotipe dan fungsi limfosit infiltrasi tumor yang dikultur dari kanker payudara yang baru direseksi. Di
Cabang Bedah National Cancer Institute, NIH, TIL yang berasal dari fragmen kanker payudara metastatik
dan dikultur dalam interleukin-2 sebagian besar adalah CD4+, berbeda dengan pengalaman kami dengan
TIL yang berasal dari melanoma metastatik yang sebagian besar merupakan sel CD8+.91, 92 Urutan
eksome keseluruhan dari tumor yang direseksi mengidentifikasi calon neoepitop untuk penelitian lebih lanjut,
dan kultur TIL mampu mengidentifikasi neoantigen yang diproses oleh sel penyaji antigen autologus
dengan cara terbatas Kelas I dan Kelas II.11,93 Dalam penelitian tumor payudara secara in vitro , di keduanya

primer, kelompok lain menggunakan antibodi agonistik terhadap 4–1BB/CD137 selama kultur TIL awal
dan mampu menghasilkan populasi CD8+ yang lebih kuat. Dalam dua dari kultur yang berasal dari pasien
ini, TIL CD8+ yang diperluas mampu mengenali mutasi spesifik dari prediksi neoepitop Kelas I.94 TIL
spesifik tumor dapat digunakan untuk mengidentifikasi neoantigen tumor yang kemudian dapat digunakan
dalam strategi vaksin spesifik pasien atau untuk membuat perawatan berbasis sel dengan produk rekayasa
gen reseptor sel T yang diturunkan dari TIL atau TIL autologus.

Kami baru-baru ini menunjukkan bukti prinsip dalam satu laporan kasus regresi lengkap kanker payudara
metastatik refrakter setelah transfer sel adopsi dengan interleukin-2 dan pembrolizumab.11

Kesimpulannya, sel-sel kekebalan diidentifikasi dalam jaringan payudara selama karsinogenesis,

dimulai pada jaringan payudara normal pada wanita dengan risiko normal terkena kanker payudara dan berlanjut.

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

melalui tumor primer kanker payudara dan metastasis kanker payudara. Sel-sel kekebalan pada
Halaman 14

jaringan payudara normal mungkin memainkan peran penting dalam pengawasan kekebalan dan
memperjelas pemahaman kita tentang pencegahan (dan pengembangan) kejadian awal karsinogenesis payudara.
Pemahaman kita tentang limfosit yang menginfiltrasi tumor meningkat secara dramatis. Sel-sel ini
memiliki nilai prognostik terhadap hasil akhir kanker payudara dan berfungsi dalam transfer adaptif
Naskah
serta kapasitas lain untuk mengobati kanker payudara yang menyebar. Pengetahuan ini
Penulis
memungkinkan kita untuk mengenali dan memodifikasi sel T dengan berbagai cara, termasuk
pemilihan sel T spesifik neoantigen tumor, hingga rekayasa reseptor sel T (TCR) untuk mengenali
neoantigen terkait tumor spesifik dan memasukkan TCR ini ke dalam limfosit ( termasuk
PBL), untuk pengembangan vaksin yang mengenali antigen spesifik tumor pada metastasis
kanker payudara. Bersama-sama, temuan-temuan ini menjadikan imunologi dan imunoterapi sebagai
modalitas utama keempat dalam penatalaksanaan pasien kanker, selain pembedahan,
kemoterapi, dan terapi radiasi. Hal ini secara signifikan akan meningkatkan kemampuan kita untuk
mencegah dan mengobati kanker payudara dan banyak penyakit ganas lainnya.

Ucapan Terima Kasih

Pendanaan. Penelitian ini didukung oleh Program Penelitian Intramural, Pusat Penelitian Kanker, Institut Kanker Nasional,
Institut Kesehatan Nasional, Bethesda, MD.

Singkatan

TNBC kanker payudara triple-negatif

TCR Reseptor sel T

PBL limfosit darah tepi

SAMPAI tumor menginfiltrasi limfosit

PCR respon lengkap patologis

LPBC kanker payudara dominan limfosit

IHC imunohistokimia

CAF fibroblas terkait kanker

ECM matriks ekstraselular

IHC imunohistokimia

RFS kelangsungan hidup bebas kambuh

Referensi

1. Masyarakat Kanker Amerika. Fakta dan Angka Kanker Payudara 2017–2018.

2. Degnim AC, Brahmbhatt RD, Radisky DC, dkk. Kuantisasi sel imun pada lobulus jaringan payudara
normal dengan dan tanpa lobulitis. Pengobatan Kanker Payudara. 2014;144:539–549. [PubMed:
24596048]

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

3. Zumwalde NA, Haag JD, Sharma D, dkk. Analisis Sel Kekebalan Tubuh dari Organoid Epitel Duktal Susu Manusia
Mengungkap Sel T Vdelta2+ yang Secara Efisien Menargetkan Sel Karsinoma Payudara dengan Adanya
Halaman 15

Bifosfonat. Kanker Sebelumnya Res (Phila). 2016;9:305–316. [PubMed: 26811335]

4. Azizi E, Carr AJ, Plitas G, dkk. Peta Sel Tunggal dari Beragam Fenotipe Imun di Lingkungan Mikro Tumor
Payudara. Sel. 2018;174:1293–1308.e1236. [PubMed: 29961579]
5. Husein MR, Hassan HI. Analisis infiltrasi sel inflamasi mononuklear pada payudara normal, penyakit payudara
proliferatif jinak, in situ dan infiltrasi karsinoma payudara duktal: observasi awal. J Clin Pathol. 2006;59:972–
Naskah
Penulis
977. [PubMed: 16935972]
6. Ruffell B, Au A, Rugo HS, Esserman LJ, Hwang ES, Coussens LM. Komposisi leukosit kanker payudara manusia.
Proc Natl Acad Sci US A. 2012;109:2796–2801. [PubMed: 21825174]
7. Salgado R, Denkert C, Demaria S, dkk. Evaluasi limfosit infiltrasi tumor (TILs) pada kanker payudara: rekomendasi
oleh Kelompok Kerja TILs Internasional 2014. Ann Oncol 2015;26:259–271. [PubMed: 25214542]

8. Loi S, Sirtaine N, Piette F, dkk. Nilai prognostik dan prediktif limfosit yang menginfiltrasi tumor dalam uji coba kanker
payudara adjuvan acak fase III pada kanker payudara node-positif yang membandingkan penambahan docetaxel
ke doxorubicin dengan kemoterapi berbasis doxorubicin: BIG 02–98. J Klinik Oncol. 2013;31:860–867. [PubMed:
23341518]
9. Adams S, Gray RJ, Demaria S, dkk. Nilai prognostik limfosit yang menginfiltrasi tumor pada kanker payudara
triple-negatif dari dua uji coba kanker payudara adjuvan acak fase III: ECOG 2197 dan ECOG 1199. J Clin Oncol
2014;32:2959–2966. [PubMed: 25071121]
10. Denkert C, Loibl S, Noske A, dkk. Limfosit terkait tumor sebagai prediktor independen respons terhadap kemoterapi
neoadjuvan pada kanker payudara. J Klinik Oncol. 2010;28:105–113. [PubMed: 19917869]

11. Zacharakis N, Chinnasamy H, Black M, dkk. Pengenalan kekebalan terhadap mutasi somatik menyebabkan regresi
lengkap yang tahan lama pada kanker payudara metastatik. Nat Med. 2018;24:724–730. [PubMed: 29867227]

12. Yang J, Yu H, Zhang L, dkk. Gen yang diekspresikan secara berlebihan terkait dengan hormon di unit lobular
duktus terminal yang diidentifikasi dengan analisis transkriptome global: Sebuah wawasan tentang asal usul
anatomi kanker payudara. Perwakilan Oncol 2016;35:1689–1695. [PubMed: 26707748]
13. Ferguson DJ. Limfosit intraepitel dan makrofag pada payudara normal. Virchows Lengkungan A
Pathol Anat Histopatol. 1985;407:369–378. [PubMed: 3931340]
14. Giorno R Sel mononuklear pada jaringan payudara manusia yang ganas dan jinak. Laboratorium Arch Pathol Med.
1983;107:415–417. [PubMed: 6307213]
15. Lwin KY, Zuccarini O, Sloane JP, Beverley PC. Sebuah studi imunohistologis leukosit
lokalisasi pada jaringan payudara jinak dan ganas. Kanker Int J. 1985;36:433–438. [PubMed: 3930410]

16. Degnim AC, Hoskin TL, Arshad M, dkk. Perubahan Komposisi Sel Kekebalan Tubuh pada Jaringan
Payudara Praganas yang Mendahului Perkembangan Kanker Payudara. Klinik Kanker Res.
2017;23:3945–3952. [PubMed: 28126725]
17. Holtmeier W, Sel T Kabelitz D. gammadelta menghubungkan respon imun bawaan dan adaptif. kimia
Alergi Imunol. 2005;86:151–183. [PubMed: 15976493]
18. Kabelitz D, Wesch D. Fitur dan fungsi limfosit T gamma delta: fokus pada kemokin
dan reseptornya. Kritik Rev Imunol. 2003;23:339–370. [PubMed: 15030305]
19. Sallusto F, Lenig D, Forster R, Lipp M, Lanzavecchia A. Dua subset limfosit T memori dengan potensi homing dan
fungsi efektor yang berbeda. Alam. 1999;401:708–712. [PubMed: 10537110]

20. Roy D, Liehr JG. Estrogen, kerusakan DNA dan mutasi. bermutasi. Res. 1999;424:107–115.
[PubMed: 10064854]
21. Danforth DN Jr., Perubahan Genomik pada Jaringan Payudara Normal pada Wanita Berisiko Normal atau Berisiko
Tinggi Terkena Kanker Payudara. Kanker Payudara (Auckl). 2016;10:109–146. [PubMed: 27559297]
22. Jaringan TCGA. Potret molekuler komprehensif tumor payudara manusia. Alam.
2012;490(7418):61–70. [PubMed: 23000897]
23. Karin M, Lawrence T, Nizet V. Imunitas bawaan menjadi kacau: menghubungkan infeksi mikroba dengan peradangan
kronis dan kanker. Sel. 2006;124:823–835. [PubMed: 16497591]

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

24. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Imunitas, peradangan, dan kanker. Sel. 2010;140:883–
899. [PubMed: 20303878]
Halaman 16

25. Chow MT, Moller A, Smyth MJ. Peradangan dan pengawasan kekebalan pada kanker. Biol Kanker
Semin. 2012;22:23–32. [PubMed: 22210181]
26. Troester MA, Hoadley KA, D'Arcy M, dkk. Cacat DNA, epigenetik, dan ekspresi gen di
payudara yang berdekatan dengan kanker: sebuah studi dari The Cancer Genome Atlas. Kanker Payudara NPJ. 2016;2:16007.
[PubMed: 28721375]
Naskah
Penulis
27. Frantz C, Stewart KM, Weaver VM. Sekilas tentang matriks ekstraseluler. Ilmu Sel J.
2010;123:4195–4200. [PubMed: 21123617]
28. Ghajar CM, Bissell MJ. Kontrol matriks ekstraseluler dari morfogenesis dan tumorigenesis kelenjar
susu: wawasan dari pencitraan. Biol Sel Histokimia. 2008;130:1105–1118. [PubMed: 19009245]

29. Ohlund D, Elyada E, Heterogenitas Tuveson D. Fibroblast pada luka kanker. J Exp Med.
2014;211:1503–1523. [PubMed: 25071162]
30. Hoy AJ, Balaban S, Saunders DN. Crosstalk Metabolik Sel Adiposit-Tumor pada Kanker Payudara.
Tren Mol Med. 2017;23:381–392. [PubMed: 28330687]
31. Delort L, Rossary A, Farges MC, Vasson MP, Caldefie-Chezet F. Leptin, adiposit dan kanker
payudara: Fokus pada peradangan dan kekebalan anti tumor. Ilmu Kehidupan. 2015;140:37–48.
[PubMed: 25957709]
32. Cabia B, Andrade S, Carreira MC, Casanueva FF, Crujeiras AB. Peran faktor baru yang disekresi
jaringan adiposa dalam karsinogenesis terkait obesitas. Obes Rev. 2016;17:361–376. [PubMed:
26914773]
33. Madeddu C, Gramignano G, Floris C, Murenu G, Sollai G, Maccio A. Peran peradangan dan stres
oksidatif pada kanker payudara yang bergantung pada estrogen pascamenopause. J Sel Mol Med.
2014;18:2519–2529. [PubMed: 25338520]
34. Segovia-Mendoza M, Morales-Montor J. Lingkungan Mikro Tumor Imun pada Kanker Payudara dan
Partisipasi Estrogen dan Reseptornya dalam Fisiopatologi Kanker. Imunol Depan.
2019;10:348. [PubMed: 30881360]
35. Reseptor Kovats S Estrogen mengatur sel imun bawaan dan jalur sinyal. Imunol Sel.
2015;294:63–69. [PubMed: 25682174]
36. Faas M, de Vos P, Melgert B. Hormon seks dan imunoregulasi. http://www.brainimmune.com/
hormon seks dan imunoregulasi 2011.
37. Khan D, Ansar Ahmed S. Sistem Kekebalan Tubuh Adalah Target Alami Tindakan Estrogen: Menentang
Efek Estrogen pada Dua Penyakit Autoimun Prototipikal. Imunol Depan 2015;6:635.
[PubMed: 26779182]
38. Bereshchenko O, Bruscoli S, Riccardi C. Glukokortikoid, Hormon Seks, dan Imunitas. Imunol Depan.
2018;9:1332. [PubMed: 29946321]
39. Bouman A, Heineman MJ, Faas MM. Hormon seks dan respon imun pada manusia. Bersenandung
Pembaruan Ulang. 2005;11:411–423. [PubMed: 15817524]
40. Navarro FC, Herrnreiter C, Nowak L, Watkins SK. Regulasi Estrogen Fungsi Sel T dan Dampaknya
terhadap Lingkungan Mikro Tumor. Gender dan Genom. 2018;2:81–91.
41. Thompson E, Taube JM, Elwood H, dkk. Lingkungan mikro imun karsinoma duktal payudara in
situ. Mod Pathol. 2016;29:249–258. [PubMed: 26769139]
42. Tower H, Ruppert M, Britt K. Lingkungan Mikro Kekebalan Perkembangan Kanker Payudara.
Kanker. 2019;11.
43. Hendry S, Pang JB, Byrne DJ, dkk. Hubungan Karsinoma Duktal Payudara Di Lingkungan Mikro Imun
Situ dengan Gambaran Klinopatologis dan Genetik. Klinik Kanker Res.
2017;23:5210–5217. [PubMed: 28611201]
44. Kim M, Chung YR, Kim HJ, Woo JW, Ahn S, Park SY. Lingkungan mikro imun pada karsinoma
duktal in situ: perbandingan dengan karsinoma payudara invasif. Kanker Payudara Res.
2020;22:32. [PubMed: 32216826]
45. Chen XY, Yeong J, Thike AA, Bay BH, Tan PH. Peran prognostik infiltrat imun pada karsinoma duktal
payudara in situ. Pengobatan Kanker Payudara. 2019;177:17–27. [PubMed: 31134489]

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

46. Gil Del Alcazar CR, Huh SJ, Ekram MB, dkk. Pelarian Imun pada Kanker Payudara Selama Transisi In Situ ke
Karsinoma Invasif. Penemuan kanker. 2017;7:1098–1115. [PubMed: 28652380]
Halaman 17

47. Pruneri G, Lazzeroni M, Bagnardi V, dkk. Prevalensi dan relevansi klinis tumor-
limfosit infiltrasi (TILs) pada karsinoma duktal in situ payudara. Annals of oncology: jurnal resmi Masyarakat
Eropa untuk Onkologi Medis. 2017;28:321–328. [PubMed: 28426105]

48. Campbell MJ, Baehner F, O'Meara T, dkk. Mengkarakterisasi lingkungan mikro imun pada karsinoma duktal risiko
Naskah
Penulis
tinggi di tempat payudara. Pengobatan Kanker Payudara. 2017;161:17–28. [PubMed: 27785654]

49. DeNardo DG, Coussens LM. Peradangan dan kanker payudara. Menyeimbangkan respon imun:
crosstalk antara sel imun adaptif dan bawaan selama perkembangan kanker payudara. Kanker Payudara Res.
2007;9:212. [PubMed: 17705880]
50. Coronella-Wood JA, Hersh EM. Respons sel B yang terjadi secara alami terhadap kanker payudara. Kanker
Imunol Imun lainnya. 2003;52:715–738. [PubMed: 12920480]
51. Martin F, Ladoire S, Mignot G, Apetoh L, Ghiringhelli F. Manusia FOXP3 dan kanker. Onkogen.
2010;29:4121–4129. [PubMed: 20498631]
52. Bates GJ, Fox SB, Han C, dkk. Kuantifikasi sel T regulator memungkinkan identifikasi
pasien kanker payudara berisiko tinggi dan mereka yang berisiko kambuh lambat. J Klinik Oncol. 2006;24:5373–5380.
[PubMed: 17135638]
53. Miligy I, Mohan P, Gaber A, dkk. Signifikansi prognostik tumor yang menginfiltrasi limfosit B pada karsinoma duktal
payudara in situ. Histopatologi. 2017;71:258–268. [PubMed: 28326600]
54. Stanton SE, Adams S, Disis ML. Variasi Insiden dan Besaran Infiltrasi Tumor
Limfosit pada Subtipe Kanker Payudara: Tinjauan Sistematis. JAMA Onkol. 2016;2:1354–1360.
[PubMed: 27355489]
55. Ben-Hur H, Cohen O, Schneider D, dkk. Peran limfosit dan makrofag dalam tumorigenesis payudara manusia:
studi imunohistokimia dan morfometrik. Res Antikanker.
2002;22:1231–1238. [PubMed: 12168931]
56. Beausang JF, Wheeler AJ, Chan NH, dkk. Urutan reseptor sel T pada tumor kanker payudara stadium awal
mengidentifikasi perubahan struktur klonal dari repertoar sel T. Proc Natl Acad Sci AS A.
2017;114:E10409–e10417. [PubMed: 29138313]
57. Park JH, Jang M, Tarhan YE, dkk. Ekspansi klonal sel T antitumor pada kanker payudara
berkorelasi dengan respons terhadap kemoterapi neoadjuvan. Int J Oncol. 2016;49:471–478. [PubMed: 27278091]

58. Sica A, Allavena P, Mantovani A. Peradangan terkait kanker: hubungan makrofag.

Lett Kanker. 2008;267:204–215. [PubMed: 18448242]
59. Solinas C, Carbognin L, De Silva P, Criscitiello C, Lambertini M. Limfosit yang menginfiltrasi tumor pada kanker
payudara menurut subtipe tumor: Canggih saat ini. Dada. 2017;35:142–150.
[PubMed: 28735162]
60. Liu F, Lang R, Zhao J, dkk. Sel T sitotoksik CD8(+) dan infiltrasi sel T pengatur FOXP3(+) dalam kaitannya dengan
kelangsungan hidup kanker payudara dan subtipe molekuler. Pengobatan Kanker Payudara. 2011;130:645–
655. [PubMed: 21717105]
61. Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, dkk. Limfosit yang menginfiltrasi tumor dan
prognosis pada berbagai subtipe kanker payudara: analisis gabungan dari 3771 pasien yang diobati dengan
terapi neoadjuvan. Lancet Oncol 2018;19:40–50. [PubMed: 29233559]
62. Mohamed M, Sarwath H, Salih N, dkk. Limfosit infiltrasi tumor CD8 + berkorelasi kuat dengan subtipe molekuler
dan karakteristik klinis-patologis pada pasien kanker payudara dari Sudan. Komunikasi Kedokteran Translasi.
2016;1:4.
63. Tumis-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Struktur limfoid tersier di era imunoterapi kanker. Ulasan
alam. Kanker. 2019;19:307–325. [PubMed: 31092904]
64. Engelhard VH, Rodriguez AB, Mauldin IS, Woods AN, Peske JD, Slingluff CL Jr., Infiltrasi Sel Imun dan Struktur
Limfoid Tersier sebagai Penentu Imunitas Antitumor. Jurnal imunologi (Baltimore, Md. : 1950). 2018;200:432–442.

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

65. Liu X, Tsang JYS, Hlaing T, dkk. Asosiasi Struktur Limfoid Tersier yang Berbeda dan Mereka
Relevansi Prognostik pada Kanker Payudara HER2 Positif dan Negatif. Ahli onkologi. 2017;22:1316–
Halaman 18

1324. [PubMed: 28701569]

66. Lee HJ, Park IA, Song IH, dkk. Struktur limfoid tersier: signifikansi prognostik dan
hubungan dengan limfosit yang menginfiltrasi tumor pada kanker payudara triple-negatif. Jurnal patologi
klinis. 2016;69:422–430. [PubMed: 26475777]
67. Martinet L, Garrido I, Filleron T, dkk. Tumor padat manusia mengandung venula endotel yang tinggi:
Naskah
Penulis
hubungan dengan infiltrasi limfosit T dan B dan prognosis yang baik pada kanker payudara. Res Kanker.
2011;71:5678–5687. [PubMed: 21846823]
68. Martinet L, Filleron T, Le Guellec S, Rochaix P, Garrido I, Girard JP. Venula endotel tinggi
pembuluh darah untuk limfosit yang menginfiltrasi tumor berhubungan dengan sel dendritik penghasil beta
limfotoksin pada kanker payudara manusia. Jurnal imunologi (Baltimore, Md. : 1950). 2013;191:2001–
2008.
69. Sofopoulos M, Fortis SP, Vaxevanis CK, dkk. Signifikansi prognostik struktur limfoid tersier peritumoral pada kanker
payudara. Imunol Kanker Imun lainnya. 2019;68:1733–1745.
[PubMed: 31598757]
70. Lagu IH, Heo SH, Bang WS, dkk. Nilai Prediktif Struktur Limfoid Tersier Dinilai dengan Jumlah Venula Endotel yang
Tinggi dalam Pengaturan Neoadjuvan Kanker Payudara Triple-Negatif.
Pengobatan Kanker. 2017;49:399–407. [PubMed: 27488875]
71. Lin L, Hu X, Zhang H, Hu H. Organ Limfoid Tersier dalam Imunologi Kanker: Mekanisme dan Strategi Baru
Imunoterapi. Imunol Depan. 2019;10:1398. [PubMed: 31281318]
72. Girard JP, Springer TA. Venula endotel tinggi (HEVs): endotel khusus untuk limfosit
migrasi. Imunol Hari Ini. 1995;16:449–457. [PubMed: 7546210]
73. Egelston CA, Avalos C, Tu TY, dkk. Sel T CD8+ memori yang menetap di dalam pulau kanker
memediasi kelangsungan hidup pada pasien kanker payudara. Wawasan IHSG. 2019;4.

74. Malik BT, Byrne KT, Vella JL, dkk. Sel T memori yang menetap di kulit menjadi perantara yang tahan lama
kekebalan terhadap melanoma. Imunol Sains. 2017;2.
75. Ganesan AP, Clarke J, Wood O, dkk. Fitur memori yang ada di jaringan terkait dengan besarnya respons sel T
sitotoksik pada kanker paru-paru manusia. Nat Imunol. 2017;18:940–950. [PubMed: 28628092]

76. Savas P, Virassamy B, Ye C, dkk. Profil sel tunggal sel T kanker payudara mengungkapkan subset memori
yang ada di jaringan yang terkait dengan peningkatan prognosis. Nat Med. 2018;24:986–993.
[PubMed: 29942092]
77. Garcia-Martinez E, Gil GL, Benito AC, dkk. Profil sel imun yang menginfiltrasi tumor dan perubahannya setelah
kemoterapi neoadjuvan memprediksi respons dan prognosis kanker payudara. Kanker Payudara Res.
2014;16:488. [PubMed: 25432519]
78. Schmidt M, Weyer-Elberich V, Hengstler JG, dkk. Dampak prognostik sel T positif CD4
subset pada kanker payudara dini: sebuah studi berdasarkan populasi pasien percobaan FinHer. Kanker Payudara
Res. 2018;20:15. [PubMed: 29482642]
79. Park IA, Hwang SH, Song IH, dkk. Ekspresi MHC kelas II pada kanker payudara triple-negatif dikaitkan dengan limfosit
yang menginfiltrasi tumor dan sinyal interferon. PLoS Satu. 2017;12:e0182786. [PubMed: 28817603]

80. Pelekanou V, Barlow WE, Nahleh ZA, dkk. Limfosit Infiltrasi Tumor dan PD-L1
Ekspresi Kanker Payudara Sebelum dan Pasca Perawatan dalam Uji Coba Kemoterapi Neoadjuvan SWOG
S0800 Fase II. Kanker Mol Ada. 2018;17:1324–1331. [PubMed: 29588392]
81. Zerdes I, Sifakis EG, Matikas A, dkk. Ekspresi gen ligan kematian terprogram 1 merupakan penanda prognostik
pada kanker payudara dini dan memberikan nilai prognostik tambahan pada tanda tangan gen 21 dan 70 pada
penyakit reseptor estrogen positif. Mol Oncol 2020;14:951–963. [PubMed: 32115850]

82. Nanda R, Chow LQ, Dees EC, dkk. Pembrolizumab pada Pasien Dengan Kanker Payudara Triple-Negatif
Lanjutan: Studi Fase Ib KEYNOTE-012. J Klinik Oncol 2016;34:2460–2467. [PubMed: 27138582]

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

83. Rugo HS, Delord JP, Im SA, dkk. Keamanan dan Aktivitas Antitumor Pembrolizumab pada Pasien
dengan Reseptor Estrogen-Positif/Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermal Manusia 2-Negatif Kanker Payudara
Halaman 19

Tingkat Lanjut. Klinik Kanker Res. 2018;24:2804–2811. [PubMed: 29559561]

84. Schmid P, Adams S, Rugo HS, dkk. Atezolizumab dan Nab-Paclitaxel pada Kanker Payudara Triple-
Negatif Tingkat Lanjut. N Engl J Med. 2018;379:2108–2121. [PubMed: 30345906]
85. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, dkk. Pembrolizumab untuk Kanker Payudara Triple-Negatif Dini. Itu
Jurnal kedokteran New England. 2020;382:810–821. [PubMed: 32101663]
Naskah
Penulis
86. Adams S, Gatti-Mays ME, Kalinsky K, dkk. Lanskap Imunoterapi Saat Ini pada Kanker Payudara: Sebuah
Tinjauan. Onkologi JAMA. 2019.
87. Benedetti R, Dell'Aversana C, Giorgio C, Astorri R, Altucci L. Vaksin Kanker Payudara: Baru
Wawasan. Endokrinol Depan (Lausanne). 2017;8:270. [PubMed: 29081765]
88. Cupang RM, Kulik LM, Nimeiri H, dkk. Imuno-onkologi dan Peluangnya untuk
Ahli Radiologi Intervensi: Penghambatan Pos Pemeriksaan Kekebalan Tubuh dan Potensi Sinergi
dengan Prosedur Onkologi Intervensi. Radio Interv J Vasc. 2017;28:1487–1494. [PubMed: 28912090]

89. Hwang WL, Pike LRG, Royce TJ, Mahal BA, Loeffler JS. Keamanan menggabungkan radioterapi dengan
penghambatan pos pemeriksaan kekebalan. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:477–494. [PubMed: 29872177]
90. Gatti-Mays ME, Balko JM, Gameiro SR, dkk. Jika kita membangunnya, maka hal tersebut akan terjadi: menargetkan kekebalan tubuh
respon terhadap kanker payudara. Kanker Payudara NPJ. 2019;5:37. [PubMed: 31700993]
91. Goff SL, Zacharakis N, Assadipour Y, dkk. Pengenalan neoantigen autologus oleh limfosit infiltrasi tumor
yang berasal dari metastasis kanker payudara Simposium Kanker Payudara San Antonio San Antonio,
TX2016.
92. Goff SL, Dudley ME, Citrin DE, dkk. Evaluasi Prospektif Acak Membandingkan Intensitas Limfodeplesi Sebelum
Transfer Adopsi Limfosit Infiltrasi Tumor untuk Pasien Dengan Melanoma Metastatik. J Klinik Oncol
2016;34:2389–2397. [PubMed: 27217459]
93. Assadipour Y, Zacharakis N, Crystal JS, dkk. Karakterisasi Mutasi Imunogenik pada Pasien Kanker Payudara
Triple-Negatif Metastatik. Klinik Kanker Res. 2017;23:4347–4353.
[PubMed: 28377481]
94. Harao M, Lupakan MA, Roszik J, dkk. Peningkatan CD8(+) TIL sebesar 4–1BB dari Kanker Payudara Triple-
Negatif Mengungkap Sel T CD8(+) Spesifik Mutasi. Imunol Kanker Res 2017;5:439–445. [PubMed:
28473315]

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska Goff dan Danforth

Highlight
Halaman 20

•
Sel kekebalan merupakan komponen penting dari jaringan payudara normal dan berfungsi
dalam kekebalan bawaan dan adaptif.

•
Sel kekebalan pada jaringan payudara normal mungkin memainkan peran penting
Naskah
Penulis
dalam pengawasan kekebalan dan pencegahan kanker payudara.

•
Infiltrat sel imun meningkat pada kanker payudara dan memiliki peran prognostik dan
terapeutik yang penting.

•
Seleksi dan rekayasa genetika limfosit sel T kanker payudara memberikan banyak
peluang untuk pendekatan pengobatan inovatif untuk payudara
kanker.

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska
Naskah
Penulis Goff dan Danforth Halaman 21

Gambar.1. Sifat dan distribusi sel imun pada jaringan payudara normal.
Berbagai sel kekebalan terdapat di jaringan payudara normal, termasuk limfosit
dan sel turunan myeloid. Sel imun terletak terutama di dalam epitel duktal (intraepitel)
namun mungkin juga terdapat di stroma (tidak digambarkan). Matriks
ekstraseluler stroma (ECM) juga mengandung berbagai jenis dan struktur sel yang
dapat berinteraksi dengan sel imun dan epitel (diadaptasi dari Degnim dkk2 ).

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.

 Pen
Machine Translated by Google
Nas
Penuli
Naska
Naskah
Penulis Goff dan Danforth Halaman 22

Gambar 2. Sel imun pada penyakit proliferasi payudara dan kanker payudara.
Sel Imun, termasuk CD68+ (Makrofag/Monosit), CD3+ (CD4+, CD8+), dan Limfosit
Sitotoksik (CTL) Terdapat pada Penyakit Proliferatif Payudara dan Peningkatan Parenkim
dan Stroma Dengan Perkembangan menjadi Kanker Payudara. Peningkatan Relatif untuk
Setiap Jenis Sel, Dengan Proliferasi Jinak sebagai Garis Dasar, Ditunjukkan pada Skala
Logaritmik pada Grafik di Bawah Gambar. (Diadaptasi dari Data dari dalam Hussein dan Hassan5 )

Klinik Kanker Payudara. Naskah penulis; tersedia di PMC 2022 01 Februari.