Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Laporan Percobaan Saat Ini

Studi Label Terbuka Tahap Ib untuk Menilai Keamanan

dan Tolerabilitas Everolimus dalam Kombinasi
dengan Eribulin pada Kanker Payudara Tiga Negatif
Giandomenico Roviello,1Manuela Milani,2Angela Gobi,2
Maria Rosa Cappelletti,2Laura Zanotti,2Chiara Senti,2Alberto Bottini,2
Carla Strina,2Sandra Sigala,1Daniele Generali3

Abstrak
Latar belakang:VERITAS (Studi label terbuka Fase 1B untuk menilai keamanan dan tolerabilitas everolimus dalam kombinasi
dengan eribulin ditriple-negatif bresebuahkanker sts)percobaan (nomor EudraCT: 2014-000135-17) adalah fase Ib, label
terbuka, multisenter, peningkatan dosis, keamanan, farmakokinetik, dan studi farmakodinamik berdasarkan kombinasi
everolimus dengan eribulin dalam kohort sekuensial kanker payudara tiga negatif metastatik ( TNBC) pasien. Pasien dan
metode:Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi dosis everolimus yang direkomendasikan dalam
kombinasi dengan eribulin. Titik akhir sekunder meliputi penilaian farmakokinetik dan aktivitas antitumor dari pengobatan
eksperimental. Ukuran sampel didasarkan pada pendekatan Bayesisan sehubungan dengan dosis yang dapat ditoleransi
maksimum (MTD) dan dosis yang dapat ditoleransi maksimum (MTD) yang diamati. Ukuran sampel rata-rata sekitar 12
pasien dianggap masuk akal berdasarkan simulasi.Kesimpulan:Uji coba VERITAS diharapkan dapat menentukan dosis
everolimus yang direkomendasikan dalam kombinasi dengan eribulin di TBNC. Studi ini dapat membuka jalan untuk
analisis lebih lanjut dari kombinasi ini dalam studi fase II pada penyakit anak yatim dari kombinasi obat aktif seperti subset
TNBC.

Kanker Payudara Klinis,Vol.-, Tidak.-,---ª2016 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-
undang. Kata kunci:Basal seperti, Kemoterapi, Pengobatan kombinasi, mtor inhibitor, Taxane

pengantar kelompok mirip payudara normal telah diidentifikasi melalui

Kanker payudara (BC) adalah kanker yang paling sering didiagnosis di
seluruh dunia dan menempati urutan kedua setelah kanker paru-paru
sebagai penyebab kematian akibat kanker. BC adalah penyakit heterogen,
dan tidak setiap tumor payudara memberikan respon yang sama terhadap
agen tertentu. Subtipe BC dibedakan dengan ekspresi reseptor estrogen
(ER), reseptor progesteron (PR), dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal
manusia-2 (HER2). Selama 10 tahun terakhir, 4 kelas utama kanker payudara
(Luminal A, Luminal B, HER2-enriched, dan basal-like) dan
1BagianFarmakologi dan Pusat Universitas DIFF-Obat Inovasi Maju Masa Depan,
Departemen Kedokteran Molekuler dan Terjemahan, Universitas Brescia, Brescia,
Italia
2US Terapia Molecolare e Farmacogenomica, AO Azienda Istituti Ospitalieri di
Cremona, Cremona, Italy
3Departemen Ilmu Kedokteran, Bedah dan Kesehatan, Universitas Trieste, Trieste, Italia
pendekatan genomik dan kemudian dipelajari secara intensif. Dalam
rutinitas klinis, kanker payudara triple-negatif (TNBC) ditentukan oleh
kurangnya ekspresi ER, PR, dan HER-2.1
Jalur PI3K/AKT adalah jalur pensinyalan intraseluler yang memainkan
peran penting dalam perkembangan dan perkembangan kanker.2
Everolimus (RAD001) adalah inhibitor oral target mamalia rapamycin serine-
threonine kinase (mTOR), menghambat jalur PI3K/Akt/mTOR. Beberapa uji
klinis telah menunjukkan bahwa everolimus dapat meningkatkan hasil
pasien pada beberapa subtipe BC, termasuk TNBC.3,4
Eribulin mesylate adalah penghambat mikrotubulus yang terdaftar
untuk pengobatan BC setelah setidaknya 2 rejimen kemoterapi untuk
pengobatan penyakit metastatik. Baru-baru ini, studi fase II
menunjukkan bahwa kombinasi carboplatin dan eribulin aman dan
manjur dalam pengobatan TNBC stadium awal.5Berdasarkan data

Diserahkan: 25 November 2015; Diterima: 3 Februari 2016
Alamat korespondensi: Daniele Generali, MD, DPhil, Departemen Kedokteran,
Bedah dan Ilmu Kesehatan, Universitas Trieste, Piazza Ospitale 1, 34129 Trieste,
Italia
kontak email:daniele.generali@gmail.com
tersebut, terdapat alasan kuat untuk menyelidiki kombinasi eribulin
dengan senyawa baru, seperti everolimus, di TNBC. Namun dengan
kurangnya data klinis, kami meluncurkan studi fase I (VERITAS [Sebuah
studi label terbuka Fase 1B untuk menilai keamanan dan tolerabilitas e
verolimus dalam kombinasi dengan eribulin di

1526-8209/$ - lihat materi depanª2016 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-

undang. http://dx.doi.org/10.1016/j.clbc.2016.02.012 Kanker Payudara KlinisBulan 2016 - 1

 Eribulin dan Everolimus pada Kanker Payudara Metastatik Tiga Negatif
triple-negatif bresebuahkanker sts]studi, nomor EudraCT:
2014-000135-17).
Bahan dan metode
Desain Studi dan Pertimbangan Statistik
Ini adalah fase Ib, label terbuka, multisenter, peningkatan dosis, keamanan, farmakokinetik,
dan studi farmakodinamik everolimus dalam kombinasi dengan eribulin dalam kohort berurutan
pasien TNBC metastatik.6,7Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi dosis
everolimus yang direkomendasikan dalam kombinasi dengan eribulin. Titik akhir sekunder meliputi
penilaian farmakokinetik (PK) dan aktivitas antitumor dari pengobatan eksperimental. Tujuan
sekunder tambahan adalah untuk mengeksplorasi penanda kandidat atau karakteristik tumor yang
memprediksi aktivitas antitumor dan untuk mengeksplorasi penanda yang bersirkulasi dalam
serum di antaranya ekspresi dan / atau fosforilasi dalam jaringan tumor yang dibiopsi dari protein
jalur PI3K termasuk Akt, S6, S6K, mTOR. Studi akan dilakukan sesuai dengan standar 3thSkema 3
dosis-peningkatan fase I. Mesilat eribulin akan diberikan mengikuti skema: 1,4 mg/m22sebagai
infus intravena 2-5 menit pada hari 1 dan 8 dari siklus 21 hari. Everolimus akan diberikan dalam
bentuk tablet mulai dari 2,5 mg hingga 10 mg setiap hari (2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg untuk setiap
kelompok 3 pasien). Jika toksisitas pembatas dosis (DLT) diamati di antara salah satu dari 3 pasien
yang terdaftar dalam suatu tingkat dosis, 3 pasien tambahan akan didaftarkan ke dalam kohort
dosis tersebut. Dosis toleransi maksimum (MTD) didefinisikan sebagai dosis di mana 2 dari 3 atau 2
dari 6 pasien mengalami DLT. Proses peningkatan dosis akan dihentikan setelah MTD tercapai dan
dosis yang dianjurkan teridentifikasi (satu tingkat dosis di bawah MTD). Siklus 1 akan berlangsung
selama 3 minggu, dan siklus selanjutnya akan berlangsung selama 3 minggu. Sampel darah untuk
penilaian PK eribulin dan everolimus akan dikumpulkan dari pasien pada hari pertama siklus 1
(hanya untuk eribulin) dan selama hari ke 8 siklus 1 untuk kedua obat. Secara khusus, sampel darah
heparin (5 mL) akan dikumpulkan sebelum infus, pada 5 menit (pada akhir pemberian bolus
intravena eribulin), pada 15 dan 30 menit, dan pada 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, dan 96 jam sejak akhir
pemberian; pada hari ke 8, sampel darah heparinized (8 mL) akan dikumpulkan pada titik waktu
yang sama dengan hari 1, dengan pertimbangan untuk mengambil sampel pada awal sebelum
pemberian 2 obat yang harus bersamaan dan untuk mengambil sampel pada 24, 48, 72, dan 96
jam pada 5 menit (pada akhir pemberian bolus intravena eribulin), pada 15 dan 30 menit, dan pada
1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, dan 96 jam dari akhir pemberian; pada hari ke 8, sampel darah heparinized
(8 mL) akan dikumpulkan pada titik waktu yang sama dengan hari 1, dengan pertimbangan untuk
mengambil sampel pada awal sebelum pemberian 2 obat yang harus bersamaan dan untuk
mengambil sampel pada 24, 48, 72, dan 96 jam pada 5 menit (pada akhir pemberian bolus
intravena eribulin), pada 15 dan 30 menit, dan pada 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, dan 96 jam dari akhir
pemberian; pada hari ke 8, sampel darah heparinized (8 mL) akan dikumpulkan pada titik waktu
yang sama dengan hari 1, dengan pertimbangan untuk mengambil sampel pada awal sebelum
pemberian 2 obat yang harus bersamaan dan untuk mengambil sampel pada 24, 48, 72, dan 96
jametepat sebelum dosis harian everolimus. Ukuran sampel untuk setiap lengan akan bervariasi
tergantung pada jumlah DLT yang diamati. Ukuran sampel rata-rata sekitar 12 pasien dianggap
masuk akal berdasarkan simulasi. Ukuran sampel total untuk penelitian ini adalah sekitar 12
dengan menambahkan 6 pasien lagi sebagai kombinasi yang ditemukan konfirmasi.
Kelayakan
Kelayakan pasien harus ditinjau dan didokumentasikan oleh
anggota tim peneliti peneliti yang memenuhi syarat sebelum pasien
dimasukkan dalam penelitian. Pasien harus memenuhi semua kriteria
inklusi berikut agar memenuhi syarat untuk pendaftaran ke dalam
penelitian: diagnosis konfirmasi histologis TNBC metastatik; Status
kinerja Kelompok Onkologi Koperasi Timur - 2, fungsi hematologis,
hati, ginjal, dan jantung yang memadai; usia - 18 tahun; setidaknya 1
baris kemoterapi sebelumnya di
-
2 Kanker Payudara KlinisBulan 2016
pengaturan metastatik; persetujuan tertulis bertanggal dan
ditandatangani oleh pasien dan peneliti; dan tes kehamilan negatif.
Kriteria eksklusi adalah: radioterapi dalam waktu 4 minggu sebelum
dimulainya percobaan ini; operasi besar dalam waktu 2 minggu setelah
pendaftaran studi; metastasis otak atau penyakit leptomeningeal; riwayat
kanker lain kecuali karsinoma serviks in situ yang diobati secara kuratif atau
kanker kulit non-melanomatosa; neuropati perifer tingkat > 2 yang sudah
ada sebelumnya; riwayat pneumonia interstitial atau insufisiensi paru;
kondisi medis yang parah dan/atau tidak terkontrol atau kondisi lain yang
dapat mempengaruhi keikutsertaannya dalam penelitian seperti: diabetes
melitus, hipertensi yang tidak terkontrol, malnutrisi berat, angina tidak
stabil, atau gagal jantung kongestif.
Ukuran Hasil
Toksisitas akan dievaluasi menurut National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTCAE) v 4.0.
Semua penilaian tanda dan gejala awal terkait tumor harus dilakukan sebelum dimulainya pengobatan studi
obat pada hari 1 siklus 1. Tanda dan gejala tumor akan diikuti pada setiap kunjungan. Nilai CTCAE harus
dicatat pada setiap kunjungan (saat hadir) bahkan jika kejadian tersebut telah membaik atau tetap stabil.
Untuk tujuan peningkatan dosis, salah satu efek samping berikut yang terjadi dalam siklus pertama
pengobatan (21 hari), yang disebabkan oleh everolimus, akan diklasifikasikan sebagai DLT. Setelah MTD
diperkirakan, pasien tambahan, hingga maksimal 6, akan dirawat di MTD untuk lebih menentukan tolerabilitas
dan untuk mengevaluasi aktivitas klinis sebelumnya. Pasien akan melanjutkan pengobatan sampai
perkembangan penyakit, toksisitas yang tidak terkendali, atau keputusan pasien atau penyidik untuk
menghentikan. Pasien yang mengalami efek samping dapat dikelola dengan modifikasi dosis atau
penghentian. Konsentrasi plasma eribulin basa bebas dan konsentrasi darah everolimus akan dikuantifikasi
menggunakan 2 metode spektrometri massa tandem kromatografi cair tervalidasi. Profil konsentrasi dari 2
obat akan dianalisis dengan regresi kuadrat terkecil non-kompartemen dan/atau non-linier menggunakan
perangkat lunak WinNonLin. Parameter PK, termasuk C Konsentrasi plasma eribulin basa bebas dan
konsentrasi darah everolimus akan dikuantifikasi menggunakan 2 metode spektrometri massa tandem
kromatografi cair tervalidasi. Profil konsentrasi dari 2 obat akan dianalisis dengan regresi kuadrat terkecil non-
kompartemen dan/atau non-linier menggunakan perangkat lunak WinNonLin. Parameter PK, termasuk C
Konsentrasi plasma eribulin basa bebas dan konsentrasi darah everolimus akan dikuantifikasi menggunakan 2
metode spektrometri massa tandem kromatografi cair tervalidasi. Profil konsentrasi dari 2 obat akan dianalisis
dengan regresi kuadrat terkecil non-kompartemen dan/atau non-linier menggunakan perangkat lunak
WinNonLin. Parameter PK, termasuk Cmaks, jarak bebas, volume distribusi, waktu paruh distribusi, waktu paruh
terminal, dan area di bawah kurva akan dihitung.
Diskusi
Pengobatan TNBC sangat bergantung pada rezim agen kemoterapi
yang berbeda, tetapi TNBC tetap menjadi salah satu subtipe yang
paling menantang untuk diobati karena kurangnya terapi spesifik.
Meskipun peka terhadap kemoterapi, banyak wanita dengan TNBC
kambuh dengan cepat, mengalami kekambuhan lokoregional atau
metastasis visceral. Terlepas dari tren pengembangan terapi bertarget
saat ini, agen sitotoksik merupakan andalan pengobatan pasien
dengan TNBC. Namun, toksisitas dan resistensi kemoterapi masih
menjadi keterbatasan utama dalam pengobatan pasien TNBC. Jalur
PI3K dikaitkan dengan resistensi terhadap berbagai agen anti tumor.8
Ini telah dijelaskan secara pra-klinis dengan agen kemoterapi
sitotoksik dengan berbagai mekanisme aksi termasuk taxanes dan
agen perusak DNA. Di klinik, PI3K teraktivasi pada tumor berkorelasi
dengan penurunan respons terhadap terapi dan hasil klinis yang lebih
buruk. Temuan biologis baru-baru ini menunjukkan bahwa
penghambat PI3K/mTOR dapat meningkatkan kemanjuran agen
kemoterapi yang dianggap standar perawatan untuk

pengobatan beberapa tumor padat.9-13Lehmann et al mengidentifikasi 6
kelas molekul TNBC yang berbeda dengan profil ekspresi gen. Kelompok
mirip mesenchymal sangat sensitif terhadap penghambatan PI3K/mTOR
dalam model praklinis.14Selain itu, beberapa data praklinis menunjukkan
bahwa penghambat mTOR dapat membuat TNBC peka terhadap agen
perusak DNA seperti cisplatin.15Secara keseluruhan, pengamatan ini
merupakan alasan kuat untuk mengembangkan penghambat mTOR dalam
kombinasi dengan kemoterapi untuk pengobatan TNBC.
Kesimpulan
Uji coba VERITAS diharapkan dapat mengidentifikasi dosis everolimus
yang direkomendasikan dalam kombinasi dengan eribulin di TNBC; jika titik
akhir sekunder dari aktivitas antitumor juga terpenuhi, hal ini dapat
membuka jalan untuk studi fase II lebih lanjut.
Penyingkapan
Para penulis telah menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.
Referensi
1. Basso SM, Santeufemia DA, Fadda GM, Tozzoli R, D'Aurizio F, Lumachi F.
Kemajuan dalam pengobatan kanker payudara dini triple-negatif.Medi Kimia
2015 [epub sebelum cetak].
2.Vivanco I, Sawyers CL. Jalur phosphatidylinositol 3-Kinase-AKT pada kanker
manusia.Kanker Nat Rev2002; 2:489-501.
Giandomenico Roviello dkk
3.Generali D, Venturini S, Rognoni C, dkk. Meta-analisis jaringan everolimus plus
exemestane versus kemoterapi dalam pengobatan lini pertama dan kedua kanker
payudara metastatik reseptor estrogen positif.Perawatan Res Kanker Payudara2015;
152:95-117.
4.Singh J, Novik Y, Stein S, dkk. Uji coba fase 2 kombinasi everolimus dan carboplatin
pada pasien dengan kanker payudara metastatik triple negatif.Res Kanker Payudara
2014; 16:R32.
5.Kaklamani VG, Jeruss JS, Hughes E, dkk. Uji klinis neoadjuvant fase II carboplatin dan
eribulin pada wanita dengan kanker payudara stadium awal tiga negatif
(NCT01372579).Perawatan Res Kanker Payudara2015; 151:629-38.
6.Huang X, Biswas S, Oki Y, dkk. Desain uji klinis fase I/II paralel untuk
terapi kombinasi.Biometrik2007; 63:429-36.
7.Ji Y, Liu P, Li Y, Bekele BN. Metode interval probabilitas toksisitas yang dimodifikasi untuk uji
coba penemuan dosis.Percobaan Klinik2010; 7:653-63.
8.Fresno Vara JA, Casado E, de Castro J, Cejas P, Belda-Iniesta C, González-Barón
M. Jalur pensinyalan PI3K/Akt dan kanker.Obat Kanker Pdt2004; 30: 193-204.
9.Wallin JJ, Guan J, WW Sebelumnya, dkk. Peningkatan fosfor-Akt nuklir memprediksi
sinergi penghambatan PI3K dan doxorubicin pada kanker payudara dan ovariumSci
Transl Med2010; 2:1-8.
10.Xu R, Nakano K, Iwasaki H, dkk. Blokade ganda jalur fosfatidylinositol 3'-kinase dan
protein kinase yang diaktifkan mitogen mengatasi resistensi paclitaxel pada kanker
kolorektalSurat Kanker2011; 306:151-60.
11.Carden CP, Stewart A, Thavasu P, dkk. Hubungan pensinyalan PI3 kinase dan
kemoresistensi pada kanker ovarium lanjut.Mol Kanker Ada2012; 11:1609-17.
12.Shi Y, Chen L, Li J, dkk. Nilai prognostik dan prediktif ekspresi pERK1/2 dan
pAkt-1 pada pasien kanker paru non-sel kecil yang diobati dengan kemoterapi
adjuvan.Bio Tumor2011; 32:381-90.
13.Shi J, Yao D, Liu W, dkk. Amplifikasi PIK3A yang sangat sering dikaitkan dengan
prognosis buruk pada kanker lambung.Kanker BMC2012; 12:50-61.
14.Lehmann BD, Pietenpol JA. Implikasi klinis heterogenitas molekuler pada kanker
payudara triple negatif.Dada2015; 24(Sup 2):S36-40.
15.Gelmon K, Dent R, Mackey JR, Laing K, McLeod D, Verma S. Menargetkan kanker
payudara triplenegatif: mengoptimalkan hasil terapi.Ann Oncol2012; 23:
2223-34.
Kanker Payudara KlinisBulan 2016 - 3