Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549

Daftar isi tersedia diScienceDirect

BBA - Ulasan tentang Kanker

halaman utama jurnal:www.elsevier.com/locate/bbacan

Tinjauan

Terapi bertarget HER2 pada kanker lambung

Yinxing Zhu1, Xuedan Zhu1, Xiaowei Wei, Cuiju Tang*, Wen Wen Zhang*
Departemen Onkologi, Rumah Sakit Pertama Nanjing, Universitas Kedokteran Nanjing, Nanjing 210006, Cina

ABSTRAK

Terapi kanker target molekuler selalu menjadi fokus para klinisi. Di antara target terapeutik tersebut, jalur pensinyalan human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) adalah salah
satu target paling populer untuk penelitian translasi pada kanker. Namun, tidak seperti prospek pada kanker payudara, HER-2 inhibitor trastuzumab adalah satu-satunya obat bertarget
molekuler yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS untuk pengobatan lini pertama kanker lambung stadium lanjut positif HER-2. Atas dasar ini, berbagai obat baru
yang ditargetkan HER2 untuk kanker lambung sedang dikembangkan, dan penelitian klinis terkait sedang berjalan lancar, termasuk inhibitor kinase molekuler kecil (misalnya, afatinib,
neratinib, pyrotinib), konjugat obat-antibodi (misalnya, DS-8201a, RC48-ADC) dan terapi baru lainnya (misalnya, ZW25, CAR-T, BVAC-B). Dalam studi ini, kami akan merangkum kemajuan
terbaru dalam agen anti-HER-2, mekanisme potensial resistensi terhadap terapi bertarget HER2 pada kanker lambung positif HER2. Kami juga akan membahas prospek masa depan
strategi potensial untuk mengatasi resistensi anti-HER-2 dan pengembangan pendekatan anti-HER-2 baru untuk pengobatan pasien kanker lambung positif HER2.

1. Perkenalan proliferasi sel, diferensiasi, migrasi dan tumorigenesis [12,13].

Kanker lambung merupakan salah satu keganasan yang sering terjadi
pada tumor saluran pencernaan. Menurut statistik kejadian dan kematian
akibat kanker global pada tahun 2020, ada lebih dari 1000.000 kasus baru
kanker lambung dan sekitar 768.000 kematian.1]. Dalam beberapa tahun
terakhir, meskipun kejadian dan kematian kanker lambung menurun,
tingkat deteksi dan prognosisnya tidak memuaskan.2]. Rata-rata
kelangsungan hidup keseluruhan (OS) setelah kemoterapi adalah 7,5-12,0
bulan, sedangkan 3,0-5,0 bulan untuk perawatan suportif [3–5]. Dengan
masuknya obat kanker presisi ke dalam praktik klinis, terapi target
molekuler kanker lambung telah menarik lebih banyak perhatian, di
antaranya, anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) memiliki
signifikansi klinis paling jelas dan paling banyak digunakan. [6,7].
HER-2, juga dikenal sebagai Neu atau ErbB2, milik keluarga epidermal
growth factor receptor (EGFR), yang terletak pada kromosom manusia 17
(17q21) dan mengkode glikoprotein transmembran p185. Keluarga EGFR
terdiri dari HER-1, HER-2, HER-3 dan HER-4. Mereka memiliki struktur yang
mirip, termasuk domain ekstraseluler, domain transmembran dan domain
tirosin kinase intraseluler.8,9]. HER-2 memediasi transduksi sinyal oleh
autofosforilasi heterodimer dan tirosin kinase, yang mengarah ke aktivasi
jalur hilir [8,9]. Jalur transduksi sinyal utama meliputi Ras/MAPK dan PI3K/
Akt. Jalur Ras/MAPK terutama terlibat dalam mitosis sel, sedangkan jalur
PI3K/Akt memengaruhi proliferasi dan apoptosis sel.10,11]. HER-2 juga
dapat membentuk heterodimer dengan anggota keluarga EGFR lainnya
untuk mengatur
Overekspresi HER-2 atau amplifikasi gen telah diverifikasi pada banyak
tumor ganas, seperti kanker payudara, kanker prostat, kanker paru-paru,
kanker kandung kemih, dll. [14–18] Pada tahun 1986, ditemukan untuk
pertama kalinya bahwa HER-2 diekspresikan secara berlebihan pada kanker
lambung [19]. Tingkat positif HER-2 terbaru yang dilaporkan pada kanker
lambung adalah 7,3%–20,2% di seluruh dunia [20]. Pemeriksaan ekspresi
HER2 yang direkomendasikan saat ini adalah imunohistokimia (IHC),
dikombinasikan dengan fluoresensi in situ hibridisasi (FISH) jika diperlukan.
Menurut kriteria yang diajukan oleh Hofmann et al. [21], positif HER-2
didefinisikan sebagai IHC 3+, amplifikasi gen HER-2 (dengan tidak adanya
probe kontrol internal, jumlah rata-rata salinan setiap gen di setiap nukleus
lebih dari 6 salinan) hibridisasi in situ atau rasio sinyal kromosom HER2/17
(HER2/CEP17)>2.2. Dalam kasus IHC 2+, itu akan mengamanatkan FISH
untuk membedakan karakter. Untuk hasil IKAN yang tidak pasti, 20-30 sel
tumor lainnya akan dihitung lebih lanjut atau ulangi tes IKAN. Negatif HER-2
berarti IHC 0 /1 +, HER2/CEP17<1,8 di IKAN, atau kurang dari empat gen
HER-2 per nukleus dalam deteksi tanpa probe kontrol internal. Algoritma
pengujian di atas telah dikenal luas dan diterapkan dalam teknik
eksperimental.
Terutama, hubungan antara ekspresi HER-2 dan prognosis pada kanker
lambung masih belum jelas. Sebuah studi skala besar multisenter [22]
mengevaluasi dampak prognostik ekspresi HER-2 pada 1148 pasien kanker
lambung yang menjalani gastrektomi. Mereka menemukan bahwa
perbedaan skor ekspresi HER-2 (0/1+, 2+/3+) yang diperoleh oleh IHC
menunjukkan pengaruh berbeda pada OS, dan pasien positif HER2 dengan

* Penulis koresponden di: Departemen Onkologi, Rumah Sakit Pertama Nanjing, Universitas Kedokteran Nanjing, 68 Changle Road, Nanjing 210006, China.
Alamat email:tangcuiju2020@163.com (C.Tang),wwzhang1022@hotmail.com (W.Zhang). Penulisan bersama.
1

https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2021.188549
Diterima 29 Januari 2021; Diterima dalam bentuk revisi 27 Maret 2021; Diterima 14 April 2021
Tersedia online 22 April 2021
0304-419X/© 2021 Elsevier BV Semua hak dilindungi undang-undang.
Y. Zhu dkk.
kanker pada semua stadium memiliki kelangsungan hidup lebih pendek
daripada pasien HER2-negatif, menunjukkan bahwa ekspresi berlebih HER2
berfungsi sebagai faktor prognostik yang tidak menguntungkan pada
pasien kanker lambung [22]. Dalam sebuah meta-analisis yang
mengumpulkan 5290 pasien kanker lambung, overekspresi HER-2 secara
signifikan terkait dengan OS pasien [23]. Selain itu, status ekspresi HER-2
sangat berkorelasi dengan tipe Bormann, klasifikasi Lauren, diferensiasi
tumor, status kelenjar getah bening, invasi vena, dan invasi limfovaskular.23
]. Bertentangan dengan pengamatan di atas, beberapa peneliti telah
mengangkat komentar yang berbeda. Fisher dkk. [24] memeriksa ekspresi
HER2 dan menyelidiki nilai prognostik HER-2 pada 111 pasien yang
menjalani reseksi niat kuratif untuk kanker lambung. Mereka menemukan
bahwa status HER-2 tidak berhubungan dengan karakteristik patologis klinis
dan OS, menunjukkan bahwa HER-2 tidak prognostik pada pasien dengan
stadium awal/kanker lambung yang direseksi.24]. Selain itu, studi lain
menganalisis hubungan ekspresi HER-2 dengan parameter klinikopatologis
dan kelangsungan hidup pasien pada 924 pasien kanker lambung dari dua
seri independen. Ekspresi HER-2 juga tidak terkait dengan prognosis, dan
hanya subkelompok kecil dari kanker lambung tipe usus yang berpotensi
merespons terapi penargetan HER-2 [25]. Akibatnya, nilai prognostik HER-2
pada kanker lambung masih belum pasti, dan perlu diteliti lebih lanjut.
Namun demikian, dengan keberhasilan uji coba TOGA [26], terapi anti-
HER-2 telah mencapai keberhasilan klinis yang menggembirakan pada
pasien kanker lambung HER2-positif. Namun, penelitian klinis agen target
HER-2 saat ini, selain trastuzumab, masih dalam tahap meraba-raba, seperti
inhibitor kinase molekuler kecil (mis., afatinib, neratinib, pyrotinib), konjugat
obat-antibodi (mis., DS-8201a , RC48-ADC) dan terapi baru lainnya (misalnya,
ZW25, CAR-T, BVAC-B). Di sini, kami akan meringkas kemajuan terbaru agen
anti-HER-2, mekanisme potensial resistensi terhadap terapi bertarget HER2
pada kanker lambung positif HER2. Kami juga membahas prospek masa
depan strategi potensial untuk mengatasi resistensi anti-HER-2 dan
pengembangan pendekatan anti-HER-2 baru untuk pengobatan pasien
kanker lambung positif HER2.
2. Antibodi monoklonal
Antibodi monoklonal (mAb) sangat homogen kloning oleh sel B tunggal
yang menargetkan beberapa epitop antigen spesifik, yang terdiri dari
fragmen pengikat antigen (Fab) dan fragmen kristal (Fc). Fab mengenali
antigen terkait tumor dan kemudian mengatur jalur sinyal hilir sementara Fc
berikatan dengan sel imun yang mengekspresikan reseptor Fc dan
komplemen serum untuk memediasi sitotoksisitas yang bergantung pada
antibodi (ADCC), fagositosis sel yang bergantung pada antibodi (ADCP) dan
sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen (CDC) [27,28]. Beberapa
antibodi monoklonal target HER2 telah dievaluasi dalam uji klinis untuk
pasien kanker lambung dengan HER2 positif, termasuk trastuzumab,
pertuzumab dan margetuximab (Tabel 1).
2.1. Trastuzumab
2.1.1. Uji coba lini pertama
Trastuzumab adalah antibodi monoklonal IgG1 manusia yang berasal dari
DNA rekombinan, yang secara selektif berikatan dengan domain ekstraseluler IV
dari HER-2 dan menghambat proliferasi sel tumor dengan memblokir jalur sinyal
HER-2. Uji coba TOGA [26] dikonfirmasi untuk pertama kalinya bahwa kombinasi
trastuzumab dengan rejimen cisplatin/fluorouracil dapat secara signifikan
memperpanjang rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan (mOS) pasien positif
HER-2 dengan kanker lambung lanjut (13,8 vs 11,1 bulan). Dalam analisis
subkelompok, overekspresi HER-2 membuat peningkatan pada mOS (16,0 vs 11,8
bulan, HR = 0,65; 95% CI = 0,51–0,83). Mengingat trastuzumab menjadi obat
bertarget molekuler pertama yang disetujui untuk pengobatan kanker lambung
stadium lanjut, studi terkait selanjutnya dari rejimen kombinasi trastuzumab
dalam terapi lini pertama juga memperoleh hasil positif, seperti percobaan
HERBIS-1, WJOG7212G, CGOG1001 dan KSCC (Tabel 1) [29–32]. Selain itu, uji coba
HERXO [33] menggabungkan trastuzumab dengan capecitabine dan oxaliplatin
(XELOX) pada kanker lambung stadium lanjut positif HER-2. Itu
2
BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549
hasil menunjukkan bahwa median kelangsungan hidup bebas perkembangan
(PFS) adalah 7,1 (95% CI = 5,5-8,7) dan OS masing-masing adalah 13,8 bulan (95%
CI = 10,1-17,4), yang selanjutnya mengkonsolidasikan peran trastuzumab di
depan. -line kemoterapi. Seperti kita ketahui, dosis trastuzumab konvensional
adalah beban 8 mg/kg, diikuti dengan pemeliharaan 6 mg/kg. Untuk
mengoptimalkan efek terapeutik, percobaan HELOISE [34] pasien yang dijatah
dengan kanker lambung metastatik HER-2-positif atau adenokarsinoma
gastroesophageal junction (GEJ) ke dalam pengobatan standar atau kohort
trastuzumab dosis yang ditingkatkan (pemuatan 8 mg/kg, setelah itu 10 mg/kg).
Akibatnya, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati pada mOS antara kedua
kelompok (12,5 vs 10,6 bulan,P=0,2401). Dengan demikian, trastuzumab dosis
tinggi tidak memenuhi manfaat klinis utama.
Dalam dekade terakhir, imunoterapi membuat terobosan dalam
pengobatan kanker. Berdasarkan uji klinis fase III ATTRACTION-2 [35],
Nivolumab, antibodi anti-PD-1, diberikan persetujuan oleh FDA untuk
adenokarsinoma gaster lanjut PD-L1 positif dan GEJ. Namun demikian,
sebagian besar pasien di ATTRACTION-2 memiliki ekspresi HER-2 yang
rendah dan efektivitas imunoterapi pada populasi positif HER-2 belum
sepenuhnya tervalidasi. Uji coba fase II [36] menilai keamanan dan aktivitas
pembrolizumab dalam kombinasi dengan trastuzumab dan kemoterapi
pada kanker esofagogastrik metastatik HER2-positif lini pertama. Titik akhir
primer adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan 6 bulan. Pada
akhir analisis data, total 37 pasien positif HER2 didaftarkan, dimana 26 (70%)
pasien bebas perkembangan penyakit dalam 6 bulan. Sidang PANTHERA [37]
dari rejimen triplet lini pertama (pembrolizumab, trastuzumab dan
kemoterapi) untuk kanker lambung dan gastroesophageal junction HER2-
positif lanjutan mengamati penyusutan tumor sebesar 95,3%, terlepas dari
status PD-L1. Median kelangsungan hidup bebas perkembangan (mPFS)
adalah 8,6 bulan (95% CI = 7,2-22,0) dan mOS masing-masing adalah 18,4
bulan (95% CI = 17,9-NA). Selanjutnya, uji coba KEYNOTE-811 (NCT03615326),
sebuah studi klinis fase III, akan memastikan lebih lanjut kemanjuran
trastuzumab plus pembrolizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi
untuk pengobatan pasien kanker lambung HER-2-positif [38].
2.1.2. Uji coba lini kedua
Berbeda dengan trastuzumab yang diterapkan pada terapi lini pertama, ada
beberapa penelitian yang berfokus pada pengobatan lini kedua. Studi JFMC45–
1102 [39] mendaftarkan 47 pasien dengan kanker lambung stadium lanjut HER-2-
positif yang tidak terpapar trastuzumab sebelumnya. Setelah menambahkan
trastuzumab ke paclitaxel setiap minggu, satu pasien dinilai sebagai respons
lengkap (CR), dan 16 mencapai respons parsial (PR) [39]. MPFS dan OS masing-
masing adalah 5,1 bulan dan 17,1 bulan, menunjukkan bahwa HER-2-positif yang
tidak menggunakan trastuzumab sebelumnya juga dapat mempertimbangkan
trastuzumab setelah perkembangan penyakit.
2.1.3. Uji coba lintas garis
Kemanjuran trastuzumab di seluruh lini juga diperhatikan oleh para klinisi.
Sebuah studi retrospektif [40], termasuk 43 pasien yang terus menggunakan
trastuzumab setelah kegagalan pengobatan lini pertama, menunjukkan bahwa
median PFS dan OS masing-masing adalah 5,0 dan 11,0 bulan. Studi serupa
lainnya mendaftarkan 104 pasien, dan mengamati perbedaan yang nyata pada
mPFS (4,4 vs 2,3 bulan;P=0,002) dan OS (12,6 vs 6,1 bulan;P =0,001) antara
kelanjutan trastuzumab di luar terapi lini depan dan mereka yang tidak
menggunakan trastuzumab [41]. Yang disebutkan di atas adalah semua sampel
kecil dan studi retrospektif. Dalam studi Fase II WJOG7112G (T-ACT) [42], 91 pasien
berkembang dengan pengobatan lini pertama platinum / fluorouracil yang
dikombinasikan dengan trastuzumab dialokasikan untuk lengan trastuzumab plus
paclitaxel atau paclitaxel saja. Tidak ada perbedaan yang signifikan pada PFS dan
OS antara kedua lengan (PFS: 3,68 vs. 3,19 bulan,P=0,33; OS: 10.2 vs. 9,95 bulan,P=
0,20). Eksplorasi selanjutnya menemukan bahwa sekitar 69% dari pasien
kehilangan amplifikasi HER-2 di luar perkembangan pengobatan lini pertama [42].
Untuk heterogenitas yang tinggi dan perubahan status HER-2 pada kanker
lambung, masalah resistensi trastuzumab patut mendapat perhatian. Oleh karena
itu, sangat penting untuk memeriksa kembali status HER-2 pasca perawatan dan
memilih pasien potensial yang dapat memperoleh manfaat klinis.
Y. Zhu dkk. BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549

Tabel 1
Uji klinis berbasis antibodi monoklonal pada GEJ/GC HER2-positif.

Agen Jejak klinis Fase Pelajari senjata Populasi terdaftar Pasien Status Hasil kunci
(n)

Trastuzumab JUBAH AKU AKU AKU Cisplatin/fluoropyrimidine + GEJ/GC lanjutan HER2-positif 584 Lengkap mOS: 13,8 vs 11,1
trastuzumab vs. cisplatin/ bulan,P=0,0046
fluoropyrimidine mPFS: 6,7 vs 5,5
bulan,P=0,0002
HERBIS-1 II S-1+ cisplatin+ trastuzumab GC lanjutan HER2-positif 56 Lengkap mOS: 16,0 bulan
mPFS: 7,8 bulan
WJOG7212G II S-1+ cisplatin + trastuzumab GEJ/GC lanjutan HER2-positif 44 Lengkap mOS: 16,5 bulan
mPFS: 5,9 bulan
CGOG1001 II Trastuzumab + oxaliplatin/ Kemoterapi-naif HER2- GC 51 Lengkap mOS: 19,5 bulan
capecitabine lanjut positif mPFS: 9,2 bulan
KSCC/HGCSG/ II S-1 + oxaliplatin + trastuzumab GC lanjutan HER2-positif 42 Lengkap mOS: 27,6 bulan
CCOG/ mPFS: 7,0 bulan
PerseUS1501B
HERXO II Capecitabine + oxaliplatin (XELOX) GEJ/GC lanjutan HER2-positif 45 Lengkap mOS: 13,8 bulan
+ trastuzumab mPFS: 7,1 bulan
HELOIS AKU AKU AKU Trastuzumab (dosis muatan 8 mg/kg, GEJ/GC metastatik HER2-positif 248 Lengkap mOS: 12,5 vs 10,6
diikuti dengan 6 mg/kg vs. 10 mg/kg bulan, P = 0,2401
setiap 3 minggu) + cisplatin + mPFS: 5,7 vs 5,6
capecitabine bulan,P=0,8222
MSKCC II Trastuzumab + pembrolizumab + kanker esofagogastrik 37 Sedang berlangsung 26/37 (70%) pasien
(NCT02954536) oxaliplatin/capecitabine /5- metastatik HER2-positif dulu
fluorouracil bebas perkembangan pada 6

bulan
PANTHERA Ib/II Pembrolizumab + trastuzumab + GEJ/GC lanjutan HER2-positif 43 Lengkap ORR: 76,7%
capecitabine + cisplatin mOS: 19,3 bulan
mPFS: 8,6 bulan
KEYNOTE-811 AKU AKU AKU Pembrolizumab/placebo + GEJ/GC lanjutan HER2-positif NA Merekrut NA
(NCT03615326) trastuzumab + kemoterapi
JFMC45–1102 II Trastuzumab + paclitaxel HER2-positif, sebelumnya diobati (kecuali 47 Lengkap mOS: 17,1 bulan
trastuzumab dan taxane), mPFS: 5,1 bulan
adenokarsinoma lambung berulang atau
tidak dapat dioperasi
WJOG7112G (T- II Trastuzumab + paclitaxel vs. Refraktori GEJ/GC lanjutan HER2- 91 Lengkap mOS: 10.0 vs. 10.0
BERTINDAK) paclitaxel saja positif ke lini pertama bulan, P = 0.2
kemoterapi dengan trastuzumab mPFS: 3,7 vs 3,2
dalam kombinasi dengan bulan, P = 0,33
fluoropyrimidine dan platinum
NEOHX II Trastuzumab + oxaliplatin/ HER2- positif GEJ/GC yang dapat direseksi 36 Lengkap LKD lebih dari 18
capecitabine lanjutan secara lokal bulan: 71%
LKD lebih dari 24
bulan: 60%
PETRARCA II trastuzumab + pertuzumab +5-FU, HER-2-positif, lanjutan secara lokal, GC/GEJ 81 Lengkap pCR:35% vs. 12%, P =
leucovorin, docetaxel, oxaliplatin yang dapat dioperasi 0,02
(FLOT) vs rejimen FLOT adenokarsinoma 24 bulan
tingkat kelangsungan hidup: 84%

vs 77%
Onkologi NRG/ AKU AKU AKU (kemoterapi + XRT) CXRT + HER2-overexpression GEA 203 Lengkap mDFS: 19,6 vs. 14,2
RTOG1010 trastuzumab vs. CXRT saja bulan
mOS: 38,5 vs. 38,9
bulan
Pertuzumab YOSUA II Pertuzumab (840 mg untuk siklus 1 dan GC lanjutan HER2-positif 30 Lengkap PR: 88% vs. 55%
420 mg q3w untuk siklus 2–6 vs. SD: 14% vs. 27%
pertuzumab 840 mg q3w untuk enam
siklus) + trastuzumab + capecitabine
+ cisplatin
JACOB AKU AKU AKU Pertuzumab + kemoterapi + GEJ/GC metastatik HER2-positif 780 Lengkap mOS: 18,1 vs 14,2
trastuzumab vs. kemoterapi + bulan, HR = 0,85
trastuzumab mPFS: 8,5 vs 7,2
bulan, HR = 0,73 NA
INOVASI II Pertuzumab + trastuzumab + HER2- positif GEJ/GC yang dapat direseksi NA Merekrut
(NCT02205047) kemoterapi vs kemoterapi saja lanjutan secara lokal

Margetuximab CP-MGAH22–01 Saya Margetuximab dengan infus intravena karsinoma HER2-positif 66 Lengkap MTD tidak
dengan dosis 0,1–6,0 mg/kg selama 3 dari tercapai.
setiap 4 minggu (Regimen A) atau setiap 3 78% pasien
minggu sekali (10–18 mg/kg) (Regimen B) menerima tumor
pengurangan
PR: 12%
SD: 50%
CP-MGAH22–05 Ib-2 Margetuximab + pembrolizumab GEA HER2-positif yang tidak dapat dioperasi, 95 Sedang berlangsung Keamanan yang dapat diterima

(NCT02689284) lanjut secara lokal atau metastatik dan tolerabilitas, tidak

pembatasan dosis

toksisitas untuk fase 2

MAHONI II/III Margetuximab + kemoterapi vs GEJ/GC HER2-positif metastatik/ NA Merekrut NA
(NCT04082364) trastuzumab + kemoterapi lanjutan yang tidak dapat dioperasi

3
Y. Zhu dkk.
Singkatan: mOS, rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan; mPFS: rata-rata kelangsungan hidup bebas perkembangan; ORR, Tingkat respons objektif; DFS, Kelangsungan hidup bebas penyakit; pCR, respon complate
patologis;
PR, Respon sebagian; SD, Penyakit stabil; MTD, Dosis yang dapat ditoleransi secara maksimal; SDM, Rasio bahaya; GC, Kanker lambung; GEJ, Gastro-esophageal Junction; GEA,
adenokarsinoma gastroesofageal;
NA, tidak tersedia.
2.1.4. Uji coba neoadjuvant / perioperatif
Banyak peneliti percaya bahwa trastuzumab juga memainkan peran penting
dalam pengaturan neoadjuvant dan perioperatif untuk kanker lambung. Uji klinis
multisenter fase II NEOHX adalah untuk mengevaluasi kemanjuran trastuzumab
plus capecitabine atau oxaliplatin sebagai rejimen perioperatif untuk
gastroesophageal adenocarcinoma (GEA) yang dapat direseksi HER-2-positif [43].
Sekitar 71% pasien memperoleh kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) selama
lebih dari 18 bulan dan 60% lebih dari 24 bulan. Pada saat yang sama, studi
PETRARCA [44] merekrut 81 pasien perioperatif untuk mengevaluasi penambahan
trastuzumab dan pertuzumab ke FLOT (docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil,
leucovorin) untuk adenokarsinoma esofagogastrik yang dapat direseksi dengan
HER2-positif. Pasien yang menerima agen target ganda berakhir dengan tingkat
respons patologis (pCR) yang superior (35% vs. 12%,P=0,02), dan tingkat kelenjar
getah bening negatif yang lebih tinggi (68% vs. 39%). Tetapi tingkat reseksi R0
tidak menunjukkan perbedaan nyata (93% vs 90%). Dari perspektif peningkatan
kelangsungan hidup, juga tidak ada perbedaan statistik. Tingkat DFS dan OS pada
24 bulan masing-masing adalah 54% dan 77% pada kelompok FLOT dan 70% dan
84% pada agen target ganda ditambah kelompok FLOT [44].
Pertemuan ASCO 2020 mengungkapkan hasil terbaru NRG Onkologi /
RTOG1010 [45]. Uji coba fase III ini mendaftarkan 203 pasien dengan
adenokarsinoma esofagus HER2-positif yang baru didiagnosis yang melibatkan
sambungan tengah, distal, atau esofagogastrik dan lambung hingga 5 cm, untuk
menerimakemoterapi plus radiasi (XRT) dengan atau tanpa trastuzumab diikuti
dengan pembedahan.Median DFS kemoradiasi (CXRT) ditambah lengan
monoterapi trastuzumab dan CXRT masing-masing adalah 19,6 bulan dan 14,2
bulan (HR = 0,97, 95% CI = 0,69–1,36). MOS adalah 38,5 bulan pada kelompok yang
mengandung trastuzumab dan 38,9 bulan pada kelompok CXRT saja (HR = 1,01,
95% CI = 0,69-1,47) [46]. Secara mengesankan, penambahan trastuzumab ke
pengobatan trimodality tidak secara signifikan meningkatkan DFS untuk
adenokarsinoma esofagus/GEJ HER2-positif yang dapat direseksi. Dengan
demikian, nilai trastuzumab dalam terapi neoadjuvant dari GEA positif HER2 masih
lebih jauhdieksplorasi.
2.2. Pertuzumab
Pertuzumab adalah antibodi monoklonal manusiawi rekombinan yang
mengikat domain ekstraseluler II dari HER-2, dan menghambat
heterodimerisasi HER-2 dengan HER-1, HER-3, dan HER-4, sehingga
menghambat aktivasi pensinyalan intraseluler.47,48]. Kemanjuran
pertuzumab pada pasien dengan kanker payudara HER-2 positif lanjut telah
dikonfirmasi [49–54], tetapi perannya dalam kanker lambung dan
gastroesophageal masih belum jelas.
Pada pasien kanker payudara HER2-positif, tujuan farmakokinetik dicapai
dengan dosis pemuatan 840 mg pertuzumab diikuti dengan dosis pemeliharaan
420 mg, dan rejimen dosis ini menunjukkan aktivitas yang menjanjikan pada
pengaturan pengobatan kanker payudara dini dan lanjut.50–54]. Pengadilan
JOSHUA [55] menilai farmakokinetik dan keamanan pertuzumab plus trastuzumab
dan kemoterapi pada pasien dengan kanker lambung stadium lanjut. Studi ini
menunjukkan bahwa pertuzumab 840mg setiap dosis 3 minggu menghasilkan
konsentrasi palung yang lebih tinggi daripada dosis pemuatan pertuzumab
840mg diikuti oleh 420mg, yang serupa dengan yang diamati pada pasien dengan
kanker payudara metastatik HER2-positif di CLEOPATRA [49,50]. Khasiat
menunjukkan bahwa tingkat respons keseluruhan di JOSHUA lebih baik
dibandingkan dengan yang terlihat dalam uji coba ToGA [26]. Namun, hanya 30
pasien yang terdaftar dalam uji coba JOSHUA, dan hasil dari studi ini mendukung
studi fase III lebih lanjut dari pertuzumab lini pertama, trastuzumab dan
kemoterapi pada kanker lambung metastatik dan gastro-esophageal junction
(JACOB) HER2-positif. Studi JACOB [56] ditetapkan secara acak 780 HER2-positif
metastatik
4
BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549
Pasien GEJ/GC untuk menerima pertuzumab atau plasebo, dengan
trastuzumab plus kemoterapi. Titik akhir utama OS dalam dua kelompok
adalah 17,5 dan 14,2 bulan (HR = 0,84, 95% CI = 0,71–1,00), sedangkan mPFS
adalah 8,5 bulan dan 7,0 bulan (HR = 0,73, 95% CI = 0,62–0,86) , masing-
masing [56]. Meskipun rata-rata OS diperpanjang hingga 3,1 bulan, studi
JACOB gagal memverifikasi bahwa penambahan pertuzumab meningkatkan
waktu bertahan hidup secara signifikan. Uji coba INOVASI fase II yang
sedang berlangsung dirancang untuk menyelidiki manfaat tambahan dari
dua agen target HER2 (trastuzumab saja atau trastuzumab plus
pertuzumab) dalam kombinasi dengan kemoterapi perioperatif untuk
pengobatan kanker lambung HER2-positif yang dapat dioperasi atau pasien
adenokarsinoma GEJ [57].
2.3. Margetuximab
Margetuximab adalah antibodi monoklonal yang dioptimalkan untuk Fc
yang menargetkan HER-2, yang meningkatkan kemampuan mengikat FcR
(CD16A) yang diaktifkan, mengurangi afinitas untuk FcR penghambat
(CD32B), dan memengaruhi kematian sel kanker melalui sel yang
bergantung pada antibodi. sitotoksisitas termediasi (ADCC) [58]. Uji coba
fase I CP-MGAH22–01 memeriksa Margetuximab pada tumor padat positif
HER-2, termasuk kanker lambung, menunjukkan bahwa 12% pasien dinilai
sebagai penyakit yang stabil bersama dengan 50% adalah respons parsial [
59]. Percobaan SOPHIA/CP-MGAH22–04 [60] dirancang untuk
membandingkan kemanjuran klinis margetuximab plus kemoterapi dengan
trastuzumab plus kemoterapi pada 536 pasien dengan kanker payudara
stadium lanjut HER2-positif pra-perawatan. Hasil yang dipublikasikan baru-
baru ini menunjukkan bahwa margetuximab plus kemoterapi memiliki
peningkatan statistik pada mPFS dan tingkat respons objektif (ORR)
dibandingkan dengan kemoterapi trastuzumab plus (mPFS: 5,8 vs. 4,9 bulan,
HR = 0,76, 95%CI = 0,59–0,98,P=0,03; ORR: 25% vs. 14%,P <0,001) [60].
Meskipun ambang penghentian analisis OS tidak tercapai, mOS pada
kelompok margetuximab lebih lama 1,8 bulan (21,6 vs 19,8 bulan, HR = 0,89,
95% CI = 0,69–1,13,P=0,33) [60]. Untuk GEA HER2-positif, satu lengan, label
terbuka, studi fase Ib / II (CP-MGAH22-05) mengevaluasi aktivitas antitumor
margetuximab plus pembrolizumab antibodi monoklonal anti-PD-1 pada 95
pasien yang telah berkembang setelah setidaknya satu lini terapi
sebelumnya dengan trastuzumab plus kemoterapi [61]. ORR yang dinilai
oleh penyidik adalah 18,48% (95% CI = 11,15–27,93), tingkat pengendalian
penyakit (DCR) adalah 53% (95% CI = 43%–64%), mPFS adalah 2,73 bulan
(95% CI = 1,61–4,34), dan mOS adalah 12,48 bulan (95% CI = 9,07–14,09).
Secara keseluruhan, uji coba CP-MGAH22–05 melaporkan hasil yang
bermakna secara klinis kombinasi margetuximab dengan pembrolizumab
pada pasien dengan GEA positif HER2 yang refrakter terhadap trastuzumab.
Selain itu, studi MAHOGANY fase II yang sedang berlangsung [62] akan
mengeksplorasi lebih lanjut prospek margetuximab plus retifanlimab (anti-
PD-1 IgG4 mAb) dengan/tanpa kemoterapi dan margetuximab plus
tebotelimab (anti-PD-1 dan anti-LAG-3 bispesifik IgG4 mAb) dengan
kemoterapi di lini pertama pengobatan adenokarsinoma GC/GEJ.
3. Konjugat obat-antibodi
Konjugat obat-antibodi (ADC) terdiri dari obat sitotoksik bioaktif dan
antibodi monoklonal (mAb) melalui ikatan kimia. Antibodi monoklonal
berfungsi sebagai pembawa, menargetkan obat sitotoksik ke dalam sel
tertentu. In vivo, antibodi bergabung dengan toksin melalui konjugat,
mengikat sel target dan kemudian terdegradasi oleh lisosom setelah
endositosis. Obat sitotoksik molekul kecil intraseluler dilepaskan cukup
banyak, yang menyebabkan kematian sel tumor.63,64]. Dengan demikian,
ADC tidak hanya ditandai dengan sitotoksisitas yang kuat, tetapi juga tinggi
Y. Zhu dkk.
spesifisitas, stabilitas dan farmakokinetik yang menguntungkan seperti
antibodi monoklonal rekombinan. Saat ini, beberapa ADC pada kanker
lambung sedang diselidiki, termasuk T-DM1, DS-8201a dan RC48-ADC (Meja
2).
3.1. T-DM1
Trastuzumab emtansine (T-DM1) adalah konjugat yang terdiri dari
trastuzumab, obat anti-mitosis mikrotubulus maytansine (DM1) dan thioether
linker, maleimidomethyl cyclohexane-carboxylate (MCC) [65]. Mengingat bahwa
beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa T-DM1 secara signifikan
memperpanjang OS, terutama pada pasien yang sebelumnya diobati dengan
trastuzumab plus taxanes, FDA telah menyetujui T-DM1 sebagai pilihan
pengobatan lini kedua untuk kanker payudara stadium lanjut HER-2-positif [66].
Atas dasar hasil yang menjanjikan tersebut, para peneliti juga berusaha
menentukan kelayakan T-DM1 pada kanker lambung. Barok dkk. menemukan
bahwa TDM-1 memainkan peran langsung pada garis sel kanker lambung HER2-
positif, baik in vitro maupunvivo, bahkan pada mereka yang resisten terhadap
trastuzumab [67]. Namun, studi internasional acak, open-label, fase 2/3 GATSBY
telah menunjukkan bahwa T-DM1 tidak lebih unggul daripada taxane pada pasien
dengan kanker lambung lanjut HER2-positif yang diobati sebelumnya [68]. Studi
ini mendaftarkan 415 pasien dengan kanker lambung stadium lanjut atau
adenokarsinoma GEJ yang gagal menggunakan agen fluorouracil/platinum plus
anti-HER-2, untuk menerima T-DM1 atau taxane pilihan dokter [68]. Pada batas
data, mOS adalah 7,9 bulan dengan T-DM1 2,4 mg/kg mingguan dan 8,6 bulan
dengan pengobatan taxane (HR = 1,15, 95%CI = 0,87–1,51, satu sisiP= 0,86). Hasil
analisis titik akhir efikasi sekunder konsisten dengan hasil analisis titik akhir
primer; T-DM1 tidak memperpanjang PFS dibandingkan dengan pengobatan
taxane (2,7 vs 2,9 bulan, HR = 1,13, 95% CI = 0,89–1,43, dua sisiP=0,31). Selain itu,
tidak ada subkelompok klinis atau biomarker yang menunjukkan manfaat
pengobatan secara keseluruhan dengan pengobatan T-DM1 [68]. Selanjutnya, uji
coba GASTHER3 mendaftarkan 48 pasien dengan kanker lambung lanjut HER2-
positif yang telah menerima kemoterapi lini pertama yang mengandung
trastuzumab sebelumnya [69]. Biopsi berpasangan dikumpulkan pada awal dan
setelah perkembangan, menunjukkan bahwa 34 pasien tetap positif untuk HER-2
pada biopsi kedua. Di antara 13 pasien yang menerima T-DM1 lini kedua, tiga
menunjukkan konversi HER2-negatif; mereka tidak memiliki respon objektif,
sementara ORR pasien lainnya yang HER-2-nya tetap positif adalah 44% [69]. Studi
ini dapat menjelaskan kegagalan GATSBY, bahwa T-DM1 tidak menghasilkan efek
yang diharapkan karena perubahan status HER-2 setelah pengobatan anti-HER-2
lini pertama.
3.2. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a)
Trastuzumab deruxtecan (T-Dxd, DS-8201a) adalah konjugat obat-antibodi
baru yang terdiri dari antibodi penargetan HER2 yang dimanusiakan, penghubung
berbasis tetrapeptida yang dapat dibelah, dan muatan penghambat sitotoksik
topoisomerase I [70,71]. Uji coba fase I DS8201-A-J101 dimulai untuk menilai
keamanan, aktivitas, dan dosis DS-8201a pada 274 pasien dengan tumor padat
lanjut yang mengekspresikan HER2, termasuk 44 pasien kanker lambung [72].
Hasil akhir menunjukkan bahwa 19 pasien (43,2%; 95% CI = 28,3-59,0) berakhir
dengan respon objektif dan efek samping umum dapat ditoleransi. Dalam studi
Tahap II DESTINY-Gastric01 [73], 187 pasien dengan kanker lambung stadium
lanjut atau adenokarsinoma GEJ berkembang pada setidaknya dua terapi
sebelumnya, termasuk trastuzumab, ditugaskan ke DS-8201 atau kemoterapi
pilihan dokter (paclitaxel atau irinotecan). Anehnya, pasien dengan DS-8201a
memperoleh peningkatan yang jelas pada ORR (42,9% vs 12,5%) dan mOS (12,5 vs
8,4 bulan, HR = 0,59; 95% CI = 0,39-0,88;P=0,0097) [74]. Terlebih lagi, kohort
eksplorasi HER2-rendah menemukan ORR, DCR, mPFS, dan mOS pasien dengan
IHC2+/ISH- masing-masing adalah 26,3% (19/5), 89,5% (17/19), 4,4 bulan, dan 7,8
bulan. . Pada pasien HER-2 IHC1+, ORR, DCR, mPFS dan mOS yang terkonfirmasi
masing-masing adalah 9,5% (2/21), 71,4% (15/21), 2,8 bulan, dan 8,5 bulan [74].
Hasil tersebut menyarankan DS-8201a juga menunjukkan manfaat klinis untuk
perawatan sebelumnya,
5
BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549
pasien kanker lambung atau GEJ HER2-low. Pencapaian yang relatif
memuaskan mendukung bahwa FDA menyetujui DS-8201a untuk
pasien dengan adenokarsinoma lambung atau GEJ HER2-positif lanjut
atau metastatik yang telah menerima rejimen berbasis trastuzumab
sebelumnya pada 15 Januari 2021. Atas dasar ini, berikut DESTINY- Uji
coba Gastric02 (NCT04014075) bersama dengan DESTINY-Gastric03
(NCT04379596) sedang dilakukan untuk menyelidiki penerapan
DS-8201a atau modalitas kombinasi dalam pengobatan lini kedua GC/
GEA positif HER2 [75].
3.3. RC48-ADC
Disitamab vedotin (RC48-ADC) adalah konjugat penargetan HER2 baru, yang terdiri
dari antibodi monoklonal anti-HER-2, penghubung yang dapat dibelah dan monomethyl
auristatin E (MMAE). Penahan protein HER2 pada permukaan tumor, RC48 secara akurat
mengidentifikasi, mengikat sel kanker dan menembus membran sel untuk membunuh
tumor. RC48-ADC telah menunjukkan profil keamanan yang baik dan aktivitas anti-tumor
yang menjanjikan pada tumor padat HER2-positif stadium akhir termasuk kanker
payudara, kanker lambung, dan kanker urothelial [76–79]. Untuk mengklarifikasi
prospeknya pada kanker lambung, penelitian fase II multisenter satu lengan RC48-C008
dirancang untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan RC48-ADC pada 127 pasien
dengan HER2-overexpressing (IHC2+ atau 3+, terlepas dari status FISH) lanjutan GC/GEA,
yang telah menerima setidaknya dua baris pengobatan sebelumnya [80]. Pada tanggal
cut-off, ORR, mPFS dan mOS adalah 18,1% (95%CI = 11,8%–25,9%), 3,8 bulan (95%CI =
2,7–4,0 bulan) dan 7,6 bulan (95%CI =6,6–9,2 bulan), masing-masing. Secara keseluruhan,
RC48-ADC menunjukkan kemanjuran yang bermakna secara klinis dan manfaat
kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker lambung atau GEJ HER2-positif. Uji coba
fase III yang sedang berlangsung, acak, multisenter, label terbuka RC48–007
(NCT04714190) akan lebih lanjut membandingkan RC48-ADC dengan pengobatan
standar pilihan dokter pada pasien dengan kanker lambung stadium lanjut atau
metastatik HER2 yang diekspresikan secara berlebihan, yang mengalami perkembangan
atau intoleransi setelah menerima setidaknya dua kemoterapi sistemik untuk penyakit
lanjut atau metastatik.
4. Penghambat tirosin kinase (TKI)
Penghambat tirosin kinase (TKI), seperti namanya, adalah senyawa
yang menghambat aktivitas tirosin kinase. TKI terutama mengarah
pada fosforilasi residu protein tirosin, memblokir jalur sinyal hilir dan
menghambat pertumbuhan dan metastasis sel tumor [81].
Lapatinib adalah TKI oral sintetik yang secara reversibel mengikat situs
pengikatan ATP sitoplasma HER-1 dan HER-2, sehingga menghalangi
fosforilasi dan aktivasi HER-2 [82]. Lapatinib dalam kombinasi dengan
capecitabine telah terbukti memperpanjang median PFS relatif terhadap
capecitabine saja setelah terapi berbasis trastuzumab, yang mengarah pada
persetujuan sebagai pengobatan lini kedua untuk kanker payudara HER2-
positif [83]. Namun, tidak seperti kanker payudara, studi lapatinib dalam
pengobatan kanker lambung positif HER-2 tidak menunjukkan kemanjuran
yang sama. Uji coba LOGiC mendaftarkan 545 pasien dengan kanker
lambung HER2-positif stadium lanjut untuk menerima capecitabine dan
oxaliplatin plus lapatinib atau plasebo [84]. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan pada mOS antara kedua
kelompok (12,2 vs 10,5 bulan, HR = 0,91, 95% CI =0,73–1,12,P=0,3492),
meskipun mPFS dan ORR secara signifikan lebih tinggi pada lengan lapatinib
daripada lengan plasebo (mPFS: 6,0 vs 5,4 bulan,P=0,0381; ORR: 53% vs.
39%,P=0,0031). Menariknya, analisis subkelompok eksplorasi yang
direncanakan sebelumnya menunjukkan bahwa manfaat OS diamati pada
pasien Asia dan pasien yang lebih muda (<60 tahun) (populasi Asia: 16,5 vs.
10,9 bulan,n=193,P=0,0261; pasien yang lebih muda: 12,9 vs 9,0 bulan,n=
236,P=0,0141) [84]. Lapatinib juga telah diuji dalam pengaturan lini kedua
untuk kanker lambung HER2-positif. Studi TyTAN fase III membandingkan
lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel saja sebagai pengobatan lini kedua
pada 273 populasi Asia dengan kanker lambung lanjut HER2-positif [85].
Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati pada mOS (11,0 vs 8,9 bulan,
SDM = 0,84, 95% CI = 0,64–1,11,P=0,1044), dan mPFS (5,4 vs. 4,4 bulan, HR =
 Y. Zhu dkk.
Meja 2
Uji klinis konjugat berbasis obat-antibodi pada GEJ/GC positif-HER2.

Agen Jejak klinis Fase Pelajari senjata Populasi terdaftar Pasien Status Hasil kunci
(n)

T-DM1 GATSBY II/III PAJAK vs T-DM1 GC lanjutan HER2-positif, tidak dapat dioperasi yang berlanjut dengan 415 Lengkap mOS: 7,9 vs 8,6 bulan, P
fluoropyrimidine + platinum lini pertama±terapi bertarget HER2 = 0,86
mPFS: 2,7 vs 2,9
bulan, P = 0,31 ORR:
DS- DS8201-A-J101 Saya monoterapi DS-8201a Tumor padat lanjut, terlepas dari ekspresi HER2 dalam peningkatan dosis atau ekspresi/ 274 (44 Lengkap 19/44 (43,2%)
8201a mutasi HER2 dalam perluasan dosis GC)
TAKDIR-Lambung01 II DS-8201a vs pilihan kemoterapi Adenokarsinoma GC/GEJ HER2-positif yang telah berkembang pada setidaknya dua 187 Lengkap ORR: 51% vs. 14%, P<
dokter terapi sebelumnya 0,001
mOS: 12,5 vs 8,4
bulan, P = 0,01
mPFS: 5,6 vs 3,5
bulan
TAKDIR-Lambung02 II monoterapi DS-8201a Adenokarsinoma HER2-positif, tidak dapat dioperasi atau GC/GEJ yang berkembang pada atau setelah 79 Sedang berlangsung NA
(NCT04014075) rejimen yang mengandung trastuzumab
TAKDIR-Lambung03 Ib/II Lengan 1A: DS-8201a dan 5-fluorourasil (5- HER2- mengekspresikan GC secara berlebihan NA Merekrut NA
(NCT04379596)
6

FU)
Lengan 1B: DS-8201a dan capecitabine
Lengan 1C: DS-8201a dan durvalumab
Lengan 1D: DS-8201a dan 5-FU atau
capecitabine dan oxaliplatin
Lengan 1E: DS-8201a, durvalumab dan 5-FU atau
capecitabine
Lengan 2A: 5-FU/capecitabine, dan
cisplatin/oxaliplatin
Lengan 2B: Monoterapi DS-8201a Lengan 2C:
DS-8201a, 5-FU atau capecitabine, dan
oxaliplatin
Lengan 2D: DS-8201a, 5-FU atau capecitabine,
dan durvalumab
RC48- RC48-C008 II monoterapi RC48-ADC HER2-overekspresi GC lokal lanjutan atau metastatik 127 Lengkap ORR: 18,1%
ADC mOS: 7,6 bulan

BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549

mPFS: 3,8 bulan
RC48–007 (NCT04714190) AKU AKU AKU RC48-ADC vs pengobatan HER2-overekspresikan GC tingkat lanjut atau metastatik secara lokal NA Merekrut NA
standar pilihan dokter

Singkatan: mOS, rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan; mPFS: rata-rata kelangsungan hidup bebas perkembangan; ORR, Tingkat respons objektif; GC, Kanker lambung; GEJ, Gastro-esophageal Junction; NA, tidak tersedia.
Y. Zhu dkk. BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549

0,85, 95%CI = 0,63–1,13,P=0,2441) antara kedua kelompok. Namun, ORR
lebih tinggi dengan lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel saja (27% vs.
9%,P <0,001). Pada populasi IHC 3+, lapatinib plus paclitaxel juga
menunjukkan kemanjuran yang lebih baik (OS: HR = 0,59, 95%CI = 0,37–0,93,
P=0,0176; PFS: SDM = 0,54, 95%CI = 0,33–0,90,P= 0,0101), sementara tidak
ada perbedaan signifikan dalam OS atau PFS yang diamati pada pasien IHC
0/1+ atau IHC 2+ [85]. Bersama-sama, hasil uji coba LOGIC dan TyTAN
menunjukkan bahwa beberapa manfaat lapatinib dalam pengobatan kanker
lambung stadium lanjut masih dapat dicapai setelah menyaring populasi
target yang sesuai.
Seperti yang ditunjukkan diTabel 3, studi TKI molekul kecil saat ini, selain
Lapatinib, masih terbatas pada studi singlearm fase I atau sampel kecil fase II.
Afatinib secara ireversibel memblokir EGFR, HER-2, dan HER-4 dan menunjukkan
aktivitas yang menjanjikan pada tumor padat yang mengekspresikan HER2 [86].
Uji coba fase II menyelidiki kemanjuran monoterapi afatinib pada kanker
esofagogastrik HER2-positif yang refrakter terhadap trastuzumab, dengan ORR
10% dan PFS 2 bulan [87]. Penghambat pan-HER lainnya, neratinib, berikatan
secara ireversibel ke situs aktif domain struktural tirosin kinase dan memblokir
pensinyalan EGFR, HER-2, dan HER-4. Uji coba "keranjang" fase II (SUMMIT/
NCT01953926) saat ini sedang menjajaki kemanjurannya pada tumor padat HER2-
positif [88]. Pyrotinib adalah TKI oral ireversibel baru untuk EGFR, HER-2, dan
HER-4. Sebuah studi retrospektif multicenter mengumpulkan 25 pasien dengan
tumor padat lanjut HER2-overexpressing yang menerima pyrotinib plus
kemoterapi. Sembilan pasien yang termasuk dalam kohort kanker lambung
memiliki mPFS 2,9 bulan (95% CI = 1,50–7,17 bulan) dan mOS 5,9 bulan (95% CI =
4,0–9,6 bulan) [89]. Uji coba fase Ib lainnya dirancang untuk mengevaluasi
keamanan dan tolerabilitas inhibitor CDK4/6 SHR6390 dalam kombinasi dengan
pyrotinib pada kanker lambung stadium lanjut HER2-positif. PFS pada lima pasien
yang dievaluasi masing-masing adalah 120, 57, 109, 532 dan 200 hari [90]. Uji coba
eksplorasi ini menunjukkan bahwa pyrotinib plus SHR6390 mungkin merupakan
strategi yang menjanjikan untuk kanker lambung HER2-positif, dan diperlukan
lebih banyak bukti dari sampel yang lebih besar.
5. Terapi baru lainnya
5.1. Zanidatamab (ZW25)
yang sebelumnya menerima trastuzumab. Hasil awal menunjukkan bahwa
mPFS adalah 6,2 bulan, dan DCR adalah 82%, sedangkan 56% (5/9) di GEA.
Saat ini, studi lini pertama fase II multisenter untuk mengevaluasi
keamanan, tolerabilitas, dan aktivitas anti-tumor ZW25 plus kemoterapi
kombinasi pilihan dokter, termasuk FP, mFOLFOX6, atau XELOX dalam GEA
yang mengekspresikan HER2 (NCT03929666), sedang dalam perekrutan.
Sementara itu, studi lain yang sedang berlangsung akan lebih
mengeksplorasi keamanan, tolerabilitas, farmakokinetik dan aktivitas
antitumor awal ZW25 dalam kombinasi dengan kemoterapi dan anti-PD-1
antibodi tirelizumab sebagai terapi lini pertama pada peserta dengan
adenokarsinoma lambung/GEJ metastatik HER2-positif ( NCT04276493) (
Tabel 4). Berdasarkan hasil yang menjanjikan tersebut, FDA memberikan
penunjukan Jalur Cepat kepada ZW25 untuk pengobatan lini pertama pasien
dengan adenokarsinoma gastroesofageal berlebih yang diekspresikan HER2
dalam kombinasi dengan kemoterapi perawatan standar pada 29 Mei 2019.
5.2. Imunoterapi sel T reseptor antigen chimeric
Prinsip imunoterapi sel reseptor antigen T (CAR-T) chimeric adalah untuk
mengintegrasikan domain pengikatan antigen ekstraseluler (domain Fv rantai
tunggal, scFv) dan domain kostimulatori transmembran dari antigen terkait tumor
(TAA) dengan sel T yang diaktifkan. Mereka diperkuat secara in vitro dan kemudian
diinfuskan kembali ke pasien, mengakibatkan sel tumor mati.92,93]. Saat ini,
rejimen ini telah membuat terobosan dalam pengobatan leukemia limfoblastik
akut [94], namun penerapannya pada tumor padat seperti kanker lambung,
kanker payudara, dan kanker usus besar, masih belum jelas. Lagu dkk. [95] untuk
pertama kalinya mentransfusikan CAR CD137-anti-HER-2 scFv ke dalam sel T
melalui vektor lentiviral, mengajukan permohonan untuk pengobatan kanker
lambung. Hasilnya menunjukkan bahwa sel CAR-T tidak hanya mengenali sel
kanker lambung secara in vitro, tetapi juga memiliki aktivitas anti tumor yang
efektif dan tahan lama terhadap kanker lambung positif HER2 yang dicangkokkan
pada tikus. Hal ini menunjukkan bahwa terapi sel CAR-T bertarget HER2 adalah
strategi pengobatan potensial untuk kanker lambung stadium lanjut yang positif
HER2, tetapi toksisitas dan imunogenisitasnya masih perlu divalidasi dalam uji
coba di masa mendatang. Uji coba fase I untuk menilai keamanan, tolerabilitas,
dan aktivitas anti-tumor CAR-T (CCT303–406) pada pasien dengan tumor padat
HER2-positif yang kambuh atau refraktori sedang direkrut (NCT04511871).

ZW25 adalah tipe baru dari antibodi bispesifik, yang secara bersamaan
mengikat dua epitop HER2 yang tidak tumpang tindih: domain ekstraseluler
IV dan domain ekstraseluler II. Uji klinis fase I (NCT02892123) [91] termasuk
5.3. Vaksin imunoterapi berbasis sel B dan monosit (BVAC)
24 pasien dengan tumor HER2-positif lanjut, 71% dari
BVAC-B adalah vaksin imunoterapi yang ditransfeksi

Tabel 3
Uji klinis berbasis penghambat tirosin kinase pada GEJ/GC positif HER2.

Agen Jejak klinis Fase Pelajari senjata Populasi terdaftar Pasien Status Hasil kunci
(n)

Lapatinib Logika AKU AKU AKU Lapatinib + capecitabine + GEA lanjut atau metastatik HER2-positif 545 Lengkap mOS: 12,2 vs 10,5
oxaliplatin vs. capecitabine + bulan,P=0,3492
oxaliplatin mPFS: 6,0 vs. 5,4
bulan,P=0,0381
TyTAN AKU AKU AKU Lapatinib + paclitaxel vs. GC lanjutan HER2-positif 273 Lengkap mOS: 11,0 vs 8,9
paclitaxel saja bulan, P = 0,1044
mPFS: 5,4 vs 4,4
bulan, P = 0,2441
Afatinib NCT01522768 II Monoterapi afatinib Kanker esofagogastrik HER2-positif, setelah 20 Lengkap ORR: 10%
kegagalan setidaknya satu rejimen mOS: 7,0 bulan
trastuzumab/kemoterapi Tumor padat mPFS: 2,0 bulan
Neratinib NCT01953926 II keranjang monoterapi Neratinib dengan mutasi HER-2 pengaktif somatik NA Merekrut NA
belajar
Pyrotinib NCT03480256 Ib Pyrotinib + SHR6390 GC lanjutan HER2-positif 5 Lengkap mPFS: 120, 57, 109, 532
dan 200 hari,
masing-masing
PR: 3/5 (60%)
SD: 1/5 (20%)
PD: 1/5 (20%)

Singkatan: mOS, rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan; mPFS: rata-rata kelangsungan hidup bebas perkembangan; PR, Respon sebagian; SD, Penyakit stabil; PD, Penyakit progresif; GC, Kanker
lambung; GEJ, Gastro-esophageal Junction; GEA, adenokarsinoma gastro-esofagus; NA, tidak tersedia.

7
Y. Zhu dkk. BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549

Tabel 4
Terapi baru lainnya berdasarkan uji klinis pada kanker lambung HER2-positif.

Agen Jejak klinis Fase Metode Populasi terdaftar Pasien Status Hasil kunci
(n)

ZW25 NCT02892123 Saya ZW25 + paclitaxel/ Kanker pengekspres HER2 stadium NA Merekrut NA
capecitabine/vinorelbine lanjut dan/atau metastatik
NCT03929666 II Lengan A: ZW25 + GEA yang mengekspresikan HER2 yang tidak dapat NA Merekrut NA
fluorourasil (5-FU) + dioperasi, lanjut secara lokal, berulang, atau metastatik

cisplatin
Lengan B: ZW25 + 5-FU +
leucovorin + oxaliplatin
Lengan C: ZW25 +
capecitabine + oxaliplatin
NCT04276493 Ib/II Kelompok 1: ZW25 + Kanker payudara HER2-positif lanjut NA Merekrut NA
docetaxel atau adenokarsinoma GC/GEJ
Kelompok 2: ZW25 +
tiselizumab +
kemoterapi
KERANJANG NCT04511871 Saya CCT303-406 sel T CAR- HER2 kambuhan atau refrakter - tumor NA Merekrut NA
positif padat positif
BVAC- NCT03425773 Saya monoterapi BVAC-B GC HER2-positif progresif atau berulang 8 Lengkap Dosis untuk fase 2: 2.5×107sel/dosis;
B setelah kegagalan perawatan standar 5.0×107sel/dosis; 1.0×108
sel/dosis

Singkatan: GC, Kanker lambung; GEA, adenokarsinoma gastro-esofagus; NA, tidak tersedia.

gen HER-2 rekombinan, yang terutama mengandung tiga komponen:
limfosit autologus (sel B dan monosit) sebagai sel penyaji antigen (APC), gen
antigen tumor dan alfa-galaktosil ceramide. Pada tahun 2018, Cellid Co. Ltd.
untuk pertama kalinya mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, respon imun,
dan pra-kemanjuran BVAC-B pada pasien dengan kanker lambung HER2-
positif progresif atau berulang setelah kegagalan perawatan standar
[96]. Pada 29 Januari 2020, analisis respons imunologi pada delapan pasien yang
terdaftar menunjukkan bahwa BVAC-B dapat mengaktifkan sel T pembunuh alami,
sel pembunuh alami dan sel T spesifik HER-2, dan menginduksi pelepasan antibodi
spesifik HER-2 setelah vaksinasi. BVAC-B layak dan memiliki profil toksisitas yang
dapat diterima. Studi lebih lanjut diperlukan untuk efek yang relevan secara klinis,
termasuk paparan dini terhadap BVAC-B dan

Gambar 1.Mekanisme kerja terapi anti-HER2: Agen

target HER-2 termasuk antibodi monoklonal (misalnya,
trastuzumab, margetuximab dan pertuzumab,
mengikat HER-2 pada domain ekstraseluler tunggal),
konjugat obat-antibodi (misalnya, T-DM1, DS -8201a
dan RC48-ADC), antibodi bispesifik (misalnya, ZW25,
secara bersamaan mengikat domain ekstraseluler II
dan IV dari HER-2) dan inhibitor kinase molekul kecil
(misalnya, lapatinib, afatinib, neratinib dan pyrotinib,
mengikat intraseluler tirosin- domain kinase dari
HER-2). Penghambatan HER-2 menyebabkan gangguan
sinyal pemicu pertumbuhan yang ditransduksi melalui
jalur Ras/ Raf/MEK/ERK dan PI3K/Akt/mTOR dan
menyebabkan penangkapan siklus sel dengan
menghambat pembentukan kompleks Cyclin E1/CDK2
dan fosforilasi substrat Rb.

8
Y. Zhu dkk.
terapi kombinasi.
6. Resistensi terhadap terapi bertarget HER2
Meskipun keberhasilan terapi trastuzumab dalam terapi lini pertama untuk
kanker lambung HER2-positif, uji coba yang melibatkan pertuzumab, lapatinib dan
T-DM1 gagal memberikan perbaikan yang signifikan pada hasil pasien tersebut.
Resistensi primer atau didapat terhadap terapi anti-HER-2 adalah penyebab
sebagian besar kegagalan pengobatan. Dengan demikian, personalisasi
pengobatan dan mengatasi resistensi terhadap terapi ini tetap menjadi tantangan
kritis. Beberapa mekanisme resistensi potensial terhadap terapi bertarget HER2
pada kanker lambung positif HER2 telah diidentifikasi (Gambar 1).
6.1. heterogenitas HER-2
Heterogenitas intratumoral (ITH) menimbulkan tantangan klinis yang
signifikan, termasuk pengembangan strategi biopsi yang optimal, karakterisasi
penanda molekuler, identifikasi target terapi, dan munculnya resistensi obat [97].
Heterogenitas HER-2, termasuk ekspresi protein HER-2, dan perubahan nomor
salinan gen HER-2, merupakan tantangan untuk terapi anti-HER-2 klinis. ITH yang
tinggi untuk nomor salinan HER-2 dilaporkan terkait dengan kelangsungan hidup
bebas penyakit yang secara signifikan lebih pendek dan lebih sedikit penyintas
jangka panjang pada pasien kanker payudara HER2-positif yang menerima
pengobatan bertarget HER2 neoadjuvant [98]. Rekomendasi pengujian ekspresi
HER-2 saat ini adalah IHC yang dikombinasikan dengan IKAN pada kanker
payudara dan kanker lambung. Namun, frekuensi heterogenitas HER-2
intratumoral dilaporkan menjadi 45%-79% untuk IHC dan 23%-54% untuk FISH
pada kanker lambung positif-HER2, yang lebih tinggi daripada kanker payudara
positif-HER2 [22,99–101]. Heterogenitas yang lebih besar pada pewarnaan sel
tumor HER-2 IHC diamati pada kanker lambung dibandingkan dengan kanker
payudara. Pewarnaan HER-2 dengan intensitas tinggi pada pola membran
basolateral dan kurang lengkap diklasifikasikan sebagai kanker lambung HER2-
positif, sedangkan pewarnaan membran lengkap untuk HER-2 pada kanker
payudara diperlukan agar tumor diklasifikasikan sebagai HER2-positif.102,103].
Selain itu, heterogenitas ekspresi HER-2 di situs primer dan metastatik
adalah alasan penting lainnya untuk kegagalan pengobatan anti-HER-2.
Studi GASTHER1 menemukan bahwa 5,7% pasien dengan kanker lambung
stadium lanjut yang awalnya negatif HER-2 mengembangkan lesi metastatik
HER2-positif [104]. Studi retrospektif lain menyelidiki heterogenitas HER-2
pada fokus primer dan metastatik yang cocok, dan menemukan perbedaan
status HER-2 antara tumor primer dan kelenjar getah bening metastatik atau
lokasi metastatik lainnya pada sekitar 10% pasien kanker lambung [105].
Heterogenitas tumor ini meningkatkan risiko pengujian HER-2 positif palsu
dan berpotensi menyebabkan berkurangnya manfaat bertahan hidup dari
terapi anti-HER-2.
6.2. Hilangnya kepositifan HER-2/mutasi HER-2 yang didapat
Kemungkinan hilangnya ekspresi berlebih HER-2 yang diperoleh selama terapi
yang mengandung anti-HER-2 adalah alasan utama kegagalan terapi anti-HER-2.
Baru-baru ini, beberapa penelitian telah mengamati hilangnya kepositifan HER-2
dengan menggunakan biopsi berpasangan pada awal dan setelah perkembangan
pertama [69,106,107]. Dalam studi WJOG7112G tersebut, penilaian ulang ekspresi
HER-2 menunjukkan sekitar 69% (11/16) pasien kehilangan kepositifan HER-2
setelah terapi trastuzumab sebelumnya [69]. Studi GASTHER3 mendaftarkan 48
pasien dengan kanker lambung lanjut HER2-positif yang menerima terapi lini
pertama yang mengandung trastuzumab dan memperoleh biopsi berpasangan
pada awal dan setelah perkembangan [106]. Pada awal, HER-2 positif, dengan IHC
2+/FISH+ pada lima pasien dan IHC 3+ pada 43 pasien. Empat belas pasien (29,1%)
menunjukkan hilangnya kepositifan HER-2 pada biopsi pasca-progresi, termasuk
10 dengan IHC 0 atau 1+, dan empat dengan IHC 2+/FISH-. 34 pasien tetap positif
HER-2 pada biopsi kedua, dengan IHC 2+/FISH+ pada empat pasien dan IHC 3+
pada 30 pasien [106]. Hilangnya kepositifan HER-2 ini dapat terjadi
9
BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549
lebih sering pada tumor dengan skor IHC awal 2+ [107]. Mutasi HER-2 yang didapat juga
merupakan penyebab potensial kegagalan pengobatan anti-HER-2. Mutasi HER-2 de novo
telah dideskripsikan secara in vitro menggunakan garis sel kanker lambung HER-2 yang
diekspresikan berlebih yang diobati dengan trastuzumab [108]. Mutasi ini terletak di
bagian tengah domain kinase dalam konformasi aktif protein. Dengan memodulasi
aktivitas kinase, mereka mempengaruhi konformasi reseptor HER-2 dan
mempertahankan bentuk aktifnya, sehingga menimbulkan resistensi terhadap terapi
anti-HER-2.108]. Hasil ini menunjukkan bahwa perubahan dinamis status HER-2 dapat
disebabkan oleh terapi anti-HER-2 sebelumnya dan penilaian ulang status HER-2 setelah
perkembangan dapat membantu mengidentifikasi pasien yang mungkin mendapat
manfaat dari perawatan atau tantangan ulang dengan anti-HER-2 terapi.
6.3. heterodimer HER-2
Reseptor tirosin kinase yang berbeda mampu melakukan
heterodimerisasi dengan HER-2 dan mengaktifkan jalur pensinyalan hilir
yang mirip dengan homodimer HER-2, termasuk EGFR, HER-3, HER4, dan
IGFR1/2 [13,109–112]. Interaksi dan pensinyalan silang antara HER-2 dan
reseptor tirosin kinase lainnya juga dapat menyebabkan resistensi terhadap
terapi anti-HER-2. Seperti, overekspresi EGFR dan HER-3 mendorong
pembentukan heterodimer HER2-EGFR dan HER2-HER3, memungkinkan sel
tumor untuk mengaktifkan kembali pensinyalan HER-2 menggunakan
beberapa molekul HER-2 yang tidak terikat pada trastuzumab [13,113–115].
Pembentukan heterodimer HER2-IGF1R juga dapat menyebabkan fosforilasi
dan aktivasi HER-2 melalui stimulasi ligan IGF1R [116]. Namun, sebagian
besar penelitian tersebut dilakukan pada kanker payudara. Oleh karena itu,
pemahaman lebih lanjut tentang interaksi HER-2 dengan reseptor tirosin
kinase lainnya juga penting untuk pengobatan kanker lambung yang
dipersonalisasi.
6.4. Mengubah pensinyalan intraseluler
Trastuzumab dan pertuzumab berikatan dengan afinitas dan spesifisitas
yang tinggi masing-masing ke HER-2 ekstraseluler domain IV dan II. Dengan
mengikat wilayah ekstraseluler HER-2, mereka akhirnya mempromosikan
internalisasi dan degradasi HER-2 [117]. Lapatinib secara reversibel
mengikat situs pengikatan ATP sitoplasma HER-2 dan EGFR, sehingga
mencegah fosforilasi dan aktivasi HER-2 [82]. Aktivitas biologis ini pada
akhirnya menyebabkan penghambatan jalur Ras/Raf/MEK/ERK dan PI3K/Akt/
mTOR di hilir HER-2. Perubahan yang mempengaruhi jalur pensinyalan
reseptor tirosin kinase-RAS-PI3K dilaporkan terkait dengan waktu yang
singkat untuk kegagalan pengobatan untuk terapi anti-HER-2 [118]. Secara
in vitro, resistensi yang didapat terhadap trastuzumab telah terbukti terkait
dengan aktivasi berkelanjutan dari jalur MAPK/ERK dan PI3K/mTOR yang
dimediasi oleh Src, tirosin kinase non-reseptor yang terlibat dalam
pensinyalan dan crosstalk antara jalur pemacu pertumbuhan [119]. Selain
itu, frekuensi tinggi co-amplifikasi CCNE1 ditemukan berkorelasi dengan
hasil klinis yang lebih buruk pada pasien dengan kanker lambung stadium
lanjut HER2-positif yang diobati dengan trastuzumab atau lapatinib [120,121
]. CCNE1 adalah regulator positif regulasi siklus sel yang memfasilitasi G1/ S
transisi fase dengan mengikat dan mengaktifkan CDK2. ekspresi berlebih
yang abnormal dari CCNE1 secara terus-menerus mengaktifkan CDK2,
menyebabkan fosforilasi substrat Rb, yang menghasilkan proliferasi sel
abnormal [122]. Ada perubahan lain dalam pensinyalan intraseluler yang
memainkan peran penting dalam resistensi terhadap terapi anti-HER-2 pada
kanker lambung, termasuk reseptor keluarga HER lainnya [123], jalur HGF/
MET [124,125], TGF-β/ZEB2 [126], keluarga FGFR [127], BERTEMU [87,128,129
], dll.
6.5. Lingkungan mikro kekebalan tumor
Sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi (ADCC) dan sitotoksisitas
yang bergantung pada komplemen (CDC) adalah aspek penting dari kemanjuran
antitumor dari antibodi monoklonal target HER-2 (mAb). Antibodi tersebut
berikatan dengan reseptor Fcγ (FcγR) yang diekspresikan pada sel bawaan
Y. Zhu dkk.
sistem kekebalan tubuh, termasuk sel pembunuh alami, sel penyaji antigen
dan sel imun efektor. Respon klinis tergantung pada jalur pensinyalan tumor
dan mekanisme imunologi potensial, yang dimodulasi oleh pengikatan mAb,
variasi genetik FcγR pada sel imun, tingkat ekspresi antigen tumor oleh sel
tumor, konsentrasi mAb lokal yang digunakan, dan kepadatan dan
reaktivitas sel imun di lingkungan mikro tumor [130]. Oleh karena itu, faktor-
faktor yang berkaitan dengan lingkungan mikro imun tumor juga
merupakan penentu penting dari aktivitas obat yang ditargetkan pada HER2.
Margetuximab adalah antibodi monoklonal anti-HER-2 yang dioptimalkan
untuk Fcγ yang meningkatkan afinitas bentuk afinitas rendah dan tinggi dari FcγR
teraktivasi (CD16A), dan memengaruhi kematian sel kanker melalui ADCC. Seperti
disebutkan di atas, studi fase I yang melibatkan pasien dengan tumor padat
stadium lanjut HER2-positif, termasuk kanker lambung, menunjukkan bahwa 70%
pasien yang sebelumnya berkembang setelah terapi target HER2 dapat
memperoleh manfaat dari margetuximab [59]. Percobaan kanker payudara
NeoSphere telah menunjukkan bahwa sistem kekebalan tubuh dapat memodulasi
respon terhadap terapi yang mengandung trastuzumab dan pertuzumab [131].
Kemungkinan keterlibatan PD-L1 dalam resistensi mendukung kombinasi terapi
bertarget HER2 dengan imunocheckpoint inhibitor. Uji coba CP-MGAH22-05
berfungsi sebagai bukti konsep aktivitas antitumor sinergis dengan kombinasi
margetuximab bersama dengan blokade pos pemeriksaan anti-PD-1 pada pasien
yang sebelumnya diobati dengan trastuzumab dengan kanker lambung HER2-
positif [61]. Studi KEYNOTE-811 Fase III sebagai akibatnya dimulai untuk
mengevaluasi kemanjuran pembrolizumab versus plasebo dalam kombinasi
dengan trastuzumab dan kemoterapi sebagai pengobatan lini pertama untuk
pasien dengan kanker lambung HER2-positif lanjut [38].
7. Kesimpulan dan perspektif masa depan
Meskipun peran HER-2 telah terbukti pada kanker lambung, di antara
berbagai agen penargetan HER2, hanya trastuzumab yang mencapai hasil
positif dan disetujui sebagai pengobatan standar lini pertama. Selain itu,
karena tingginya heterogenitas molekul kanker lambung serta resistensi
obat selanjutnya yang disebabkan oleh pasien dengan waktu pengobatan
yang lama, ada pekerjaan berat untuk pengobatan kanker lambung stadium
lanjut. Meskipun generasi baru obat bertarget HER2 termasuk ADC, TKI, dan
antibodi bispesifik telah dirancang untuk mengatasi resistensi terhadap
agen bertarget HER2 yang telah disetujui, kami masih menunggu terobosan
untuk pengobatan kanker lambung positif HER2.
Pertimbangan penting untuk arah masa depan adalah menentukan
perubahan HER2 mana yang harus ditargetkan. Mutasi HER-2,
amplifikasi, atau perubahan ekspresi protein HER-2 memiliki tingkat
potensi onkogenik yang bervariasi, yang juga bervariasi tergantung
pada histologi tumor primer dan metastasis. Menurut definisi ekspresi
HER-2, manfaat pengobatan anti-HER-2 sangat bervariasi di antara
pasien kanker dengan amplifikasi HER-2, sementara ada agen baru,
seperti DS-8201a, yang telah menunjukkan kemanjuran yang baik pada
pasien dengan ekspresi HER-2 sedang atau rendah. Seperti disebutkan
di atas, kanker lambung dan kanker payudara menunjukkan pola
pewarnaan HER-2 yang berbeda. Pewarnaan HER-2 intensitas tinggi
pada pola membran basolateral dan kurang lengkap pada kanker
lambung diklasifikasikan sebagai HER2-positif,102,103]. Dengan
demikian, cut-off optimal yang dipilih untuk tingkat absolut ekspresi
HER-2 yang diperlukan untuk manfaat klinis dari menerima terapi
bertarget HER2 perlu juga diselidiki lebih lanjut. Selain itu, hilangnya
kepositifan HER-2 dan mutasi HER-2 yang didapat sering diamati
setelah perkembangan penyakit pada terapi bertarget HER2 [69,106–
108]. Oleh karena itu, penilaian ulang status HER-2 pada jaringan tumor
atau bahkan metastasis yang diperoleh dengan pengambilan sampel
biopsi berulang diperlukan pada saat perkembangan penyakit.
Pengembangan antibodi anti-HER-2 yang lebih kuat atau metode
penargetan HER-2 lainnya juga dapat dipertimbangkan untuk penelitian
mendatang di bidang ini. Misalnya, antibodi monoklonal anti-HER-2
10
BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549
margetuximab meningkatkan afinitas bentuk afinitas rendah dan tinggi dari FcγR
(CD16A) teraktivasi, dan memengaruhi kematian sel kanker melalui ADCC bahkan
di antara pasien kanker lambung yang resisten terhadap trastuzumab. Konjugat
obat-antibodi baru (ADC), DS-8201a, terdiri dari antibodi penargetan HER2 yang
dimanusiakan, penghubung berbasis tetrapeptida yang dapat dibelah, dan
muatan penghambat sitotoksik topoisomerase I, yang efektif bahkan untuk
kanker yang mengekspresikan rendah HER2 di beberapa studi klinis. Dengan
demikian, antibodi bispecific bertarget HER2 dan ADC adalah contoh agen
bertarget HER2 lainnya dengan aktivitas antitumor yang berpotensi lebih kuat
pada kanker lambung positif HER2.
Resistensi terapi anti-HER-2 adalah proses kompleks yang melibatkan
banyak gen, jalur sinyal, dan lingkungan mikro kekebalan tumor. Blokade
simultan HER-2 dan target terkait lainnya adalah strategi terapi potensial
untuk mengatasi resistensi anti-HER-2. Trastuzumab dalam kombinasi
dengan palbociclib inhibitor CDK4/6 telah dinilai dan ditentukan untuk
menunjukkan hasil kelangsungan hidup yang menjanjikan pada pasien
dengan kanker payudara HER2-positif [132,133]. Kami berharap kombinasi
obat bertarget HER2 dengan PI3K, Akt, mTOR, IGF1R, Src atau obat bertarget
protein lainnya dapat memberikan hasil yang menjanjikan dalam waktu
dekat. Selain itu, kombinasi anti-HER-2 dan imunoterapi merupakan strategi
yang menjanjikan untuk pengobatan pasien dengan kanker lambung HER2-
positif, terutama dalam konteks minat pengembang obat saat ini dalam
imunoterapi.
Kontribusi penulis
Semua penulis berkontribusi pada konsepsi penelitian dan
persiapan serta persetujuan makalah.
Pendanaan
Karya ini didukung oleh National Science Science Foundation of
China (No.81802667), Natural Science Foundation of Jiangsu Province
(BK20180133).
Deklarasi Kepentingan Bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan dengan
pekerjaan ini. Kami menyatakan bahwa kami tidak memiliki kepentingan komersial atau
asosiatif yang mewakili konflik kepentingan sehubungan dengan karya yang dikirimkan.
Referensi
[1] H. Sung, J. Ferlay, RL Siegel, M. Laversanne, I. Soerjomataram, A. Jemal,
F. Bray, Statistik kanker global 2020: GLOBOCAN memperkirakan kejadian dan kematian
di seluruh dunia untuk 36 kanker di 185 negara, CA Cancer J. Clin. (2021), https://doi.org/
10.3322/caac.21660.
[2]E. Van Cutsem, X. Sagaert, B. Topal, K. Haustermans, H. Prenen, Kanker lambung,
Lancet 388 (2016) 2654–2664.
[3]AD Wagner, S. Unverzagt, W. Grothe, G. Kleber, A. Grothey, J. Haerting, W.
E. Fleig, Kemoterapi untuk kanker lambung stadium lanjut, Cochrane Database Syst.
Rev.3 (2010), CD004064.
[4]Y. Wang, L. He, Y. Cheng, Peran prognostik kelangsungan hidup independen untuk
reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 pada kanker lambung: bukti dari
metaanalisis, Clin. Terjemahan Oncol. 20 (2018) 212–220.
[5]AD Wagner, NL Syn, M. Moehler, W. Grothe, WP Yong, BC Tai, J. Ho,
S. Unverzagt, Kemoterapi untuk kanker lambung stadium lanjut, Cochrane Database
Syst. Rev.8 (2017), CD004064.
[6]D. Zhao, SJ Klempner, J. Chao, Kemajuan dan tantangan dalam adenokarsinoma
gastroesofageal HER2-positif, J. Hematol. Oncol. 12 (2019) 50.
[7]F. Meric-Bernstam, AM Johnson, EEI Dumbrava, K. Raghav, K. Balaji,
M. Bhatt, RK Murthy, J. Rodon, SA Piha-Paul, Kemajuan dalam terapi bertarget
HER2: agen baru dan peluang di luar Kanker payudara dan lambung, Clin. Cancer
Res.: Mati. Selai. Asosiasi Kanker Res. 25 (2019) 2033–2041.
[8]N. Tebbutt, MW Pedersen, TG Johns, Menargetkan keluarga ERBB pada kanker: terapi
pasangan, Nat. Pendeta Cancer 13 (2013) 663–673.
[9]L. Fornaro, M. Lucchesi, C. Caparello, E. Vasile, S. Caponi, L. Ginocchi, G. Masi,
A. Falcone, Agen Anti-HER pada kanker lambung: dari bangku ke samping tempat tidur, Nat.
Pendeta Gastroenterol. Hepatol. 8 (2011) 369–383.
Y. Zhu dkk.
[10]MC De Santis, F. Gulluni, CC Campa, M. Martini, E. Hirsch, Menargetkan pensinyalan PI3K
pada kanker: tantangan dan kemajuan, Biochim. Biofisika. Acta Rev. Cancer 1871 (2019)
361–366.
[11]V. Akbari, CP Chou, D. Abedi, Wawasan baru tentang protein afinitas untuk terapi
bertarget HER2: di luar trastuzumab, Biochim. Biofisika. Acta Rev. Cancer 2020
(1874) 188448.
[12]K. Rohlenova, J. Neuzil, J. Rohlena, Peran Her2 dan onkogen lain dari jalur PI3K/AKT
di mitokondria, Biol. kimia 397 (2016) 607–615.
[13]B. Choi, M. Cha, GS Eun, DH Lee, S. Lee, M. Ehsan, PS Chae, WD Heo,
Y. Park, TY Yoon, Anatomi fungsional molekul tunggal heterodimer HER2- HER3
endogen, Elife 9 (2020).
[14]CL Arteaga, MX Sliwkowski, CK Osborne, EA Perez, F. Puglisi, L. Gianni, Pengobatan
kanker payudara HER2-positif: status saat ini dan perspektif masa depan, Nat.
Pdt.Clin. Oncol. 9 (2011) 16–32.
[15]K. Junker, U. Stachetzki, D. Rademacher, A. Linder, HN Macha, A. Heinecke, K.
M. Muller, M. Thomas, ekspresi HER2/neu dan amplifikasi pada kanker paru non-
sel kecil sebelum dan sesudah terapi neoadjuvan, Kanker Paru 48 (2005) 59–67.
[16]AS Neto, M. Tobias-Machado, ML Wroclawski, FL Fonseca, GK Teixeira, R.
D. Amarante, ER Wroclawski, A. Del Giglio, ekspresi Her-2/neu pada
adenokarsinoma prostat: tinjauan sistematis dan meta-analisis, J. Urol. 184
(2010) 842–850.
[17]M. Yan, M. Schwaederle, D. Arguello, SZ Millis, Z. Gatalica, R. Kurzrock, status
ekspresi HER2 pada beragam kanker: tinjauan hasil dari 37.992 pasien,
Metastasis Kanker Rev. 34 (2015) 157–164.
[18]M. Lae, J. Couturier, S. Oudard, F. Radvanyi, P. Beuzeboc, A. Vieillefond, Menilai
amplifikasi gen HER2 sebagai target potensial untuk terapi pada kanker
kandung kemih urothelial invasif dengan metodologi standar: menghasilkan
1005 pasien, Ann . Oncol. 21 (2010) 815–819.
[19]K. Sakai, S. Mori, T. Kawamoto, S. Taniguchi, O. Kobori, Y. Morioka, T. Kuroki,
K. Kano, Ekspresi reseptor faktor pertumbuhan epidermal pada epitel lambung
manusia normal dan karsinoma lambung, J. Natl. Institut Kanker 77 (1986) 1047–
1052.
[20]LF Abrahao-Machado, C. Scapulatempo-Neto, pengujian HER2 pada kanker lambung:
Pembaruan, World J. Gastroenterol. 22 (2016) 4619–4625.
[21]M. Hofmann, O. Stoss, D. Shi, R. Buttner, M. van de Vijver, W. Kim, A. Ochiai,
J. Ruschoff, T. Henkel, Penilaian sistem penilaian HER2 untuk kanker lambung:
hasil dari studi validasi, Histopatologi 52 (2008) 797–805.
[22]Y. Kurokawa, N. Matsuura, Y. Kimura, S. Adachi, J. Fujita, H. Imamura,
K. Kobayashi, Y. Yokoyama, MN Shaker, S. Takiguchi, M. Mori, Y. Doki, Studi skala besar
multisenter tentang dampak prognostik ekspresi HER2 pada pasien dengan kanker
lambung yang dapat dioperasi, Kanker Lambung: Mati. J.Int. Asosiasi Kanker Lambung.
Jpn Assoc Kanker Lambung. 18 (2015) 691–697.
[23]JW Liang, JJ Zhang, T. Zhang, ZC Zheng, Signifikansi klinisopatologis dan prognostik
dari ekspresi berlebih HER2 pada kanker lambung: meta-analisis literatur, Tumor
Biol. 35 (2014) 4849–4858.
[24]SB Fisher, KE Fisher, MH Squires 3rd, SH Patel, DA Kooby, BF El-Rayes,
K. Cardona, MC Russell, CA Staley 3rd, AB Farris 3rd, SK Maithel, HER2 pada kanker
lambung yang direseksi: apakah ada nilai prognostik? J. Surg. Oncol. 109 (2014) 61–66.
[25]H. Grabsch, S. Sivakumar, S. Gray, HE Gabbert, W. Muller, ekspresi HER2 pada kanker
lambung: langka, heterogen dan tidak memiliki nilai prognostik - kesimpulan dari 924
kasus dari dua seri independen, Sel. Oncol. 32 (2010) 57–65.
[26]YJ Bang, E. Van Cutsem, A. Feyereislova, HC Chung, L. Shen, A. Sawaki,
F. Lordick, A. Ohtsu, Y. Omuro, T. Satoh, G. Aprile, E. Kulikov, J. Hill, M. Lehle,
J. Ruschoff, YK Kang, GATI To, Trastuzumab dalam kombinasi dengan kemoterapi
versus kemoterapi saja untuk pengobatan kanker lambung atau gastro-
oesophageal junction (ToGA) HER2-positif lanjutan: fase 3, openlabel, percobaan
terkontrol acak, Lancet 376 (2010 ) 687–697.
[27]DN Forthal, Fungsi Antibodi, Mikrobiol. Spektr. 2 (2014), AID-0019-2014.
[28]AF Saeed, R. Wang, S. Ling, S. Wang, Rekayasa antibodi untuk mengejar masa depan
yang lebih sehat, Front. Mikrobiol. 8 (2017) 495.
[29]J. Gong, T. Liu, Q. Fan, L. Bai, F. Bi, S. Qin, J. Wang, N. Xu, Y. Cheng, Y. Bai,
W. Liu, L. Wang, L. Shen, Rejimen optimal trastuzumab dalam kombinasi dengan
oxaliplatin/ capecitabine dalam pengobatan lini pertama kanker lambung stadium lanjut
HER2-positif (CGOG1001): uji coba multisenter, fase II, Kanker BMC 16 (2016) ) 68.
[30]S. Yuki, K. Shinozaki, T. Kashiwada, T. Kusumoto, M. Iwatsuki, H. Satake,
K. Kobayashi, T. Esaki, Y. Nakashima, H. Kawanaka, Y. Emi, Y. Komatsu,
M. Shimokawa, A. Makiyama, H. Saeki, E. Oki, H. Baba, M. Mori, studi multicenter
fase II SOX plus trastuzumab untuk pasien dengan kanker lambung metastatik
atau berulang HER2(+): KSCC/HGCSG/CCOG /PerSeUS 1501B, Kemoterapi Kanker.
Pharmacol. 85 (2020) 217–223.
[31]Y. Miura, Y. Sukawa, S. Hironaka, M. Mori, K. Nishikawa, S. Tokunaga, H. Okuda,
T. Sakamoto, K. Taku, K. Nishikawa, T. Moriwaki, Y. Negoro, Y. Kimura,
K. Uchino, K. Shinozaki, H. Shinozaki, N. Musha, H. Yoshiyama, T. Tsuda,
Y. Miyata, N. Sugimoto, T. Shirakawa, M. Ito, K. Yonesaka, K. Yoshimura,
N. Boku, K. Nosho, T. Takano, I. Hyodo, S-1 lima mingguan plus terapi cisplatin
dikombinasikan dengan terapi trastuzumab pada kanker lambung HER2-positif: uji coba
fase II dan studi biomarker (WJOG7212G), Kanker Lambung 21 (2018) 84–95.
[32]Y. Kurokawa, N. Sugimoto, H. Miwa, M. Tsuda, S. Nishina, H. Okuda,
H. Imamura, M. Gamoh, D. Sakai, T. Shimokawa, Y. Komatsu, Y. Doki,
T. Tsujinaka, H. Furukawa, Studi fase II trastuzumab dalam kombinasi dengan S-1 plus
cisplatin pada kanker lambung HER2-positif (HERBIS-1), Br. J. Kanker 110 (2014) 1163–
1168.
11
BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549
[33]F. Rivera, C. Romero, P. Jimenez-Fonseca, M. Izquierdo-Manuel, A. Salud,
E. Martinez, M. Jorge, V. Arrazubi, JC Mendez, P. Garcia-Alfonso, M. Reboredo,
J. Barriuso, N. Munoz-Unceta, R. Jimeno, C. Lopez, studi Fase II untuk mengevaluasi
kemanjuran Trastuzumab dalam kombinasi dengan Capecitabine dan Oxaliplatin dalam
pengobatan lini pertama kanker lambung lanjut HER2-positif: percobaan HERXO, Kanker
Kemoterapi. Pharmacol. 83 (2019) 1175–1181.
[34]MA Shah, RH Xu, YJ Bang, PM Hoff, T. Liu, LA Herraez-Baranda, F. Xia,
A. Garg, M. Shing, J. Tabernero, HELOISE: studi multisenter acak fase IIIb
membandingkan perawatan standar dan rejimen Trastuzumab dosis tinggi
dikombinasikan dengan kemoterapi sebagai terapi lini pertama pada pasien dengan
reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2-positif metastatik gaster atau
Gastroesophageal junction adenocarcinoma, J. Clin. Oncol. 35 (2017) 2558–2567.
[35]LT Chen, T. Satoh, MH Ryu, Y. Chao, K. Kato, HC Chung, JS Chen, K. Muro,
WK Kang, KH Yeh, T. Yoshikawa, SC Oh, LY Bai, T. Tamura, KW Lee,
Y. Hamamoto, JG Kim, K. Chin, DY Oh, K. Minashi, JY Cho, M. Tsuda,
H. Sameshima, YK Kang, N. Boku, Studi fase 3 nivolumab pada kanker lambung atau
gastroesophageal junction stadium lanjut yang dirawat sebelumnya (ATTRACTION-2):
data pembaruan 2 tahun, Kanker Lambung 23 (2020) 510–519.
[36]YY Janjigian, SB Maron, WK Chatila, B. Millang, SS Chavan, C. Alterman, J.
F. Chou, MF Segal, MZ Simmons, P. Momtaz, M. Shcherba, GY Ku,
A. Zervoudakis, ES Won, DP Kelsen, DH Ilson, RJ Nagy, RB Lanman, R.
N. Ptashkin, MTA Donoghue, M. Capanu, BS Taylor, DB Solit, N. Schultz, J.
F. Hechtman, Pembrolizumab lini pertama dan trastuzumab pada kanker
persimpangan esofagus, lambung, atau gastro-esofagus HER2-positif: percobaan
label terbuka, lengan tunggal, fase 2, Lancet Oncol. 21 (2020) 821–831.
[37]SY Rha, C.-K. Lee, HS Kim, B.Kang, M.Jung, WK Bae, D.-H. Koo, S.-J. Shin,
H.-C. Jeung, DY Zang, HC Chung, Menargetkan HER2 dalam kombinasi dengan anti-PD-1
dan kemoterapi memberikan penyusutan tumor yang signifikan pada kanker lambung:
uji coba fase Ib/II multi-institusional dari rejimen triplet lini pertama (pembrolizumab,
trastuzumab, kemoterapi ) untuk kanker lambung lanjut (AGC) HER2-positif, J. Clin.
Oncol. 38 (2020) 3081.
[38]HC Chung, YJ Bang, Shu-Kui Qin, SK Qin, T. Satoh, K. Shitara, J. Tabernero,
E. Van Cutsem, M. Alsina, ZA Cao, J. Lu, P. Bhagia, CS Shih, YY Janjigian, Pembrolizumab/
plasebo lini pertama plus trastuzumab dan kemoterapi pada kanker lambung stadium
lanjut HER2 positif: KEYNOTE-811, Oncol Masa Depan . 17 (2021) 491–501.
[39]K. Nishikawa, T. Takahashi, H. Takaishi, A. Miki, H. Noshiro, T. Yoshikawa,
Y. Nishida, S. Iwasa, H. Miwa, T. Masuishi, N. Boku, Y. Yamada, Y. Kodera,
K. Yoshida, S. Morita, J. Sakamoto, S. Saji, Y. Kitagawa, studi Fase II tentang keefektifan
dan keamanan trastuzumab dan paclitaxel untuk pasien naif taxane dan trastuzumab
dengan HER2-positif, yang sebelumnya dirawat, lanjut, atau kanker lambung berulang
(JFMC45–1102), Int. J. Kanker. J.Int. Kanker 140 (2017) 188–196.
[40]HO Al-Shamsi, Y. Fahmawi, I. Dahbour, A. Tabash, JE Rogers, JE Mares, M.
A. Blum, J. Estrella, A. Matamoros Jr., T. Sagebiel, CE Devine, BD Badgwell, Q.
D. Lin, P. Das, JA Ajani, Kelanjutan trastuzumab di luar perkembangan
penyakit pada kanker lambung metastatik HER2-positif: pengalaman MD
Anderson, J. Gastroint. Oncol. 7 (2016) 499–505.
[41]J. Palle, D. Tougeron, A. Pozet, E. Soularue, P. Artru, F. Leroy, O. Dubreuil,
M. Sarabi, N. Williet, S. Manfredi, J. Martin-Babau, C. Rebischung, M.
B. Abdelghani, L. Evesque, J. Dreanic, V. Hautefeuille, S. Louafi, D. Sefrioui,
F. Savinelli, M. Mabro, B. Rousseau, C. Lecaille, O. Bouche, C. Louvet, T. Lecomte,
F. Bonnetain, J. Taieb, A. Zaanan, Trastuzumab melampaui perkembangan pada pasien
dengan adenokarsinoma lambung lanjut HER2-positif: studi AGEO multisenter,
Oncotarget 8 (2017) 101383–101393.
[42]A. Makiyama, Y. Sukawa, T. Kashiwada, J. Kawada, A. Hosokawa, Y. Horie,
A. Tsuji, T. Moriwaki, H. Tanioka, K. Shinozaki, K. Uchino, H. Yasui, H. Tsukuda,
K. Nishikawa, H. Ishida, T. Yamanaka, K. Yamazaki, S. Hironaka, T. Esaki,
N. Boku, I. Hyodo, K. Muro, Acak, studi fase II dari Trastuzumab melampaui
perkembangan pada pasien dengan sambungan lambung atau Gastroesophageal
junction HER2-positif lanjut Kanker: WJOG7112G (studi T-ACT), J. Clin. Oncol. 38 (2020)
1919–1927.
[43]F. Rivera, M. Izquierdo-Manuel, P. Garcia-Alfonso, E. Martinez de Castro,
J. Gallego, ML Limon, M. Alsina, L. Lopez, M. Galan, E. Falco, JL Manzano,
E. Gonzalez, N. Munoz-Unceta, C. Lopez, E. Aranda, E. Fernandez, M. Jorge,
P. Jimenez-Fonseca, Perioperatif trastuzumab, capecitabine dan oxaliplatin pada pasien
dengan HER2-positive resectable gaster atau gastro-oesophageal junction
adenocarcinoma: NEOHX phase II trial, Eur. J. Kanker 145 (2021) 158–167.
[44]SE Al-Batran, GM Haag, TJ Ettrich, K. Borchert, A. Kretzschmar,
C. Teschendorf, GM Siegler, M. Ebert, E. Goekkurt, MK Welslau, RJ
C. Mahlberg, N. Homann, D. Pink, WO Bechstein, P. Reichardt, T. Gaiser,
D. Sookthai, C. Pauligk, TO Goetze, RD Hofheinz, 1421MO Hasil akhir dan analisis
subkelompok dari uji coba AIO fase II acak PETRARCA: trastuzumab dan pertuzumab
perioperatif dalam kombinasi dengan FLOT versus FLOT saja untuk HER2
adenokarsinoma esofagogastrik yang dapat dioperasi positif, Ann. Oncol. 31 (2020) S899.
[45]H. Safran, KA Winter, DA Wigle, TA DiPetrillo, MG Haddock, TS Hong, L.
P. Leichman, L. Rajdev, MB Resnick, LA Kachnic, SA Seaward, HJ Mamon, D.
AD Pardo, CM Anderson, X. Shen, AK Sharma, AW Katz, JC Salo, K.
L. Leonard, CH Crane, Trastuzumab dengan pengobatan trimodalitas untuk
adenokarsinoma esofagus dengan ekspresi berlebih HER2: onkologi NRG/RTOG 1010, J.
Clin. Oncol. 38 (2020) 4500.
[46]D. Ilson, J. Moughan, H. Safran, D. Wigle, T. Depetrillo, M. Haddock, T. Hong,
L. Leichman, L. Rajdev, M. Resnick, L. Kachnic, S. Seaward, H. Mamon, D.
D. Pardo, C. Anderson, X. Shen, A. Sharma, A. Katz, J. Salo, K. Leonard, C. Crane,
Y. Zhu dkk.
O-10 Trastuzumab dengan pengobatan trimodalitas untuk adenokarsinoma esofagus
dengan overekspresi HER2: onkologi NRG/RTOG 1010, Ann. Oncol. 31 (2020) 235.
[47]O. Metzger-Filho, EP Winer, I. Krop, Pertuzumab: mengoptimalkan blokade HER2,
Clin. Cancer Res.: Mati. Selai. Asosiasi Kanker Res. 19 (2013) 5552–5556.
[48]M. Capelan, L. Pugliano, E. De Azambuja, I. Bozovic, KS Saini, C. Sotiriou, S. Loi,
MJ Piccart-Gebhart, Pertuzumab: harapan baru bagi pasien kanker payudara
HER2-positif, Ann. Oncol. 24 (2013) 273–282.
[49]J. Baselga, J. Cortes, SB Kim, SA Im, R. Hegg, YH Im, L. Roman, JL Pedrini,
T. Pienkowski, A. Knott, E. Clark, MC Benyunes, G. Ross, SM Swain, CS Group,
Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel untuk kanker payudara metastatik,
N. Engl. J.Med. 366 (2012) 109–119.
[50]SM Swain, SB Kim, J. Cortes, J. Ro, V. Semiglazov, M. Campone, E. Ciruelos, J.
M. Ferrero, A. Schneeweiss, A. Knott, E. Clark, G. Ross, MC Benyunes, J. Baselga,
Pertuzumab, trastuzumab, dan docetaxel untuk kanker payudara metastatik HER2-
positif (studi CLEOPATRA): kelangsungan hidup secara keseluruhan dihasilkan dari studi
acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, fase 3, Lancet Oncol. 14 (2013) 461–471.
[51]A. Schneeweiss, S. Chia, T. Hickish, V. Harvey, A. Eniu, R. Hegg, C. Tausch, J.
H. Seo, YF Tsai, J. Ratnayake, V. McNally, G. Ross, J. Cortes, Pertuzumab plus trastuzumab
dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi standar yang mengandung anthracycline
neoadjuvant dan bebas anthracycline pada pasien dengan kanker payudara dini HER2-
positif: studi keamanan jantung fase II secara acak (TRYphaENA), Ann. Oncol. 24 (2013)
2278–2284.
[52]L. Gianni, T. Pienkowski, YH Im, L. Roman, LM Tseng, MC Liu, A. Lluch,
E. Staroslawska, J. de la Haba-Rodriguez, SA Im, JL Pedrini, B. Poirier,
P. Morandi, V. Semiglazov, V. Srimuninnimit, G. Bianchi, T. Szado, J. Ratnayake,
G. Ross, P. Valagussa, Khasiat dan keamanan neoadjuvant pertuzumab dan
trastuzumab pada wanita dengan kanker payudara HER2-positif stadium lanjut,
inflamasi, atau dini (NeoSphere): multisenter acak, label terbuka, uji coba fase 2,
Lancet Oncol. 13 (2012) 25–32.
[53]J. Cortes, P. Fumoleau, GV Bianchi, TM Petrella, K. Gelmon, X. Pivot, S. Verma,
J. Albanell, P. Conte, A. Lluch, S. Salvagni, V. Servent, L. Gianni, M. Scaltriti, G.
A. Ross, J. Dixon, T. Szado, J. Baselga, monoterapi Pertuzumab setelah pengobatan
berbasis trastuzumab dan reintroduksi trastuzumab selanjutnya: aktivitas dan
tolerabilitas pada pasien dengan reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia
tingkat lanjut 2-kanker payudara positif, J. Clin . Oncol. 30 (2012) 1594–1600.
[54]J. Baselga, KA Gelmon, S. Verma, A. Wardley, P. Conte, D. Miles, G. Bianchi,
J. Cortes, VA McNally, GA Ross, P. Fumoleau, L. Gianni, Uji coba fase II pertuzumab dan
trastuzumab pada pasien dengan reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2-
kanker payudara metastatik positif yang berkembang selama terapi trastuzumab
sebelumnya, J. Clin. Oncol. 28 (2010) 1138–1144.
[55]YK Kang, SY Rha, P. Tassone, J. Barriuso, R. Yu, T. Szado, A. Garg, YJ Bang, A phase
IIa dose-finding and safety study of first-line pertuzumab in combination with
trastuzumab, capecitabine and cisplatin pada pasien kanker lambung stadium
lanjut HER2-positif, Br. J. Kanker 111 (2014) 660–666.
[56]J. Tabernero, PM Hoff, L. Shen, A. Ohtsu, MA Shah, K. Cheng, C. Song, H. Wu,
J. Eng-Wong, K. Kim, YK Kang, Pertuzumab plus trastuzumab dan kemoterapi
untuk HER2-positive gaster metastatic atau gastro-oesophageal junction cancer
(JACOB): analisis akhir dari studi fase 3 double-blind, acak, terkontrol plasebo,
Lancet Oncol. 19 (2018) 1372–1384.
[57]AD Wagner, HI Grabsch, M. Mauer, S. Marreaud, C. Caballero, P. Thuss-Patience,
L. Mueller, A. Elme, MH Moehler, U. Martens, YK Kang, SY Rha,
A. Cats, M. Tokunaga, F. Lordick, EORTC-1203-GITCG - uji coba "INOVASI": Efek
kemoterapi saja versus kemoterapi plus trastuzumab, versus kemoterapi plus
trastuzumab plus pertuzumab, dalam pengobatan perioperatif HER2 positif,
lambung dan gastroesophageal junction adenocarcinoma pada tingkat respons
patologis: uji coba antarkelompok fase II secara acak dari EORTC-Grup Kanker
Saluran Gastrointestinal, Kelompok Studi Kanker Korea dan kelompok Kanker GI
Atas Belanda, Kanker BMC 19 (2019) 494.
[58]JL Nordstrom, S. Gorlatov, W. Zhang, Y. Yang, L. Huang, S. Burke, H. Li,
V. Ciccarone, T. Zhang, J. Stavenhagen, S. Koenig, SJ Stewart, PA Moore,
S. Johnson, E. Bonvini, Aktivitas anti tumor dan analisis toksikokinetik MGAH22, antibodi
monoklonal anti-HER2 dengan sifat pengikatan reseptor Fcgamma yang ditingkatkan,
Res Kanker Payudara.: BCR 13 (2011) R123.
[59]YJ Bang, G. Giaccone, SA Im, DY Oh, TM Bauer, JL Nordstrom, H. Li, G.
R. Chichili, PA Moore, S. Hong, SJ Stewart, JE Baughman, RJ Lechleider, H.
A. Burris, Studi fase 1 manusia pertama tentang margetuximab (MGAH22),
antibodi monoklonal chimeric fcmodified, pada pasien dengan tumor padat
lanjut HER2-positif, Ann. Oncol. 28 (2017) 855–861.
[60]HS Rugo, SA Im, F. Cardoso, J. Cortes, G. Curigliano, A. Musolino, M.
D. Pegram, GS Wright, C. Saura, S. Escriva-de-Romani, M. De Laurentiis,
C. Levy, U. Brown-Glaberman, JM Ferrero, M. de Boer, SB Kim, K. Petrakova,
DA Yardley, O. Freedman, EH Jakobsen, B. Kaufman, R. Yerushalmi, P.
A. Fasching, JL Nordstrom, E. Bonvini, S. Koenig, S. Edlich, S. Hong, EP Rock,
WJ Gradishar, SS Group, Kemanjuran Margetuximab vs Trastuzumab pada pasien
dengan kanker payudara stadium lanjut ERBB2-positif yang diobati sebelumnya: uji klinis
acak fase 3, JAMA Oncol. 7 (2021) 573–584.
[61]DVT Catenacci, YK Kang, H.Park, HE Uronis, KW Lee, MCH Ng, P.
C. Enzinger, SH Park, PJ Gold, J. Lacy, HS Hochster, SC Oh, YH Kim, K.
A. Marrone, RJ Kelly, RA Juergens, JG Kim, JC Bendell, T. Alcindor, S.
J. Sym, EK Song, CE Chee, Y. Chao, S. Kim, AC Lockhart, KL Knutson, J. Yen,
A. Franovic, JL Nordstrom, D. Li, J. Wigginton, JK Davidson-Moncada, M.
K. Rosales, YJ Bang, C.-MS Group, Margetuximab plus pembrolizumab pada
pasien yang sebelumnya dirawat, adenokarsinoma gastro-esofagus positif HER2
(CP-MGAH22–05): uji coba lengan tunggal, fase 1b-2, Lancet Oncol . 21 (2020)
1066–1076.
12
BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549
[62]DV Catenacci, M. Rosales, HC Chung, HH Yoon, L. Shen, M. Moehler, Y.
K. Kang, MAHOGANY: kombinasi margetuximab pada HER2+ yang tidak dapat direseksi/
metastatik lambung/gastroesophageal junction adenocarcinoma, Future Oncol. 17
(2021) 1155–1164.
[63]S. Ornes, Konjugat obat-antibodi, Proc. Natl. Acad. Sains. AS 110 (2013) 13695.
[64]G. Lu, N. Nishio, N. van den Berg, B. Martin, S. Fakurnejad, S. van Keulen,
A. Colevas, G. Thurber, E. Rosenthal, Antibodi yang diberikan bersama meningkatkan
penetrasi konjugat pewarna antibodi ke dalam kanker manusia dengan implikasi untuk
konjugat obat-antibodi, Nat. Komunal. 11 (2020) 5667.
[65]PM LoRusso, D. Weiss, E. Guardino, S. Girish, MX Sliwkowski, Trastuzumab emtansine:
konjugat obat-antibodi unik dalam pengembangan untuk reseptor faktor pertumbuhan
epidermal manusia 2-positif kanker, Clin. Kanker Res.: Nonaktif. Selai. Asosiasi Kanker
Res. 17 (2011) 6437–6447.
[66]S. Verma, D. Miles, L. Gianni, IE Krop, M. Welslau, J. Baselga, M. Pegram, D.
Y. Oh, V. Dieras, E. Guardino, L. Fang, MW Lu, S. Olsen, K. Blackwell, ES Group,
Trastuzumab emtansine untuk kanker payudara stadium lanjut HER2-positif, N. Engl.
J.Med. 367 (2012) 1783–1791.
[67]M. Barok, M. Tanner, K. Koninki, J. Isola, Trastuzumab-DM1 sangat efektif dalam
model praklinis kanker lambung HER2-positif, Cancer Lett. 306 (2011) 171–179.
[68]PC Jadi-Kesabaran, MA Shah, A. Ohtsu, E. Van Cutsem, JA Ajani, H. Castro,
W. Mansoor, HC Chung, G. Bodoky, K. Shitara, GDL Phillips, T. van der Horst,
ML Harle-Yge, BL Althaus, YK Kang, Trastuzumab emtansine versus penggunaan taxane
untuk HER2-positif yang sebelumnya dirawat secara lokal atau metastatik lambung atau
gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): internasional acak, open-label,
adaptif, fase 2/ 3 studi, Lancet Oncol. 18 (2017) 640–653.
[69]S.Seo, MH Ryu, YS Park, JY Ahn, Y.Park, SR Park, BY Ryoo, GH Lee, H.
Y. Jung, YK Kang, Hilangnya kepositifan HER2 setelah kemoterapi anti-HER2 pada
pasien kanker lambung HER2-positif: hasil studi penilaian ulang kanker GASTrik HER2
3 (GASTHER3), Kanker Lambung: Mati. J.Int. Asosiasi Kanker Lambung. Jpn. Asosiasi
Kanker Lambung. 22 (2019) 527–535.
[70]N. Takegawa, Y. Nonagase, K. Yonesaka, K. Sakai, O. Maenishi, Y. Ogitani,
T. Tamura, K. Nishio, K. Nakagawa, J. Tsurutani, DS-8201a, konjugat obat-
antibodi penargetan HER2 baru yang menggabungkan inhibitor topoisomerase
I DNA baru, mengatasi resistensi T-DM1 kanker lambung HER2-positif, Int. J.
Kanker 141 (2017) 1682–1689.
[71]Y. Ogitani, T. Aida, K. Hagihara, J. Yamaguchi, C. Ishii, N. Harada, M. Soma,
H. Okamoto, M. Oitate, S. Arakawa, T. Hirai, R. Atsumi, T. Nakada, I. Hayakawa,
Y. Abe, T. Agatsuma, DS-8201a, ADC penargetan HER2 baru dengan inhibitor
topoisomerase I DNA baru, menunjukkan kemanjuran antitumor yang menjanjikan
dengan diferensiasi dari T-DM1, Clin. Kanker Res. 22 (2016) 5097–5108.
[72]K. Shitara, H. Iwata, S. Takahashi, K. Tamura, H. Park, S. Modi, J. Tsurutani,
S. Kadowaki, K. Yamaguchi, S. Iwasa, K. Saito, Y. Fujisaki, M. Sugihara,
J. Shahidi, T. Doi, Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) pada pasien dengan
kanker lambung HER2-positif lanjut: perluasan dosis, studi fase 1, Lancet Oncol.
20 (2019) 827–836.
[73]K. Shitara, YJ Bang, S. Iwasa, N. Sugimoto, MH Ryu, D. Sakai, HC Chung,
H. Kawakami, H. Yabusaki, J. Lee, K. Saito, Y. Kawaguchi, T. Kamio, A. Kojima,
M. Sugihara, K. Yamaguchi, DE-G. Penyelidik, Trastuzumab Deruxtecan pada kanker
lambung HER2-positif yang sebelumnya dirawat, N. Engl. J.Med. 382 (2020) 2419–2430.
[74]K. Yamaguchi, YJ Bang, S. Iwasa, N. Sugimoto, MH Ryu, D. Sakai, HC Chung,
H. Kawakami, H. Yabusaki, J. Lee, K. Saito, Y. Kawaguchi, T. Kamio, A. Kojima,
M. Sugihara, K. Shitara, 1422MO Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) pada
pasien dengan adenokarsinoma HER2-low, advanced gastric atau
gastroesophageal junction (GEJ): hasil kohort eksplorasi pada fase II, multisenter,
terbuka -label TAKDIR-Studi Gastric01, Ann. Oncol. 31 (2020) S899–S900.
[75]YY Janjigian, N. Viglianti, F. Liu, A. Mendoza-Naranjo, S. Puvvada, 1500TiP fase Ib/II,
multisenter, label terbuka, peningkatan dosis dan studi perluasan dosis yang
mengevaluasi trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) monoterapi dan kombinasi
pada pasien dengan kanker lambung HER2-overexpressing (DESTINY-Gastric03), Ann.
Oncol. 31 (2020) S930–S931.
[76]X. Sheng, X. Yan, L. Wang, Y. Shi, X. Yao, H. Luo, B. Shi, J. Liu, Z. He, G. Yu,
J. Ying, W. Han, C. Hu, Y. Ling, Z. Chi, C. Cui, L. Si, J. Fang, A. Zhou, J. Guo, Open-
label, multicenter, studi fase II RC48-ADC, konjugat obat antibodi penargetan
HER2, pada pasien dengan karsinoma Urothelial stadium lanjut atau metastatik,
Clin. Kanker Res. 27 (2021) 43–51.
[77]J. Gong, J. Fang, L. Shen, Keamanan, farmakokinetik, dan kemanjuran RC48-ADC dalam
studi fase I pada pasien dengan kanker padat stadium lanjut HER2-overexpression,
J.Clin. Oncol. 38 (2020) 334.
[78]J. Wang, B. Xu, W. Wang, J. Fang, Studi fase I label terbuka, peningkatan dosis untuk
mengevaluasi RC48-ADC, konjugat obat-antibodi baru, pada pasien dengan kanker
payudara metastatik HER2-positif, J.Clin. Oncol. 36 (2018) 1030.
[79]B. Xu, J. Wang, Q. Zhang, Y. Liu, JF Feng, W. Wang, J. Fang, Studi label terbuka, multisenter,
fase Ib untuk mengevaluasi RC48-ADC pada pasien dengan payudara metastatik HER2-
positif kanker, J.Clin. Oncol. 36 (2018) 1028.
[80]Z. Peng, T. Liu, J. Wei, A. Wang, Y. He, L. Yang, X. Zhang, N.-F. Fan, S.Luo,
J. Gong, Z. Li, K. Gu, JW Lu, J. Xu, Q. Fan, R.-H. Xu, L.Zhang, J.Fang, Y.Ba,
L. Shen, Sebuah studi fase II tentang kemanjuran dan keamanan RC48-ADC pada pasien dengan
kanker sambungan lambung atau gastroesophageal junction yang diekspresikan secara
berlebihan atau metastatik HER2, J. Clin. Oncol. 38 (2020) 4560.
[81]A. Levitzki, Penghambat tirosin kinase: dilihat dari selektivitas, sensitivitas,
dan kinerja klinis, Annu. Pendeta Pharmacol. Toksikol. 53 (2013) 161–185.
Y. Zhu dkk.
[82]DW Rusnak, K. Lackey, K. Affleck, ER Wood, KJ Alligood, N. Rhodes, B.
R. Keith, DM Murray, WB Knight, RJ Mullin, TM Gilmer, Efek novel, reversibel
epidermal growth factor receptor/ErbB-2 tyrosine kinase inhibitor, GW2016, pada
pertumbuhan garis sel normal manusia dan turunan tumor di vitro dan in vivo,
Mol. Kanker Ada. 1 (2001) 85–94.
[83]CE Geyer, J. Forster, D. Lindquist, S. Chan, CG Romieu, T. Pienkowski,
A. Jagiello-Gruszfeld, J. Crown, A. Chan, B. Kaufman, D. Skarlos, M. Campone,
N. Davidson, M. Berger, C. Oliva, SD Rubin, S. Stein, D. Cameron, Lapatinib plus
capecitabine untuk kanker payudara stadium lanjut HER2-positif, N. Engl. J.Med. 355
(2006) 2733–2743.
[84]JR Hecht, YJ Bang, SK Qin, HC Chung, JM Xu, JO Park, K. Jeziorski,
Y. Shparyk, PM Hoff, A. Sobrero, P. Salman, J. Li, SA Protsenko, ZA Wainberg,
M. Buyse, K. Afenjar, V. Houe, A. Garcia, T. Kaneko, Y. Huang, S. Khan-Wasti,
S. Santillana, MF Press, D. Slamon, Lapatinib dalam Kombinasi Dengan Capecitabine Plus
Oxaliplatin pada Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced atau
Metastatic Gastric, Esophageal, atau Gastroesophageal Adenocarcinoma: TRIO-013/
LOGiC–A Randomized Phase III Trial, J.Clin. Oncol. 34 (2016) 443–451.
[85]T. Satoh, RH Xu, HC Chung, GP Sun, T. Doi, JM Xu, A. Tsuji, Y. Omuro, J. Li,
JW Wang, H. Miwa, SK Qin, IJ Chung, KH Yeh, JF Feng, A. Mukaiyama,
M. Kobayashi, A. Ohtsu, YJ Bang, Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel saja
dalam pengobatan lini kedua kanker lambung lanjut yang diamplifikasi HER2
pada populasi Asia: TyTAN – studi fase III acak, J. Clin. Oncol. 32 (2014) 2039–2049
. Eur. J. Kanker 53 (2016) 42–50.
[86]A. Suder, JE Ang, F. Kyle, D. Harris, S. Rudman, R. Kristeleit, F. Solca,
M. Uttenreuther-Fischer, K. Pemberton, K. Pelling, D. Schnell, J. de Bono,
J. Spicer, Sebuah studi fase I tentang afatinib harian, penghambat keluarga ErbB yang ireversibel,
dikombinasikan dengan paclitaxel mingguan pada pasien dengan tumor padat lanjut, Eur. J.
Kanker 51 (2015) 2275–2284.
[87]F. Sanchez-Vega, JF Hechtman, P. Castel, GY Ku, Y. Tuvy, H. Won, CJ Fong,
N. Bouvier, GJ Nanjangud, J. Soong, E. Vakiani, M. Schattner, DP Kelsen, R.
A. Lefkowitz, K. Brown, ME Lacouture, M. Capanu, M. Mattar, B. Qeriqi,
F. Cecchi, Y. Tian, T. Hembrough, RJ Nagy, RB Lanman, SM Larson,
N. Pandit-Taskar, H. Schoder, CA Iacobuzio-Donahue, DH Ilson, WA Weber,
MF Berger, E. de Stanchina, BS Taylor, JS Lewis, DB Solit, JA Carrasquillo,
M. Scaltriti, N. Schultz, YY Janjigian, dkk., Cancer Discov. 9 (2019) 199–209.
[88]DM Hyman, SA Piha-Paul, H. Won, J. Rodon, C. Saura, GI Shapiro, D. Juric, D.
I. Quinn, V. Moreno, B. Doger, IA Mayer, V. Boni, E. Calvo, S. Loi, AC Lockhart,
JP Erinjeri, M. Scaltriti, GA Ulaner, J. Patel, J. Tang, H. Beer, SD Selcuklu, A.
J. Hanrahan, N. Bouvier, M. Melcer, R. Murali, AM Schram, LM Smyth,
K. Jhaveri, BT Li, A. Drilon, JJ Harding, G. Iyer, BS Taylor, MF Berger, R.
E. Cutler Jr., F. Xu, A. Butturini, LD Eli, G. Mann, C. Farrell, AS Lalani, R.
P. Bryce, CL Arteaga, F. Meric-Bernstam, J. Baselga, DB Solit, penghambatan
kinase HER pada pasien dengan kanker mutan HER2 dan HER3, Alam 554 (2018)
189–194.
[89]Y. Yin, H. Yang, Z. Liu, J. Tan, C. Zhu, M. Chen, R. Zhou, L. Wang, J. Qian, Studi tentang
keamanan dan kemanjuran Pyrotinib dalam pengobatan HER2- tumor padat lanjut
positif tidak termasuk kanker payudara, Cancer Manag. Res. 12 (2020) 13479–13487.
[90]Z. Chen, Y. Xu, J. Gong, F. Kou, M. Zhang, T. Tian, X. Zhang, C. Zhang, J. Li, Z. Li,
Y. Lai, J. Zou, X. Zhu, J. Gao, L. Shen, Pyrotinib dikombinasikan dengan inhibitor CDK4/6 pada
kanker lambung metastatik HER2-positif: strategi yang menjanjikan dari tikus AVATAR kepada
pasien, Clin. Terjemahan Kedokteran 10 (2020), e148.
[91]ZW25, Efektif pada kanker HER2-positif, Cancer Discov. 9 (2019) 8.
[92]AV Joglekar, MT Leonard, JD Jeppson, M. Swift, G. Li, S. Wong, S. Peng, J.
M. Zaretsky, JR Heath, A. Ribas, MT Bethune, D. Baltimore, penemuan antigen
sel T melalui pensinyalan dan reseptor bifungsional penyaji antigen, Nat.
Metode 16 (2019) 191–198.
[93]PE Fecci, JH Sampson, Keadaan imunoterapi saat ini untuk glioma: pandangan ke
masa depan, J. Neurosurg. 131 (2019) 657–666.
[94]AJ Kansagra, NV Frey, M. Bar, TW Laetsch, PA Carpenter, BN Savani, H.
E. Heslop, CM Bollard, KV Komanduri, DA Gastineau, C. Chabannon, M.
A. Perales, M. Hudecek, M. Aljurf, L. Andritsos, JA Barrett, V. Bachanova,
C. Bonini, A. Ghobadi, SI Gill, JA Hill, S. Kenderian, P. Kebriaei, A. Nagler,
D. Maloney, HD Liu, NN Shah, MA Kharfan-Dabaja, EJ Shpall, GJ Mufti,
L. Johnston, E. Jacoby, A. Bazarbachi, JF DiPersio, SZ Pavletic, DL Porter, S.
A. Grupp, M. Sadelain, MR Litzow, M. Mohty, SK Hashmi, Pemanfaatan Klinis
Chimeric Antigen Receptor T-cells (CAR-T) pada leukemia limfoblastik akut sel-B
(ALL) -pendapat ahli dari Masyarakat Eropa untuk Transplantasi Darah dan
Sumsum (EBMT) dan Masyarakat Amerika untuk Transplantasi Darah dan
Sumsum (ASBMT), Transplantasi Sumsum Tulang. 54 (2019) 1868–1880.
[95]Y. Lagu, C. Tong, Y. Wang, Y. Gao, H. Dai, Y. Guo, X. Zhao, Y. Wang, Z. Wang,
W. Han, L. Chen, Aktivitas antitumor yang efektif dan persisten dari sel CAR-T yang
diarahkan oleh HER2 terhadap sel kanker lambung in vitro dan tumor xenotransplantasi
in vivo, Sel Protein 9 (2018) 867–878.
[96]JB Lee, WS Kwon, HS Kim, M.Jung, S.Kim, M.Park, W.Kim, K.-Y. Choi,
T. Oh, C.-Y. Kang, HC Chung, SY Rha, Studi fase I manusia pertama tentang terapi
sel BVAC-B pada kanker lambung lanjut HER2-positif, J. Clin. Oncol. 38 (2020) 4534
. respon terhadap terapi sistemik pada kanker esofagogastrik, Cancer Discov. 8
[97]N. McGranahan, C. Swanton, Dampak biologis dan terapeutik dari heterogenitas
intratumor dalam evolusi kanker, Cancer Cell 27 (2015) 15–26.
[98]IH Rye, A. Trinh, AB Saetersdal, D. Nebdal, OC Lingjaerde, V. Almendro,
K. Polyak, AL Borresen-Dale, A. Helland, F. Markowetz, HG Russnes, Intratumor heterogeneity
mendefinisikan tumor payudara HER2+ yang resistan terhadap pengobatan, Mol. Oncol. 12 (2018)
1838–1855.
13
BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549
[99]HE Lee, KU Park, SB Yoo, SK Nam, DJ Park, HH Kim, HS Lee, Signifikansi klinis
heterogenitas HER2 intratumoral pada kanker lambung, Eur. J. Kanker 49 (2013)
1448–1457.
[100]S. Ahn, S. Ahn, M. Van Vrancken, M. Lee, SY Ha, H. Lee, BH Min, JH Lee, J.
J. Kim, S. Choi, SH Jung, MG Choi, JH Lee, TS Sohn, JM Bae, S. Kim, K.
M. Kim, Jumlah fragmen tumor biopsi yang ideal untuk memprediksi status HER2 dalam
spesimen reseksi karsinoma lambung, Oncotarget 6 (2015) 38372–38380.
[101]S. Yagi, T. Wakatsuki, N. Yamamoto, K. Chin, D. Takahari, M. Ogura, T. Ichimura,
I. Nakayama, H. Osumi, E. Shinozaki, M. Suenaga, J. Fujisaki, Y. Ishikawa,
K. Yamaguchi, K. Namikawa, Y. Horiuchi, Signifikansi klinis heterogenitas HER2
intratumoral pada kemanjuran trastuzumab menggunakan spesimen biopsi endoskopi
pada pasien dengan kanker lambung positif HER2 lanjut, Kanker Lambung: Mati. J.Int.
Asosiasi Kanker Lambung. Jpn. Asosiasi Kanker Lambung. 22 (2019) 518–525.
[102]KM Kim, M. Bilous, KM Chu, BS Kim, WH Kim, YS Park, MH Ryu,
W. Sheng, J. Wang, Y. Chao, J. Ying, S. Zhang, pengujian reseptor faktor pertumbuhan
epidermal manusia 2 pada kanker lambung: rekomendasi gugus tugas Asia-Pasifik, Asia
Pac. J.Clin. Oncol. 10 (2014) 297–307.
[103]L. Albarello, L. Pecciarini, C. Doglioni, pengujian HER2 pada kanker lambung, Adv. Anat.
Patol. 18 (2011) 53–59.
[104]SR Park, YS Park, MH Ryu, BY Ryoo, CG Woo, HY Jung, JH Lee, G.
H. Lee, YK Kang, Perolehan ekstra kasus HER2-positif melalui penilaian ulang HER2 di
lokasi primer dan metastatik pada kanker lambung stadium lanjut dengan tumor primer
negatif HER2 awalnya: hasil studi penilaian ulang kanker GASTrik HER2 1 (GASTHER1),
[105]EY Cho, K.Park, I.Do, J.Cho, J.Kim, J.Lee, S.Kim, KM Kim, TS Sohn, W.
K. Kang, S. Kim, Heterogenitas ERBB2 pada karsinoma lambung: studi microarray
jaringan dan karsinoma primer dan metastatik yang cocok, Modern Pathol.: Off. J.
Amerika Serikat Can. Acad. Patol. Inc 26 (2013) 677–684.
[106]H. Saeki, E. Oki, T. Kashiwada, T. Arigami, A. Makiyama, M. Iwatsuki, Y. Narita,
H. Satake, Y. Matsuda, H. Sonoda, M. Shimokawa, Y. Maehara, C. Kelompok Studi Klinis
Kyushu, Evaluasi ulang status HER2 pada pasien dengan kanker lambung stadium lanjut
atau berulang HER2 positif yang refrakter terhadap trastuzumab (KSCC1604 ), Eur. J.
Kanker 105 (2018) 41–49.
[107]F. Pietrantonio, M. Caporale, F. Morano, M. Scartozzi, A. Gloghini, F. De Vita,
E. Giommoni, L. Fornaro, G. Aprile, D. Melisi, R. Berenato, A. Mennitto, C.
C. Volpi, MM Laterza, V. Pusceddu, L. Antonuzzo, E. Vasile, E. Ongaro,
F. Simionato, F. de Braud, V. Torri, M. Di Bartolomeo, kehilangan HER2 pada kanker
lambung atau gastroesophageal HER2-positif setelah terapi trastuzumab: implikasi
untuk penelitian klinis lebih lanjut, Int. J. Kanker. J.Int. Kanker 139 (2016) 2859–2864.
[108]C. Arienti, M. Zanoni, S. Pignatta, A. Del Rio, S. Carloni, M. Tebaldi, G. Tedaldi,
A. Tesei, Bukti praklinis berbagai mekanisme yang mendasari resistensi trastuzumab
pada kanker lambung, Oncotarget 7 (2016) 18424–18439.
[109]Y. Yarden, MX Sliwkowski, Mengurai jaringan pensinyalan ErbB, Nat. Pendeta Mol.
Bio Sel. 2 (2001) 127–137.
[110]A. Citri, Y. Yarden, pensinyalan EGF-ERBB: menuju level sistem, Nat. Pendeta Mol.
Bio Sel. 7 (2006) 505–516.
[111]Y. Lu, X. Zi, Y. Zhao, D. Mascarenhas, M. Pollak, Insulin-like growth factor-I receptor
signaling dan resistensi terhadap trastuzumab (Herceptin), J. Natl. Institut Kanker 93
(2001) 1852–1857.
[112]YC Wang, G. Morrison, R. Gillihan, J. Guo, RM Ward, X. Fu, MF Botero, N.
A. Healy, SG Hilsenbeck, GL Phillips, GC Chamness, MF Rimawi, C.
K. Osborne, R. Schiff, Mekanisme berbeda untuk resistensi terhadap trastuzumab versus
lapatinib pada kanker payudara HER2-positif – peran reseptor estrogen dan reaktivasi
HER2, Breast Cancer Res.: BCR 13 (2011) R121.
[113]NJ Hellyer, MS Kim, JG Koland, aktivasi phosphoinositide 3-kinase dan Akt yang
bergantung pada Heregulin melalui ko-reseptor ErbB2 / ErbB3, J. Biol. kimia
276 (2001) 42153–42161.
[114]NV Sergina, M. Rausch, D. Wang, J. Blair, B. Hann, KM Shokat, MM Moasser, Escape
from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER3,
Nature 445 (2007) 437–441.
[115]CA Ritter, M. Perez-Torres, C. Rinehart, M. Guix, T. Dugger, JA Engelman, C.
L. Arteaga, Sel kanker payudara manusia yang dipilih untuk resistansi terhadap trastuzumab in
vivo mengekspresikan reseptor faktor pertumbuhan epidermal dan ligan ErbB secara berlebihan
dan tetap bergantung pada jaringan reseptor ErbB, Clinical Cancer Res.: Off. Selai. Asosiasi
Kanker Res. 13 (2007) 4909–4919.
[116]LM Bender, R. Nahta, Her2 cross talk dan resistensi terapi pada kanker payudara,
Front. Biosci. 13 (2008) 3906–3912.
[117]M. Cuello, SA Ettenberg, AS Clark, MM Keane, RH Posner, MM Nau, P.
A. Dennis, S. Lipkowitz, Down-regulasi reseptor erbB-2 oleh trastuzumab (herceptin)
meningkatkan tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligandmediated apoptosis pada
garis sel kanker payudara dan ovarium yang mengekspresikan erbB-2, Cancer Res secara
berlebihan. 61 (2001) 4892–4900.
[118]YY Janjigian, F. Sanchez-Vega, P. Jonsson, WK Chatila, JF Hechtman, GY Ku,
JC Riches, Y. Tuvy, R. Kundra, N. Bouvier, E. Vakiani, J. Gao, ZJ Heins, B.
E. Gross, DP Kelsen, L. Zhang, VE Strong, M. Schattner, H. Gerdes, DG Coit,
M. Bains, ZK Stadler, VW Rusch, DR Jones, D. Molena, J. Shia, ME Robson,
M. Capanu, S. Middha, A. Zehir, DM Hyman, M. Scaltriti, M. Ladanyi, N. Rosen,
DH Ilson, MF Berger, L. Tang, BS Taylor, DB Solit, N. Schultz, Prediktor genetik
(2018) 49–58.
[119]A. Sampera, FJ Sanchez-Martin, O. Arpi, L. Visa, M. Iglesias, S. Menendez,
E. Gaye, A. Dalmases, S. Clave, M. Gelabert-Baldrich, TT Poulsen, M. Kragh,
B. Bellosillo, J. Albanell, A. Rovira, C. Montagut, ligan keluarga HER mempromosikan resistensi
yang didapat terhadap Trastuzumab pada kanker lambung, Mol. Kanker Ada. 18 (2019) 2135–
2145.
Y. Zhu dkk.
[120]JY Lee, M. Hong, ST Kim, SH Park, WK Kang, KM Kim, J. Lee, Dampak perubahan
genom bersamaan pada hasil pengobatan untuk terapi trastuzumab pada kanker
lambung HER2-positif, Sci. Rep.5 (2015) 9289.
[121]ST Kim, KC Banks, E. Pectasides, SY Kim, K. Kim, RB Lanman, A. Talasaz,
J.An, MG Choi, JH Lee, TS Sohn, JM Bae, S.Kim, SH Park, JO Park, Y.
S.Park, HY Lim, NKD Kim, W.Park, H.Lee, AJ Bass, K.Kim, WK Kang,
J. Lee, Dampak perubahan genomik pada hasil pengobatan lapatinib dan lanskap
genomik bebas sel selama terapi HER2 pada pasien kanker lambung HER2+, Ann. Oncol.
29 (2018) 1037–1048.
[122]T. Moroy, C. Geisen, Cyclin E, Int. J. Biochem. Bio Sel. 36 (2004) 1424–1439.
[123]C. Arienti, S. Pignatta, A. Tesei, Keluarga reseptor faktor pertumbuhan epidermal dan perannya
dalam kanker lambung, Depan. Oncol. 9 (2019) 1308.
[124]J. Kim, C. Fox, S. Peng, M. Pusung, E. Pectasides, E. Matthee, YS Hong, IG Do,
J. Jang, AR Thorner, P. Van Hummelen, AK Rustgi, KK Wong, Z. Zhou,
P. Tang, KM Kim, J. Lee, AJ Bass, Peristiwa onkogenik yang sudah ada sebelumnya memengaruhi
sensitivitas trastuzumab pada adenokarsinoma gastroesofagus yang diamplifikasi ERBB2, J. Clin.
Menginvestasikan. 124 (2014) 5145–5158.
[125]N. Takahashi, K. Furuta, H. Taniguchi, Y. Sasaki, H. Shoji, Y. Honma, S. Iwasa,
N. Okita, A. Takashima, K. Kato, T. Hamaguchi, Y. Shimada, Y. Yamada, Tingkat serum
faktor pertumbuhan hepatosit adalah penanda baru untuk memprediksi hasil dan
resistensi terhadap pengobatan dengan trastuzumab pada pasien HER2-positif dengan
kanker lambung metastatik, Oncotarget 7 (2016) 4925–4938.
[126]X. Zhou, X. Men, R. Zhao, J. Han, Z. Fan, Y. Wang, Y. Lv, J. Zuo, L. Zhao, M. Sang,
XD Liu, B. Shan, miR-200c menghambat TGF-beta-induced-EMT untuk memulihkan sensitivitas
trastuzumab dengan menargetkan ZEB1 dan ZEB2 pada kanker lambung, Cancer Gene Ther.
25 (2018) 68–76.
[127]G. Piro, C. Carbone, I. Cataldo, F. Di Nicolantonio, S. Giacopuzzi, G. Aprile,
F. Simionato, F. Boschi, M. Zanotto, MM Mina, R. Santoro, V. Merz, A. Sbarbati,
G. de Manzoni, A. Scarpa, G. Tortora, D. Melisi, Sebuah FGFR3 Autocrine loop berkelanjutan
14
BBA - Ulasan Kanker 1876 (2021) 188549
memperoleh resistensi terhadap Trastuzumab pada pasien kanker lambung, Clin. Kanker Res:
Mati. Selai. Asosiasi Kanker Res. 22 (2016) 6164–6175.
[128]J. Park, Y. Choi, YS Ko, Y. Kim, JS Pyo, BG Jang, MA Kim, JS Lee, M.
S. Chang, JW Park, BL Lee, penekanan FOXO1 adalah penentu resistensi
Lapatinib yang didapat dalam sel kanker lambung HER2-positif melalui MET
Upregulation, Cancer Res. Merawat. 50 (2018) 239–254.
[129]K. Ebert, J. Mattes, T. Kunzke, G. Zwingenberger, B. Luber, MET sebagai faktor resistensi
untuk terapi afatinib dan penggerak motilitas pada sel kanker lambung, PLoS One 14
(2019), e0223225.
[130]RL Ferris, EM Jaffee, S. Ferrone, Tumor target antigen, imunoterapi berbasis
antibodi monoklonal: respons klinis, imunitas seluler, dan immunoescape,
J. Clin. Oncol. 28 (2010) 4390–4399.
[131]G. Bianchini, L. Pusztai, T. Pienkowski, YH Im, GV Bianchi, LM Tseng, M.
C. Liu, A. Lluch, E. Galeota, D. Magazzu, J. de la Haba-Rodriguez, DY Oh,
B. Poirier, JL Pedrini, V. Semiglazov, P. Valagussa, L. Gianni, Modulasi imun
respon lengkap patologis setelah terapi yang diarahkan oleh neoadjuvant
HER2 dalam percobaan NeoSphere, Ann. Oncol. 26 (2015) 2429–2436.
[132]L. Gianni, G. Bisagni, M. Colleoni, L. Del Mastro, C. Zamagni, M. Mansutti,
M. Zambetti, A. Frassoldati, R. De Fato, P. Valagussa, G. Viale, pengobatan
Neoadjuvant dengan trastuzumab dan pertuzumab plus palbociclib dan
fulvestrant pada kanker payudara HER2-positif, ER-positif (NA-PHER2): eksplorasi,
openlabel, studi fase 2, Lancet Oncol. 19 (2018) 249–256.
[133]E. Ciruelos, P. Villagrasa, T. Pascual, M. Oliveira, S. Pernas, L. Pare, S. Escriva-de-
Romani, L. Manso, B. Adamo, E. Martinez, J. Cortes, S. Vazquez, A.Perello,
I. Garau, M. Mele, N. Martinez, A. Montano, B. Bermejo, S. Morales, MJ Echarri,
E. Vega, B. Gonzalez-Farre, D. Martinez, P. Galvan, J. Canes, P. Nuciforo,
X. Gonzalez, A. Prat, Palbociclib dan Trastuzumab pada kanker payudara stadium
lanjut HER2-positif: hasil dari uji coba SOLTI-1303 PATRICIA fase II, Clin. Cancer
Res.: Pejabat J. Am. Asosiasi Kanker Res. 26 (2020) 5820–5829.