Terapi Gen untuk Penyakit Kanker

Syahrul Ihsan¹, S. Syamsurizal²

¹) Mahasiswa Departemen Biologi, FMIPA, Universitas Negeri Padang

²) Dosen Departemen Biologi, FMIPA, Universitas Negeri Padang

e-mail : syam_unp@fmipa.unp.ac.id

ABSTRAK

Terapi gen untuk mengobati penyakit telah ditemukan sejak tahun 1989. Perkembangan
penelitian untuk menjadikan terapi gen sebagai salah satu cara pengobatan yang efektif terus
dilakukan. Kanker merupakan salah satu penyakit yang disebabkan oleh pertumbuhan tidak
normal dari sel-sel pada jaringan tubuh yang mengalami mutasi dan perubahan struktur
biokimia. Hingga saat ini, pengobatan terhadap penyakit kanker masih dikembangkan dan
dikaji lebih lanjut karena dirasa masih belum optimal. Saat ini terapi gen merupakan salah
satu pengobatan yang dipilih dalam mengobati penyakit kanker. Terapi gen untuk penyakit
kanker menjadi sangat menarik untuk dibahas lebih mendalam. Hal tersebut dikarenakan
kanker merupakan penyakit lama yang terus dicari obatnya, sedangkan penelitian terapi gen
semakin mendekati ke arah meyakinkan sebagai alternatif paling baik untuk kanker.
Perkembangan terapi gen yang terus berkembang perlu dipublikasikan kepada masyarakat
sehingga menimbulkan harapan bagi penderita penyakit, terutama kanker. Selain itu,
penelitian terapi gen memunculkan keingintahuan terhadap penelitian terbaru di bidang
penanganan kanker. Oleh karena itu, penulis ingin memaparkan perkembangan terapi gen
untuk pengobatan kanker yang telah ditemukan oleh para peneliti hingga saat ini.

Kata kunci : Terapi gen, kanker

PENDAHULUAN

Saat ini , kanker merupakan penyakit mematikan dan penyebab utama kematian di
negara industri dan penyebab kedua kematian di negara berkembang. 1 Sebanyak 12,7 kasus
baru kanker dilaporkan setiap tahun dengan angka kematian 7,6 juta diseluruh dunia.
Pengobatan kanker dengan kemoterapi masih memiliki kelemahan karena selain membunuh
sel kanker ia juga mempengaruhi sel-sel normal dengan tingkat proliferasi cepat, seperti
folikel rambut, sumsum tulang dan sel-sel saluran pencernaan, menghasilkan efek samping
kemoterapi yang khas. Karena hal inilah , dibutuhkan penemuan pengobatan baru yang
selektif membunuh sel kanker tanpa mempengaruhi sel normal.

Terapi gen merupakan suatu prosedur medis yang memungkinkan pengobatan untuk
beberapa penyakit dan kelainan pada manusia. Terapi gen bisa dilakukan dengan mengganti
atau menginaktifkan gen yang tidak berfungsi, menambahkan gen fungsional, meregulasi
ekspresi gen abnormal, atau menyisipkan gen ke dalam sel. Tujuan terapi gen adalah
menggantikan gen yang rusak dengan gen yang berfungsi dengan baik, sehingga membuat sel
berfungsi normal kembali.

Dalam upaya perawatan penderita kanker, metode perawatan yang terbaru dan
sampai saat ini masih dalam tahap penelitian oleh para saintis adalah Gene Therapy
(terapi gen). Pengobatan kanker kemudian mengalami perubahan yang sangat
berpengaruh sebagai pemahaman tentang proses biologis yang kemudian mendasari
terjadinya penyakit kanker. Salah satu terapi yang kemudian di harapkan menjadi
pengobatan yang paling efektif di masa yang akan datang adalah Gene Therapy (terapi gen),
sehingga dapat secara akurat mengobati kanker.

Penyakit kanker merupakan perubahan genetik manusia sehingga metode terapi gen
yang menjadi salah satu jenis pengobatan terhadap kanker. Perubahan genetik dapat
mengakibatkan regulasi siklus sel pada sel normal terdapat keseimbangan antara
poliferasi atau perkembangbiakan sel dengan kematian sel yang diregulasi melalui siklus sel
dengan cellular. Metode Terapi gen pada penyakit kanker sampai saat ini masih dalam tahap
penelitian, tetapi kemajuan yang sangat pesat juga telah diperoleh pada beberapa uji
klinik. Walaupun banyak sekali tantangan yang harus dihadapi, namun metode Terapi Gen
telah menunjukan pengobatan yang baik dan efektif bagi sejumlah penderita kanker.

METODE PENELITIAN

Metode pelaporan tinjauan sitematis dalam studi ini menerapkan pedoman PRISMA
(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses). Adapun prosedur
dalam pelaporan meliputi sejerah terapi gen, pendekatan terapi gen untuk pengobatan kanker,
strategi dalam terapi gen, metode terapi gen, Virus sebagai vektor dalam terapi gen, dan
Masalah dalam Terapi Gen

HASIL DAN PEMBAHASAN

Sejarah Terapi Gen

Sejarah terapi terhadap kanker dimulai pada abad ke-18 ketika operasi merupakan
salah satu pengobatan utama stadium awal kanker dan pasien sering kembali menderita
penyakit yang sama. Setelah penyakit menyebar, pasien diobati dengan obat herbal, minyak
jarak, atau arsenik. Pada tahun 1895, terapi gen ditemukan dan mulai dikembangkan namun
dirasa masih belum efektif digunakan sebagai terapi gen. Terapi gen adalah teknik untuk
mengoreksi gen-gen yang cacat yang bertanggung jawab terhadap suatu penyakit.

Terapi gen pertama kali dilakukan pada 14 September 1990 di USA yang didesain
untuk mengobati defisiensi adeno-sine deaminase (ADA). Transfer ex vivo gen ADA ke
dalam lim-fosit pembuluh darah tepi dan sel-sel progenitor sumsum tu-lang belakang dari
penderita severe combined immunodeficiency yang berkaitan dengan defisi-ensi adenosine
deaminase (ADA -SCID) menghasilkan perbaikan imunitas selular dan humoral pada pasien
yang ditangani. Sejak saat itu, telah dilakukan lebih dari 600 uji klinis dilakukan di seluruh
du-nia, dan lebih dari 4.000 pasien telah menerima terapi gen. Berdasarkan data hasil
peneltian menunjukkan bahwa 350 uji klinik terapi gen yang dilaporkan oleh Na-tional
Institutes of Health Recombinant DNA Advisory Committee USA pada bulan Maret 2000,
67% adalah terapi gen untuk penanganan kanker. Hingga pertengahan Juli 2004, di Jepang
telah dikembangkan dua puluh protokol terapi gen. Diantara-nya, lima belas berkaitan de-
ngan kanker. Penyakit-penyakit kanker yang dijadikan target meliputi karsinoma sel ginjal,
kanker paru-paru, kanker oesophagus, kanker payudara, kanker prostat, kanker otak
(malignant glioma), leukemia, dan kanker kolon.

Pendekatan Terapi Gen Untuk Pengobatan Kanker

Secara umum, terapi gen dilakukan dengan cara mengganti atau menginaktifkan gen
yang tidak berfungsi, menam-bahkan gen fungsional, atau menyisipkan gen ke dalam sel
untuk membuat sel berfungsi normal. Sel-sel kanker mempunyai tiga karakteristik yang di-
kontrol secara genetis untuk mempertahankan kelangsungan hidup dan pertumbuhan yaitu
sel-sel kanker mempunyai keccepatan pertumbuhan yang tidak normal, sel-sel kanker tidak
mati keti-ka tubuh mengisyaratkan hal itu, dan sel-sel kanker melawan kerja sistem imun
tubuh.

a. Koreksi kecepatan tumbuh sel-sel kanker

Oligonukleotida antisense merupakan salah satu pendekatan yang sering
digunakan untuk mengontrol kecepatan tumbuh sel-sel kanker. Oligonuk-leotida
antisense adalah pasang-an basa dari produk-produk gen regulator pertumbuhan
spesifik (onkogen seperti ras, PKC-a, raf, c-myc, HER-2/neu). Onkogen dapat
menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkontrol apabila gen berada dalam
keadaan rusak, terlalu banyak kopi dari gen-gen ini di dalam sel atau terlalu aktif.
Ketika oligonukleotida antisense berikatan dengan produk-produk onkogen dari
kanker, oligonukleotida tersebut menghambat fungsi onkogen, menghasilkan
penurunan pertumbuhan kanker dan memperpanjang kelangsungan hidup pasien.
Efektivitas oligonukleotida antisense tampaknya meningkat bila dikombinasikan
dengan kemoterapi.
Oligonukleotida antisense terhadap c-myb, c-muc, H-c-ras, bcr/abl, PCNA,
dan CDC2) telah memperlihatkan penghambatan pertumbuhan sel dan proliferasi
berbagai tipe sel secara in vitro. Studi in vivo memperlihatkan bahwa trans-feksi
antisense c-fos meng-hasilkan inhibisi pertumbuhan dan tingkat keinvasifan tumor,
penghambatan produksi protein c-fos, induksi diferensiasi sel dan kemampuan pasien
untuk ber-tahan hidup yang lebih lama.
b. Kematian sel kanker yang dikontrol
Gen-gen yang berperan untuk menekan pertumbuhan tumor diantaranya
digunakan pula sebagai gen yang diterapi. Gen penekan tumor tersebut berfungsi
sebagai sel pendesak yang dapat mengubah sifat apabila sel tersebut berubah menjadi
kanker. Gen yang berfungsi sebagai penekan penekan tumor yaitu Rb yang mengkode
fosfoprotein p105Rb. gen Rb yang mengalami mutasi menyebabkan retinoblastoma
 dan osteosarcoma serta berkaitan pula dengan kandung kemih, karsinoma paru-paru,
kanker payudara dan prostat.
P53 adalah fosfoprotein inti multifungsi yang mempu-nyai peran utama dalam
modu-lasi transkripsi gen, mengatur siklus sel, mengaktifkan apopto-sis, dan
mempertahankan stabi-litas genomik. Pada sel-sel normal, DNA dapat menjadi abnor-
mal karena berbagai sebab na-mun tubuh mempunyai meka-nisme untuk mengoreksi
atau menghilangkan sel-sel abnormal. Pada sel-sel normal, gen p53 bertanggung
jawab untuk memperbaiki DNA abnormal. Bila DNA tidak dapat diperbaiki oleh gen
p53, gen tersebut mem-beri sinyal pada sel yang memi-liki DNA abnormal untuk mati
melalui mekanisme apoptosis.
Sistem imun merupakan salah satu pendekatan dalam terapi gen untuk kanker
dengan cara disuntikan ke dalam pembuluh darah vena dan interleukin-2, interleukin-
12, gamma interferon, alfa inerferon dan makrofag granulosit. Aktivitas imun tersebut
terdapat dalam sitokin yang juga efektif apabila diinjeksikan pada lokasi kanker
secara langsung. Injeksi tersebut akan meningkatkan ekspresi antigen meningkat serta
produksi sitokin yang meningkat pula. Selain itu, aktivitas limfosit yang meningkat
denagn cara dinjeksikan pada daerah kanker juga dapat dijadikan salah satu
pendekatan terapi kanker dengan memanfaatkan sistem imun.
c. Strategi bunuh diri
Strategi bunuh diri merupakan salah satu pendekatan terapi gen untuk kanker
dengan cara menyisipkan suatu gen yang membuat sel kanker sangat sensitif terhadap
obat. Introduksi dari suatu gen yang mengkode enzim non mamalia ke dalam sel
tumor turut dilibatkan dalam strategi bunuh diri. Enzim tersebut akan mengkatalis
reaksi yang tidak terjadi dalam sel-sel mamalia sehingga non toksik dimetabolisme
menjadi bentuk toksik di dalam tubuh penderita. Strategi bunuh diri dengan
menggunakan enzim hanya membunuh sel tumor secara selektif tanpa menghasilkan
residu toksisitas sistemik karena daerah tumor dibatasi oleh penggunaan obat.

Strategi dalam Terapi Gen

a. Gene replacement
Strategi ini dilakukan dengan melihat kemungkinan menggantikan gen yang
termutasi dengan gen yang normal melalui rekombinasi homolog in situ. Ini
merupakan cara yang lebih baik untuk mengobati atau bahkan menyembuhkan
penyakit monogenik, tetapi jarang digunakan untuk terapi gen kanker karena
keterbatasan teknis dan perubahan genetik yang kompleks pada kanker.
b. Modifikasi Gen
Strategi ini dilakukan dengan langsung mengubah gen termutasi dan
merehabilitasi fungsi sel target. Ini merupakan cara yang ideal untuk terapi gen tetapi
memiliki kesulitan besar. Jarang ditemukan penelitian dengan strategi ini.
c. Augmentasi Gen
Augmentasi Gen dilakukan dengan mentransfer gen terapeutik eksogen ke
dalam sel yang kekurangan dan membiarkan produk hasil ekspresi menggantikan
kekurangan tersebut. Ini adalah strategi yang paling umum digunakan dalam terapi
 gen. Titik utama teknologi ini adalah pemilihan gen terapi dan sistem pengiriman gen.
Banyak sistem pengiriman yang efisien telah dikembangkan untuk memperkenalkan
materi genetik ke dalam sel eukariotik dan membuat mereka diekspresikan.
d. Blokade Gen
Strategi ini bertujuan untuk mencegah transkripsi dan translasi gen terkait
kanker tertentu dengan menggunakan urutan nukleotida pendek yang mengikat DNA
atau RNA secara komplementer, yang dapat memblokir sinyal jalur transduksi yang
menyimpang dan menginduksi diferensiasi tumor dan apoptosis pad akhirnya. Hal ini
juga dikenal sebagai terapi gen antisense. Bahan yang umum digunakan dalam
strategi ini mencakup oligonukleotida antisense, ribozymes dan small interfering
RNAs (siRNAs).

Metode Terapi Gen

a. Penghantaran Ex vivo
Dalam sistem ini, sel-sel penerima yang sebelumnya diambil dari jaringan
target atau sumsum tulang dikultur secara in vitro dan kemudian dimasukkan kembali
kedalam tubuh pasien setelah transfer gen terapeutik. Untuk meningkatkan
keberhasilan terapi, sel yang telah ditransfeksi secara positif diseleksi dari total sel
untuk implantasi, yang merupakan kelebihan dari pemberian secara ex vivo. Namun,
kekurangan dari sistem penghantara ex vivo adalah prosesnya kompleks dan
kelangsungan hidup sel yang dimasukkan kembali rendah.
b. Penghantaran In vivo
Dalam sistem ini, vektor gen yang membawa gen terapeutik secara langsung
dimasukkan ke jaringan target atau organ, melalui injeksi sistemik, injeksi in situ,
obat oral atau semprot,dimana teknik injeksi in situ lokal pada jaringan tumor paling
sering dilakukan. Hampir semua uji klinis in vivo pada terapi gen kanker didasarkan
pada metode ini, yang meliputi injeksi intratumoral yang dimediasi oleh CT atau
USG.

Virus sebagai vektor dalam terapi gen

Semua virus mengikat tuan rumah mereka dan memperkenalkan materi genetik
mereka ke dalam sel inang sebagai bagian dari siklus replikasi mereka. Bahan genetik ini
berisi dasar „petunjuk‟ tentang bagaimana untuk menghasilkan lebih banyak salinan virus ini,
pembajakan produksi normal tubuh mesin untuk melayani kebutuhan virus. Sel inang akan
melaksanakan petunjuk dan menghasilkan salinan tambahan virus, menyebabkan sel lebih
dan lebih menjadi terinfeksi. Beberapa jenis gen virus memasukkan mereka ke genom inang.
Lain menembus membran sel menyamar sebagai molekul protein dan masuk ke dalam sel.

Virus dari siklus litik cepat menghasilkan lebih banyak virus, sesaat setelah
memasukkan DNA-nya, kemudian meledak dari sel dan menginfeksi sel lebih. Virus
lisogenik DNA mengintegrasikan mereka ke dalam DNA sel inang dan dapat hidup dalam
tubuh selama bertahun-tahun sebelum menanggapi pemicu. Virus mereproduksi sebagai sel
dilakukan dan tidak menimbulkan kekerasan fisik sampai dipicu. Pemicunya melepaskan
DNA dari bahwa dari penderita dan mempekerjakan untuk menciptakan virus baru.

Gambar 1 Terapi gen menggunakan vektor adenovirus

(sumber : http://id.wikipedia.org )

Masalah dalam Terapi Gen

Efek samping yang paling sering dalam terapi gen adalah demam sementara dan
gejala flu. Reaksi hipersensitivitas tipe 3 juga sering terjadi setelah pemberian intravena
terapi gen. Leukocytopenia, dan khususnya, limfopenia, dapat terjadi menunjukkan
redistribusi sel sel darah putih untuk menargetkan jaringan seperti tumor. anemia transient
ringan juga telah dilaporkan. Namun, toksisitas, mutagenisitas dan imunogenisitas terkait
dengan terapi dengan vektor virus telah menimbulkan kekhawatiran besar.

Dalam studi sebelumnya pada vektor leukemia retrovirus murine dalam pengobatan
pasien dengan imunodefisiensi gabungan yang parah (SCID) dan 5 dari 30 kasus
menyebabkan terbentuknya leukimia meskipun dalam terapi gen untuk kanker. mutagenisitas
tersebut tergantung pada lokasi penyisipan virus. Untuk alasan ini, FDA telah mewajibkan
semua uji klinis yang melibatkan genom vektor virus terintegrasi untuk melaporkan dan
menganalisa situs penyisipan vektor virus. Metodologi awal adalah amplifikasi linear yang
dimediasi polymerase chain reaction (PCR), tetapi akhir-akhir ini, metode sekuensing DNA
telah digunakan. Uji klinis yang awalnya atau kemudian menunjukkan bukti mutagenisitas
lebih tinggi biasanya dihentikan. Informasi yang diperoleh dari studi tersebut adalah
signifikansi besar dalam merancangpendekatan terapi baru yang lebih aman. Masalah lain
yang besar dalam terapi gen adalah resistensi terhadap pengobatan dengan rekurensi tumor
berikutnya dan kelangsungan hidup yang lebih pendek. Mekanisme kejadian ditunjukkan
secara intrinsik dan mungkin diperoleh resistensi sel tumor terhadap apoptosis oleh
disregulasi dan pelepasan anti-apoptosis inhibitor protein apoptosis atau Bcl-2 protein.

Baru-baru ini, beberapa perusahaan farmasi telah mengembangkan beberapa obat

seperti Novartis-LBH589, cIAP1, dan cIAP2 yang menghambat Bcl-2 protein, sehingga
mempromosikan kematian sel (apoptosis) dan regresi tumor, mencegah atau menunda
perlawanan tumor, dan memperpanjang remisi setelah terapi gen . Obat-obat ini saat ini
dalam uji klinis.
KESIMPULAN

Terapi gen untuk kanker telah berkembang relatif cepat dalam dua dekade terakhir,
dan saat ini telah tersedia beberapa obat secara komersial sementara yang lain masih dalam
tahap uji klinis. Kebanyakan laporan tentang terapi gen telah menunjukkan profil keamanan
yang baik dengan toksisitas sementara yang dapat ditoleransi. Terapi gen jauh lebih berhasil
pada pasien dengan tumor dan kanker stadium awal , atau pada mereka yang memiliki massa
tumor yang lebih rendah. Secara alternatif ,terapi gen lebih baik digunakan setelah terapi
kanker umum yang sukses dengan pengurangan massa tumor, seperti setelah operasi radikal,
terapi radiasi, atau setelah kemoterapi sukses.

Di masa depan, penggunaan analisis tumor dan genomik pasien serta penilaian
imunitas humoral imunitas seluler, akan memfasilitasi dalam menentukan pilihan yang lebih
baik dari terapi gen yang paling tepat per pasien. Kemajuan terbaru dalam mengembangkan
vektor aman dan efektif untuk transfer gen, seperti virus sintetis dan metode non-viral, serta
keberhasilan dalam menggunakan antigen reseptor chimeric T-limfosit terintegrasi autologus
dan alogenik, sel-sel efektor yang universal dalam mediasi imunoterapi , akan meningkatkan
efektivitas dan keamanan profil dari terapi gen. Selain itu, dengan kemajuan dalam penelitian
biologi, vektor gen yang jauh lebih murah akan tersedia secara komersial, yang akan
membuat terapi gen tersedia untuk sebagian besar pasien kanker di seluruh dunia.

Hal ini akan mengubah masa depan terapi kanker, dari strategi pengobatan kanker
umum berdasarkan ukuran tumor, sifat dan lokasi, menjadi terapi kanker yang lebih
disesuaikan sesuai individual berdasarkan konstituen genom tertentu pasien, status kekebalan
pasien, dan profil genetik dari tumor. Pengobatan kanker diharapkan menjadi cepat, efektif,
relatif tidak toksis dan murah, dengan tingkat kesembuhan yang lebih tinggi, dan bahkan
mungkin untuk pencegahan kanker.

DAFTAR PUSTAKA

Ahrendt SA, Hu Y, Buta M, McDermott MP, Benoit N, Yang SC. 2020. P53 mutations and
survival in stage I non-small-cell lung cancer: results of a prospective study. J Natl
Cancer Inst. 95:961–970.

Bartholomae CC, Glimm H, Von Kalle C, Schmidt M. 2022. Insertion site pattern: global
approach by linear amplification-mediated PCR and mass sequencing. Mol
Biol .859:255–265.

Binar, M., & Karakoc, O. 2018. Anterior Palatoplasty for Obstructive Sleep Apnea: A
Systematic Review and Meta-analysis. Otolaryngology - Head and Neck Surgery
(United States), 158(3), 443–449. https://doi.org/10.1177/ 0194599817739857.

Kelly, E. B. 2017. Gene therapy. Greenwood Press, London : -hlm

Laheru D, Biedrzycki B, Jaffee EM. 2017. Development of a cytokinemodified allogeneic
whole cell pancreatic cancer vaccine. Methods Mol Biol. 980: 175-203.

Lestari, D., Sari, E. R., & Arifah, H. 2019. Dynamics of a mathematical model of cancer
cells with chemotherapy:Journal of Physics. doi:10.1088/1742-6596/1320/1/012026

Lestari, D., & Ambarwati, R. A. 2016. A Local Stability of Mathematical Models for Cancer
Treatment by Using Gene Therapy: International Journal of Modeling and
Optimization, 5(3). DOI: 10.7763/IJMO.2015.V5.462

Lutz E, Yeo CJ, Lillemoe KD, Biedrzycki B, Kobrin B, Herman J. 2019. A lethally irradiated
allogeneic granulocyte-macrophage colony stimulating factorsecreting tumor vaccine
for pancreatic adenocarcinoma. J Natl Cancer Inst. 253: 328-335.

Malik, A. 2020. RNA Therapeutic, Pendekatan Baru Dalam Terapi Gen. Majalah Ilmu
Kefarmasian. 2(2). 51-61.

Niethammer AG, Lubenau H, Mikus G, Knebel P, Hohmann N, Leowardi C. 2021. Double-

blind, placebocontrolled first in human study to investigate an oral vaccine aimed to
elicit an immune reaction against the VEGF-Receptor 2 in patients with stage IV and
locally advanced pancreatic cancer .BMC Cancer.20(12);12:361.

Reid T, Warren R, Kirn D. 2022. Intravascular adenoviral agents in cancer patients: Lessons
from clinical trials. Cancer Gene Ther. 9:979–986.

Soares KC, Zheng L, Edil B, Jaffee EM. 2019. Vaccines for pancreatic cancer. Cancer J .18:
642-652.

Suwiyoga, K. 2017. Kanker Serviks : Penyakit Keganasan Fatal yang Dapat Dicegah.
Majalah Obstet Ginekol Indonesia. 31(1). 3-15.

Thomas, Roberts. 2016. Timeline: chemotherapy and the war on cancer .Nat Rev
Cancer.25(1):65– 72

Wargasetia, T. L. 2005. Terapi Gen pada Penyakit Kanker. JKM. 4(2). 24-37.

Weichselbaum RR, Kufe D. 2019. Gene therapy of cancer. Lancet J. 349(2):10–2.

Wijaya, C. A. Dan Muchtaridi, M. 2017. Pengobatan Kanker Melalui Metode Gen Terapi.
Farmaka. 15(1). 53- 68.

Wong HH, Lemoine NR. 2018. Biological approaches to therapy of pancreatic cancer. J Natl
Cancer Inst. 8: 431-461.