Studi Hubungan Amplifikasi Faktor Pertumbuhan

Epidermal Manusia 2 Terverifikasi dengan Penanda Tumor Lain dan

Karakteristik Klinikohistopatologis pada Pasien dengan Kanker Payudara

Invasif, Menggunakan Hibridisasi Dalam Situasi Chromogenik

Oleh :
Elva
1771

Pembimbing :
dr. sidho

SMF ILMU BEDAH

RUMAH SAKIT TENTARA TINGKAT II dr. SOEPRAOEN MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA
2019
Latar Belakang
Karsinoma payudara adalah penyakit multifaktorial yang
terdiri dari subtipe biologis nyata dengan variasi luas dalam
fitur klinis, patologis dan molekuler yang memiliki berbagai
prognostik dan terapeutik.

Dalam diagnosanya terdapat 21 subtipe histologis yang

berbeda dan empat subtipe beragam kanker payudara, dengan
etiologi faktor risiko yang berbeda.
Tumor marker HER-2 merupakan faktor penting dalam
pengambilan keputusan terapeutik pada kanker payudara,
karena protein HER-2 ditargetkan untuk pengobatan spesifik
oleh antibodi monoklonal rekombinan yaitu Trastuzumab.
namun, obat ini hanya bisa diterapkan untuk pengobatan
pasien dengan keganasan HER-2+.
Tumor marker biologis yang biasanya termasuk ada atau
tidak adanya karsinoma yaitu hormon estrogen (HR+) atau
progesteron (HR-) dan tingkat yang berlebihan dari reseptor
faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER-2) metode
yang paling sering di terapkan untuk mengidentifikasi
subtipe kanker, yang mengarah ke klasifikasi subtipe kanker
payudara yang berbeda.
Subtipe kanker payudara :

1. Luminal A (HR+/HER-2-)

2. Triple negative (HR-/HER-2-)

3. Luminal B (HR+ /HER-2+)

4. Tumor yang berlebihan HER-2 (HR-/ HER-2+).

Studi klinis menunjukkan bahwa gen HER-2 terdeteksi pada
20-30% dari semua kanker payudara, di mana tumor marker
berlebih merupakan hasil langsung dari amplifikasi pada 90-
95% kasus karsinoma ini.
Sedangkan reseptor tumor marker estrogen (ER), reseptor
progesteron (PR) dan HER-2 diukur dengan teknik
imunohistokimia (IHC), sebagai faktor prognostik yang diterapkan
dalam protokol rutin perawatan kanker payudara.
Dalam teknik ini, amplifikasi HER-2 adalah dilaporkan dalam tiga
skor :
i. Tidak ada amplifikasi gen yang ditargetkan yang
dianggap+1
ii. Antarmuka yang tidak menunjukkan apakah ada
peningkatan kadar protein HER-2 dan ditampilkan sebagai +2
iii. Amplifikasi pasti dari HER-2 yang dianggap sebagai +3.
Nilai tumor marker HER-2 :

i. Tidak ada amplifikasi gen yang ditargetkan yang

dianggap +1

ii. Interfce yang tidak menunjukkan apakah ada peningkatan

kadar protein HER-2 dinilai sebagai +2

iii. Amplifikasi pasti dari HER-2 yang dianggap sebagai +3.

Skor IHC pasien +2 harus diperiksa ulang oleh IHC atau
dievaluasi dengan beberapa teknik hibridisasi in-situ, seperti
hibridisasi in-fluorescent in situ (FISH) atau hibridisasi
kromogenik in situ (CISH).

Beberapa penelitian mengimplikasikan bahwa CISH lebih

sensitif daripada IHC
Material Dan Metode
Sejauh 113 kasus mastektomi, dalam semua kasus, fitur
klinis dan studi tumor, termasuk ER, PR, serta HER-2, yang
dilakukan pada sampel jaringan formalin-tetap paraffin
embedded (FFPE).

Selain itu, data lain termasuk ukuran tumor, sisi payudara,

duktal invasif atau karsinoma lobular, komponen insitu,
grade dan invasi vaskular tumor di laporkan dalam penelitian
ini.
Kriteria histopatologis didiagnosis berdasarkan Klasifikasi
WHO dan dinilai, menggunakan Modified Blooms
Richardson Grading System dan skor intensitas.
Skor intensitas (IS) adalah sebagai berikut:

1.Pewarnaan lemah 0-negatif,

2. Pewarnaan menengah-1 dan pewarnaan kuat. Skor total

(TS) dianggap sebagai berikut: jumlah intensitas PS +. TS
lebih besar dari 2 dianggap positif untuk ekspresi ER dan PR
yang signifikan. Penilaian imunohistokimia dari ekspresi
berlebih HER-2

3. Dianggap positif, mengingat lebih dari 10% sel sangat

bernoda (skor +3). Dalam kasus jika skor +2, mereka harus
dikonfirmasi oleh CISH.
 
Hibridisasi In Situ
Kromogenik

Penelitian ini mengkategorikan semua jaringan tumor

payudara dengan mastektomi radikal yang dimodifikasi atau
operasi payudara untuk mengkonfirmasi diagnosis karsinoma
invasif.
Semua permeriksaan ini dilakukan selama dua hari. Sinyal
hibridisasi CISH dari satu salinan tunggal gen HER-2,
muncul seperti sinyal berbentuk titik hijau gelap yang
berbeda, sedangkan sinyal satu salinan kromosom 17
daerah sentromerik muncul sebagai sinyal bercahaya
merah terang berbeda yang jelas dapat dibedakan dari latar
belakang counterstained dengan hematoxylin.
Ilustrasi hasil CISH yang dilakukan pada sampel tumor pasien. A.
Sampel HER-2 +, dimana rasio hijau-ke-merah lebih dari 2 dan B.
Sampel HER-2-, dimana rasio hijau-ke-merah kurang dari 2 (warna
merah adalah indikator kromosom 17 probe sentromerik , dan warna
hijau adalah indikator probe spesifik gen HER-2)
Hasil
Dalam penelitian ini, berbagai parameter klinis dalam 113
kasus infiltrating ductal (102 kasus) dan lobular (11 kasus)
karsinoma

Kisaran onset usia pasien kanker payudara adalah antara 27

dan 95 tahun.
Diskusi
Kanker payudara adalah penyebab utama sekitar 9-34% dari
semua keganasan pasien pada wanita, dan sekitar 1 juta kasus
baru dikenali setiap tahun di seluruh dunia. dan itu adalah
penyebab kematian kelima di antara semua kanker .

Salah satu masalah penting dalam diagnosis dan pengobatan

kanker payudara adalah ketidakmungkinan deteksi dini.

Faktor prognostik dan diagnostik memainkan peran penting

dalam beberapa aspek, termasuk persepsi proses penyakit
pada pasien, memprediksi hasil penyakit, memilih
pengobatan yang tepat dan perencanaan untuk pelaksanaan
proses perawatan ekstra
Penentuan status ER dan PR sangat penting dalam memilih
pengobatan kanker payudara yang tepat. Reseptor ini juga
dianggap sebagai faktor prognostik selama terapi hormon.

Dalam penelitian kami 75,9% dari total kasus adalah ER+,

sedangkan 61,6% di antaranya adalah PR+.
Dalam penelitian ini, kami menentukan bahwa ukuran tumor
pada pasien HR + berukuran lebih dari 2 cm. Selain itu,
dalam sebuah penelitian, kurangnya korelasi telah dilaporkan
antara HR dan analisis histologis sel karsinoma, sementara
dalam beberapa studi korelasi antara HR + dan kanker
lobular invasif telah dilaporkan.
Obat Trastuzumab digunakan untuk mengobati pasien yang
menderita tumor kanker payudara invasif HER-2 +. Dalam
kasus HER-2-, bagaimanapun, pemberian obat ini tidak
hanya gagal terapeutiknya, tetapi juga menghasilkan
kardiotoksisitas dan biaya tambahan untuk pasien.
Dalam penelitian ini, 31% pasien menunjukkan kelebihan
tumor marker HER-2. Prevalensi wanita di seluruh dunia
dengan kanker payudara HER-2 + adalah 15-20% dari total
kasus yang terkena yang juga terkait dengan bentuk penyakit
invasif lainnya.
Sel kanker HER-2 + dapat menggambarkan dua juta protein
yang relevan pada permukaannya yang hampir 100 kali lipat
lebih banyak dari sel normal. Ini mendorong sel-sel kanker
untuk tumbuh dan bereproduksi lebih cepat, yaitu
pertumbuhan sel protein reseptor HER-2.
Dalam penelitian ini, sebagian besar pasien HER-2 + berusia
lebih dari 45 tahun. Menurut hasil, HER-2 menunjukkan
hubungan yang signifikan dengan tumor invasi vaskular pada
sebagian besar pasien HER-2+, tumor juga mengalami invasi
pembuluh darah, sementara dalam kasus ini pada pasien
HER-2-, invasi vaskular tidak menunjukkan perbedaan
secara statistik.
Faktor prognostik lainnya terkait untuk kanker payudara
tidak menunjukkan hubungan statistik dengan status HER-2.
Dalam penelitian ini, ekspresi gen HER-2 secara signifikan
terkait dengan status ER- dan PR-.
Nilai pemeriksaan HER-2 adalah predikator respons terapi
hormon yang lebih baik daripada status ER itu sendiri.

Dengan cara ini, pasien yang melakukan pemeriksaan HER-

2, dalam proses pengobatan dapat didiagnosis pada tahap
awal penyakit menggunakan teknik CISH, tanpa perlu teknik
IHC (immunohisto compatibility).
Terapi
Herceptin adalah obat berbasis antibodi yang digunakan untuk
mengobati kanker payudara, dengan menargetkan tumor marker
protein HER-2, seperti yang diamati pada sekitar sepertiga
pasien kanker payudara.

Oleh karena itu, Herceptin diresepkan untuk pasien HER-2 +.

Di sisi lain, meresepkan obat ini untuk pasien yang tidak
didiagnosis dengan nilai gen HER-2 dapat menyebabkan efek
samping yang merugikan dan bahkan perkembangan penyakit
yang lebih cepat serta secara ekonomis membebankan biaya
tinggi kepada keluarga pasien dan sistem kesehatan masyarakat.
Dalam teknik IHC untuk HER-2 diklasifikasikan menjadi
skor +1, +2, dan +3. Sementara skor +1 dianggap sebagai
HER-2 kelas yang tidak diamplifikasi, skor +3 dianggap
sebagai HER-2. yang diamplifikasi dengan jelas. Skor +2
dianggap sebagai samar-samar, artinya ada ketidakpastian
dalam ekspresi HER-2 dari pasien.
Secara keseluruhan, konkordansi keseluruhan dari dua teknik
ini untuk mendeteksi tumor HER-2 + adalah sekitar 61%,
sedangkan dalam penelitian lain, konkordansi ini bervariasi
dari 52% hingga 82%.

Dalam penelitian lain, hubungan antara hasil teknik

FISH/CISH dan teknik IHC telah dilaporkan. Bebrapa
penelitian menunjukkan bahwa 36% dari +2 kasus skor IHC,
diidentifikasi dengan teknik FISH, positif dan 64% negatif.
Kesimpulan
Karena hasil status HER-2 penting untuk pengambilan
keputusan proses perawatan, teknik CISH direkomendasikan
untuk menguji nilai HER-2 dalam kondisi ganas dan invasif
daripada IHC.

Selain itu, dalam penelitian ini, nilai HER-2 secara signifikan

terkait dengan status ER- dan PR- yang mungkin
mencerminkan prognosis yang lebih baik.