REVIEW ARTIKEL

BIOLOGIC AND CLINICAL PERSPECTIVES ON THYROID CANCER

Disusun Oleh:
Sofyan Hardi G4A016062

Pembimbing :
dr. Lopo Triyanto, Sp.B(K)Onk

KEPANITERAAN SMF BEDAH

RSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARDJO
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERISTAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO

2018
 LEMBAR PENGESAHAN

REVIEW ARTIKEL
BIOLOGIC AND CLINICAL PERSPECTIVES ON THYROID CANCER

Disusun Oleh :
Sofyan Hardi G4A016062

Disusun untuk memenuhi syarat mengikuti ujian Kepaniteraan Klinik

di bagian Ilmu Bedah di
RSUD. Prof. Dr. Margono Soekardjo

Telah disetujui dan dipresentasikan

Pada tanggal Februari 2018

Mengetahui,

Dokter Pembimbing
dr. Lopo Triyanto, Sp.B(K)Onk
PENDAHULUAN
Kemajuan dalam memahami karakteristik genetik dan biologis kanker tiroid,
ditambah dengan perkembangan terapi terapeutik baru yang ditargetkan, telah
menghasilkan diagnosis dan perawatan yang lebih baik untuk pasien dengan kanker
tiroid. Dalam tinjauan ini, kami memusatkan perhatian pada efek penemuan ini pada
semua jenis kanker tiroid dan terutama mengenai bagaimana mereka mengubah
perawatan klinis.

SPEKTRUM KANKER TIROID

Transformasi sel folikel tiroid derivat endodermal atau C cell tiroid derivat
neural crest menyebabkan jenis kanker yang berbeda (Gambar 1). Sel folikular
menimbulkan dua bentuk utama kanker tiroid yang terdiferensiasi: karsinoma tiroid
papiler dan karsinoma tiroid folikular. Karsinoma tiroid yang kurang terdiferensiasi
dan anaplastik adalah tumor yang jarang terjadi yang juga timbul dari sel folikel dan
dikaitkan dengan penyakit agresif. Karsinoma tiroid meduler adalah tumor C cell
kanonik dan memiliki ciri biologis yang berbeda.

KARSINOMA TIROID TERDIFERENSIASI

Diagnosis
Karsinoma tiroid papiler menyumbang sekitar 85% kanker tiroid. Dari tahun
1975 sampai 2009, kejadian kanker tiroid meningkat tiga kali lipat di Amerika Serikat,
terutama karena deteksi insidental karsinoma papiler berukuran kecil pada penelitian
pencitraan. Kebanyakan karsinoma tiroid papiler bersifat lamban secara klinis,
konsisten dengan genom sederhana mereka, yang memiliki sedikit salinan nomor
perubahan. Karsinoma tiroid papiler memiliki kepadatan mutasi kanker yang paling
rendah berdasarkan telah dipelajari secara keseluruhan. Meskipun sebelumnya
dianggap sebagai entitas tunggal, karsinoma tiroid papiler mencakup beberapa tipe
tumor yang memiliki mutasi gen mutakhir yang menyandikan efektor. Sinyal tersebut
melalui jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK). BRAF V600E menyumbang
60% dari mutasi ini, diikuti oleh RAS (15%) dan penataan ulang kromosom yang
mengarah ke ekspresi tidak sah dari domain kinase BRAF atau reseptor tirosin kinase,
seperti RET, NTRK, dan ALK (12 %). Sisanya 13% sebagian besar tidak diketahui; pada
sebuah subkelompok ditemukan kelainan nomor salinan namun tidak ada lesi genetik
rekuren yang berbeda. Pengatur mutasi yang berbeda dikaitkan dengan varian
histologis yang berbeda dari karsinoma tiroid papiler (Gambar 1) dan memberikan pola
ekspresi gen, sinyal, dan karakteristik klinis yang berbeda.

Gambar 1. Spektrum patologis kanker tiroid

Mutasi BRAF tipe klasik atau variasi sel tinggi karsinoma tiroid papiler
memiliki frekuensi tinggi terhadap metastasis kelenjar getah bening dan kekambuhan
setelah tiroidektomi; karsinoma ini juga memiliki respon yang buruk terhadap terapi
radioiodin. Refraksi terhadap radioiodin tampaknya disebabkan oleh jalur MAPK yang
tinggi yang didorong oleh oncloprotein BRAF V600E, yang menekan ekspresi gen yang
dibutuhkan untuk penggabungan iodida. Karsinoma tiroid papiler mutasi RAS
dikaitkan dengan varian folikular karsinoma tiroid papiler. Karsinoma papiler varian
folikular dengan invasi vaskular jarang menyebar ke kelenjar getah bening regional,
mempertahankan ekspresi gen metabolisme yodium, dan biasanya merupakan
radioiodine-avid (Gambar 2). Diferensial varian folikular noninvasif dari karsinoma
tiroid papiler baru-baru ini telah direklasifikasi sebagai entitas jinak dan diganti
namanya menjadi "noninvasive follicular thyroid neoplasms with papillary-like
nuclear features," sehingga secara substansial mengurangi jumlah pasien yang
dianggap memiliki kanker tiroid (Gambar 1).
Karsinoma tiroid folikular mewakili 2 sampai 5% kanker tiroid. Karsinoma
tiroid folikular dan varian folikular karsinoma tiroid papiler dikaitkan dengan mutasi
RAS yang saling eksklusif atau fusi onkogen PAX8-PPARG. Prognosis pasien dengan
kanker ini bergantung pada ukuran tumor, usia pasien, dan tingkat invasif pembuluh
darah, yang akan memprediksi risiko metastasis jauh. Karsinoma Hurthle cell, yang
tergolong sebagai varian dari karsinoma tiroid folikular, secara genetis berbeda.
Karsinoma Hurthle cell yang invasif secara luas, ditandai dengan invasi kapsul dan
vaskuler yang luas, sering bermetastasis ke paru-paru dan tulang dan sangat refrakter
terhadap radioiodin.
Paparan radiasi ion merupakan faktor risiko berkembangnya karsinoma tiroid
papiler. Setelah kecelakaan reaktor nuklir di Chernobyl pada tahun 1986, terjadi
peningkatan tajam dalam insiden karsinoma tiroid papiler, terutama yang
mempengaruhi anak-anak yang sangat muda di daerah yang kekurangan yodium. Tren
tergantung usia serupa terlihat setelah ledakan bom atom di Hiroshima dan Nagasaki
pada tahun 1945 dan pada orang-orang yang menerima radioterapi eksternal untuk
kondisi jinak atau ganas pada kepala dan leher. Karsinoma tiroid papiler yang diinduksi
radiasi memiliki prevalensi onkogen fusi yang tinggi, biasanya timbul dari penataan
ulang intrakromosom yang mengaktifkan RET atau, lebih jarang, reseptor tirosin kinase
yang dikodekan oleh NTRK. Translokasi ini disukai oleh kedekatan spasial gen yang
berpartisipasi selama interphase pada sel tiroid, yang mungkin merupakan predisposisi
terhadap rekombinasi setelah kerusakan DNA yang diinduksi radiasi. Kematian
spesifik penyakit ini rendah, baik di antara orang-orang yang terkena dampak yang
telah diikuti selama beberapa dekade dan di antara anak-anak dengan karsinoma tiroid
papiler sporadis.
Varian Germline pada kromosom 9q22.33 dan 14q13.3 dikaitkan dengan risiko
tinggi karsinoma tiroid terdiferensiasi. Gen yang mengkodekan FOXE1 dan NKX2-1,
yang merupakan regulator utama perkembangan tiroid dan fungsi diferensiasi,
berdekatan dengan lokus ini. Sebagian dari 3 sampai 9% karsinoma tiroid
terdiferensiasi bersifat familial. Ini mungkin timbul sebagai komponen sindrom kanker,
seperti penyakit Cowden, poliposis adenomatosa, dan sindrom Werner, yang
disebabkan oleh mutasi germline pada gen masing-masing PTEN, APC, dan WRN.
Lebih umum lagi, karsinoma terjadi sebagai entitas famili yang terisolasi, yang
didefinisikan sebagai adanya penyakit pada keluarga tingkat pertama. Baru-baru ini,
varian germline dari HABP2 terbukti berhubungan dengan karsinoma tiroid papiler
dalam famili yang luas, walaupun validitas temuan ini telah dipertanyakan.
 Gambar 2. Konsekuensi fungsional pengatur mutasi pada karsinoma tiroid papiler
Ultrasonografi mengidentifikasi lesi pada risiko tinggi untuk kanker dan
merupakan metode pencitraan terbaik untuk penilaian nodul tiroid. Karsinoma tiroid
papiler yang berukuran kurang dari 1 cm dalam dimensi terbesar (microcarcinomas
papiler) terjadi pada 30% orang dewasa pada populasi umum, namun jarang menjadi
klinis yang signifikan. Oleh karena itu, microcarcinomas papiler tidak perlu dibiopsi
kecuali ada invasi ekstra tiroid, metastasis nodul, atau boleh dibilang, paparan radiasi
atau riwayat keluarga kanker tiroid sebelumnya.
Meskipun uji sitopatologi dapat membedakan antara tumor jinak dan ganas,
namun dalam 20 sampai 30% kasus uji tersebut tidak meyakinkan. Dua metode
diagnostik molekuler dapat mempertajam diagnosis diferensial. Afirma,
pengklasifikasi ekspresi gen berpemilik dengan nilai prediktif negatif yang tinggi,
dirancang untuk mengidentifikasi nodul jinak di antara mereka yang memiliki hasil
yang tidak meyakinkan pada pengujian sitopatologis. Sebagai alternatif, sekuensi
generasi berikutnya dari panel onkogen dan gen supresor tumor mengidentifikasi nodul
dengan mutasi yang telah dikaitkan dengan kanker tiroid, dengan nilai prediktif positif
dan negatif yang tinggi. Kedua tes ini tampaknya mengurangi kejadian pembedahan
yang tidak perlu, walaupun reliabilitasnya di berbagai pengaturan klinis harus tetap
dilakukan.
Manajemen Pembedahan
Studi prospektif terhadap surveilans berkepanjangan menunjukkan bahwa
kebanyakan mikrokarsinoma papiler tidak berkembang, dan pembedahan dapat
dihindari atau ditangguhkan pada kasus yang dipilih. Lobektomi atau tiroidektomi total
adalah pengobatan pilihan untuk kanker tiroid primer yang berukuran 1 sampai 4 cm
dalam dimensi terbesar. Tiroidektomi tanpa profilaksis pembedahan leher tengah
mungkin sesuai untuk karsinoma tiroid papiler non-invasif nodul tumor stadium T1
ukuran tumor ≤2 cm dalam dimensi terbesar; intrathyroidal) atau T2 (ukuran tumor >2
cm dan ≤4 cm; intrathyroidal) dan untuk kebanyakan karsinoma tiroid folikular. Secara
klinis bila melibatkan kompartemen kelenjar getah bening maka harus di reseksi.
Tiroidektomi total dengan reseksi kompartemen kelenjar getah bening yang terlibat
adalah perawatan yang dianjurkan untuk tumor yang berukuran lebih besar dari 4 cm
dalam dimensi terbesar.
Kematian spesifik penyakit selama 10 tahun yang terkait dengan karsinoma
tiroid terdiferensiasi kurang dari 5%. Sistem stadium The American Joint Commission
on Cancer (AJCC) termasuk variabel prognostik yang mencakup usia pasien, ukuran
tumor, derajat invasif, keberadaan dan lokasi metastase nodul, serta adanya metastasis
jauh. AJCC dan sistem stadium serupa hanya mengidentifikasi sebagian kecil pasien
yang berisiko meninggal, mungkin karena kegagalan memasukkan variabel seperti
karakteristik histologis, status fungsional (misalnya, penolakan radioiodin atau positif
pada 18F-fluorodeoxyglucose– positron-emission tomography [FDG-PET])
metastasis jauh, penanda molekuler utama, dan respons awal terhadap terapi. Juga,
klasifikasi AJCC tidak memprediksi risiko kekambuhan, yang menjadi masalah karena
metode dan intensitas surveilans serta terapi dipandu oleh estimasi individual mengenai
risiko kekambuhan. Stratifikasi dinamis pasien dengan karsinoma tiroid terdiferensiasi
yang sesuai dengan respons mereka terhadap terapi awal meningkatkan prediksi risiko
penyakit berulang atau persisten serta mortalitas spesifik penyakit.
Pedoman terbaru menganjurkan seperangkat variabel yang lebih komprehensif
untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko rendah, menengah, atau tinggi untuk
kambuh. Di antara variabel-variabel ini, penanda molekuler menunjukkan hasil yang
menjanjikan. Sebagian besar kelompok telah menunjukkan bahwa mutasi BRAF
V600E sendiri tidak memiliki nilai praktis dalam stratifikasi risiko, meskipun dikaitkan
dengan kemungkinan kekambuhan nodul yang lebih besar daripada kanker papiler
yang didorong oleh onkogen lainnya. Mutasi somatik promotor telomerase gen (TERT)
hadir pada kira-kira 9% karsinoma tiroid papiler. Mutasi ini menghasilkan motif
pengikatan untuk famili ETS (juga disebut E26) dari faktor transkripsi, menghasilkan
aktivasi ekspresi telomerase yang tidak tepat. Ekspresi semacam itu mengarah ke
keabadian, kemungkinan terjadinya kejadian onkogenik tambahan, dan perkembangan
penyakit. Di antara pasien dengan karsinoma tiroid papiler dengan mutasi BRAF
V600E dan TERT, kelangsungan hidup bebas jelas lebih pendek daripada mereka yang
memiliki mutasi BRAF V600E saja. Bagaimanapun juga, risiko dan manfaat untuk
memulai terapi intensif yang hanya didasarkan pada kebutuhan pembuatan profil
genetik agar dipahami sebelum diperkenalkan ke dalam praktik klinis.
Terapi Radioiodin
Terapi radioiodin memanfaatkan sifat sel folikel tiroid untuk mengangkut dan
menggabungkan iodida ke dalam tiroglobulin, sebuah fitur yang dipertahankan dalam
subkelompok karsinoma tiroid terdiferensiasi. Sampai saat ini, sebagian besar pasien
dengan karsinoma tiroid terdiferensiasi menerima terapi radioiodin paskaoperasi
walaupun data di bawah ini kurang prospektif untuk mendukung praktik ini. Terapi
radioiodin tidak lagi direkomendasikan pada pasien dengan kanker tiroid berisiko
rendah, karena tingkat kekambuhan dan mortalitas rendah serta rangkaian retrospektif
yang besar belum menunjukkan hasil yang membaik. Data mengenai terapi radioiodin
pada pasien dengan penyakit berisiko menengah tidak menarik; Namun, pengobatan
mungkin berguna pada subkelompok pasien yang memiliki kadar tiroglobulin tinggi
setelah operasi dan penyakit struktural yang menetap. Terapi paska operasi dengan 30
atau 100 mCi (1,1 atau 3,7 GBq) yodium-131 sama efektifnya dalam menyerap zat sisa
tiroid, terlepas dari apakah suntikan tirotropin rekombinan atau pemberian hormon
tiroid digunakan untuk menginduksi akumulasi iodida.
Kanker mutasi BRAF dan yang positif pada pemindaian FDG-PET sering kali
refrakter terhadap radioiodin. Ekspresi gen yang dibutuhkan untuk transportasi yodium
dan metabolisme seringkali rendah pada kebanyakan kanker mutasi BRAF, sementara
secara relatif diawetkan dalam karsinoma tiroid papiler RAS (Gambar 2). Oleh karena
itu, BRAF V600E menekan ekspresi gen ini pada model tikus karsinoma tiroid papiler
dan menghambat pengambilan radioiodin serta respons terhadap terapi radioiodin,
yang dapat dipulihkan sebagian dengan pengobatancepat dengan mempercepat
akselerasi fibrosarcoma (RAF) atau MAPK kinase (MEK). Contoh percobaan MEK
inhibitor selumetinib pada pasien refrakter iodin pada kanker tiroid metastatis
menunjukkan pemulihan serapan iodida di lokasi metastasis pada 14 dari 20 pasien.
Pada 8 dari 14 pasien, serapan cukup untuk mengaktifkan terapi yodium-131 dengan
tanggapan klinis yang luar biasa (Gambar 2). Hasil serupa telah ditunjukkan dengan
penghambat BRAF dabrafenib. Tahap 3 yang sedang berlangsung, placebo terkontrol,
double blind, uji acak sedang mengevaluasi kemampuan selumetinib untuk
meningkatkan respons terhadap terapi radioiodin ajuvan pada pasien berisiko tinggi
mengalami kekambuhan locoregional.
Sebagian besar pasien dengan karsinoma tiroid terdiferensiasi diobati dengan
hormon tiroid dosis tinggi, yang cukup untuk menekan sekresi tirotropin. Intensitas dan
durasi terapi penekanan dapat dipengaruhi oleh status penyakit. Masih belum jelas
apakah terapi ini bermanfaat bagi pasien dengan karsinoma tiroid papilarer mutasi
BRAF, karena kebanyakan tumor tersebut mengekspresikan kadar reseptor tirotropin
yang rendah.
 Pasien dengan risiko rendah atau menengah dipantau dengan cara
ultrasonografi leher dan pengukuran nilai serum tiroglobulin. Antibodi
antitiroglobulin, yang hadir pada pasien dengan tiroiditis autoimun, dapat mengganggu
keakuratan tes imun tiroglobulin; Namun, tingkat antibodi antitiroglobulin yang tetap
atau meningkat juga mengindikasikan aktivitas penyakit. Scan diagnostik radioiodin
memiliki sensitivitas rendah dan tidak membantu dalam surveilans rutin kecuali ada
bukti penyakit struktural atau biokimiawi. Studi pencitraan tambahan, termasuk
pemindaian FDG-PET, dapat membantu melokalisasi penyakit pada pasien dengan
tingkat tiroksin atau antibodi antitiroglobulin yang meningkat. Penyakit nodul serviks
yang menetap atau sering kambuh ditemukan pada kira-kira 10% pasien dengan kanker
tiroid. Kasus yang dipilih dapat dikelola atau dengan cara reseksi pembedahan,
penghancuran termal, atau ablasi alkohol.
Terapi Sistemik untuk Metastasis Refrakter Radioiodin Kanker Tiroid
Kanker tiroid sering bersifat lamban, bahkan ketika telah bermetastasis ke
tempat yang jauh. Kebanyakan dokter menganut terapi sistemik untuk pasien dengan
penyakit metastasis yang sedang berkembang, simtomatik, atau di lokasi yang
mengancam struktur vital dan tidak dapat menerima terapi terlokalisir. Radioterapi
paliatif, baik sendiri atau bersamaan dengan kemoterapi dosis rendah, atau terapi lokal
dapat mengendalikan penyakit pada pasien dengan penyakit regional atau metastasis
yang tidak dapat diobati. Pengobatan dengan aktivator bifosfonat atau anti–receptor
activator of nuclear factor-κB (RANK) dapat bermanfaat bagi pasien yang memiliki
metastase tulang, walaupun keampuhan senyawa tersebut belum diuji dalam uji coba
prospektif.
Food and Drug Administration (FDA) menyetujui dua inhibitor multikinase,
sorafenib dan lenvatinib, untuk pengobatan pasien dengan refrakter radioiodin kanker
tiroid metastasis berdasarkan percobaan fase 3, prospektif, double blind, uji acak,
placebo terkontrol yang menunjukkan perkembangan lebih lama kelangsungan hidup
bebas. Meskipun kedua obat tersebut tidak dibandingkan satu sama lain, lenvatinib
tampaknya memiliki khasiat yang lebih besar daripada sorafenib. Efek samping kedua
obat membuat terapi dosis penuh menjadi tantangan. Efek obat terhadap kualitas hidup
dan efek racun kumulatif jangka panjang tetap dapat dieksplorasi sepenuhnya.
Percobaan fase 2 dari penghambat multikinase lainnya yang menargetkan
sinyal vascular endothelial growth factor (VEGF) telah menunjukkan kemanjuran
pada penyakit ini. Mekanisme kerja obat ini tidak diketahui, terutama karena
menghambat beberapa target onkologis. Sel tiroid memerlukan kontak dengan kapiler
untuk berfungsi secara normal dan mensekresikan sinyal trofik untuk sel endotel
kapiler, terutama VEGF. Pada transformasi dan hilangnya polaritas, pembuluh darah
tumor yang tidak terorganisir dapat menyebabkan hipoksia sel-kanker, hilangnya
pengawasan kekebalan tubuh, peningkatan aktivasi reseptor VEGF, dan
ketergantungan pada sinyal reseptor VEGF yang dapat diungkit secara terapeutik.
Sorafenib dan lenvatinib dianggap bekerja dengan menekan angiogenesis, karena
menghambat reseptor VEGF. Sorafenib dan lenvatinib juga memiliki profil aktivitas
yang berbeda terhadap kinase lainnya. Akibatnya, therapeutic window obat tersebut
menghambat target masing-masing sehingga mempengaruhi hasil klinis dengan cara
yang kurang dipahami.
Kanker tiroid tingkat lanjut juga memiliki kekurangan onkogenik sel-otonom
yang menghasilkan kerentanan yang dapat dieksploitasi secara terapeutik. Ketua di
antara mereka adalah mutasi BRAF V600E, yang merupakan pendorong paling umum
sepanjang spektrum penyakit. BRAF memberikan kerentanan terhadap beberapa
penghambat RAF kinase selektif, tapi tidak semua, garis sel kanker. Dengan demikian,
pasien dengan melanoma mutasi BRAF atau hairy cell leukemia memiliki tingkat
respons yang tinggi terhadap vemurafenib, sedangkan pasien dengan kanker kolorektal
tidak. Rendahnya sensitivitas sel kanker kolorektal terhadap penghambatan
pertumbuhan oleh vemurafenib sebagian disebabkan oleh aktivasi sinyal reseptor
faktor pertumbuhan epidermal. Modus analog resistansi adaptif juga terlihat pada garis
sel kanker tiroid mutasi BRAF dan karsinoma tiroid papiler mutasi BRAF yang
diinduksi oleh BRAF, yang refrakter terhadap vemurafenib dengan aktivasi epidermal
growth factor receptor 3 (HER3). Dengan demikian, tingkat respons di antara pasien
dengan karsinoma tiroid papiler mutasi BRAF pada percobaan fase 2 vemurafenib
adalah 38,5%, yang jauh lebih sedikit dibandingkan pasien dengan melanoma.
Percobaan kombinasi dengan penghambat RAF dan MEK, serta penghambat
RAF dan HER3, saat ini dalam pengembangan. Beberapa kanker tiroid tingkat lanjut
memiliki penataan ulang ALK, RET, NTRK1, NTRK3, atau FGFR, yang dapat
ditargetkan oleh penghambat kinase selektif dengan kemanjuran terbukti pada jenis
tumor lainnya. Karena prevalensi mutasi ini rendah di antara kanker tiroid, pasien dapat
didaftarkan dalam "basket trials", di mana kemanjuran obat yang menargetkan
kelainan molekuler tertentu dipelajari pada kanker dengan garis kanker yang berbeda.
Oleh karena itu, dasar biologis dari metastasis, kanker tiroid terdiferensiasi
menawarkan dua strategi potensial untuk pengobatan sistemik: mengganggu tumor
pembuluh darah yang tidak terorganisir dan menghalangi penggerak onkogenik utama.
Penerapan akhir dari kedua pendekatan ini, baik secara berurutan maupun kombinasi,
tetap harus didefinisikan namun menawarkan prognosis yang menjanjikan.

KARSINOMA TIROID YANG KURANG TERDIFERENSIASI DAN

ANAPLASTIK
Karsinoma tiroid yang kurang terdiferensiasi bersifat agresif dan didefinisikan
secara histologis oleh kombinasi struktur dan fitur kelas tinggi (tingkat mitosis dan
munculnya nekrosis yang tinggi). Karsinoma tiroid yang kurang terdiferensiasi
mewakili kira-kira 6% kanker tiroid dan dikaitkan dengan rata-rata kelangsungan hidup
3 atau 2 tahun Terapi radioiodin terbatas manfaatnya. Sebagian besar pasien
memerlukan terapi sistemik yang serupa dengan karsinoma tiroid terdiferensiasi.
Karsinoma tiroid anaplastik mencakup sekitar 1% kanker tiroid dan dikaitkan
dengan kelangsungan hidup rata-rata 6 bulan. Pasien dengan refrakter terhadap
radioiodin, kemoterapi tradisional dan radioterapi memiliki manfaat yang terbatas.
Karsinoma tiroid anaplastik mungkin timbul dari karsinoma tiroid yang terdiferensiasi
atau kurang terdiferensiasi (Gambar 3) dan memiliki beban mutasi tinggi. Meskipun
BRAF dan RAS adalah pendorong utama, karsinoma tiroid anaplastik ditandai dengan
mutasi yang sering terjadi pada TP53, promotor TERT, efektor target fosfatidylinositol
3-kinase (PI3K) –AKT-jalur mammalian target of rapamycin (mTOR), dan gen yang
terlibat dalam regulasi epigenetik, termasuk komponen dari kompleks SWI/SNF dan
metiltransferase histon (Gambar 3). Mutasi pada EIF1AX, komponen kompleks
preinitiasi translasi, ditandai dengan jelas pada karsinoma tiroid yang kurang
terdiferensiasi dan anaplastik dan memiliki pola kejadian kooperatif yang mencolok
dengan RAS.
Kompleksitas genetik karsinoma tiroid anaplastik menggarisbawahi virulensi
ekstrimnya. Bila memungkinkan, tumor ini harus di reseksi dan pasien diobati dengan
terapi radiasi dan kemoterapi locoregional dengan taxane, baik sendiri atau
dikombinasikan dengan carboplatin atau doksorubisin. Pada pasien dengan penyakit
yang tidak dapat diobati, pemeliharaan jalan napas sangat penting, dan terapi paliatif
sering menjadi satu-satunya pilihan. Meskipun genomiknya kompleks, beberapa
karsinoma tiroid anaplastik mempertahankan ketergantungan pada penggerak genetik,
dan penting untuk mempertimbangkan percobaan eksperimental di awal perjalanan
penyakit. Diskusi kandidat dengan pasien dan keluarga mengenai tingkat dan intensitas
intervensi medis dan pilihan perawatan rumah atau perawatan rumah sakit merupakan
aspek penting pengobatan.

KARSINOMA TIROID MEDULER

Patogenesis
Karsinoma tiroid meduler menyumbang 3 sampai 5% dari kanker tiroid. Pada
75% pasien, karsinoma tiroid meduler bersifat sporadis, biasanya berkembang pada
dekade keempat sampai keenam kehidupan. Lebih jarang, karsinoma tiroid meduler
adalah komponen dominan dari herediter multiple endocrine neoplasia (MEN) tipe 2,
MEN2A dan MEN2B. MEN2A menyumbang 95% kasus MEN tipe 2 dan memiliki
empat varian: MEN2A klasik, MEN2A dengan penyakit Hirschsprung, MEN2A dengan
cutaneous lichen amyloidosis, dan famili karsinoma tiroid meduler. MEN2B ditandai
dengan penampilan fisik yang khas dan kelainan terkait.
RET, sebuah gen yang mengkodekan reseptor tirosin kinase, adalah onkogen
dominan pada karsinoma tiroid meduler. Lebih dari 100 mutasi RET telah dilaporkan
pada pasien dengan karsinoma tiroid meduler, termasuk mutasi germinal pada pasien
dengan penyakit bawaan dan mutasi somatik pada pasien dengan penyakit sporadis.
Ada korelasi antara genotipe dan fenotipe pada karsinoma tiroid meduler herediter.
Dengan demikian, pasien dengan MEN2A atau MEN2B memiliki penyakit multicentric,
dan tumor endokrin lainnya atau kelainan terkait dapat terjadi, bergantung pada mutasi
RET spesifik. Mutasi somatik RET adalah pendorong yang paling umum terjadi pada
karsinoma tiroid meduler sporadis, diikuti oleh mutasi RAS dan RET atau ALK fusions.
Agresivitas klinis karsinoma tiroid meduler sporadis atau herediter dikaitkan dengan
mutasi RET.
Skrining untuk mutasi germline RET dengan analisis DNA langsung penting
pada anggota keluarga yang berisiko terhadap karsinoma tiroid meduler herediter.
Skrining semacam ini juga penting pada pasien dengan dugaan karsinoma tiroid
meduler sporadis, karena kira-kira 7% di antaranya ditemukan memiliki MEN2A. Sel
karsinoma tiroid meduler mensekresikan kalsitonin dan antigen carcinoembryonic
(CEA). Tingkat serum marker ini langsung terkait dengan massa sel parafollicular atau
massa C-cell dan berguna dalam skrining anggota keluarga yang berisiko terkena
karsinoma tiroid meduler, dalam mendeteksi peralihan atau rekuren karsinoma tiroid
meduler setelah tiroidektomi, dan dalam memantau respons terhadap terapi lokal atau
sistemik.
 Gambar 3. Genomik tanda kanker tiroid sepanjang spectrum progresifitas penyakit
Diagnosis
Ultrasonografi dan uji sitologis nodul tiroid dengan menggunakan aspirasi
jarum halus adalah pemeriksaan pilihan untuk mendiagnosa karsinoma tiroid meduler.
Jika uji sitopatologis tidak meyakinkan, uji imunohistokimia untuk kalsitonin pada sel
yang diaspirasi atau pengukuran kalsitonin pada cairan washout dari aspirasi dapat
digunakan untuk diagnostik. Banyak RS di Eropa mengukur kadar kalsitonin serum
pada semua pasien dengan nodul tiroid, dan karsinoma tiroid meduler terdeteksi di
sekitar 0,4% dari mereka. Namun, praktik ini kontroversial dan belum banyak diadopsi.
Manajemen Pembedahan
 Pembedahan adalah penatalaksanaan utama untuk pasien dengan karsinoma
tiroid meduler herediter atau sporadis dan berkisar dari lobektomi tiroid (pada pasien
terpilih dengan penyakit sporadis), hingga tiroidektomi total dengan atau tanpa diseksi
leher tengah, tiroidektomi total dengan diseksi leher tengah dan pembedahan
kompartemen kelenjar getah bening leher unilateral atau bilateral. Jenis operasi
tergantung pada usia pasien dan tingkat penyakit yang ditentukan melalui pemeriksaan
fisik, pencitraan leher, dan pengukuran kadar kalsitonin serum. Pada keluarga dengan
MEN2A atau MEN2B, tiroidektomi profilaksis diindikasikan untuk anak normal secara
klinis yang mewarisi alel mutasi RET. Usia onset bergantung pada mutasi RET spesifik;
Namun, mengingat mutasi RET spesifik, usia onset bervariasi di antara dan bahkan di
dalam keluarga.
Pada pasien yang telah mewarisi alel mutasi RET, indikator yang dapat
diandalkan untuk menentukan waktu tiroidektomi adalah kadar kalsitonin serum
daripada mutasi RET spesifik. Risiko metastasis nodul rendah pada anak-anak di bawah
usia 10 tahun, dan karsinoma tiroid meduler setelah tiroidektomi jarang terjadi pada
anak-anak di bawah usia 8 tahun. Oleh karena itu, kebanyakan anak di bawah usia 8
tahun dapat diobati dengan tiroidektomi total, tanpa diseksi leher tengah, yang
mengurangi kejadian hipoparatiroidisme. Karsinoma tiroid meduler sangat agresif pada
MEN2B, dan tiroidektomi harus dilakukan saat diagnosis dilakukan, bahkan di tahun
pertama kehidupan. Pada semua pasien dengan karsinoma tiroid meduler herediter,
sangat penting bahwa kehadiran pheochromocytoma dikesampingkan sebelum
tiroidektomi.
Setelah tiroidektomi, pasien dievaluasi pada interval 6 bulan sampai tahunan
dengan pemeriksaan fisik dan pengukuran kadar serum kalsitonin. Tingkat serum
kalsitonin yang tidak terdeteksi mengindikasikan tidak adanya C-cell, sedangkan
tingkat yang dapat dideteksi, bahkan dalam kisaran normal, menunjukkan adanya
residu C-cell dalam zat sisa tiroid atau pada locoregional atau lokasi yang jauh, atau
adanya kanker non tiroid yang mensekresi kalsitonin. Jika tingkat serum kalsitonin
tetap tidak terdeteksi selama 5 tahun setelah operasi, pasien mungkin akan sembuh;
Namun, pasien dengan tingkat kalsitonin yang terukur mungkin tetap asimtomatik
selama bertahun-tahun tanpa bukti klinis kekambuhan.
Pengukuran yang paling akurat dari agresivitas karsinoma tiroid meduler adalah
waktu penggandaan untuk kadar serum kalsitonin atau CEA. Prognosis pasien dengan
peningkatan kadar serum kalsitonin atau CEA berhubungan langsung dengan waktu
yang diperlukan penanda untuk berlipatganda. Waktu penggandaan yang kurang dari
6 bulan sangat tidak menyenangkan, sedangkan yang lebih besar dari 2 tahun dikaitkan
dengan kelangsungan hidup jangka panjang.
Terapi Sistemik
Meskipun banyak pasien dengan karsinoma tiroid meduler metastasis dapat
diikuti, penting untuk mengobati mereka yang memiliki penyakit progresif atau
simtomatik dengan terapi sistemik. Kemoterapi standar ditandai dengan rendahnya
tingkat respons dari durasi pendek dan jarang digunakan sebagai pengobatan awal.
FDA menyetujui penghambat multikinase vandetanib dan cabozantinib berdasarkan
kelangsungan hidup bebas yang panjang, dibandingkan dengan plasebo, dalam uji coba
klinis fase 3 yang terpisah dan acak, yang melibatkan pasien dengan karsinoma tiroid
meduler stadium lanjut. Tanggapannya hanya sebagian, dan walaupun ada yang tahan
lama, penyakit progresif berkembang pada sebagian besar pasien. Tidak ada
keuntungan bertahan yang ditunjukkan dengan obat. Juga, obat-obatan itu mahal dan
dikaitkan dengan efek toksik, yang seringkali menyebabkan pengurangan dosis atau
penghentian pengobatan.
Seperti sorafenib dan lenvatinib, mekanisme aksi vandetanib dan cabozantinib
tidak jelas. Kurangnya spesifisitas untuk RET mengurangi therapeutic window, karena
penghambatan kinase lain menghasilkan efek toksik pada dosis tinggi. Bukti saat ini
menunjukkan bahwa pengatur aktivitas kinase onkogenik harus sangat dihambat untuk
manfaat terapeutik maksimal. Dengan demikian, ada minat yang meningkat dalam
mengembangkan penghambat RET kinase yang lebih selektif, yang mungkin lebih
efektif pada pasien dengan karsinoma tiroid meduler atau kanker lainnya yang
didorong oleh fusi RET, seperti karsinoma, dan myelomonocytic leukemia.
KESIMPULAN
Penemuan terbaru dalam pengobatan molekuler, ditambah dengan kemajuan
dalam bidang bioteknologi dan kimia obat, telah menghasilkan kemajuan besar dalam
diagnosis dan pengobatan pasien dengan kanker tiroid. Kami tidak ragu bahwa
kemajuan ini akan berlanjut dengan pengembangan terapi yang lebih efektif yang
didasarkan pada senyawa baru dengan spesifisitas yang lebih besar untuk target
onkogenik dan rejimen kombinasi yang mengatasi ketahanan terhadap agen tunggal.