Imunohistokimia karsinoma kelenjar tiroid

peran dan batasan diagnostik klinis

OLEH

dr. Syekh Ahamd Arafat Husain

NIM : 197116003

Dept : Bedah Saraf

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

2020
Imunohistokimia karsinoma kelenjar tiroid: peran dan batasan diagnostik klinis

Rebecca D Chernock

Abstrak

Terdapat beberapa keadaan di mana imunohistokimia dapat digunakan dalam kasus patologi
tiroid. Pemeriksaan imunohistokimia dapat membantu membedakan jenis tumor dan juga dapat
digunakan untuk mendukung diagnosis keganasan pada lesi folikuler yang bersifat tidak jelas.
Secara teoritis, pewarnaan imunohistokimia dapat berfungsi untuk menilai prognosis juga. Pada
studi ini, peneliti berfokus pada peran imunohistokimia sebagai alat diagnostik terutama dalam
karsinoma yang kurang terdiferensiasi dengan baik, untuk mengkonfirmasi pola perkembangan
sel. Dalam studi ini, sangat penting membedakan panel pewarnaan dan menginterpretasikannya
dalam konteks morfologi tumor dan gambaran klinis, karena pola pewarnaan dapat tumpang
tindih dengan jenis tumor non-tiroid lainnya. Peneliti juga membahas penggunaan pewarnaan
imunohistokimia yang bersifat kontroversial dalam membedakan lesi folikuler yang bersifat
ganas dari yang bersifat jinak. Serta juga akan mempertimbangkan potensi imunohistokimia
sebagai penanda prognostik. Studi ini dilakukan untuk menekankan penerapan imunohistokimia
pada histopatologi tiroid daripada sitologi.

Kata kunci BRAF V600E; kalsitonin; sitokeratin; imunohistokimia; monoclonal

carcinoembryonic antigen (mCEA); napsin A; PAX8; solid cell nests; tiroglobulin; karsinoma
tiroid; thyroid transcription factor-1 (TTF-1)

Pendahuluan

Sebagian besar karsinoma tiroid berasal dari sel epitel folikuler, jenis sel yang dominan di
kelenjar tiroid. Sebagian besar terdiferensiasi dengan baik, baik karsinoma tiroid papiler
(papillary thyroid carcinoma, PTC) atau karsinoma tiroid folikuler (follicular thyroid carcinoma,
FTC), yang menyerupai folikel tiroid normal dan sering mengandung koloid. Keadaan ini
biasanya dapat didiagnosis secara histologis tanpa bantuan pemeriksaan imunohistokimia
tambahan. Namun, karsinoma tiroid dengan diferensiasi yang buruk (poorly differentiated
thyroid carcinomas, PDTC) dan karsinoma tiroid anaplastik (tidak terdiferensiasi) (ATC), yang
secara keseluruhan menyebabkan kurang dari 5% keganasan tiroid, memiliki sedikit bukti
histologis diferensiasi folikel. Dengan demikian, hal tersebut mungkin memerlukan pemeriksaan
imunohistokimia untuk diagnosis definitif, terutama ketika muncul secara de novo tanpa
komponen yang terdiferensiasi dengan baik. Medullary thyroid carcinoma (MTC), penyebab
kurang dari 5% keganasan tiroid, adalah satu-satunya jenis tumor yang berasal dari sel c
parafolikuler. Pemeriksaan tersebut juga dapat menunjukkan berbagai pola histologis yang dapat
menyerupai karsinoma tiroid yang berasal dari sel folikuler. Penanda spesifik pola
perkembangan sel c parafolikuler, yang merupakan neuroendokrin, cukup bermanfaat dalam
mengidentifikasi kasus-kasus seperti itu.

Karsinoma tiroid dapat menunjukkan imunofenotip yang tumpang tindih dengan karsinoma dari
sel lain. Oleh karena itu, penting untuk mempertimbangkan apakah hal tersebut merupakan
temuan metastasis ke kelenjar tiroid atau keterlibatan sekunder dengan ekstensi langsung dari
keganasan non-tiroid di leher atau jalan napas, ketika melakukan pemeriksaan karsinoma pada
tiroid dengan imunohistokimia. Dalam pemeriksaan ini, harus digunakan panel perwarnaan
imunokimia dan tidak mengandalkan penanda tunggal dan berkorelasi dengan temuan klinis dan
radiografi dalam kasus-kasus yang sulit. Hal yang sama berlaku ketika kasus disertai dengan
keterlibatan kelenjar getah bening atau metastasis jauh yang diagnosis bandingnya mencakup
karsinoma tiroid.

Imunohistokimia tidak hanya digunakan untuk mengkonfirmasi asal sel / jenis tumor pada
karsinoma tiroid tetapi juga digunakan untuk membantu dalam diagnosis keganasan itu sendiri.
PTC yang terdiferensiasi dengan baik bisa sangat sulit untuk dibedakan dari penyakit tiroid jinak
secara histologis ketika gambaran inti nukleus tidak berkembang dengan baik. Namun, sampai
saat ini, belum ada "pewarna kanker" definitif tunggal untuk mendiagnosis PTC. Sampai saat ini,
terdapat berbagai penanda yang mungkin diekspresikan secara berlebihan atau kurang
diekspresikan pada kasus kanker tiroid, tidak ada yang penanda sepenuhnya sensitif atau
spesifik.

Dalam studi ini, peneliti meninjau peran imunohistokimia dalam diagnosis dan diagnosis
diferensial karsinoma tiroid. Peneliti akan berfokus pada penggunaan marker terbatas pola
perkembangan sel untuk membantu menentukan sel / tempat asal dalam kasus-kasus yang secara
histologis yang sulit. Selain itu, peneliti akan secara singkat membahas literatur tentang
imunohistokimia untuk mendukung diagnosis keganasan pada lesi PTC dengan karakteristik inti
yang bersifat borderline. Selain itu, juga akan dilakukan eksplorasi dalam penilaian perannya
sebagai penanda prognostik.

Marker pola perkembangan sel tiroid dan folikel

Penanda imunohistokimia tiroid, termasuk pola perkembangan sel folikuler, merupakan alat
yang paling bermanfaat dalam mengkonfirmasi diagnosis PDTC atau ATC, yang mungkin
memberikan sedikit petunjuk histologis asal sel folikel tiroid. Selain itu, pewarnaan
imunohistokimia dapat membantu dalam biopsi yang berukuran kecil dari varian PTC yang tidak
biasa, seperti varian hobnail, yang menunjukkan gambaran mikropapiler serupa yang terlihat
pada adenokarsinoma mikropapiler dari sistem organ lain, seperti paru-paru, kandung kemih atau
payudara (Gambar 1).

Gambar 1. Varian hobnail PTC dalam kelenjar getah bening. Varian ini menunjukkan papilla
kecil yang tidak memiliki inti fibrovaskular dan mungkin menyerupai adenokarsinoma
mikropapiler dari sistem organ lain pada biopsi kecil.

PDTC ditandai dengan adanya gambaran padat, insular atau pertumbuhan trabekular dengan
folikel tiroid yang jarang dan tidak ada gambaran inti PTC. Aktivitas mitosis atau nekrosis
biasanya dijumpai. Menurut definisi, kemiripan histologis dengan folikel tiroid normal sering
kurang jelas. Pertimbangan diagnostik diferensial untuk PDTC meliputi MTC (dibahas di bawah)
serta penyakit metastasis ke kelenjar tiroid. Metastasis ke kelenjar tiroid dijumpai kurang dari
1% dari semua keganasan tiroid.1,2 Lokasi utama yang umum termasuk ginjal, kepala dan leher
(karsinoma sel skuamosa), paru-paru dan payudara.1,2 Karsinoma sel ginjal, khususnya, mungkin
memiliki pola bersarang mirip dengan PDTC. Selain itu, sitoplasma bening yang melimpah,
gambaran khas dari karsinoma sel ginjal, juga dapat dilihat pada PDTC atau FTC (Gambar 2).
Meskipun jarang, karsinoma paratiroid dapat menjadi diagnosis diferensial juga, mengingat
kedekatan lokasi kelenjar paratiroid dengan tiroid serta gambaran sel tumor dengan pertumbuhan
padat, dan bersifat bersarang atau trabekuler. Produksi mucin sangat tidak biasa dijumpai pada
karsinoma tiroid dan dapat meningkatkan kemungkinan adanya proses metastasis.

Gambar 2. PDTC dengan gambaran sitoplasma yang jelas. Diagnosis banding dapat berupa
metastase karsinoma sel ginjal dan karsinoma paratiroid

ATC merupakan jenis keganasan yang tidak terdiferensiasi dan terdiri dari gambaran lembaran
sel spindel, epiteloid, sel raksasa, atau skuamoid. Diagnosis banding biasanya mencakup
karsinoma sarkomatoid atau karsinoma lainnya yang tidak terdiferensiasi, sarkoma atau
karsinoma sel skuamosa yang terdiferensiasi dengan buruk. Diagnosis mungkin memerlukan
korelasi patologi klinis. Pasien dengan ATC biasanya dijumpai adanya massa tiroid yang tumbuh
cepat dan tanpa adanya kecurigaan lokasi primer lain.

Penanda pola perkembangan sel tiroid dan folikel spesifik dijelaskan di bawah ini, dengan
penekanan pada manfaatnya dalam membedakan diagnosis diferensial PDTC dan ATC.

Tiroglobulin

Tiroglobulin merupakan molekul prekursor hormon tiroid triiodothyronine (T3) dan thyroxine
(T4) yang disintesis dalam sel-sel folikel tiroid dan disimpan dalam koloid. Sehingga molekul
tersebut dianggap sebagai penanda spesifik karsinoma yang berasal sel folikular. Dalam studi
literatur sebelumnya, ekspresi tiroglobulin tidak ditemukan dalam berbagai jenis jaringan dan
tumor lain termasuk paru-paru, lambung, pankreas, ovarium, ginjal, kelenjar ludah, usus besar,
prostat, payudara, dan paratiroid.3 Namun, tiroglobulin dapat diwarnai pada sel-sel folikel pada
MTC atau neoplasma lain yang melibatkan kelenjar tiroid dan juga berdifusi melalui jaringan
dan memberikan gambaran pewarnaan artefak yang dapat disalahartikan sebagai temuan positif.
Secara anekdot, peneliti telah menemukan adenoma paratiroid dengan bercak positif yang tidak
merata untuk tiroglobulin (Gambar 3).

Gambar 3. Adenoma paratiroid dengan pola pseudofolikuler (a) dengan pewarnaan bercak
positif dengan tiroglobulin (b). Asal dari paratiroid dikonfirmasi dengan imunoreaktivitas yang
kuat dan difus pada hormon paratiroid (c), tidak adanya pewarnaan TTF-1 dan penurunan tingkat
hormon paratiroid plasma dari 365 pg / mL hingga 15 pg / mL setelah adenoma diangkat.

Tiroglobulin dapat diwarnai baik pada sitoplasma maupun pada koloid ekstraseluler. Telah
dilaporkan dijumpai hasil positif pada 100% PTC, >75% dari FTC dan 50-90% dari PDTC. 3 Pola
pewarnaan mungkin dapat bersifat fokal atau tidak merata pada karsinoma tiroid yang
terdiferensiasi buruk, sedangkan tiroglobulin hampir selalu negatif pada ATC. ATC bersifat
tidak terdiferensiasi dan, meskipun berasal dari sel folikuler, ATC tidak lagi mensintesis
tiroglobulin. Akibatnya, tiroglobulin merupakan penanda yang bermanfaat untuk PDTC ketika
dijumpai positif dan jika artefak dapat dieksklusikan, tetapi mungkin negatif dalam subset yang
signifikan. Penanda ini kurang bermanfaat pada kasus ATC.

Thyroid transcription factor-1

Thyroid transcription factor-1 (TTF-1) merupakan faktor transkripsi inti yang terbatas pada garis
perkembangan sel yang penting dalam perkembangan paru-paru, tiroid, otak depan dan kelenjar
hipofisis.4 Penanda ini menunjukkan pola pewarnaan inti dan biasanya diekspresikan dalam paru
dan sel-sel c folikel dan parafolikuler tiroid. Dalam neoplasma tiroid, TTF-1 dinyatakan dalam
90% atau lebih dari PTC dan FTC yang terdiferensiasi dengan baik serta dalam PDTC dan MTC;
dengan ekspresi secara signifikan lebih rendah pada karsinoma onkosit (sel Hurthle).5 Kurang
dari 20% ATC mempertahankan ekspresi TTF-1.5 TTF-1 tentu saja diekspresikan dalam
mayoritas (sekitar 70 -80%) adenokarsinoma paru. Namun, juga dijumpai positif dalam subset
karsinoma sel skuamosa paru serta sebagian kecil berbagai adenokarsinoma non-paru termasuk
dari saluran genitourinari, gastrointestinal dan payudara.5 TTF-1 juga dikenal memiliki
imunoreaktivitas positif pada karsinoma small cell dari berbagai lokasi, bukan hanya paru-paru.
Tumor neuroendokrin yang terdiferensiasi dengan baik nonpulmoner lebih jarang dijumpai TTF-
1 yang positif. Selain itu, klon antibodi TTF-1 penting diketahui karena klon SPT24 diketahui
kurang spesifik, meskipun lebih sensitif untuk adenokarsinoma paru, daripada klon 8G7G3/1.

TTF-1 adalah penanda PDTC yang bermanfaat, namun tidak dapat diandalkan bila digunakan
secara tunggal, terutama jika adenokarsinoma paru sebagai diagnosis banding. Karena hanya
sebagian kecil ATC yang mengekspresikan TTF-1, perannya terbatas dalam keadaan ini, namun
dapat membantu jika dijumpai positif. Penting untuk dicatat bahwa sebagian kecil dari PDTC,
ATC dan PTC, termasuk pola hobnail, juga mengekspresikan napsin A, yang sering digunakan
sebagai penanda adenokarsinoma paru.6 Oleh karena itu, kombinasi positif TTF-1 dan napsin A
tidak selalu menunjukkan gambaran primer paru karena pola pewarnaan ini juga dapat dilihat
pada karsinoma tiroid (Gambar 4). TTF-1, tentu saja, tidak membantu dalam membedakan
PDTC dari MTC, karena keduanya akan dijumpai positif, juga tidak membantu dalam
membedakan MTC dari tumor neuroendokrin paru-paru atau karsinoma sel kecil dari banyak
sistem organ.

Gambar 4. ATC (a) imunoreaktif terhadap napsin A (b) dan TTF-1 (c). Pola pewarnaan ini juga
dapat dilihat pada adenokarsinoma paru. Hasil positif PAX (d) sangat mendukung ke arah primer
dari tiroid
PAX8

PAX8 adalah faktor transkripsi yang lebih baru ditandai dan merupakan anggota dari keluarga
gen kotak berpasangan dan penting dalam perkembangan kelenjar tiroid, ginjal dan saluran
Mullerian.7,8 Seperti TTF-1, PAX8 menunjukkan pola gambaran inti dalam pewarnaan. Lebih
dari 90% FTC dan PDTC, dan hingga 100% PTC mengekspresikan PAX8. 8-10 Dan yang
terpenting, PAX8 jauh lebih sering dijumpai positif dalam ATC (sekitar 2/3 kasus) daripada
TTF-1.11 PAX8, oleh karena itu, sangat bermanfaat sebagai penanda ATC, yang sering tidak
memiliki ekspresi penanda spesifik tiroid lainnya (seperti tiroglobulin dan TTF-1). Ekspresi
PAX8 bervariasi dalam MTC.8-10

Dari antara karsinoma lainnya, PAX8 sering diekspresikan dalam karsinoma sel ginjal dan
karsinoma saluran ginekologi dan timus, tetapi juga dapat diekspresikan dalam sebagian kecil
karsinoma dari lokasi lain termasuk karsinoma pankreas, kandung kemih dan sel skuamosa paru-
paru. Ekspresi PAX8 dapat dilihat pada tumor neuroendokrin dari berbagai sistem organ,
termasuk paratiroid (tetapi jarang di paru-paru). Namun, imunoreaktivitasnya mungkin
bergantung pada antibodi tertentu yang digunakan. 12 Semua tumor neuroendokrin, termasuk 5
MTC, dijumpai negatif untuk PAX8 dalam satu penelitian ketika antibodi monoklonal spesifik
untuk bagian C-terminal PAX8 yang kurang dipelihara digunakan. Ekspresi PAX8 juga telah
dilaporkan pada keganasan nonepitel, termasuk rhabdomyosarcoma.10

PAX8 bermafaat dalam mengkonfirmasi diagnosis PDTC dan ATC, mengingat seringnya
ekspresinya pada kedua jenis tumor. Memasukkan PAX8 dalam panel pewarnaan
imunohistokimia dapat sangat bermanfaat ketika diagnosis bandingnya meliputi adenokarsinoma
paru dan tiroid karena PAX8 jarang positif pada yang terakhir (Gambar 4). Namun, penting
untuk berhati-hati dalam situasi tertentu. PAX8 tidak bermanfaat untuk membedakan PDTC atau
FTC dari metastase karsinoma sel ginjal atau tumor paratiroid, karena semuanya mungkin positif
(yang terakhir bergantung pada klon antibodi). PAX8 juga tidak bermanfaat dalam membedakan
neoplasma yang berasal sel folikular dari MTC, atau MTC dari tumor neuroendokrin yang
berasal dari banyak sistem organ lain (paru-paru kecuali yang menonjol), karena semuanya
mungkin positif. Sekali lagi, nilai positif yang dijumpai pada tumor neuroendokrin mungkin
bergantung pada klon antibodi tertentu yang digunakan.
Sitokeratin

Cytokeratins (CKs) adalah keluarga protein filamen menengah yang diekspresikan dalam sel
epitel dan tidak semuanya spesifik untuk kelenjar tiroid. Nilai positif pada sitoplasma dapat
dijumpai pada sebagian besar karsinoma dan beberapa keganasan non-epitel seperti
mesothelioma, sarkoma sinovial dan epielioid angiosarkoma. Pola ekspresi CK7 dan CK20
mungkin dapat ditandai dengan karsinoma tiroid yang umumnya masuk dalam kategori tumor
CK7-positif, CK20-negatif, sama dengan karsinoma paru-paru, payudara, ovarium dan
endometrium, dan lain sebagainya.

Pada tiroid, CK paling bermanfaat dalam mendukung diagnosis ATC, karena penanda tiroid
mungkin benar-benar negatif dalam beberapa kasus. Ketika diwarnai dengan berbagai CK,
sebagian besar ATC positif tetapi pola pewarnaan mungkin bersifat fokal 13 Oleh karena itu, dapat
bermanfaat dalam menggunakan lebih dari satu CK, misalnya panCK AE1 / AE3 cocktail dan
CAM5.2. Penting untuk diperhatikan bahwa beberapa sarkoma mengekspresikan CK dan
mungkin menyerupai ATC, seperti leiomiosarkoma pleomorfik atau angiosarkoma epiteloid,
walaupun keterlibatan kelenjar tiroid cukup jarang. Ketika dijumpai tumor yang tidak
berdiferensiasi dengan hanya CK yang dijumpai positif, karsinoma sel sarkomatoid dari lokasi
lain juga harus dipertimbangkan dan dieksklusikan secara klinis, terutama yang berasal dari
laring, yang mungkin melibatkan kelenjar tiroid dengan ekstensi langsung. Perlu dicatat bahwa
karsinoma sel sarkoma / sel spindel pada jalan napas sering menunjukkan p63 dan p40. Namun,
ATC juga dapat mengekspresikan p63; sedangkan ekspresi p40 dalam ATC tidak diketahui.

Hasil positif CK difus juga dapat membantu dalam mengeksklusikan paraganglioma dalam kasus
MTC varian paraganglioma yang jarang terjadi. Penggunaan CK19 dalam diferensial diagnosis
PTC dan penyakit tiroid jinak dibahas di bawah ini.

Penanda pola perkembangan sel parafolikuler

MTC merupakan satu-satunya jenis tumor yang berasal dari sel-sel parafolikuler dan oleh karena
itu memiliki imunofenotip yang unik, meskipun tumpang tindih dari tumor tiroid yang berasal sel
folikel. Hal ini penting karena pemeriksaan imunohistokimia mungkin diperlukan dalam
penegakkan diagnosis. Sebuah meta-analisis baru-baru ini menemukan bahwa hanya setengah
dari MTC yang didiagnosis (atau mencurigakan) pada biopsi aspirasi jarum halus pra-operasi. 14
Oleh karena itu, diagnosis awal sering dibuat dalam pengambilan spesimen reseksi bedah. MTC
sering menyerupai tumor neuroendokrin dari lokasi lain dengan gambaran bersarang, sel
plasmacytoid atau spindel dan pola kromatin berbintik dengan gambaran 'salt and pepper'. Sel-
sel tumor memiliki sitoplasma merah muda yang sangat terang yang biasanya lebih pucat
daripada sitoplasma sel folikuler. Amiloid stromal dijumpai pada sekitar 80% kasus. Namun,
MTC diketahui memiliki berbagai pola pertumbuhan yang dapat meniru jenis karsinoma tiroid
lainnya. Yang menjadi perhatian khusus adalah karena mereka memiliki pola folikuler atau
sitologi onkosit dan mereka memiliki pola papiler atau pseudopapiler yang dapat menyerupai
gambaran FTC dan PTC (Gambar 5). Selain itu, gambaran inti yang biasanya terkait dengan PTC
dapat dilihat, termasuk gambaran inti dan pseudo-inklusi. Oleh karena itu, terdapat ambang batas
yang rendah dalam melakukan imunohistokimia untuk mengeksklusikan MTC dari tumor tiroid
yang tidak memiliki koloid yang pasti, atau sama sekali tidak khas dari jenis tumor lain.

Gambar 5. MTC dapat menunjukkan berbagai pola histologis termasuk pseudofolikuler (a) dan
papiler (b) yang dapat menyerupai gambaran FTC dan PTC.

Terutama ketika ditemui sebagai kasus metastasis, MTC mungkin sulit dibedakan dari tumor
neuroendokrin lainnya, dan varian sel kecil yang jarang dari karsinoma sel kecil lainnya. Dalam
situasi ini, imunohistokimia mungkin tidak pasti dalam menentukan asal tumor. Riwayat klinis
dan pengukuran serum kalsitonin hampir selalu meningkat pada pasien dengan MTC tetapi
jarang meningkat pada tumor neuroendokrin lain, dapat membantu dalam penegakkan diagnosis.

Kalsitonin dan Antigen monoklonal karsinoembrionik

Kalcitonin adalah hormon yang diproduksi oleh sel-sel parafolikuler yang dianggap sebagai
pengatur negatif kadar kalsium serum, meskipun peran fisiologisnya dalam homeostasis kalsium
mungkin tidak terlalu penting. Hal ini penting sebagai penanda tumor dalam kasus MTC, yang
berasal dari sel-C, dan dengan demikian dapat juga mengeluarkan kalsitonin. Kalsitonin sering
disimpan dalam bentuk amiloid dalam stroma tumor. Sekitar 95% MTC menunjukkan
imunoreaktivitas sitoplasma untuk kalsitonin tetapi pewarnaannya mungkin bersifat tidak difus.
Dari antara karsinoma tiroid, kalsitonin cukup spesifik karena tidak diekspresikan oleh tumor
turunan sel folikuler. Namun, imunoreaktivitas kalsitonin dapat diamati pada tumor
neuroendokrin dari lokasi lain.15

Monoclonal carcinoembryonic antigen (mCEA), seperti kalsitonin, menunjukkan pola

pewarnaan sitoplasma dan merupakan penanda MTC yang relatif spesifik, di antara tumor tiroid.
mCEA paling bermanfaat pada kasus-kasus dengan kalsitonin yang dijumpai negatif. Seperti
halnya kalsitonin, imunoreaktivitasnya telah diamati pada tumor neuroendokrin lainnya, dan
tentu saja dapat dilihat pada adenokarsinoma dari berbagai lokasi, terutama dari saluran
pencernaan.16

Kalsitonin dan mCEA adalah penanda sensitif dan spesifik untuk membedakan MTC dari
karsinoma turunan sel folikuler. Seperti halnya TTF-1 dan PAX8 (dibahas di atas), diperlukan
ketelitian ketika diagnosis bandingnya berupa tumor neuroendokrin dari sistem organ lain,
karena kalsitonin dan mCEA tidak sepenuhnya spesifik pada keadaan tersebut.

Penanda neuroendokrin

Synaptophysin dan chromogranin adalah penanda diferensiasi neuroendokrin yang paling umum
digunakan. Penanda tersebut menunjukkan pola pewarnaan sitoplasma dan bersifat difus positif
pada MTC, yang merupakan tumor neuroendokrin. Chromogranin adalah penanda yang lebih
spesifik di antara keduanya. Hasl positif pada synaptophysin dilaporkan pada tumor tiroid yang
merupakan turunan dari sel folikel non-neuroendokrin.17 Penanda neuroendokrin bermanfaat
sebagai tambahan pewarnaan imunohistokimia dalam mengidentifikasi kasus MTC, dari antara
kasus karsinoma tiroid. Penanda ini tidak memainkan peran dalam membedakan tumor
neuroendokrin dari berbagai lokasi dan juga positif pada paraganglioma tiroid yang jarang
dijumpai.

Imunohistokimia sarang sel padat

Sarang sel padat dianggap mewakili sisa-sisa tubuh ultimobranchial yang mengisi kelenjar tiroid
dengan sel c selama embriogenesis. Hal ini penting dalam telaah imunohistokimia dari sarang sel
padat karena dapat menyebabkan kebingungan diagnostik neoplasia tiroid, terutama dengan
hiperplasia sel-c / mikrokarsinoma tiroid meduler atau mikrokarsinoma tiroid papiler. Sarang sel
padat bersifat mikroskopis dan terdiri dari beberapa sarang bulat sel yang bisa bersifat padat atau
kistik. Sarang tersebut mungkin tampak meliputi dan menekan folikel tiroid dengan cara yang
menyerupai hiperplasia sel-c / mikrokarsinoma tiroid meduler, dan dengan demikian dapat
membingungkan kedua keadaan ini. Namun, sel-sel yang membentuk sarang sel padat tidak
memiliki morfologi plasmacytoid dan sitoplasma pink c yang berlimpah dari sel-sel c.
Sebaliknya, sel-sel cenderung memiliki sedikit sitoplasma dan gambaran skuamoid. Selain itu,
mereka mungkin memiliki gambaran lekukan pada inti, meningkatkan diagnosis banding dari
mikrokarsinoma tiroid papiler kecil.

Imunohistokimia dapat dengan mudah membedakan sarang sel padat dari sel yang berasal dari
sel c dan sel folikuler. Sarang sel padat dijumpai positif untuk penanda p63 (pola pewarnaan inti)
tetapi negatif untuk penanda sel c atau diferensiasi folikuler termasuk TTF-1, tiroglobulin dan
kalsitonin. Sarang sel padat mungkin terkait erat dengan sel c. Oleh karena itu, hasil positif yang
tersebar untuk kalsitonin dalam sarang sel padat kemungkinan mewakili sel c yang berdekatan.
Penting untuk diketahui bahwa sitokeratin 19 (CK19) dan galectin-3 dijumpai positif pada
sarang sel padat.18 Beberapa menggunakan penanda ini untuk mendukung diagnosis keganasan
pada PTC (lihat diskusi di bawah). Namun, hal ini tidak boleh digunakan ketika diagnosis
diferensial berupa sarang sel padat.

Imunohistokimia untuk membedakan tumor jinak dari tumor ganas

Untuk membedakan antara lesi tiroid jinak dan karsinoma tiroid yang terdiferensiasi dengan baik
bisa sangat sulit dalam subset kasus. Secara khusus, untuk membedakan varian folikel PTC dari
neoplasma folikel, hiperplasia nodular dan penyakit tiroid jinak lainnya sangat sulit dilakukan
ketika karakteristik gambaran inti PTC bersifat lemah dan / atau tidak merata. Diagnosis yang
akurat menjadi penting karena diagnosis yang ganas dapat membutuhkan tindakan pembedahan
tambahan, perawatan yodium radioaktif dan tindak lanjut klinis yang lebih lanjut. Namun, belum
ada kesepakatan antara para ahli.19
HBME-1, CK19 dan galectin-3

Terdapat sangat banyak pewarnaan imunohistokimia yang disarankan dalam membantu dalam
membedakan diagnosis banding. Dari antara semua pewarnaan, mungkin yang paling baik
dipelajari adalah HBME-1 (Hector Battifora mesothelial-1), CK19 dan galectin-3. HBME-1
menunjukkan pola pewarnaan sitoplasma membran, sedangkan CK19 dan galectin-3 keduanya
menunjukkan pola pewarnaan sitoplasma. HBME-1, awalnya dijelaskan dalam sel mesothelial,
bersifat sensitif untuk karsinoma tiroid papiler. Namun, sensitivitas dan spesifisitas dapat
berkurang pada tumor onkositik (Hurthle cell).20,21 CK19 biasanya sangat kuat dan bersifat positif
difus pada PTC, dengan pewarnaan FTC dan adenoma yang bervariasi, dan pewarnaan yang
rendah atau tidak ada pewarnaan pada tiroid yang normal dan lesi tiroid jinak lainnya. Galectin-
3, famili lektin protein, juga umumnya positif pada karsinoma tiroid, terutama PTC, dan
mungkin lebih sensitif untuk varian onkosit daripada HBME-1.21

Sebuah meta-analisis yang relatif baru mengevaluasi sensitivitas dan spesifisitas dari ketiga
penanda ini untuk menilai keganasan baik secara individu maupun kombinasi. Sensitivitas dan
spesifisitas untuk HMBE1 adalah sebesar 0,77 dan 0,83, untuk galectin-3 sebesar 0,82 dan 0,81
dan untuk CK19 sebesar 0,81 dan 0,73.22 Keakuratan diagnostik terbesar terlihat dengan
gabungan temuan hasil positif untuk ketiga penanda, yang memiliki sensitivitas 0,85 dan
spesifisitas 0,97.22 Namun, tidak ada penanda atau kombinasi penanda yang 100% akurat untuk
diagnosis karsinoma tiroid yang terdiferensiasi dengan baik. Bahkan dalam kombinasi, masih
ada sejumlah hasil positif dan negatif palsu yang signifikan. Selain itu, standar baku emas dalam
diagnosis keganasan dalam sebagian besar studi yang mengevaluasi pewarnaan imunohistokimia
ini adalah mikroskop cahaya (mis. Pendapat ahli) daripada perilaku biologis tumor. Secara
umum, kesepakatan antar dan bahkan intra-pengamat bernilai buruk bahkan di antara para ahli
dalam diagnosis tumor tiroid yang sulit.19 Dalam kasus-kasus seperti inilah imunohistokimia
sangat bermanfaat. Walaupun demikian, imunohistokimia mungkin tidak lebih baik dari
pendapat ahli dalam diagnosis keganasan. Selain itu, penanda ini tidak dapat diandalkan dalam
mendiagnosis PTC pada tumor folikel yang dibungkus atau dibatasi karena neoplasma tiroid
folikel non-invasif yang baru-baru ini dijelaskan dengan gambaran inti yang menyerupai papiler
sekarang, juga harus dipertimbangkan sebagai diagnosis diferensial.
BRAF V600E

Mutasi BRAF V600E sangat spesifik (tetapi kurang sensitif) untuk PTC karena tidak ditemukan
pada kasus tiroid jinak. Imunohistokimia sebagai penanda pengganti untuk mutasi BRAF V600E
tersedia dan cukup sensitif dan spesifik (lebih besar dari 90% dalam sebagian besar penelitian). 23
Namun, tidak bermanfaat dalam kasus-kasus yang sulit untuk mengkonfirmasi keganasan.
Tumor dengan mutasi BRAF V600E biasanya berupa PTC varian sel klasik atau tinggi dan
umumnya tidak sulit secara diagnostik.24

Penanda prognostik

Sebagian besar pasien dengan karsinoma tiroid yang berdiferensiasi baik memiliki prognosis
yang sangat baik. Namun, penanda prognostik akan bermanfaat untuk mengidentifikasi subset
pasien dengan penyakit yang lebih agresif. Untuk tujuan ini, berbagai penanda prognostik telah
diselidiki. Tidak ada yang secara rutin digunakan dalam praktik klinis. Mutasi BRAF V600E
(yang dapat dievaluasi untuk menggunakan imunohistokimia, seperti dijelaskan di atas) mungkin
telah diteliti secara komprehensif. Banyak, namun tidak semua, penelitian telah melaporkan
hubungan antara mutasi BRAF V600E dan gambaran patologis agresif termasuk stadium lanjut
dan kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih pendek pada kasus PTC. 25 Namun, deteksi
mutasi BRAF V600E rutin bersifat kontroversial karena kurangnya nilai tambah yang jelas untuk
secara rutin menilai karakteristik tumor klinis dan patologis.

Kesimpulan

Dalam kebanyakan kasus, karsinoma tiroid dapat secara akurat didiagnosis dengan mikroskop
cahaya tanpa bantuan teknik tambahan. Teknik imunohistokimia bermanfaat dalam situasi
tertentu, terutama ketika diagnosis banding mencakup neoplasma ganas dari sistem organ lain.
Hal ini sering terjadi pada PDTC dan ATC tetapi mungkin juga berlaku untuk karsinoma yang
terdiferensiasi dengan baik, terutama ketika ditemui sebagai metastasis. Imunohistokimia juga
membantu dalam mengkonfirmasi diagnosis MTC, yang dapat menyerupai neoplasma tiroid
lainnya, dan seringkali tidak didiagnosis sebelum operasi. Dibutuhkan ketelitian dalam
menginterpretasikan pewarnaan imunohistokimia, karena tipe tumor dapat menunjukkan pola
pewarnaan yang tumpang tindih dan hasil yang tidak terduga mungkin ditemui. Panel pewarnaan
imunokimia selalu direkomendasikan. Selain itu, imunohistokimia harus selalu diinterpretasikan
dalam konteks morfologi, pencitraan dan data klinis lainnya. Walaupun teknik imunohistokimia
juga diterapkan untuk menegakkan diagnosis keganasan pada lesi yang mergaukan, manfaatnya
cukup terbatas dalam keadaan tersebut. Teknik pewarnaan imunohistokimia untuk prognosis,
termasuk BRAF V600E, namun saat ini tidak secara rutin digunakan dalam praktik klinis.

Daftar Pustaka

1 Hegerova L, Griebeler ML, Reynolds JP, et al. Metastasis to the thyroid gland: report of a
large series from the Mayo Clinic. Am J Clin Oncol 2015; 38: 338e42.
2 Pusztaszeri M, Wang H, Cibas ES, et al. Fine-needle aspiration biopsy of secondary
neoplasms of the thyroid gland: a multi institutional study of 62 cases. Cancer Cytopathol
2015; 123: 19e29.
3 Liu H, Lin F. Application of immunohistochemistry in thyroid phathology. Arch
Pathol Lab Med 2015; 139: 67e82.
4 Kimura S, Hara Y, Pineau T, et al. The T/ebp null mouse: thyroid- specific enhancebinding
protein is essential for the organogen- esis of the thyroid, lung, ventral forebrain, and
pituitary. Genes Dev 1996; 10: 60e9.
5 Ordo´n~ez NG. Value of thyroid transcription factor-1 immunostaining in tumor diagnosis:
a review and update. Appl Immuno- histochem Mol Morphol 2012; 20: 429e44.
6 Chernock RD, El-Mofty SK, Becker N, et al. Napsin A expression in anaplastic, poorly
differentiated, and micropapillary pattern thyroid carcinomas. Am J Surg Pathol 2013; 37:
1215e22.
7 Plachov D, Chowdhury K, Walther C, et al. Pax8, a murine paired box gene expressed in the
developing excretory system and thyroid gland. Dev Camb Engl 1990; 110: 643e51.
8 Laury AR, Perets R, Piao H, et al. A comprehensive analysis of PAX8 expression in
human epithelial tumors. Am J Surg Pathol 2011; 35: 816e26.
9 Nonaka D, Tang Y, Chiriboga L, et al. Diagnostic utility of thyroid transcription factors
Pax8 and TTF-2 (FoxE1) in thyroid epithelial neoplasms. Mod Pathol 2008; 21: 192e200.
10 Tacha D, Zhou D, Cheng L. Expression of PAX8 in normal and neoplastic tissues: a
comprehensive immunohistochemical study. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2011;
19: 293e9.
11 Bishop JA, Sharma R, Westra WH. PAX8 immunostaining of anaplastic thyroid carcinoma:
a reliable means of discerning thyroid origin for undifferentiated tumors of the head and
neck. Hum Pathol 2011; 42: 1873e7.
12 Liau J-Y, Tsai J-H, Jeng Y-M, et al. The diagnostic utility of PAX8 for neuroendocrine
tumors: an immunohistochemical reappraisal. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2016;
24: 57e63.
13 Miettinen M, Franssila KO. Variable expression of keratins and nearly uniform lack of
thyroid transcription factor 1 in thyroid anaplastic carcinoma. Hum Pathol 2000; 31:
1139e45.
14 Trimboli P, Treglia G, Guidobaldi L, et al. Detection rate of FNA cytology in medullary
thyroid carcinoma: a meta-analysis. Clin Endocrinol 2015; 82: 280e5.
15 Tsutsumi Y. Immunohistochemical localization of gastrin- releasing peptide in normal and
diseased human lung. Ann N Y Acad Sci 1988; 547: 336e50.
16 Woodruff JM, Huvos AG, Erlandson RA, et al. Neuroendocrine carcinomas of the larynx.
A study of two types, one of which mimics thyroid medullary carcinoma. Am J Surg Pathol
1985; 9: 771e90.
17 Satoh F, Umemura S, Yasuda M, et al. Neuroendocrine marker expression in thyroid
epithelial tumors. Endocr Pathol 2001; 12: 291e9.
18 Ríos Moreno MJ, Galera-Ruiz H, De Miguel M, et al. Immuno- histochemical profile of
solid cell nest of thyroid gland. Endocr Pathol 2011; 22: 35e9.
19 Elsheikh TM, Asa SL, Chan JKC, et al. Interobserver and intra- observer variation among
experts in the diagnosis of thyroid follicular lesions with borderline nuclear features of
papillary car- cinoma. Am J Clin Pathol 2008; 130: 736e44.
20 Mai KT, Bokhary R, Yazdi HM, et al. Reduced HBME-1 immunoreactivity of papillary
thyroid carcinoma and papillary thyroid carcinoma-related neoplastic lesions with Hrthle
cell and/or apocrine-like changes. Histopathology 2002; 40: 133e42.

21 Volante M, Bozzalla-Cassione F, DePompa R, et al. Galectin-3 and HBME-1 expression in

oncocytic cell tumors of the thyroid. Virchows Arch Int J Pathol 2004; 445: 183e8.
22 de Matos LL, Del Giglio AB, Matsubayashi CO, et al. Expression of CK-19, galectin-3 and
HBME-1 in the differentiation of thyroidlesions: systematic review and diagnostic meta-
analysis. Diag Pathol 2012; 7: 97.
23 Na J-I, Kim J-H, Kim H-J, et al. VE1 immunohistochemical detection of the BRAF V600E
mutation in thyroid carcinoma: a review of its usefulness and limitations. Virchows Arch
Int J Pathol 2015; 467: 155e68.
24 Virk RK, Theoharis CGA, Prasad A, et al. Morphology predicts BRAF (V600E) mutation in
papillary thyroid carcinoma: an inter- observer reproducibility study. Virchows Arch Int J
Pathol 2014; 464: 435e42.
25 Wang Z, Chen J-Q, Liu J-L, et al. Clinical impact of BRAF muta- tion in the diagnosis and
prognosis of papillary thyroid carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin
Invest 2016; 46: 146e57.