Machine Translated by Google

Praktek Endokrin xxx (xxxx) xxx

Kelenjar endokrin
Latihan™
www.endocrinepractice.org

Artikel asli
Pengobatan Diperpanjang Dengan Hormon Paratiroid Manusia Rekombinan
(1-84) pada Pasien Dewasa Dengan Hipoparatiroidisme Kronis
Mishaela R. Rubin, MD, MS 1, * , Natalie Cusano, MD, MS 2 , Shaoming Yin, MS 3
,
Elena Tokareva, MD, PhD 3 , Olulade Ayodele, MBBS, MPH, PhD 3 ,
Richard D. Finkelman, DDS, PhD 4, y
1
Departemen Endokrinologi, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York
2
Divisi Endokrinologi, Rumah Sakit Lenox Hill, New York, New York
3
Pusat Pengembangan Takeda Americas Inc, Lexington, Massachusetts 4
Takeda Pharmaceuticals USA, Inc, Cambridge, Massachusetts

informasi artikel abstrak

Sejarah artikel: Tujuan: Hormon paratiroid manusia rekombinan (1-84) (rhPTH[1-84]) berkhasiat pada pasien dengan
Diterima 17 Juli 2023 hipoparatiroidisme namun diperlukan data tambahan yang mendukung penggunaan jangka panjang. Kami
Diterima dalam bentuk revisi mengevaluasi apakah kemanjuran, keamanan, dan tolerabilitas dipertahankan selama pengobatan rhPTH (1-84)
29 November 2023 jangka panjang pada pasien dengan hipoparatiroidisme kronis.
Diterima 6 Desember 2023 Metode: Ini adalah fase 4, pusat tunggal, label terbuka, lengan tunggal, perpanjangan 3 tahun (NCT02910466)
Tersedia daring xxx dari studi fase 3 Hypo Extended (HEXT) (NCT01199614). Pasien memberikan rhPTH (1-84) sendiri sekali sehari
melalui injeksi subkutan, dengan dosis individual berdasarkan parameter klinis. Kadar kalsium serum yang
Kata kunci: disesuaikan dengan al-bumin (ukuran hasil utama), biomarker penyakit lain, kualitas hidup terkait kesehatan,
hipoparatiroidisme dan keamanan rhPTH (1-84) dinilai menggunakan statistik deskriptif.
rhPTH(1-84) Hasil: Semua pasien (n ¼ 39) telah terpapar rhPTH (1-84) (paparan rata-rata [SD] 8,5 [3,5] tahun) sebelum
kualitas hidup penelitian dimulai, sehingga menghasilkan paparan rata-rata 10,8 tahun termasuk penelitian ini . Usia rata-rata
paparan jangka panjang pasien adalah 51,9 tahun, 79,5% adalah perempuan, dan 97,4% berkulit putih. Rata-rata konsentrasi kalsium
serum yang disesuaikan dengan albumin berada dalam kisaran target, dan rata-rata fosfat serum, produk
kalsium-fosfat serum, dan tingkat ekskresi kalsium urin 24 jam berada dalam kisaran referensi pada akhir
pengobatan. Dosis rata-rata suplemen kalsium dan vitamin D aktif dipertahankan selama penelitian. Tingkat
penanda pergantian tulang dipertahankan dari awal hingga akhir pengobatan. Tidak ada perubahan yang relevan
secara klinis dalam kepadatan mineral tulang yang diamati. Skor kualitas hidup terkait kesehatan yang dilaporkan
pasien umumnya dipertahankan selama penelitian. Empat efek samping dianggap terkait dengan pengobatan
dan tidak ada sinyal keamanan baru yang teridentifikasi.
Kesimpulan: Efek rhPTH(1-84) terhadap parameter biokimia, tulang, dan kualitas hidup terkait kesehatan tidak
berkurang seiring dengan penggunaan jangka
panjang. © 2023 AACE. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-
NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Perkenalan homeostasis melalui berbagai mekanisme1 : meningkatkan regulasi

reabsorpsi kalsium di tubulus proksimal ginjal2 ; meningkatkan
Hipoparatiroidisme (HypoPT) adalah kondisi langka yang ditandai ekskresi fosfat urin; merangsang konversi 25-hidroksi vitamin D yang
dengan kadar hormon paratiroid (PTH) yang tidak terdeteksi dan bersirkulasi menjadi bentuk aktifnya (1,25-dihidroksi vitamin D) di
hipokalsemia.1,2 PTH berperan penting dalam menjaga kalsium dan fosfat ginjal, yang meningkatkan pencernaan

Singkatan: AASC, kalsium serum yang disesuaikan dengan albumin; AE, kejadian buruk; BMD, kepadatan mineral tulang; eGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus; EOT, akhir
pengobatan; FACIT-F, Penilaian Fungsional Terapi Penyakit Kronis-Kelelahan; FACT-Cog, Penilaian Fungsional Terapi Kanker, Fungsi Kognitif; HADS, Skala Kecemasan dan Depresi
Rumah Sakit; HRQoL, kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan; HipoPT, hipoparatiroidisme; HipoPT-SD, buku harian gejala hipoparatiroidisme; PINP, propeptida N-terminal
prokolagen tipe I; PRO, hasil yang dilaporkan pasien; PTH, hormon paratiroid; RAND SF-36 v1.0, Penelitian dan Pengembangan 36 Item Survei Kesehatan Bentuk Pendek versi 1.0;
rhPTH(1-84), hormon paratiroid manusia rekombinan (1-84); SAE, kejadian buruk yang serius; s-CTX, telopeptida terminal karboksi serum kolagen tipe I.
* Alamat korespondensi ke Dr Mishaela R. Rubin, Columbia University Irving Medical Center, 180 Fort Washington Avenue, New York, NY 10032, AS.
Alamat email: mrr6@cumc.columbia.edu (Tuan Rubin).
y Pernah bekerja di Takeda Pharmaceuticals USA, Inc pada saat penelitian ini dilakukan dan sekarang bertindak sebagai konsultan untuk Takeda Pharmaceuticals USA, Inc.

https://doi.org/10.1016/j.eprac.2023.12.001
1530-891X/© 2023 AACE. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Silakan kutip artikel ini sebagai: MR Rubin, N. Cusano, S. Yin dkk., Pengobatan Diperpanjang Dengan Hormon Paratiroid Manusia Rekombinan (1-84)
pada Pasien Dewasa Dengan Hipoparatiroidisme Kronis, Praktek Endokrin, https://doi.org/ 10.1016/j.eprac.2023.12.001
Machine Translated by Google

MR Rubin, N. Cusano, S. Yin dkk. Praktek Endokrin xxx (xxxx) xxx

penyerapan kalsium dan fosfat3 ; dan meningkatkan pelepasan kalsium dan

fosfat dari tulang.1 Oleh karena itu, pasien dengan HipoPT memiliki kadar
kalsium serum yang rendah dan kadar fosfat serum yang tinggi.1 Gejala yang
paling umum biasanya adalah neuromuskular1 ; namun, HipoPT juga dapat
menyebabkan kondisi yang mengancam jiwa seperti kejang, aritmia jantung,
dan kejang laring.1,2 Terapi konvensional
terdiri dari suplemen kalsium dan bentuk vitamin D2 aktif atau asli tetapi
seringkali tidak cukup mengendalikan kondisi tersebut.2 Pasien dengan
HipoPT yang menerima terapi konvensional memiliki risiko lebih besar
mengalami komplikasi jangka panjang yang terkait dengan disregulasi
homeostasis kalsium, seperti nefrokalsinosis, nefrolitiasis, dan perkiraan
penurunan laju filtrasi glomerulus (eGFR) dibandingkan dengan kontrol yang
sehat.4,5 Banyak pasien juga melaporkan dampak negatif terhadap kualitas
hidup yang berhubungan dengan kesehatan (HRQoL), termasuk kelesuan,
kehilangan fokus, gangguan tidur, kecemasan, dan depresi.6 Hormon
paratiroid manusia rekombinan (1-84)
(rhPTH[1-84]) telah disetujui oleh Food and Drug Administration AS
sebagai tambahan kalsium dan vitamin D untuk mengendalikan hipokalsemia
pada pasien dengan HypoPT7 dan secara kondisional disetujui oleh European
Medicines Agency sebagai pengobatan tambahan pada pasien dengan
HypoPT kronis yang tidak dapat dikontrol secara memadai dengan terapi
standar,8 tanpa batas tertentu pada durasi terapi. Namun, karena masalah
produksi, produksi rhPTH (1-84) akan dihentikan pada akhir tahun 2024.
Highlight
Hormon paratiroid manusia rekombinan (1-84) umumnya dapat
ditoleransi dengan baik.
Penanda biokimia tetap berada dalam kisaran yang sesuai untuk
pasien dengan hipoparatiroidisme.
Kualitas hidup terkait kesehatan secara umum tetap terjaga.
Tidak ada perubahan signifikan secara klinis pada kepadatan mineral tulang
yang terdeteksi.
Tidak ada sinyal keselamatan baru yang diidentifikasi.
Relevansi Klinis
Penggantian hormon paratiroid manusia rekombinan (1-84) jangka
panjang pada pasien dengan hipoparatiroidisme tidak berhubungan
dengan penurunan efektivitas atau perubahan profil keamanan.
kami merangkum data keamanan, kemanjuran, dan HRQoL yang mencakup
periode observasi akhir 35 bulan untuk pasien dengan HipoPT dan riwayat
pengobatan rhPTH (1-84) yang panjang.

Dalam penelitian sebelumnya, termasuk uji coba registrasi fase 3 selama
24 minggu REPLACE (NCT00732615), rhPTH(1-84) meningkatkan
kemungkinan mempertahankan kalsium serum yang disesuaikan dengan
albumin (AASC), sekaligus mengurangi kebutuhan kalsium oral tambahan
dan vitamin D yang diaktifkan . .9,10 Studi perluasan label terbuka telah
menunjukkan kemanjuran dan keamanan pengobatan rhPTH(1-84) hingga 8
tahun,11 tetapi hanya sedikit data yang ada di luar jangka waktu tersebut.
Menentukan apakah manfaat pengobatan rhPTH(1-84) dapat dipertahankan
sangatlah penting karena HipoPT adalah penyakit seumur hidup. Oleh karena
itu, memastikan bahwa PTH secara terus-menerus menjaga stabilitas indeks
biokimia, kerangka, dan HRQoL pada populasi pasien di atas 8 tahun adalah hal yangPasien
Tujuan dari penelitian kami adalah untuk menilai efikasi biokimia dan klinis
jangka panjang, keamanan, dan tolerabilitas rhPTH (1-84) pada pasien
dengan HypoPT. Data mengenai kohort pasien ini telah dipublikasikan
sebelumnya.11 Sebuah laporan baru-baru ini, yang mencakup beberapa
pasien dari kohort saat ini, menunjukkan stabilitas biokimia dan perubahan
parameter terkait tulang selama periode hingga 12 tahun pengobatan
rhPTH(1-84) ; namun, penelitian ini melibatkan lebih sedikit pasien
dibandingkan penelitian saat ini dan tidak mengevaluasi HRQoL.12 Di sini,
Metode
Ringkasan Studi
Ini adalah studi fase 4 satu pusat, label terbuka, satu lengan (NCT02910466;
studi 402). Masa pengobatan 48 bulan direncanakan; namun, penelitian ini
dihentikan lebih awal karena rhPTH(1-84) ditarik kembali di Amerika Serikat
pada bulan September 2019.13 Lama paparan maksimum terhadap obat
yang diteliti adalah 35,45 bulan.
penting.
Pasien yang termasuk dalam penelitian ini sebelumnya telah terdaftar
dalam studi HEXT (NCT01199614).14 Sebelum studi HEXT, pasien telah
berpartisipasi dalam studi HYPO (NCT00473265),15 REPLACE
(NCT00732615),10 atau RELAY (NCT01268098)16 atau belum telah terdaftar
sebelumnya dalam penelitian (Gbr. 1). Kriteria inklusi dan eksklusi lengkap
disajikan pada Tabel Tambahan 1. Kriteria inklusi utama adalah usia 18
tahun ke atas, riwayat HipoPT

HIPO
(n = 68)

HEKS Pelajaran
(n = 62) 402 (n = 39)
MENGGANTI
(n = 90)
• n = 38 dari HYPO • n = 12 • n = 19 dari HYPO ÿ HEXT • n = 12
dari REPLACE • n = 1 dari RELAY dari REPLACE ÿ HEXT • n = 1 dari RELAY ÿ
HEXT
• n = 11 tidak ada penelitian sebelumnya • n = 7 tanpa studi sebelumnya ÿ HEXT

MENYAMPAIKAN

(n = 42)

Tidak ada studi sebelumnya

Gambar 1. Desain penelitian: alur pasien.

2
Machine Translated by Google
MR Rubin, N. Cusano, S. Yin dkk.
selama 12 bulan atau lebih sebelum memulai rhPTH(1-84), dan partisipasi
sebelumnya dalam studi HEXT dengan pengobatan rhPTH(1-84) tanpa
gangguan. Kriteria eksklusi utama mencakup pemberian produk penelitian
lainnya dalam waktu 30 hari setelah pemberian persetujuan penelitian, dan
peningkatan risiko awal osteosarkoma, kehamilan, atau menyusui. Kunjungan
klinis dan pengumpulan sampel dilakukan di Columbia University Irving
Medical Center, New York; informed consent diperoleh.
Intervensi
Pasien menyuntikkan rhPTH (1-84) sendiri pada 25, 50, 75, atau 100 mg
sekali sehari secara subkutan di paha bergantian. Dosis disesuaikan secara
individual oleh peneliti berdasarkan AASC pasien dan kadar kalsium urin 24
jam. Dosis yang dianjurkan adalah jumlah minimum yang diperlukan untuk
mempertahankan kadar AASC dalam separuh bawah kisaran normal (8,6-10,2
mg/dL) sekaligus mencegah hipokalsemia dan hiperkalsiuria, menghilangkan
kebutuhan vitamin D aktif, dan mengurangi suplementasi kalsium hingga 500
mg per hari. . Dosis suplemen kalsium dan vitamin D disesuaikan oleh peneliti
sesuai kebutuhan berdasarkan kadar kalsium serum pasien dan penilaian
klinis.
Perawatan untuk setiap kondisi yang ada atau kondisi apa pun yang
berkembang selama penelitian diperbolehkan, termasuk perawatan untuk
HypoPT, seperti vitamin D aktif atau induk, suplementasi kalsium dan
magnesium, dan diuretik thiazide. Perawatan yang mempengaruhi metabolisme
tulang, seperti modulator reseptor estrogen selektif, kalsitonin, atau bifosfonat,
tidak diizinkan selama pasien menerima rhPTH(1-84).
Tujuan
Tujuan utamanya adalah untuk mengevaluasi tingkat AASC saat pasien
menerima rhPTH (1-84), yang dinilai pada setiap kunjungan penelitian.
Tujuan efikasi sekunder adalah untuk mengevaluasi proporsi pasien yang
mencapai kadar AASC di atas, di bawah, atau dalam kisaran 7,5 mg/dL
hingga batas atas normal sebagaimana ditentukan oleh laboratorium setempat,
dan untuk menilai ekskresi kalsium urin 24 jam. tion dan kadar fosfat serum,
dan dosis suplementasi kalsium dan vitamin D aktif yang diterima saat berada
di rhPTH (1-84).
Tujuan sekunder terkait gejala terkait HipoPT, dampak gejala, dan HRQoL
dinilai menggunakan instrumen hasil yang dilaporkan pasien (PRO): Buku
Harian Gejala Hipoparatiroidisme (HypoPT-SD),17 Penilaian Fungsional
Terapi Penyakit Kronis-Kelelahan (FACIT-F),18 Penilaian Fungsional Terapi
KankerFungsi Kognitif (FACT-Cog),19 Skala Kecemasan dan Depresi Rumah
Sakit (HADS),20 dan Penelitian dan Pengembangan 36- Item Survei
Kesehatan Bentuk Pendek versi 1.0 (RAND SF-36 v1 .0).21 Tujuan sekunder
yang berkaitan dengan kesehatan tulang adalah untuk menilai dampak rhPTH
jangka panjang (1-84) terhadap penanda pergantian tulang dan kepadatan
mineral tulang (BMD).
Penilaian keamanan meliputi efek samping (AE), efek samping serius
(SAE), tanda-tanda vital, pengukuran laboratorium, bersihan kreatinin, eGFR,
dan antibodi anti-PTH. AE dicatat dari titik informed consent hingga akhir
periode tindak lanjut yang ditentukan. Garis dasar untuk studi penyuluhan ini
didefinisikan sebagai nilai predosis terakhir yang tercatat sebelum dimulainya
penyuluhan. Kunjungan penelitian dilakukan pada bulan ke 6, 12, 18, 24, dan
30. Akhir pengobatan (EOT) didefinisikan sebagai penentuan kadar AASC
terakhir selama masa pengobatan. Evaluasi biokimia, pemantauan keamanan,
penggunaan suplemen berbasis kalsium dan vitamin D, serta penilaian BMD
dan penanda turnover dilakukan pada awal dan setiap 6 bulan hingga EOT;
penilaian fisik dilakukan pada awal dan setiap tahun hingga EOT.
Instrumen HypoPT-SD, FACIT-F, dan FACT-Cog diselesaikan di
3
Praktek Endokrin xxx (xxxx) xxx
baseline dan pada interval 6 bulan sampai EOT. Instrumen RAND SF-36
v1.0 diselesaikan pada awal dan setiap tahun selama periode observasi.
Instrumen PRO
Penelitian ini menggunakan instrumen PRO yang berbeda untuk menilai
gejala dan dampak HypoPT pada HRQoL pasien yang menerima rhPTH
(1-84): HypoPT-SD, FACIT-F, FACT-Cog, HADS, dan RAND SF-36 v1 .0
kuesioner dijelaskan secara rinci dalam metode tambahan. Perubahan dari
baseline studi 402 ke EOT dicatat untuk semua skor instrumen PRO, serta
perubahan skor RAND SF-36 dari baseline HEXT ke EOT. Data dasar HEXT
untuk instrumen PRO lainnya tidak tersedia.
Penilaian Kesehatan Tulang
Penanda pergantian tulang dinilai pada awal, setiap kunjungan studi, dan
EOT. Penanda resorpsi tulang adalah telopeptida terminal karboksi serum
kolagen tipe I (s-CTX) dan asam fosfatase-5b yang tahan tartrat. Penanda
pembentukan tulang adalah alkali fosfatase spesifik tulang, osteokalsin, dan
propeptida N-terminal prokolagen tipe I (PINP). Selain itu, pengatur sklerostin
remodeling tulang juga dinilai.
Pemindaian absorptiometri sinar-x energi ganda mengevaluasi BMD, dan
skor T dan Z pada tulang belakang lumbal (vertebra L1-L4), pinggul (leher
total dan femoralis), dan sepertiga radius distal (lengan) dilakukan pada setiap
kunjungan penelitian. dan EOT.
Analisis statistik
Tidak ada penghitungan ukuran sampel formal atau uji statistik yang
dilakukan. Seluruh data yang disajikan bersifat deskriptif; 95% CI disediakan
untuk sarana tersebut. Nilai yang diamati, perubahan, dan persentase
perubahan dari awal penanda biokimia dirangkum pada awal, setiap kunjungan
studi, dan EOT, dan dievaluasi menggunakan grafik garis.
Hasil
Karakteristik Pasien
Sebanyak 39 pasien terdaftar dan menerima rhPTH (1-84).
Karakteristik awal pasien dan data paparan pengobatan dirangkum dalam
Tabel 1. Usia rata-rata (SD) adalah 51,9 (12,2) tahun; sebagian besar pasien
adalah perempuan (79,5%) dan berkulit putih (97,4%). Semua pasien telah
terpajan rhPTH (1-84) sebelum penelitian ini dengan durasi rata-rata (SD) 8,5
(3,5) tahun; dosis rhPTH (1-84) dasar tersedia untuk 36 pasien; rata-rata (SD)
total lama paparan adalah 10,8 (3,5) tahun. Pasien pertama didaftarkan pada
bulan Oktober 2016 dan pencatatan pasien terakhir dilakukan pada bulan
Desember 2019; rata-rata (SD) lama paparan rhPTH (1-84) selama penelitian
ini adalah 30,3 (5,8) bulan. Terutama karena penarikan kembali Badan
Pengawas Obat dan Makanan AS, semua pasien menghentikan penelitian
sebelum menyelesaikan 36 bulan pengobatan selama studi ekstensi ini. Pada
awal studi lanjutan, pasien menerima dosis median (IQR) suplemen kalsium
dan vitamin D masing-masing sebesar 947,5 (600-1650) mg/hari dan 0,0
(0,0-0,3) mg/hari, dan mean (SD) dosis harian rhPTH(1-84) yang diresepkan
pada awal adalah 68,1 (24,4) mg.
Dosis harian rhPTH (1-84) yang paling umum pada awal adalah 75 mg yang
diresepkan untuk 33,3% pasien, diikuti oleh 50 mg, 100 mg, dan 25 mg yang
diresepkan masing-masing untuk 30,6%, 25,0%, dan 11,1% pasien. . Dari 35
pasien dengan data yang tersedia, 7 (20,0%) menerima tiazid pada awal.
Machine Translated by Google

MR Rubin, N. Cusano, S. Yin dkk. Praktek Endokrin xxx (xxxx) xxx

Tabel 1 EOT) (Gbr. 3B). Proporsi pasien yang menerima tiazid meningkat dari 20,0%
Karakteristik Dasar Pasien pada awal menjadi 37,1% pada EOT.
Ciri N ¼ 39

Umur, y, rata-rata (SD) 51.9 (12.2)

Efek pada Penanda Perputaran Tulang dan BMD
Usia, y, n (%)
18 hingga <45 10 (25.6) Rata-rata (SD) s-CTX adalah 1,2 (2,4) mg/L pada awal dan 0,6 (1,1) mg/L
45 hingga <65 22 (56.4) pada EOT; perubahan ini tidak dianggap bermakna secara klinis. Alkaline
65 7 (17.9) fosfatase spesifik tulang, osteokalsin, PINP, sklerostin, dan asam fosfatase-5b
Jenis Kelamin, n (%)
yang resisten terhadap tartrat tetap stabil antara awal dan EOT (Tabel 2).
Pria 8 (20,5)
Data dasar untuk penanda pergantian tulang hanya tersedia untuk 11 hingga
Perempuan 31 (79,5)
15 pasien dibandingkan dengan nilai EOT, yang tersedia untuk setidaknya 35
Ras, n (%)
Asia pasien. BMD yang dinilai dengan absorptiometry sinar-x energi ganda tidak
1 (2,6)
Putih 38 (97,4)
menunjukkan perubahan yang berarti secara klinis dari awal hingga EOT
Lainnya 0 (0) (Tabel 3).
Durasi hipoparatiroidisme, y, mean (SD) 18,6 (12,0)
Suplemen kalsium yang diresepkan, mg/hari, median (IQR) 947,5 (600-1650)a Kualitas Hidup Terkait Kesehatan
Suplemen vitamin D aktif yang diresepkan, mg/hari, median (IQR) 0,0 (0,0-0,3)a
Durasi paparan rhPTH(1-84) sebelumnya, y (SD) 8,5 (3,5) Nilai rata-rata (SD) subskala gejala HipoPT-SD adalah 1,4 (1,0) pada awal
RhPTH yang diresepkan (1-84), mg/hari, rata-rata 68,1 (24,4)
dan 1,2 (0,8) pada EOT. Skor subskala dampak adalah 0,5 (0,6) pada awal
(SD)a Dosis rhPTH yang diresepkan (1-84)
dan 0,4 (0,4) pada EOT, sedangkan skor item kecemasan dan kesedihan atau
25 mg/hari, n (%) 4 (11.1)
depresi umumnya dipertahankan selama penelitian (Tabel 4). Skor HRQoL
50 mg/hari, n (%) 11 (30.6)
75 mg/hari, n (%) 12 (33.3)
yang dinilai menggunakan FACT-Cog, FACIT-F, HADS, dan RAND SF-36
100 mg/hari, n (%) 9 (25.0) v1.0 pada awal dan EOT disajikan pada Tabel 5. Sebagian besar skor domain
Penggunaan tiazid, n (%)b 7 (20.0) RAND SF-36 v1.0 menunjukkan peningkatan dalam aspek HRQoL yang
sesuai , baik dari HEXT dan mempelajari 402 baseline untuk mempelajari 402
Singkatan: hari ¼; rhPTH(1-84) ¼ hormon paratiroid manusia rekombinan (1-84); tahun ¼
tahun. EOT (Gbr. 4). Berarti (SD)
A
Semua pasien menerima rhPTH (1-84) pada awal; namun, data mengenai dosis individu Skor gabungan kesehatan mental RAND SF-36 v1.0 adalah 49,0 (9,1) pada
hanya tersedia untuk 36 pasien. penelitian awal 402 dan 48,2 (11,1) pada EOT; skor gabungan fisik rata-rata
B
Data tersedia untuk 35 pasien.
(SD) adalah 42,7 (11,1) pada awal penelitian 402 dan 43,3 (10,5) pada EOT
(Tabel 5).

Parameter Biokimia Kejadian Buruk

Rata-rata (SD) konsentrasi AASC adalah 7,7 (0,9) mg/dL pada awal (awal
perpanjangan studi) dan 8,3 (1,1) mg/dL pada EOT (Gambar 2A). Sebagian
besar pasien memiliki konsentrasi AASC dalam kisaran yang ditentukan
penelitian yaitu 7,5 mg/dL hingga batas atas normal dari awal hingga EOT
(kisaran: 65,6-83,3%). Konsentrasi fosfat serum rata-rata (SD) adalah 3,9 (0,7)
mg/dL pada awal dan 4,1 (0,7) mg/dL pada EOT; kadar rata-rata tetap dalam
kisaran referensi normal 2,5-4,7 mg/dL22 (Gambar 2B) selama penelitian
(kisaran: 3,9-4,2 mg/dL). Rata-rata (SD) produk kalsium-fosfat serum adalah
31,0 (6,2) mg2 /dL2 pada awal dan 34,7 (5,0) mg2 /dL2 pada EOT dan
dipertahankan dalam kisaran normal (0,0-54,6 mg2 / dL2 ) selama periode
penelitian (Gambar .2C ). Rerata (SD) ekskresi kalsium urin 24 jam adalah
220,823(129,7) mg pada awal (awal perpanjangan penelitian) dan 264,1 (152,7)
mg pada EOT.
Sepanjang penelitian, rata-rata kalsium urin 24 jam dipertahankan di bawah
atau di sekitar batas atas referensi (pria: 300 mg/hari, wanita: 250 mg/hari24;
kisaran: 196,0-298,9 mg/hari) (Gbr. 2D) .
Selama penelitian, 261 AE yang muncul akibat pengobatan dilaporkan
pada 36 pasien (Tabel 6), untuk 3 pasien tidak ada AE yang dilaporkan. Pada
4 pasien (10,3%), AE dianggap terkait pengobatan: patah tulang ekstremitas
atas, hiperkalsemia, gangguan ginjal, dan ureterolitiasis.
Dengan EOT, semua kecuali 1 AE terkait pengobatan telah teratasi atau
sedang teratasi. Pengecualiannya adalah hiperkalsemia pada 1 pasien, yang
belum teratasi. Sebanyak 24 SAE dilaporkan pada 6 pasien, tidak ada yang
dianggap terkait pengobatan. Jumlah pasien yang menderita SAE dan
memerlukan rawat inap pada setiap kunjungan berkisar antara 1 (pada awal
dan bulan ke-30) dan 5 (pada bulan ke-12), dengan lama rawat inap berkisar
antara 0 hingga 9 hari.
Sepanjang penelitian, 5 pasien memiliki bersihan kreatinin 60 mL/menit/
1,73 m2 atau kurang. Tidak ada perubahan bermakna secara klinis dari awal
rata-rata eGFR yang dilaporkan (persentase perubahan dari awal ke EOT:
2,41%). Antibodi anti-PTH non-netralisir terdapat pada 2 dari 34 pasien pada
awal dan 5 dari 36 pasien pada EOT.

Efek pada Suplementasi dan Penggunaan Thiazide Diskusi

Dalam penelitian ini, dosis suplemen kalsium dan vitamin D dipertahankan.
Pasien dalam penelitian kami telah diobati dengan rhPTH (1-84) untuk jangka
waktu yang lama (rata-rata 8,5 tahun), sehingga diharapkan tidak terjadi
perubahan nyata pada suplementasi kalsium dan vitamin D.
Tingkat kebutuhan suplementasi kalsium dan unsur kalsium tetap stabil
selama penelitian (median [IQR]: 947,5 [600-1650] mg/hari pada awal dan
947,5 [600-1550] mg/hari pada EOT; dan 600,0 [194-1191] ] mg/hari pada
awal dan masing-masing 499,8 [129-1100] mg/hari pada EOT) (Gbr. 3A).
Dosis median (IQR) vitamin D aktif dipertahankan dan tidak ada pasien yang
memerlukan vitamin D pada EOT (0,0 [0,0-0,3] mg/hari diperlukan pada awal
dan 0,0 [0,0-0,0] mg/hari pada awal
4
Penelitian ini menyediakan data keamanan dan kemanjuran dari pasien
dengan masa pengobatan terlama tanpa gangguan untuk setiap sediaan
PTH yang digunakan untuk indikasi apa pun hingga saat ini. Semua pasien
telah menerima rhPTH (1-84) sebelum mereka memasuki penelitian.
Akibatnya, efek pengobatan rhPTH (1-84) pada homeostasis kalsium dan
fosfat, kesehatan tulang, dan HRQoL akan terjadi pada awal pengobatan, dan
kami tidak berharap untuk mengamati perubahan nyata pada parameter ini
selama jangka waktu tertentu. periode dilaporkan.
Secara keseluruhan, hasil efikasi biokimia sejalan dengan temuan dari
penelitian sebelumnya, termasuk penelitian terbaru yang melibatkan beberapa
pasien dari kelompok ini,12 menunjukkan bahwa rhPTH(1-84) dapat
mempertahankan rata-rata konsentrasi AASC di dalam atau di dekat target.
Machine Translated by Google

MR Rubin, N. Cusano, S. Yin dkk. Praktek Endokrin xxx (xxxx) xxx

A B
10 6

8
4
7

6
neus/isgn)lmodk(
La
seealiB
trsgauenrrb d
a
s
y

isartm
m
aniua
nakin

gft)rsatm
t-a/ua
m oR
ea
L ds(rf
2

2
1

0 0
0 6 12 18 24 30 EOT 0 6 12 18 24 30 EOT
Kunjungan (bulan) Kunjungan (bulan)
n= 33 24 32 33 30 23 36 n= 33 24 32 33 30 23 36

C D
60 600

50 500

40 400
Lrd
2om
/)2dg
ku p(

30 300
eoB
tutraiusfrrslea
-mim sf
k

20 200
k)/isa
ismeu-ra g ikraR
trlatm
ins a e
u
h
k(r

10 100

0 0
0 6 12 18 24 30 EOT 0 6 12 18 24 30 EOT
Kunjungan (bulan) Kunjungan (bulan)
n= 33 24 32 33 30 23 36 n= 35 22 29 22 20 18 35

Gambar 2. Rata-rata (SD) (A) konsentrasi kalsium serum yang disesuaikan dengan albumin, (B) kadar fosfat serum, (C) produk kalsium-fosfat serum, dan (D) ekskresi kalsium urin 24 jam
pada setiap kunjungan belajar. Bilah kesalahan mewakili SD. Garis referensi menunjukkan: kisaran target konsentrasi kalsium serum yang disesuaikan dengan albumin (8,0-9,0 mg/dL) pasien
23
dengan hipoparatiroidisme (A); perkiraan kisaran normal kadar fosfat serum (2,5-4,7 mg/dL)22 (B); tingkat produk kalsium-fosfat serum yang diinginkan (<55 mg2 /dL2 ) (C);
batas atas kadar ekskresi kalsium urin pada pria: 300 mg/hari (garis putus-putus) dan wanita: 250 mg/hari (garis putus-putus) (D).24 EOT ¼ akhir pengobatan.

A 8000 Suplementasi kalsium

B 2.0 Vitamin D aktif

6000 1.5

4000 1.0
s-)isai/rgotaaÿD
h(r
aaD
irotm
g
s-)/isa h(r

2000 0,5

0 0,0
hal EOT hal EOT
Kunjungan Kunjungan

Gambar 3. Median dosis harian (A) kalsium tambahan dan (B) vitamin D aktif, menurut data yang diberikan peneliti. Data tersedia dari 36 pasien pada awal dan akhir
pengobatan. BL ¼ garis dasar; EOT ¼ akhir pengobatan.

5
Machine Translated by Google

MR Rubin, N. Cusano, S. Yin dkk. Praktek Endokrin xxx (xxxx) xxx

Meja 2 Tabel 3
Nilai yang Diamati dari Penanda Pergantian Tulang pada Awal dan Akhir Perawatan Nilai Pengamatan Parameter Kepadatan Mineral Tulang Dinilai dengan Sinar-X Energi Ganda
Absorptiometri pada Awal dan Akhir Perawatan
Penanda pergantian tulang N Nilai yang diamati
Mineral tulang N Mineral tulang skor T, skor Z,
Penanda resorpsi tulang
parameter kepadatan kepadatan, g/cm2 , berarti (SD) berarti (SD)
s-CTX, mg/L, rata-rata (SD)
berarti (SD)
Dasar 11 1.2 (2.4)
EOT 35 Tulang belakang pinggang (L1-L4)
0,6 (1.1)
Dasar 24 1,20 (0,2) 1,25 (1,9) 2.13 (1.9)
TRAP-5b, U/L, rata-rata (SD)
Dasar 15 EOT 36 1,17 (0,2) 1,09 (1,8) 2.03 (1.8)
6.2 (6.9)
EOT 36 Leher femoralis
6.4 (5.3)
Penanda pembentukan tulang Dasar 24 0,97 (0,2) 0,88 (1,7) 1,78 (1,5)
EOT 36 0,94 (0,2) 0,64 (1,6) 1.61 (1.5)
BSAP, U/L, rata-rata (SD)
Dasar 15 27.6 (19.9) radius 1/3 distal

EOT 36 Dasar 24 0,69 (0,1) 0,20 (1,4) 0,78 (1,4)

30,0 (20,5)
EOT 36 0,70 (0,1) 0,40 (1,4) 0,65 (1,4)
Osteokalsin, mg/L, rata-rata (SD)
Dasar 13 Total pinggul
54,7 (87,7)
EOT 36 Dasar 24 1,10 (0,2) 1,05 (1,3) 1.66 (1.3)
57,7 (92,8)
EOT 36 1,08 (0,2) 0,89 (1,2) 1.56 (1.2)
PINP, mg/L, rata-rata (SD)
Dasar 15 170,0 (339,6) Singkatan: EOT ¼ akhir pengobatan.
EOT 36 178.0 (332.9)
Sklerostin, mg/L, rata-rata (SD)
Dasar 15 0,5 (0,6) penyakit ginjal kronis, dan batu ginjal dan nefrokalsinosis,
EOT 36 0,6 (0,6) dibandingkan dengan pasien tanpa HipoPT.4,5 Sebaliknya, setelah
Singkatan: BSAP ¼ alkali fosfatase spesifik tulang; EOT ¼ akhir pengobatan; menyesuaikan perancu, pasien yang menerima rhPTH (1-84) memiliki
PINP ¼ propeptida N-terminal prokolagen tipe I; s-CTX ¼ terminal karboksi serum risiko kejadian penyakit ginjal kronis yang jauh lebih rendah dibandingkan
telopeptida kolagen tipe 1; TRAP-5b ¼ asam fosfatase-5b tahan tartrat. anggota kelompok kontrol historis dengan HypoPT yang tidak
menerima rhPTH(1-84),28 menunjukkan bahwa kontrol kalsium dan
Kadar fosfat yang dihasilkan oleh rhPTH(1-84) dapat menjaga fungsi ginjal dalam
kisaran untuk pasien dengan HipoPT (2,0-2,25 mmol/L).9 Meskipun beberapa jangka panjang. Data dari calon
perubahan numerik kecil dari baseline ke EOT diamati uji coba terkontrol akan membantu untuk memperjelas masalah ini.
parameter biokimia lainnya, perubahan ini tidak dipertimbangkan Dalam penelitian sebelumnya di mana pasien belum menerima rhPTH(1-
bermakna secara klinis karena nilai rata-rata sepanjang penelitian 84) sebelum pendaftaran studi, rhPTH(1-84) dikaitkan dengan
berada dalam kisaran yang diinginkan (0,8-1,7 mmol/L untuk serum fosfat,27 <7,5 penurunan kebutuhan suplementasi kalsium dan vitamin
mmol/24 jam (pria) dan <6,25 mmol/24 jam (wanita) untuk D.9,29
Ekskresi kalsium urin 24 jam,23,24 dan <4,4 mmol2 /L2 untuk HypoPT dikaitkan dengan dampak yang cukup besar pada HRQoL
produk kalsium-fosfat).23 Peningkatan penggunaan diuretik thiazide mungkin meskipun menggunakan terapi konvensional. Dalam sebuah penelitian terhadap pasien dengan
diantisipasi selama periode 3 tahun pada pasien ini HypoPT di Jerman (>95% di antaranya menerima pengobatan konvensional
populasi dengan HipoPT kronis. terapi), pasien melaporkan skor kecemasan, depresi, dan somatisasi Symptom
Mempertahankan homeostasis kalsium dan fosfat sangat penting Checklist-90 yang jauh lebih buruk dibandingkan dengan
untuk mencegah efek akut dan kronis dari HypoPT. Namun, pasien kontrol yang cocok.30 Sebuah studi cross-sectional yang dilakukan di Denmark
yang diobati dengan terapi konvensional tetap berisiko juga menemukan bahwa sebagian besar pasien dengan HypoPT memiliki skor yang lebih rendah
mengembangkan komplikasi ginjal. Analisis retrospektif AS domain RAND SF-36 dibandingkan kelompok kontrol yang cocok,31 dan, dalam a
data klaim kesehatan menunjukkan hal itu, setelah disesuaikan dengan perancu Penelitian di Norwegia, skor RAND SF-36 pasien dengan HypoPT adalah
faktor, pasien dengan HipoPT kronis dikelola dengan konvensional secara signifikan lebih rendah dibandingkan skor referensi dari masyarakat umum,
terapi berada pada peningkatan risiko penurunan eGFR, stadium 3 atau lebih buruk sementara skor HADS lebih tinggi pada kelompok HypoPT,

Tabel 4
Skor Subskala Buku Harian Gejala Hipoparatiroidisme pada Setiap Kunjungan

Titik waktu Statistik Subskala gejala Kecemasan Kesedihan atau depresi Subskala dampak
Dasar N 33 33 33 31

Skor, rata-rata (SD) 1,4 (1,0) 0,8 (0,9) 0,5 (0,6) 0,5 (0,6)
Untuk 6 N 24 24 24 24

Skor, rata-rata (SD) 1,2 (1,1) 0,8 (0,9) 0,6 (0,7) 0,4 (0,5)
Untuk 12 N 33 33 33 33

Skor, rata-rata (SD) 1,0 (0,8) 0,8 (0,9) 0,3 (0,5) 0,4 (0,5)
Untuk 18 N 33 33 33 33

Skor, rata-rata (SD) 1.1 (0.8) 0,8 (0,7) 0,5 (0,6) 0,4 (0,4)
Untuk 24 N 30 30 30 30

Skor, rata-rata (SD) 1,1 (0,8) 0,8 (0,7) 0,6 (0,8) 0,4 (0,5)
Untuk 30 N 26 26 26 26

Skor, rata-rata (SD) 1,2 (1,0) 0,9 (1,0) 0,5 (0,9) 0,4 (0,4)
EOT N 36 36 36 36

Skor, rata-rata (SD) 1.2 (0.8) 1.1 (1.1) 0,6 (0,9) 0,4 (0,4)

Singkatan: EOT ¼ akhir pengobatan; Bulan ¼ bulan.

Skor berkisar antara 0 hingga 4 pada subskala gejala, item kecemasan, item kesedihan atau depresi, dan 0 hingga 2 pada subskala dampak, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih buruk
dan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan.

6
Machine Translated by Google

MR Rubin, N. Cusano, S. Yin dkk. Praktek Endokrin xxx (xxxx) xxx

Tabel 5 gejala dan dampak HypoPT dinilai dengan HypoPT-SD,

Penilaian Fungsional Terapi KankerFungsi kognitif, Penilaian Fungsional Terapi Penyakit Kronis- yang juga secara khusus dikembangkan untuk pasien dengan HypoPT
Kelelahan, Skala Kecemasan dan Depresi di Rumah Sakit, dan
sebagai instrumen FACT-Cog, FACIT-F, HADS, dan RAND SF-36 v1.0
Penelitian dan Pengembangan 36-Item Survei Kesehatan Bentuk Pendek versi 1.0 Skor pada
Awal dan Akhir Perawatan umum digunakan pada pasien dengan penyakit kronis. HRQoL pasien
skor umumnya dipertahankan selama penelitian ini. Ini
Hasil yang dilaporkan oleh pasien mengukur Baseline EOT
temuan yang menjanjikan mendukung manfaat jangka panjang rhPTH (1-84)
N Berarti (SD) N Berarti (SD) pada HRQoL pada pasien dengan HypoPT, meskipun double-blind
FAKTA-Gigi uji coba terkontrol diperlukan untuk mengkonfirmasi hal ini. Skor RAND SF-36 v1.0
Gangguan kognitif yang dirasakan 36 52.1 (14.1) 36 51.7 (13.7) meningkat dari garis dasar HEXT untuk mempelajari 402 EOT, menunjukkan
Dampak terhadap kualitas hidup 36 10.8 (5.1) 36 11.5 (4.4) tren menuju perbaikan di semua domain. Kebanyakan RAND SF-36
Komentar dari orang lain 35 14.1 (3.2) 36 14.4 (2.4)
skor subskala v1.0 meningkat dari awal studi 402 ke EOT,
Kemampuan kognitif yang dirasakan 36 18.4 (6.3) 36 18.7 (6.0)
menyarankan tren menuju perbaikan dari waktu ke waktu, dengan pengecualian
APAKAH-F 36 34,3 (12,6) 36 33,2 (12,3)
HADS
skala fungsi peran fisik, emosional, dan sosial
36 36 skor, yang sedikit menurun seiring berjalannya waktu. Namun besarnya
Kecemasan 4.5 (3.5) 3.7 (3.0)
Depresi 36 6.2 (4.8) 36 5.8 (3.9) peningkatan HRQoL dari studi dasar 402 hingga EOT di
RAND SF-36 v1.0 Skor domain RAND SF-36 v1.0 lebih kecil dari yang dilaporkan
Komposit fisik 35 42,7 (11,1) 34 43,3 (10,5) dari garis dasar HEXT ke EOT (Gbr. 4). Hal ini menunjukkan potensi efek rhPTH
Daya hidup 35 45,1 (25,6) 34 45,4 (22,9) (1-84) pada HRQoL dari waktu ke waktu.
Fungsi fisik 35 72,6 (30,4) 34 74,0 (21,6) Pasien dengan HypoPT mengalami perubahan kepadatan tulang dan pergantian
Sakit tubuh 35 56,6 (27,7) 34 59,5 (23,8) tulang dibandingkan dengan kontrol yang sehat.34,35 Dalam studi HYPO, rhPTH(1-
Persepsi kesehatan umum 36 52,0 (24,5) 34 54,1 (25,7)
84) dikaitkan dengan peningkatan BMD di tulang belakang lumbal dan
Fungsi peran fisik 35 59,3 (41,6) 34 53,7 (42,3)
penurunan kepadatan di sepertiga distal radius, serta meningkat
Komposit kesehatan mental 35 49,0 (9,1) 34 48,2 (11,1)
pergantian tulang dibandingkan dengan awal (di mana pasien berada
Fungsi peran emosional 35 77,1 (35,9) 34 69,6 (39,7)
Fungsi peran sosial 35 76,4 (24,2) 34 74,6 (23,9) rhPTH [1-84] naif).36,37 Perubahan ini bertahan setelah 8 tahun
Kesehatan mental 35 73,9 (17,0) 34 75,5 (17,3) pengobatan rhPTH(1-84),11 dan setelah 6 tahun penanda pergantian tulang
mencapai kondisi stabil baru yang menyerupai tingkat euparatiroid.29
Singkatan: EOT ¼ akhir pengobatan; FACIT-F ¼ Penilaian Fungsional Kronis
Terapi Penyakit-Kelelahan; FAKTA-Cog ¼ Penilaian Fungsional Kanker Secara keseluruhan, penanda pergantian tulang tidak berubah secara klinis
TerapieFungsi kognitif; HADS ¼ Skala Kecemasan dan Depresi Rumah Sakit; RAND sejauh mana relevan selama penelitian ini; namun, data dasar hanyalah data dasar saja
SF-36 v1.0 ¼ Penelitian dan Pengembangan versi Survei Kesehatan Bentuk Pendek 36 Item tersedia untuk kurang dari setengah pasien yang mengikuti penelitian. TIDAK
1.0.
perubahan berarti pada BMD terdeteksi. Temuan ini adalah
Skor FACT-Cog berkisar antara 0 hingga 4, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kognitif yang lebih baik
meyakinkan karena menunjukkan bahwa pengeroposan tulang tidak bertambah
berfungsi.19 Tanggapan FACIT-F diberi skor pada skala 4 poin, dengan skor tinggi
mewakili fungsi yang lebih tinggi atau kelelahan yang lebih sedikit.18 Penilaian HADS untuk setiap item berkisar dengan penggunaan rhPTH (1-84) yang berkepanjangan, meskipun tidak ada perbandingan dengan a
dari 0 hingga 3, dengan skor total >8 yang menunjukkan kecemasan atau depresi.20 RAND SF-36 rhPTH(1-84)-dasar naif diukur dalam penelitian ini. Baru-baru ini
v1.0 diberi skor dari 0 hingga 100 dan item dirata-ratakan; skor yang lebih tinggi menunjukkan yang lebih baik laporan, yang mencakup beberapa pasien dari kelompok ini, PINP
kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan.25,26
dan s-CTX meningkat setelah pengobatan rhPTH (1-84) dan secara keseluruhan
tetap di atas tingkat pra-perawatan selama 12 tahun
menunjukkan gejala yang lebih buruk.32 Keluhan HRQoL yang paling umum di periode observasi.12 Setelah 12 tahun pengobatan dengan rhPTH (1-84),
antara pasien dengan HypoPT dilaporkan adalah kecemasan, tingkat BMD radial secara numerik lebih rendah daripada tingkat sebelum perawatan
depresi, kelelahan, dan gangguan kognitif.6 sedangkan BMD tulang belakang lumbal secara numerik lebih tinggi dibandingkan
Terapi rhPTH (1-84) selama dua puluh empat minggu secara signifikan tingkat sebelum pengobatan.12 Penelitian tambahan mungkin diperlukan untuk lebih lanjut
meningkatkan HRQoL pasien dari awal di beberapa domain menyelidiki dampak pengobatan berkepanjangan dengan rhPTH (1-84) pada
diukur dengan RAND SF-36 selama uji coba terkontrol secara acak, BMD.
dengan data tambahan yang menunjukkan bahwa manfaat HRQoL dipertahankan Profil keamanan rhPTH (1-84) telah dilaporkan sebelumnya
melalui 8 tahun pengobatan.33 Dalam penelitian ini, penyakit studi.9,29 Dalam rejimen dosis 25, 50, 75, dan 100 mg sekali

Garis dasar HEXT untuk mempelajari 402 EOT

Pelajari 402 dasar untuk mempelajari 402 EOT

60

40

20

0
D
o
nahab.u-)ra aPs(r
retkS

ÿ20

ÿ40

ÿ60

Daya hidup Fisik Jasmani Umum Fisik Emosional Sosial Mental

berfungsi nyeri kesehatan peran peran peran kesehatan

persepsi berfungsi berfungsi berfungsi

Gambar 4. Perubahan rata-rata (SD) dalam skor Penelitian dan Pengembangan 36-Item Survei Kesehatan Bentuk Pendek versi 1.0 dari skor awal HEXT (BL) ke studi 402 akhir pengobatan (EOT) dan
pelajari 402 BL ke EOT. Di semua parameter, data dari HEXT tersedia untuk 25 pasien di BL dan 39 pasien di EOT. Data dari penelitian 402 tersedia untuk 35 pasien di BL,
kecuali untuk persepsi kesehatan umum (n ¼ 36), dan 34 pasien di EOT. Penelitian dan Pengembangan 36 Item Survei Kesehatan Bentuk Pendek versi 1.0 diberi skor dari 0 hingga 100 dan item
dirata-ratakan; skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup terkait kesehatan yang lebih baik.25,26 EOT ¼ akhir pengobatan.

7
Machine Translated by Google

MR Rubin, N. Cusano, S. Yin dkk. Praktek Endokrin xxx (xxxx) xxx

Tabel 6 namun, memiliki beberapa keterbatasan. Ukuran sampelnya kecil,

Kejadian Buruk
mencerminkan kelangkaan penyakit ini, dan tidak ada kelompok kontrol.
Kejadian buruk N ¼ 39 Selain itu, semua pasien dalam penelitian ini sudah terpapar

Pasien, n (%) Acara, n

rhPTH(1-84) selama beberapa tahun sehingga data dasar yang mencerminkan
pengukuran pra-perawatan tidak dapat digunakan sebagai perbandingan.
TEH apa saja 36 (92.3) 261
Meskipun demikian, data menunjukkan stabilitas yang konsisten di berbagai domain
TEAE dialami oleh 2 pasiena
17 sepanjang keseluruhan masa studi ekstensi.
Kecemasan 16 (41,0)
Hipokalsemia 11 (28,2) 8 25
Depresi (20,5) 6 8 Kesimpulan
Hipertensi (15,4) 4 7
Mual (10,3) 3 5
Penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan rhPTH(1-
Artralgia (7,7) 3 4
84) pada kisaran dosis sekali sehari (25-100 mg) dapat ditoleransi dengan baik,
Sembelit (7,7) 3 2
5
tanpa tingkat AE terkait pengobatan yang tinggi. Penggunaan jangka panjang
Hipokalemia (7,7) 3
3 rhPTH(1-84) mempertahankan kalsium serum dalam kisaran target
Neoplasmab (7,7) 3
Nyeri pada ekstremitas (7,7) 2 3 untuk pasien dengan HipoPT, dan mempertahankan fosfat serum, produk kalsium-
Alanin aminotransferase meningkat (5,1) 2 2 fosfat, dan ekskresi kalsium urin 24 jam
Aspartat aminotransferase meningkat (5,1) 2 2 dalam rentang referensi, tanpa perlu ditingkatkan
Diare ( 5.1) 2 2 dosis tambahan kalsium dan vitamin D. Itu juga dipertahankan
Hipersensitivitas obat (5.1) 2 2
HRQoL dinilai dengan berbagai alat, termasuk penyakit spesifik
Sakit kepala (5.1) 2 2
HipoPT-SD. Yang penting, pengeroposan tulang tidak terjadi pada ekstensi ini
Hiperlipidemia (5.1) 2 2
penelitian, meskipun mayoritas pasiennya adalah wanita berusia antara 45 tahun
Hipoestesia (5.1) 2 2
3
dan 65 tahun, yang biasanya merupakan kelompok rentan. Data ini memberikan
Hipomagnesemia (5.1) 2
2 bukti bahwa penggantian rhPTH(1-84) berkepanjangan pada pasien dengan
Hipotiroidisme (5.1) 2
Insomnia (5.1) 2 2 HypoPT tidak dikaitkan dengan penurunan efektivitas atau
Kejang otot (5.1) 2 2 perubahan profil keamanan. Penelitian di masa depan diperlukan untuk mengevaluasi
Mialgia (5.1) 2 2 efek pengobatan PTH yang diperpanjang terhadap komplikasi jangka panjang
Alergi musiman (5.1) 2 2 HypoPT.
Varises vena (5.1) 2

TEAE berdasarkan tingkat keparahan tertinggi

Lembut tidak
Ketersediaan Data
7 (17.9)
Sedang 20 (51.3) 9 tidak

Berat (23.1) tidak Kumpulan data, termasuk protokol penelitian yang disunting, disunting
AE terkait pengobatan rencana analisis statistik, dan data masing-masing peserta yang mendukung hasil
Hiperkalsemia 1 (2.6) 1 yang dilaporkan dalam artikel ini, akan tersedia di dalamnya
Gangguan ginjal 1 (2.6) 1 3 bulan sejak permintaan awal hingga peneliti yang memberikan proposal yang
Fraktur ekstremitas atas 1 (2.6) 1
masuk akal secara metodologis. Data akan diberikan setelahnya
Ureterolitiasis 1 (2.6) 1
deidentifikasi, sesuai dengan undang-undang privasi yang berlaku, data
TEAEsc yang serius
perlindungan, dan persyaratan untuk persetujuan dan anonimisasi.
Kejang jantung 1 (2.6) 1
Hernia hiatus 1 (2.6) 1

Kolesistitis 1 (2.6) 1 Penyingkapan

Hipokalsemia 3 (7.7) 8
Hiperkalemia 1 (2.6) 1 MRR adalah peneliti studi untuk Takeda Pharmaceuticals USA,
Hipomagnesemia 1 (2.6) 1 Inc dan Ascendis. NC menerima dana penelitian dari Shire, seorang Takeda
Kanker payudara 1 (2.6) 1
perusahaan, dan Takeda Pharmaceuticals USA, Inc dan bertindak sebagai a
Singkatan: AE ¼ kejadian buruk; ND ¼ tidak ada data; TEAE ¼ pengobatan muncul pembicara untuk Alexion dan konsultan untuk Ascendis. SY, ET, dan OA
kejadian buruk. dipekerjakan oleh Takeda Development Center Americas Inc, Lex-ington, MA,
A
Daftar tersebut tidak termasuk infeksi, cedera, keracunan, komplikasi prosedur, dan
USA dan memegang saham/opsi saham Takeda; RDF adalah
gangguan pernapasan dan kulit.
B
Neoplasma termasuk adenoma adrenal, kanker payudara, dan osteoma; semuanya
dipekerjakan oleh Takeda Pharmaceuticals USA, Inc pada saat itu
dianggap tidak berhubungan dengan obat yang diteliti. belajar, memegang saham/opsi saham Takeda dan sekarang bertindak sebagai
C
Sebanyak 24 TEAE serius dialami oleh 6 pasien. Daftar ini tidak termasuk konsultan untuk Takeda Pharmaceuticals USA, Inc.
infeksi, cedera, keracunan, komplikasi prosedur, serta pernafasan dan kulit
gangguan.
Pengakuan

Penelitian ini didanai oleh Shire Human Genetic Therapies, Inc, a

digunakan setiap hari dalam penelitian ini, rhPTH (1-84) dapat ditoleransi dengan baik,
Perusahaan Takeda, Lexington, MA, AS. Dukungan penulisan medis adalah
yang konsisten dengan pengamatan sebelumnya. Meskipun ada
disediakan oleh Valentina Bart, PhD dari PharmaGenesis Cardiff, Cardiff,
1 patah tulang, 1 episode nefrolitiasis, dan 1 kelainan ginjal dilaporkan, hal ini
Inggris dan disponsori oleh Takeda Development Center Americas Inc.
mungkin disebabkan oleh riwayat alami dari penyakit tersebut.
Data dari penelitian ini telah dipaparkan dalam poster pada Kongres Endokrinologi
penyakit daripada pengobatan rhPTH (1-84) dan semuanya teratasi atau
Eropa pada tahun 2022.
teratasi pada akhir penelitian.

Referensi
Kekuatan dan Keterbatasan
1. Shoback D. Praktek klinis. Hipoparatiroidisme. N Engl J Med. 2008;359:
391e403.
Paparan pengobatan rata-rata untuk pasien dalam penelitian ini adalah sampai saat ini 2. Bilezikian JP, Brandi ML, Cusano NE, dkk. Penatalaksanaan hipoparatiroidisme:
durasi terlama dari setiap penelitian yang dilakukan di bidang ini. Pembelajaran sekarang dan masa depan. J Clin Endokrinol Metab. 2016;101:2313e2324.

8
Machine Translated by Google
MR Rubin, N. Cusano, S. Yin dkk.
3. Goltzman D, Mannstadt M, Marcocci C. Fisiologi sumbu hormon kalsium-paratiroid -vitamin D. Res
Horm Depan. 2018;50:1e13.
4. Gosmanova EO, Chen K, Rejnmark L, dkk. Risiko penyakit ginjal kronis dan perkiraan penurunan
laju filtrasi glomerulus pada pasien dengan hipoparatiroidisme kronis: studi kohort retrospektif.
Adv Ada. 2021;38:1876e1888.
5. Ketteler M, Chen K, Gosmanova EO, dkk. Risiko nefrolitiasis dan nefrokalsinosis pada pasien
dengan hipoparatiroidisme kronis: studi kohort retrospektif. Adv Ada. 2021;38:1946e1957.
6. Hadker N, Egan J, Sanders J, Lagast H, Clarke BL. Memahami beban penyakit yang terkait dengan
hipoparatiroidisme yang dilaporkan pada pasien dalam studi PARADOX. Praktek Endokr.
2014;20:671e679.
7. Informasi peresepan Natpara. Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS. Diakses 19 Mei 2023.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125511s020lbl.pdf
8. Ringkasan Natpar karakteristik produk Takeda Pharmaceuticals International AG. Diakses 19 Mei
2023. https://www.ema.europa.eu/en/docum ents/product-information/natpar-epar-product-
information_en.pdf 9. Mannstadt M, Clarke BL, Bilezikian JP, dkk. Keamanan dan
kemanjuran pengobatan 5 tahun dengan hormon paratiroid manusia rekombinan pada orang dewasa
dengan hipoparatiroidisme. J Clin Endokrinol Metab. 2019;104:5136e5147.
10. Mannstadt M, Clarke BL, Vokes T, dkk. Kemanjuran dan keamanan hormon paratiroid manusia
rekombinan (1e84) pada hipoparatiroidisme (REPLACE): studi fase 3 double-blind, terkontrol
plasebo, acak. Lancet Diabetes Endokrinol. 2013;1:275e283.
11. Tay YD, Tabacco G, Cusano NE, dkk. Terapi hipoparatiroidisme dengan rhPTH (1-84): penyelidikan
efikasi dan keamanan prospektif selama 8 tahun. J Clin Endokrinol Metab. 2019;104:5601e5610.
12. Agarwal S, McMahon DJ, Chen J, dkk. Efek klinis dan kerangka terapi jangka panjang
hipoparatiroidisme dengan rhPTH (1-84). J Tulang Penambang Res. 2023;38:480e492.
13. Takeda mengeluarkan penarikan NATPARA® (hormon paratiroid) untuk injeksi di AS karena potensi
partikulat karet _ FDA.pdf. Administrasi makanan dan obat-obatan AS. Diakses 19 Mei 2023.
https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/takeda-issues-us-recall-
natparar-parathyroid-horm one-injection-due-potential-rubber -partikulat#penarikan kembali-
pengumuman 14.NCT01199614. Uji Klinis.gov. Diakses 19 Mei 2023. https://clinicaltrials.
gov/ct2/show/NCT01199614?term¼HEXT&draw¼2&peringkat¼1
15. Sikjaer T, Rejnmark L, Rolighed L, Heickendorff L, Mosekilde L. Pengaruh penambahan PTH
(1-84) pada pengobatan konvensional hipoparatiroidisme: studi acak, terkontrol plasebo. J
Tulang Penambang Res. 2011;26:2358e2370.
16. Bilezikian JP, Clarke BL, Mannstadt M, dkk. Keamanan dan kemanjuran hormon paratiroid
manusia rekombinan pada orang dewasa dengan hipoparatiroidisme ditetapkan secara acak
untuk menerima dosis harian tetap 25 mg atau 50 mg . Klinik Ada. 2017;39:2096e2102.
17. Coles T, Chen K, Nelson L, dkk. Evaluasi psikometrik dari buku harian gejala hipoparatiroidisme.
Ukuran Hasil Hubungan Pasien. 2019;10:25e36.
18. Webster K, Cella D, Yost K. Penilaian fungsional sistem pengukuran terapi penyakit kronis (FACIT):
sifat, aplikasi, dan interpretasi.
Hasil Kehidupan Berkualitas Kesehatan. 2003;1:79.
19. Wagner LI, Sweet J, Butt Z, Lai JS, Cella D. Mengukur fungsi kognitif yang dilaporkan sendiri oleh
pasien : pengembangan penilaian fungsional terapi kanker- Instrumen Fungsi Kognitif yang
Dirasakan. J Dukungan Onkol. 2009;7:W32eW39.
Praktek Endokrin xxx (xxxx) xxx
20. Zigmond AS, Snaith RP. Skala kecemasan dan depresi rumah sakit. Scand Acta Psychiatr.
1983;67:361e370.
21. Ware Jr JE, CD Sherbourne. Survei kesehatan jangka pendek MOS yang terdiri dari 36 item (SF-36).
I. Kerangka konseptual dan pemilihan item. Perawatan Medis. 1992;30:473e483.
22. Berg J, Lane V. Patologi Harmoni; pendekatan pragmatis dan ilmiah terhadap variasi yang tidak
berdasar di laboratorium klinis. Biokimia Ann Clin. 2011;48: 195e197.
23. Bollerslev J, Rejnmark L, Marcocci C, dkk. Pedoman klinis Masyarakat Endokrinologi Eropa :
pengobatan hipoparatiroidisme kronis pada orang dewasa. Eur J Endokrinol. 2015;173:G1eG20.
24. Coe FL, Favus MJ, Crockett T, dkk. Pengaruh diet rendah kalsium terhadap ekskresi kalsium urin,
fungsi paratiroid dan serum 1,25(OH)2D3 tingkat pada pasien dengan hiperkalsiuria idiopatik dan
pada subjek normal. Apakah J Med. 1982;72:25e32.
25. Hays RD, Morales LS. RAND-36 mengukur kualitas hidup terkait kesehatan.
Ann Med. 2001;33:350e357.
26. Hays RD, CD Sherbourne, Mazel RM. Survei kesehatan RAND 36 item 1.0.
Ekonomi Kesehatan. 1993;2:217e227.
27. Yokum D, Kaca G, Cheung CF, Cunningham J, Fan S, Madden AM. Evaluasi protokol manajemen
fosfat untuk mencapai kadar fosfat serum optimal pada pasien hemodialisis. J Ren Nutr.
2008;18:521e529.
28. Rejnmark L, Ayodele O, Lax A, Mu F, Swallow E, Gosmanova EO. Risiko perkembangan penyakit
ginjal kronis pada pasien dewasa dengan hipoparatiroidisme kronis yang diobati dengan rhPTH
(1-84): studi kohort retrospektif. Klinik Endokrinol. 2023;98:496e504.
29. Rubin MR, Cusano NE, Fan WW, dkk. Terapi hipoparatiroidisme dengan PTH (1-84): penyelidikan
prospektif selama enam tahun mengenai kemanjuran dan keamanan. J Clin Endokrinol Metab.
2016;101:2742e2750.
30. Arlt W, Fremerey C, Callies F, dkk. Kesejahteraan, suasana hati dan homeostasis kalsium pada
pasien dengan hipoparatiroidisme yang menerima pengobatan standar dengan kalsium dan
vitamin D. Eur J Endocrinol. 2002;146:215e222.
31. Sikjaer T, Moser E, Rolighed L, dkk. Hipoparatiroidisme bersamaan dikaitkan dengan gangguan
fungsi fisik dan kualitas hidup pada hipotiroidisme.
J Tulang Penambang Res. 2016;31:1440e1448.
32. Astor MC, Lovas K, Debowska A, dkk. Epidemiologi dan kualitas hidup terkait kesehatan pada
hipoparatiroidisme di Norwegia. J Clin Endokrinol Metab. 2016;101: 3045e3053.
33. Vokes TJ, Mannstadt M, Levine MA, dkk. Efek hormon paratiroid manusia rekombinan terhadap
kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan pada orang dewasa dengan
hipoparatiroidisme kronis. J Clin Endokrinol Metab. 2018;103:722e731.
34. Rubin M, Bilezikian JP. Hipoparatiroidisme: gambaran klinis, struktur mikro kerangka dan
penggantian hormon paratiroid. Metabolisme Endokrinol Arq Bras. 2010;54:220e226.
35. Chan FK, Tiu SC, Choi KL, Choi CH, Kong AP, Shek CC. Peningkatan kepadatan mineral tulang
pada pasien dengan hipoparatiroidisme kronis. J Clin Endokrinol Metab. 2003;88:3155e3159.
36. Rubin MR, Dempster DW, Sliney Jr J, dkk. Pemberian PTH(1-84) membalikkan dinamika dan struktur
remodeling tulang yang abnormal pada hipoparatiroidisme.
J Tulang Penambang Res. 2011;26:2727e2736.
37. Rubin MR, Sliney Jr J, McMahon DJ, Silverberg SJ, Bilezikian JP. Terapi hipoparatiroidisme
dengan hormon paratiroid utuh. Osteoporo Int. 2010;21: 1927e1934.