th e engl baru dan jurnal dari obat

mengulas artikel

Terapi obat

Trastuzumab - Mekanisme Aksi

dan Gunakan di Clinical Practice

Clifford A. HUDIS, MD

HAI
Dari Divisi Padat Tumor, Departemen Kedokteran,
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York.
tipe 2 (HER2, juga disebut sebagai HER2 / neu atau ErbB-2), reseptor 185-kD pertama kali dijelaskan lebih dari
permintaan alamat cetak ulang Dr HUDIS di Kanker
dua dekade lalu, 1 verexpression dari epidermis
terjadi pada 20 sampai manusiapayudara
30% dari karsinoma reseptorinvasif.
faktorSecara
pertumbuhan
umum, pasien dengan sel kanker
Payudara Pengobatan Service, Divisi Tumor Padat,
payudara yang overexpress tor recep- ini atau yang memiliki jumlah tinggi salinan gen yang mengalami penurunan Departemen Kedokteran, Memorial Sloan-Kettering
kelangsungan hidup secara keseluruhan dan mungkin memiliki respon yang berbeda untuk berbagai kemoterapi dan agen Cancer Center, 1275 York Ave., PO Box 206, New
York, NY
hormonal. 2-6

Dengan demikian, strategi untuk menargetkan HER2 tampak penting dalam mengobati kanker payudara. Salah satu 10021, atau hudisc@mskcc.org.
obat tersebut adalah trastuzumab (Herceptin, Genentech), antibodi monoklonal manusiawi. Trastuzumab mengikat
N Engl J Med 2007; 357: 39-51.
ke domain juxtamembrane ekstraseluler dari HER2 dan menghambat proliferasi dan kelangsungan hidup tumor Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society.
HER2-dependent. Hal ini disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk pasien dengan kanker payudara
invasif yang overexpress HER2. Ulasan ini menganggap mekanisme trastuzumab tentang tindakan dan nilai klinis.

Latar Belakang

Manusia Epidermal Growth Factor Reseptor dan Fungsinya

HER1, HER2, HER3, dan HER4 (faktor reseptor juga disebut pertumbuhan epidermal ErbB-1, ErbB-2, ERB-3,
dan ERB-4, masing-masing) adalah transmembran reseptor tirosin kinase dengan homologi parsial yang
biasanya mengatur pertumbuhan sel dan kelangsungan hidup, serta sion adhe-, migrasi, diferensiasi, dan
respon seluler lainnya. 7 Masing-masing reseptor ini terdiri dari sebuah domain ekstraseluler mengikat,
transmembran segmen lipofilik, dan (kecuali untuk HER3) sebuah intraseluler domain tirosin kinase fungsional.
Domain tirosin kinase diaktifkan oleh kedua homodimerization dan heterodimerisasi, gen- erally disebabkan
oleh ligan mengikat. Berbeda dengan domain ekstraseluler dari tiga lainnya reseptor HER, domain ekstraseluler
HER2 dapat mengadopsi tion conforma- tetap menyerupai keadaan ligan-diaktifkan, yang memungkinkan untuk
berdimerisasi dengan tidak adanya ligan. 8 Reseptor berlebih atau mutasi juga dapat menginduksi dimerisasi. 9 Setelah
diaktifkan, kaskade sinyal-transduksi reseptor ini mempromosikan liferation pro seluler dan kelangsungan
hidup. 10 Selain itu, pembelahan domain ekstraseluler HER2 meninggalkan sisa signaling (P95) pada membran
sel (Gambar. 1). 11

HER2 Signaling dan Ekspresi

HER2 signaling mempromosikan proliferasi sel melalui jalur RAS-MAPK dan in- kematian sel hibits
melalui phosphatidylinositol 3'-kinase-AKT-mamalia target rapamycin (mTOR) jalur. 10 AKT mencakup tiga
enzim yang berbeda, masing-masing yang merupakan anggota dari keluarga protein kinase yang spesifik
untuk serin-treonin dan yang menghambat apoptosis (kematian sel terprogram); mTOR mengatur fungsi
seluler yang mengintegrasikan input sinyal hulu. HER2-dependent proliferasi sel pertama kali dilaporkan
pada model tikus kimiawi tikus neuroblastoma. 12 meskipun HER2

med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007 39

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat
Glosarium
BCIRG: Kanker Payudara International Research Group EGFR: faktor
pertumbuhan epidermal reseptor
HER2 / neu, HER2, p185HER2, c-ErbB-2, atau c-ErbB-2 / neu: epidermal manusia
faktor pertumbuhan reseptor tipe 2
HER3: pertumbuhan epidermal jenis reseptor faktor manusia 3 HER4:
pertumbuhan epidermal jenis reseptor faktor manusia 4 HERA: Herceptin
Adjuvant Percobaan
NCCTG: North Central Cancer Treatment Grup NSABP: Nasional Payudara Adjuvant Bedah dan
usus Proyek RAS / MAPK: RAS adalah protein G peraturan yang siklus antara diaktifkan dan
bentuk tidak aktif. Mitogen-diaktifkan protein kinase (MAPKs) adalah kinase serine- dan treonin
spesifik yang mengatur kegiatan selular dalam menanggapi mitogens.
VEGF: faktor pertumbuhan endotel vaskular 17-AAG:
17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin
berlebih sejak itu telah dijelaskan dalam Ety variabel- kondisi
ganas manusia, gen ampli- fikasi jarang kecuali pada kanker
payudara; Terapi anti HER2 saat ini diindikasikan hanya
dalam penyakit ini. 13-20
HER2 berlebih diamati dalam 20 sampai 30% dari
karsinoma payudara invasif. Amplifikasi gen untuk HER2,
terdeteksi oleh luorescence f in situ hybridization (FISH),
terjadi pada sekitar proporsi yang sama. 21 tes serum
mendeteksi pression overex- dari HER2, yang berhubungan
dengan lipatan di- dalam sirkulasi fragmen menumpahkan
domain selular ekstra. 22 Korelasi antara berbagai metode
klinis mendeteksi HER2 tidak sempurna berkaitan dengan
kedua ramalan dan prediksi respon terhadap trastuzumab. 23,24
Mekanisme aksi
dari Trastuzumab
Trastuzumab terdiri dari dua situs antigen-spesifik yang
mengikat bagian juxtamembrane dari domain tracellular mantan
dari reseptor HER2 dan yang mencegah aktivasi tirosin kinase
intraseluler nya. 2 Sisa dari antibodi adalah IgG manusia dengan sel-sel efektor imun yang bertanggung jawab untuk sitotoksisitas
porsi Fc dilestarikan. Beberapa mekanisme yang
memungkinkan melalui trastuzumab dapat menurunkan sinyal
termasuk pencegahan HER2-reseptor merization di-,
peningkatan kerusakan endocytotic dari reseptor,
penghambatan penumpahan domain seluler ekstra, dan aktivasi dilaporkan untuk meningkatkan tumor filtrasi in- oleh sel-sel
kekebalan 25 ( Gambar. 1B). Pertuzumab (antibodi baru yang
mengikat lebih jauh
40 med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
Gambar 1 (halaman menghadap). Sinyal Transduksi oleh HER
Keluarga dan Potensi Mekanisme Aksi Trastuz umab.
Seperti ditunjukkan dalam Panel A, empat anggota keluarga HER
yang HER1, HER2, HER3, dan HER4. Ada ligan reseptor spesifik
untuk HER1, HER3, dan HER4. Domain tirosin kinase intraseluler ada
untuk HER1, HER2, dan HER4. Fosforilasi domain kinase tirosin
dengan cara homodimerization atau heterodimerisasi menginduksi
baik proliferasi sel dan kelangsungan hidup sinyal. HER2 adalah mitra
dimerisasi disukai untuk anggota keluarga HER lainnya. The
terfosforilasi (diaktifkan) residu tirosin pada domain intraseluler dari
HER2 mengaktifkan lipid kinase phosphoinositide 3-kinase (PI3-K),
yang memfosforilasi sebuah phosphatidylinositol yang pada gilirannya
mengikat dan memfosforilasi enzim Ak faktor transformasi (Akt),
mengemudi kelangsungan hidup sel. Secara paralel, faktor pertukaran
guanin nukleotida, homolog mamalia dari anak sevenless (SOS),
mengaktifkan sarkoma tikus (RAS) enzim yang, pada gilirannya,
mengaktifkan faktor aktivasi reseptor (RAF) dan kemudian protein
kinase mitogen-diaktifkan ( MAPK) dan mitogen sinyal ekstraseluler
kinase (MEK). MEK memfosforilasi, antara lain, MAPK, mengemudi
proliferasi sel. Salah satu dari banyak efek hilir lainnya adalah produksi
faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) angiogenesis
mendukung. mekanisme potensial yang paling terdokumentasi aksi
ditunjukkan pada Panel B melalui F. Pembelahan dari domain
ekstraselular HER2 meninggalkan P95 terfosforilasi terikat membran,
yang dapat mengaktifkan jalur sinyal-transduksi (Panel B). Pengikatan
trastuzumab ke domain juxtamembrane dari HER2 mengurangi
penumpahan domain ekstraseluler, sehingga mengurangi P95 (Panel
C). Trastuzumab dapat mengurangi HER2 signaling dengan fisik
menghambat baik homodimerization, seperti yang ditunjukkan, atau
heterodimerisasi (Panel D). Trastuzumab dapat merekrut sel-sel
efektor kekebalan Fc-kompeten dan komponen lain dari sitotoksisitas
sel-dimediasi antibodi-dependent, menyebabkan kematian sel tumor
(Panel E). mekanisme tambahan seperti reseptor down-regulasi
melalui endositosis telah didalilkan (Panel F).
dari membran sel) tampaknya menjadi lebih efisien karena
peningkatan penghambatan merization heterodi-, tapi ini
bukan satu-satunya mekanisme kerja trastuzumab. 26,27
model praklinis menyarankan bahwa trastuzumab merekrut
antibodi-dependent. 28 Temuan bahwa hewan kekurangan
sel-mengaktifkan kekebalan reseptor Fc (pada sel efektor) tidak
memiliki respons terhadap trastuzumab menyediakan dukungan
untuk hipotesis ini. 29 administrasi preoperatif tuzumab tras- telah
limfoid dan modulasi sitotoksisitas antibodi-bergantung in vitro. 30 terus-menerus
 Terapi obat

ligan reseptor
spesifik
HER1, HER2, HER3,
atau HER4
HER2

HER3
HER4 VEGF

HER2
HER1
(EGFR)

P P
SOS
PI3-K

RAS

tyrosine kinase P
Akt
domain RAF

P
MAPK
MEK
Plasma

Sitoplasma
proliferasi
Sel hidup sel
mobilitas sel dan invasi
membran inti

turunan

DE F
BA trastuzumab

antigen mengikat sel efektor

imun

fc manusiawi
trastuzumab
blok
HER2
dimerisasi endositosis

C HER2 HER1, HER2, HER3, Aktivasi

HER2
atau HER4 sitotoksisitas HER2
trastuzumab sel-dimediasi
blok antibodydependent
pembelahan

ekstraseluler

Pembelahan

P95 domain
P P

lisis-sel tumor
Terfosforilasi

jalur sinyal-transduksi
degradasi HER2

WARNA GAMBAR

Rev8 06/18/07
Penulis Dr.Hudis
med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007 Gambar # 1 41
Judul ME
The New England Journal of Medicine
DE Artis
Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Dr. Inglephinger
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
Daniel Muller
 th e engl baru dan jurnal dari obat

Studi yang meneliti efek menggabungkan trastuzumab
dengan vaksin HER2-target dan ac- tivated CD8 + limfosit
untuk memanfaatkan aspek munomodulatory im-
trastuzumab. 31 An tibodies ke reseptor HER2 bisa berfungsi
mekanisme pengiriman sebagai ditargetkan untuk ins tox-
terkonjugasi atau radioisotop. 32
Studi pada hewan model kanker payudara di mana HER2
adalah diekspresikan menunjukkan bahwa asal-usul angio-
dapat dihambat oleh trastuzumab, yang menginduksi
normalisasi dan regresi dari culature vas- dengan memodulasi
faktor giogenic proangiogenic dan antian-. 33,34 Heregulin (ligan
HER3 dan HER4) mengatur produksi faktor pertumbuhan
endotel vaskular (VEGF), dan reseptor HER-keluarga blokade
menyebabkan penurunan VEGF. 35
Sebuah uji klinis awal dirancang untuk meningkatkan efek ini dengan
menggabungkan trastuzumab dengan beva- cizumab, yang menghambat
VEGF, menunjukkan aktivitas yang menjanjikan terhadap kanker payudara metastasis. Namun, sebuah studi domized random trastuzumab
positif HER2. 36,37
Terapi sebelumnya sive dan, sebagai kemudian clari- fied,
dimasukkannya pasien dengan tumor yang hanya 2 +
immunostaining untuk HER2.
Dosis dan jadwal trastuzumab saat ini yang kemudian
didirikan oleh calon, studi domized random. Dosis eskalasi tidak
meningkatkan tingkat respon dalam satu sidang di mana 114
pasien dengan kanker payudara metastatik menerima baik dosis
pemuatan 4 mg trastuzumab per kilogram berat badan diikuti
oleh 2 mg per kilogram setiap minggu atau tepatnya dua kali
dosis pada saat yang sama frekuensi. 43 Tingkat respon (35%)
dalam penelitian ini pasien yang tidak menerima kemoterapi lebih
besar dibandingkan tingkat di antara pasien yang menerima
trastuzumab dalam uji sebelumnya, meskipun fakta bahwa
beberapa pasien ini telah menerima terapi antiestrogen
sebelumnya untuk kemudahan dis- metastasis . 43 Hasil ini
menunjukkan bahwa trastuzumab mungkin cocok untuk
digunakan sebagai agen tunggal menjadi-kedepan inisiasi
kemoterapi konvensional pada pasien dengan penyakit
pada pasien yang menerima atau tidak menerima kemoterapi
bersamaan belum dilaporkan.

Hasil Uji Klinis

Studi praklinis awal diuji panel mouse anti-HER2 antibodi,

termasuk 4D5, yang dipilih untuk humanisasi karena memiliki Trastuzumab memiliki serum panjang paruh, per- mitting dosis
afinitas pengikatan yang paling menguntungkan. 38,39 Humanisasi,jarang. 44 Tahap 2 uji coba menguji dosis muatan 8 mg per kilogram
yang diperlukan karena respon antimouse antibodi manusia diikuti oleh 6 mg per kilogram diberikan secara intravena selama
membatasi penggunaan klinis, dicapai dengan memasukkan periode 90-menit setiap minggu ketiga menunjukkan tingkat serum
daerah saling melengkapi-menentukan antibodi monoklonal yang tidak lebih rendah daripada yang di uji coba sebelumnya dosis
tikus ke dalam kerangka konsensus manusia IgG-1, dengan mingguan. 45 Meskipun tidak ada data yang tersedia dari fase 3
demikian mempertahankan sasaran spesifisitas tapi membatasi percobaan membandingkan administrasi seminggu sekali untuk setiap
immu - nogenicity (. Gambar 1B). 40 minggu ketiga yang tersedia, baik interval telah digunakan dalam fase
2 dan 3 cobaan dan dalam praktek sebenarnya.

Pertama fase 2 percobaan trastuzumab, yang melibatkan 46

wanita, menggunakan dosis muatan 250 mg diikuti dengan 100 mg
setiap minggu selama 10 minggu untuk menjaga konsentrasi
terendah antibodi serum lebih dari 10 mg per mililiter. 41 Semua
pasien di awal fase 2 studi telah memperlakukan ed kanker
sebelumnya metastatik payudara dan tumor yang diekspresikan
HER2 pada 3 + 2 + tingkat atau, seperti deter- ditambang oleh tem
sebuah gol imunohistokimia sistematis (kisaran, 0 3 +).
Pasien-pasien ini menerima ment memperlakukan sampai efek
toksik atau perkembangan penyakit terjadi. Tanggapan diamati pada sebagai 2+ untuk weak- sampai sedang pewarnaan dari
12% pasien, memberikan bukti-of-prinsip bahwa agen mungkin
efektif pada beberapa pasien. Sebuah besar, ticenter multitafsir,
tahap 2 percobaan memiliki hasil yang sama (Tabel
1). 42 Beberapa faktor dapat menjelaskan tingkat respons terhadap
Uji klinis secara acak penting yang menunjukkan aktivitas
trastuzumab dalam kombinasi dengan kemoterapi terdaftar 469
pasien dengan viously tidak diobati, kanker payudara pra,
HER2-positif metastasis. 46 Pasien menerima lini pertama
kemoterapi baik sendiri atau dalam kombinasi dengan antibodi.
Sebuah laboratorium pusat Ulasan spesimen tumor untuk
mengukur tingkat dasar HER2 pression overex- atas dasar
pewarnaan imunohistokimia, mencetak secara semikuantitatif
membran sel tumor seluruh atau 3+ selama lebih dari moderat
nostaining immu-. Pasien yang sebelumnya tidak menerima
anthracycline adjuvant menerima terapi kemo yang terdiri dari
doxorubicin atau epirubicin dikombinasikan dengan
siklofosfamid; paclitaxel adalah

sederhana dalam ini uji coba awal, termasuk extension

42 med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Terapi obat

Tabel 1. Hasil Studi Trastuzumab sebagai monoterapi untuk Kanker Payudara Metastasis.

Median
imunohistokimia Jumlah Sebelumnya Pengobatan
Jumlah pewarnaan kelas Kemoterapi Keseluruhan Durasi
Belajar Pasien (Pengujian kadar logam) Dosis Rejimen Tingkat Respon (kisaran)

Pemuatan Pemeliharaan

% wk

Baselga et al. 41 46 2-3 + (4D5) 250 mg 100 mg mingguan 0 sampai 5 11 20 (4-240)

Cobleigh et al. 42 222 2-3 + (4D5 atau CB11) 4 mg / kg 2 mg / kg mingguan 1 atau 2 15 12 (0-118)

Vogel et al. 43 114 2-3 + (4D5 atau CB11) 4 mg / kg atau 2 mg / kg mingguan atau 4 0 26 15 (13-21)
8 mg / kg mg / kg mingguan

diberikan pada mereka yang telah menerima cycline anthra-

sebelumnya. Pada saat penyakit progres- sion, pasien yang
menerima kemoterapi saja yang diizinkan untuk menyeberang ke
menerima trastuzumab, dan mereka yang sudah menerima
trastuzumab bisa terus menerimanya pada kebijaksanaan sicians
phy- mereka. Dengan demikian, semua pasien memiliki kesempatan
untuk menerima trastuzumab.
kebisaan
Ketika trastuzumab digunakan sendiri, sion myelosuppres-,
mual, dan muntah yang langka dan alopecia belum dilaporkan.
Reaksi akut, hipersensitivitas seperti terlihat dalam waktu kurang
dari 10% pasien dan dapat dicegah ketika antihistamin, obat tory
antiinflamma-, dan kortikosteroid digunakan. 61

Titik akhir primer dari penelitian ini 46 adalah waktu untuk
perkembangan penyakit, yang meningkat dari 4,6 bulan antara
pasien yang menerima kemoterapi saja untuk 7,4 bulan di antara
mereka yang menerima trastuzumab selain kemoterapi (P <0,001)
(Tabel 2). Trastuzumab juga dikaitkan dengan peningkatan tingkat
respon obyektif (50% vs 32%, P <0,001) dan durasi yang lebih lama
respon (median, 9,1 vs 6,1 bulan; P <0,001). Meskipun ketersediaan
trastuzumab sebagai “penyelamatan” terapi setelah perkembangan
untuk pasien yang menerima kemoterapi saja, pasien yang menerima tujuh tahap 2 dan 3 studi trastuzumab, yang dilakukan oleh
trastuzumab dengan lini pertama kemoterapi untuk penyakit
metastatik memiliki tingkat kematian lebih rendah pada 1 tahun (22%
vs 33%, P = 0,008), kelangsungan hidup lebih lama median (25,1 vs
20,3 bulan, P = 0,046), dan pengurangan 20% dalam risiko kematian. yang menerima anthracyclines bersamaan. 62
Oleh karena itu, tidak hanya penelitian ini menunjukkan peningkatan
yang signifikan dalam waktu rata-rata untuk progres- sion penyakit,
tetapi juga menunjukkan peningkatan berlebihan semua bertahan
hidup, meskipun tion intervensi eksperimental akhirnya tersedia untuk
semua pasien. 46
kasus sporadis gagal jantung kongestif dilaporkan dalam uji
coba awal trastuzumab, tetapi hubungan antara penurunan dari
ven- fraksi meninggalkan tricular ejeksi (LVEF) dan trastuzumab
menjadi jelas selama penelitian secara acak dideskripsikan di
atas. 46 Sebanyak 27% dari pasien yang diobati bersamaan
dengan trastuzumab dan anthracyclines, 13% dengan
trastuzumab dan paclitaxel, dan 5% dengan trastuzumab saja
memiliki efek kardiotoksik. Sebuah review grafik retrospektif dari
independen jantung penelaahan dan evaluasi panitia inde-,
menunjukkan sejumlah kecil kasus disfungsi jantung dalam
semua studi sebelumnya, tapi risiko itu terbesar di antara pasien
Tidak adanya model hewan yang relevan dan kurangnya
spesimen jantung-biopsi dari pasien yang terkena telah membatasi
pemahaman kita tentang diotoxicity mobil-trastuzumab. 63-65 Beberapa
penelitian nyarankan- gest peran HER2 di embriogenesis dan
dalam pencegahan kardiomiopati dilatasi. 66,67 Oleh karena itu,

Sebuah uji coba secara acak berikutnya docetaxel sendiri atau dengan HER2 sinyal mungkin diperlukan untuk perbaikan an- kerusakan
trastuzumab memiliki hasil yang sama. 47 miosit jantung thracycline-diinduksi. 68,69

Berbagai uji coba nonrandomized telah menunjukkan efikasi dan

keamanan relatif trastuzumab di bination com- dengan sebagian
besar obat kemoterapi lainnya yang digunakan dalam pengobatan
kanker payudara (Tabel 3). Tidak jelas bahwa setiap agen
kemoterapi tertentu atau kelas lebih atau kurang secara klinis efektif
dengan trastuzumab. 3,47-60
Meskipun disfungsi jantung terlihat dengan trastuzumab awalnya
muncul untuk menjadi serupa dengan anthracy- cardiotoxicity cline,
tampaknya menjadi kurang parah dan lebih mudah reversibel, seperti
yang disarankan oleh sangat sedikit kematian yang terkait trastuzumab
dikaitkan dengan gagal jantung dan retrospektif observasi yang

med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007 43

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat

Meja 2. Acak Trials Membandingkan Kemoterapi Sendiri dengan Kemoterapi ditambah Trastuzumab untuk Penyakit metastatik.

Kemoterapi ditambah
Trial dan Hasil Akhir kemoterapi Trastuzumab P Nilai

Slamon et al. 46

Jumlah pasien 234 (doxorubicin dan 235 (doxorubicin dan phosphamide

siklofosfamid atau paclitaxel) peredaran atau paclitaxel)

Waktu untuk perkembangan penyakit (mo) 4.6 7.4 <0,001

tingkat respon (%) 32 50 <0,001

Median kelangsungan hidup secara keseluruhan (mo) 20 25 0,046

Marty et al. 47

Jumlah pasien 94 (docetaxel) 92 (docetaxel)

Waktu untuk perkembangan penyakit (mo) 6.1 10,7 0,001

tingkat respon (%) 34 61 0,001

Median kelangsungan hidup secara keseluruhan (mo) 23 31 0.032

beberapa pasien dengan efek jantung beracun jelas yang terus
menerima perawatan trastuzumab tidak mengalami kerusakan
jantung tambahan. 62,70
Data dari studi prospektif yang kurang, tapi mungkin masuk jantung yang sedang berlangsung untuk menentukan risiko dan efek
akal untuk mempertimbangkan untuk melanjutkan umab
trastuz- pada pasien dengan penyakit metastasis yang
tampaknya manfaat dari agen tetapi siapa kardiomiopati
bergejala berkembang. Meskipun terus respons terhadap klinis
bermakna untuk trastuzumab tidak dijamin, miopati cardio
dapat dipantau dan mungkin dirawat, sedangkan penyakit
metastasis yang berkembang sebagai konsekuensi dari
penghentian antibodi mungkin tidak menanggapi intervensi
selanjutnya. 71 Waktu paruh panjang trastuzumab dapat
menunda perbaikan klinis gejala jantung setelah discon-
tinuation antibodi. Setelah menjalani evaluasi jantung, pasien
dengan gagal jantung kongestif simtomatik biasanya diobati
dengan pengurangan afterload, glikosida jantung, dan diuretik. persidangan trastuzumab sebagai agen tunggal untuk terapi lini
Mengingat data minimal, dokter harus latihan discre- tion dan
hati-hati dalam memutuskan untuk melanjutkan pengobatan
surveilans LVEF dapat dianggap atas dasar gejala; LVEF absolut
dan relatif lipatan de- LVEF selama terapi. 49 The als baru ini
melaporkan tri- dari adjuvant trastuzumab dimasukkan pemeriksaan
gagal jantung pada pasien yang, ketika diobati, kemungkinan besar
untuk disembuhkan.
Signifikansi klinis
Pengujian HER2
analisis subkelompok retrospektif dari uji coba tuzumab tras- awal
menunjukkan bahwa antibodi yang paling aktif pada pasien dengan
tumor yang menunjukkan 3+ intensitas HER2 pewarnaan atau
memiliki HER2 gen plification am- (jumlah copy gen meningkat> 2,0)
pada IKAN. 72 Demikian pula, semua pasien dengan respon dalam
pertama memiliki baik 3 + HER2 immuno- pewarnaan atau gen
amplifikasi pada IKAN. 43 Tidak ada pa- rawat dengan hanya

dengan trastuzumab. pewarnaan 2+ memiliki respon kecuali amplifikasi gen terdeteksi.

Sebaliknya, dalam sidang pasien dengan kanker payudara
metastatik dan ekspresi HER2 yang normal yang secara acak
ditugaskan untuk menerima paclitaxel sendiri atau di negara combi-

Tidak ada divalidasi screening dan pengobatan algoritma untuk dengan trastuzumab, tidak ada manfaat dari penambahan antibodi

trastuzumab-diinduksi Mu cardiomyopa-; dengan demikian, ditunjukkan. 73

pengawasan individual dan perawatan yang diperlukan. Meskipun tidak

ada pendekatan tunggal untuk pemantauan untuk gagal jantung telah
dibakukan, kebanyakan uji klinis yang melibatkan pasien dengan
penyakit metastasis termasuk studi skrining untuk mendokumentasikan
LVEF dasar, diikuti oleh pemantauan serial pada interval
8-ke-16-minggu awalnya. interval lebih lama untuk
pengujian retrospektif tumor yang tive posi- untuk pewarnaan
dengan 4D5 dan CB11 antibodi nal monoclo- untuk HER2
digunakan untuk memvalidasi uji poliklonal (Herceptest, Dako)
dan pengujian IKAN kemudian. 74 Tak satu pun dari tes ini sesuai
adalah

44 med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Terapi obat

digunakan untuk memenuhi syarat pasien untuk pendaftaran di salah

Tabel 3. Tarif respon dalam Terpilih Tahap 2 Ujian Kemoterapi di Kombinasi
satu studi yang mengarah pada persetujuan awal dari umab trastuz-
dengan Trastuzumab. *
oleh FDA. Karena ini tes yang lebih baru berkorelasi dengan tes yang
digunakan dalam uji klinis dan muncul untuk memilih sub kelompok cara hidup Belajar Tingkat respon

tients pa- terdaftar dengan kemungkinan lebih besar respon, mereka %

dianggap wajar atau bahkan lebih ternatives al dengan noda kemoterapi Singleagent
monoklonal, dan mereka sekarang diperlukan untuk memenuhi syarat
docetaxel Marty et al., 47 61, 70
pasien untuk pendaftaran dalam uji. 75,76 Esteva et al. 48

vinorelbine Burstein et al., 49 42, 78

Jahanzeb et al. 50

pengujian HER2 terus berkembang, dan banyak laboratorium capecitabine Bangemann et al. 51 56

klinis saat ini menggunakan kedua tes. Sebuah strategi pengujian liposomal doxorubicin Theodoulou et al., 52 58, 52
yang efisien terdiri dari ing immunostain- diikuti oleh IKAN pada Chia et al. 53

tumor dengan 2 + intensitas pewarnaan. 24 Pendekatan ini harus gemcitabine O'Shaughnessy et al. 54 38
meminimalkan risiko tidak memperlakukan pasien yang mungkin
cisplatin Pegram dan slamon 55 24
manfaat dari trastuzumab dan mengobati pasien yang tidak
rejimen kombinasi
mungkin memiliki respon; ini adalah portant perbedaan kritis im-
Paclitaxel dan carboplatin Robert et al. 56 52
sebagai penggunaan trastuzumab bergerak ke pengaturan ajuvan.
Dilaporkan uji coba adjuvant digunakan tinjauan laboratorium Paclitaxel dan gemcitabine Kereta luncur 57 67

terpusat karena tingginya tingkat interpretasi sumbang antara Paclitaxel dan doxorubicin Bianchi et al. 58 88

laboratorium individu. 77,78 Docetaxel dan cisplatin Pegram et al. 59 79

Docetaxel dan carboplatin Pegram et al. 59 58

Gemcitabine dan cisplatin Heinemann 60 43

Studi dari Trastuzumab
sebagai ajuvan Terapi
Khasiat dan efek samping-acara profil dari trastuz- umab untuk
HER2-dependent metastatik bisa- payudara cer menyebabkan
penyelidikan antibodi ini sebagai pengobatan adjuvant. Empat besar,
multicenter, studi acak dan beberapa uji yang lebih kecil baru-baru
ini laporan-ed manfaat yang signifikan dari penambahan trastuz-
umab untuk adjuvan dan terapi neoadjuvant.
Dalam dua studi di Amerika Utara, pasien secara acak
ditugaskan untuk menerima doxorubicin dan clophosphamide cy-
diikuti oleh paclitaxel dengan atau tanpa trastuzumab selama 1
tahun terapi. 79 Utara Pengobatan Kanker Central Group (NCCTG)
antargolongan N-9831 trial (ClinicalTrials.gov NUM ber,
NCT00005970) 80 berbeda sedikit dari Payudara Adjuvant Bedah
Nasional dan usus Proj- dll (NSABP) B-31 percobaan
(ClinicalTrials.gov NUM ber, NCT00004067) sehubungan dengan
jadwal administrasi paclitaxel. Selain itu, dalam N-9831 percobaan, meningkat secara signifikan kelangsungan hidup bebas penyakit
kelompok ketiga ditugaskan untuk menerima trastuzumab hanya
setelah selesai semua motherapy che-. pasien yang memenuhi
syarat dalam kedua studi memiliki stadium awal, kanker payudara
HER2-positif (3 + pada immunostaining atau amplifikasi gen oleh
IKAN). Dalam kedua studi, sebagian besar pasien memiliki getah
bening-nodus
* Perbandingan antara studi ini tidak informatif. Semua rejimen ini layak dan ditoleransi.
Dosis, jadwal, dan pengaturan pengobatan (lini pertama vs terapi lini kedua atau lebih
tinggi) dari agen kemoterapi bervariasi. Dosis trastuzumab konstan pada dosis loading 4 mg
per kilogram berat badan, diikuti oleh 2 mg per kilogram untuk pemeliharaan mingguan.
Penyakit positif, tetapi dalam N-9831 percobaan, pasien dengan
risiko tinggi, kanker kelenjar getah bening negatif yang memenuhi
syarat. Karena kesamaan antara uji coba ini, National Cancer
Institute dan FDA menyetujui analisis bersama prespecified data
dikumpulkan. Adjuvant trastuzumab diberikan concur- rently dengan
paclitaxel dan dilanjutkan selama 1 tahun, dibandingkan dengan
kemoterapi saja, mengakibatkan peningkatan yang signifikan dalam
kelangsungan hidup bebas penyakit (85% vs 67%) dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan (91% vs 87%) (Tabel 4).
Mengingat data ini, analisis sementara yang tidak direncanakan dari
NCCTG N-9831 percobaan dilakukan. 80 Dalam sidang ini saja,
trastuzumab diberikan bersamaan dengan kemoterapi adjuvan
dibandingkan dengan kemoterapi saja atau trastuzumab diberikan
setelah kemoterapi.
Hasil Herceptin Adjuvant (HERA) trial (ClinicalTrials.gov
nomor, NCT00045032) sama-sama menggembirakan. 81 Lebih
dari 5000 wanita dengan kanker payudara HER2-positif
yang memiliki

med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007 45

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat

Tabel 4. Uji coba Adjuvant Trastuzumab di Kanker Payudara HER2Positive EarlyStage. *

Jumlah Diseasefree Tingkat secara Tingkat

Percobaan Studi Regimen Pasien Kelangsungan Hidup bahaya P Nilai bahaya
keseluruhan kelangsungan hidup P Nilai

% %

NSABP B-31 dan 1679 67 87

NCCTG N-9831 79 Doxorubicin dan cyclophos-
phamide, maka paclitaxel

Doxorubicin dan cyclophos- 1672 85 0,48 <0,001 91 0,67 0.02

phamide, maka paclitaxel
ditambah trastuzumab, maka
trastuzumab

NCCTG N-9831 80 Doxorubicin dan cyclophos- 979

phamide, maka paclitaxel

Doxorubicin dan cyclophos- 985 0,87 0.29 † 0.85 0.48 †

phamide, maka paclitax- el,
maka trastuzumab

Doxorubicin dan cyclophos- 840 0.64 0.01 † 0,74 0,27 ‡

phamide, maka paclitaxel 0,48 <0,01 †
ditambah trastuzumab, maka
trastuzumab

HERA 81 ‡ Pengamatan 1698 74 90

Trastuzumab selama 1 tahun 1703 81 0.64 <0.001 92 0.66 0,011

BCIRG 006 82 Doxorubicin dan cyclophos- 1073 73 86

phamide, maka docetaxel

Doxorubicin dan cyclophos- 1074 84 0,49 0,001 † 92 0.59 0.004

phamide, maka docetaxel
ditambah trastuzumab, maka
trastuzumab

Docetaxel, carboplatin, dan 1075 80 0.61 <0,01 † 91 0.66 0.02

trastuzumab

FinHer 83 kemoterapi 116 78 90

Kemoterapi ditambah trastuz- 116 89 0.42 0.01 96 0,41 0,07

umab

* nomor trial-pendaftaran adalah sebagai berikut: NSABP, jumlah ClinicalTrials.gov, NCT00004067; NCCTG, NCT00005970; HERA, NCT00045032; BCIRG, NCT00021255; dan
Finlandia Herceptin Studi (FinHer), sekarang Controlled Trials nomor, ISRCTN76560285). † Nilai P adalah untuk perbandingan dengan kelompok kontrol. ‡ data tidak tersedia untuk
kelompok ketiga penelitian.

selesai kemoterapi adjuvan secara acak ditugaskan untuk Terapi tidak diketahui. Meskipun data selama 2 tahun terapi
menjalani observasi atau menerima trastuzumab setiap minggu diantisipasi dari uji coba HERA, an- studi acak lainnya telah
ketiga selama 1 atau 2 tahun. Data telah dilaporkan hanya untuk menunjukkan efit ben sama dengan hanya 9 minggu
sebagai- kelompok ditandatangani untuk menerima 1 tahun pengobatan dikombinasikan dengan kemoterapi
pengobatan trastuzumab. Satu tahun pengobatan trastuzumab nonanthracycline (tingkat penyakit-free survival, 89% dengan
setelah kemoterapi adjuvan dikaitkan dengan tion pengurangan- kemoterapi ditambah trastuz - umab vs 78% untuk kemoterapi
36% dalam risiko kekambuhan (Tabel 4). Sebuah duksi ulang 34% saja; rasio bahaya kematian, 0,42; P = 0,01) (Tabel 4). 83 Atas
dalam risiko kematian dilaporkan pada dian saya- dari 2 tahun dasar data yang tersedia, 2006 pedoman dari Comprehensive
masa tindak lanjut. Pendekatan ini sama (trastuzumab hanya Cancer Jaringan Nasional menunjukkan bahwa pengobatan
setelah selesai terapi kemo) tidak dikaitkan dengan manfaat dalam trastuzumab harus terdiri dari 1 tahun terapi trastuzumab
salah satu dari tiga kelompok perlakuan di NCCTG N-9831 dimulai setelah terapi adjuvan anthracycline telah selesai (jika
percobaan, mungkin karena ada lebih sedikit pasien dan acara digunakan) dan diberikan baik bersamaan dengan taxane atau
untuk analisis. 80 sebagai agen tunggal. 84

Durasi optimal trastuzumab adjuvant Dalam Payudara Penelitian Kanker Internasional

46 med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Terapi obat

Kelompok 006 percobaan (nomor ClinicalTrials.gov, NCT00021255),
lebih dari 3200 wanita dengan kanker payudara positif HER2 secara
acak As- menandatangani kontrak dengan salah satu dari tiga
kelompok perlakuan. Satu kelompok menerima doxorubicin dan
siklofosfamid diikuti oleh docetaxel saja. Kelompok kedua menerima
doxorubicin dan siklofosfamid fol- melenguh oleh docetaxel dan
trastuzumab. 82 Kelompok ketiga dalam penelitian ini menerima
trastuzumab di bination com- dengan rejimen non-antrasiklin yang
mengandung docetaxel dan carboplatin. Tion addi trastuzumab untuk agen yang sudah diuji dalam fase 3 percobaan klinis sesuai.
adjuvan terapi meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit
pada kelompok yang mendapat kombinasi anthracycline
mengandung 51% dan risiko kematian sebesar 41%. Kelompok yang adjuvan dan hidup bersama pasien sebelumnya.
menerima rejimen non-antrasiklin mengandung memiliki 39%
kelangsungan hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup secara
keseluruhan 34% (Tabel 4), temuan yang konsisten dengan hasil uji
coba yang dilaporkan lainnya. Sebuah subkelompok analisi sis
menyarankan bahwa coamplification dari topoisom- menghapus II,
yang terletak di dekat HER2 pada kromosom 17, dapat
mengidentifikasi subkelompok tumor yang lebih responsif terhadap
rejimen yang mencakup anthracyclines.
Kardiotoksisitas, baik jangka pendek dan jangka panjang,
adalah masalah keamanan kunci dengan penggunaan adjuvant
umab trastuz-. Meskipun definisi dari acara jantung bervariasi, efek sekuensial, urutan alternatif (trastuzumab, maka hibitor in
racun berkembang pada sampai dengan 4% dari pasien yang
menerima trastuzumab adjuvant; efek ini di- episode clude gagal
jantung kongestif klinis yang signifikan. rejimen kemoterapi
alternatif yang kurang kardiotoksik dibandingkan dengan anthra-
kombinasi cycline karena itu lebih baik jika mereka
mempertahankan khasiat proaches ap- saat diuji.
Salah satu keterbatasan penting dari trastuzumab adalah bahwa
itu adalah molekul besar dan tidak efisien melewati sawar darah-otak
utuh; dengan demikian, sistem saraf netral-abad muncul untuk
melayani sebagai ary sanctu- untuk metastasis, dengan tingkat yang
tidak proporsional kambuh di otak. 79,81 pendekatan baru untuk HER2- acak telah membuat jelas bahwa pasien yang diobati dengan
penyakit sistem saraf pusat positif sana kedepan diperlukan.
kanker ditandai dengan status negatif hormon-recep- tor,
metastasis visceral yang luas, dan bebas penyakit pendek
selang (biasanya kurang dari 2 tahun) adalah kandidat untuk
pengobatan segera dengan motherapy che- dan harus
menerima agen yang tepat (atau agen) dengan trastuzumab.
Karena manfaat dari kemoterapi diberikan dengan tuzumab
tras- ditetapkan, penggunaan agen motherapeutic che- lain
pada pasien dengan kontraindikasi relatif atau absolut ke
Tabel 5 menunjukkan data keamanan jantung. Regimen
terapi kemo pilihan harus didasarkan pada kondisi terapi
Trastuzumab tidak ap- pir untuk mengurangi kualitas hidup
pada pasien yang sudah menerima APY chemother-
bersamaan, meskipun calon kualitas-hidup pengujian tidak
tersedia.
Hal ini tidak jelas apakah terapi antibodi harus mendahului,
ikuti, atau ditambahkan ke terapi hormon untuk subkelompok
pasien dengan penyakit HER2-positif dan
hormon-reseptor-positif. Satu percobaan domized random
menunjukkan aktivitas meningkat ketika trastuzumab
ditambahkan ke tor inhibitor aromatase. 85 Namun, percobaan ini
tidak membandingkan terapi concur- sewa dengan terapi
aromatase), atau kemoterapi untuk populasi ini.
Sejak trastuzumab monoterapi tampaknya efektif untuk
pengobatan kanker payudara metastatik, penggunaannya sebagai
agen tunggal untuk penyakit metastasis ered baru discov- dapat
dipertimbangkan. 86 Strategi ini akan menunda inisiasi APY
chemother- dengan efek samping yang menyertainya, mungkin ing
hasil-dalam kualitas hidup yang lebih baik. Sebuah studi
nonrandomized dari 61 pasien memberikan dukungan untuk proach
ap- ini. Hal ini menunjukkan bahwa tidak ada salahnya menunda
inisiasi kemoterapi selama 8 sampai 16 minggu untuk menentukan
apakah trastuzumab saja sudah efektif. 87 Meskipun uji coba secara
kemoterapi harus menerima trastuzumab bersamaan, tidak ada data
yang tersedia untuk menunjukkan sebaliknya - bahwa pasien yang
menerima trastuzumab harus menerima kemoterapi bersamaan.

Penggunaan klinis Trastuzumab

Kanker Payudara Metastasis Penggunaan terus trastuzumab setelah penyakit telah

Trastuzumab harus dipertimbangkan untuk agement manusia-dari berkembang kontroversial. Kecuali dalam kasus perkembangan
semua kanker payudara metastatik dengan HER2 berlebih seperti yang dalam beberapa minggu setelah memulai pengobatan, mungkin
ditunjukkan oleh 3 + HER2 immuno- pewarnaan atau gen amplifikasi mencerminkan paparan obat yang tidak memadai, lanjut
pada IKAN. 24 Pasien dengan moderat untuk berisiko tinggi, cepat pengobatan setelah kegagalan jelas trastuzumab tidak akan efektif
progresif jika tu-

med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007 47

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat

Tabel 5. Efek jantung yang merugikan dalam Studi Calon Kanker Payudara Metastasis. *

Obat Diperintah dengan Jumlah Sebelumnya Pengobatan kongestif klinis Penurunan asimtomatik pada
Trastuzumab Pasien dengan Anthracyclines Gagal jantung Ejection Fraksi †

tidak. pasien (%)

vinorelbine 49 54 8 (15) 1 (2) 3 (6)

paclitaxel 3 95 62 (65) 3 (3) 7 (7)

docetaxel 47,48 86 64 (74) 1 (1) 17 (20)

liposomal doxorubicin 52 37 14 (38) 1 (3) 1 (3)

gemcitabine 54 64 61 (95) 0 (0) 0 (0)

Paclitaxel dengan atau tanpa carbo- 191 NS ‡ 1 (<1%) NA

platin 56

Paclitaxel ditambah doxorubicin 58 16 0 0 12 (75)

* NA menunjukkan tidak berlaku, dan NS tidak ditentukan. †

Definisi fraksi ejeksi bervariasi.
‡ Dalam percobaan ini, 48% dan 49% dari pasien dalam dua kelompok penelitian menerima kemoterapi sebelumnya. Jumlah tients pa- yang menerima
anthracyclines sebelumnya tidak dilaporkan.

mors mengembangkan resistansi terhadap antibodi. Con- trastuzumab. 91 Dengan demikian, sampai saat argumen untuk
versely, antibodi mungkin efektif jika mekanisme aditivitas perawatan lanjutan hanya bergantung pada studi praklinis dan
anekdot, dan ada data klinis tidak cukup untuk memberikan
dan sinergi yang unik untuk agen kemoterapi tertentu. 88 Preclini-
cal data yang menunjukkan penghambatan proliferasi naling bukti untuk atau terhadap pendekatan ini. Kegiatan terapi baru
sig- serta interaksi yang unik dengan beberapa agen anti-HER2, termasuk tirosin lisan kinase inhibitor tinib lapa- dan
kemoterapi menyebabkan beberapa peneliti menyarankan intravena geldanamycin 17-allylamino-17-demethoxy-, pada
manfaat klinis potensi praktek ini. pasien dengan refraktori trastuzumab-, tumor HER2-positif
menunjukkan bahwa beberapa mekanisme resistensi mungkin
obat - tertentu (misalnya, trastuzumab-spesifik) daripada target
Beberapa studi telah menunjukkan aktivitas ketika trastuzumab yang spesifik. 92,93

dan kemoterapi yang diberikan setelah gression pro penyakit

dengan APY trastuzumab monother- atau kemoterapi, namun tidak
satupun dari studi ini diacak, dan mereka mungkin hanya
menunjukkan aktivitas agen penyelamatan. Sebuah percobaan kecil Adjuvant Terapi Dini-Tahap Kanker Payudara
trastuzumab ditambah potensi lain sinyal-transduksi inhibitor
(celecoxib) tidak menunjukkan respon dalam 12 pasien yang dirawat Penggunaan adjuvant trastuzumab harus ered pertimbangan
setelah penyakit progresif dikembangkan saat mereka menerima untuk wanita dengan stadium awal, kanker payudara HER2-positif
trastuzumab. Percobaan ini menyarankan manfaat terbatas ing yang akan memenuhi syarat untuk ticipation par- dalam studi
secara terus-untuk mengelola antibodi sendiri dan tinggi menyala yang dilaporkan. Namun, karena selama ini hanya sementara
kemungkinan bahwa semua manfaat associ- diciptakan dengan analisis dengan relatif pendek jangka tindak lanjut telah
terapi lanjutan berasal dari penambahan agen aktif lainnya. 89 Sebuah dilaporkan untuk uji coba juvant ad- dan trastuzumab
uji coba secara acak dari vinorelbine diberikan sendiri atau dengan neoadjuvant, pertanyaan penting tetap tidak terjawab. 94 The efit
trastuzumab pada pasien dengan penyakit progresif selama ben mutlak dalam kohort di risiko terendah untuk perkembangan
pengobatan dengan taxane dan trastuzumab bisa didefinisikan penyakit karena tumor mereka kecil, hor- mone-responsif, dan
kegunaan melanjutkan terapi setelah perkembangan penyakit, tetapi simpul-negatif tampaknya cukup sederhana; dengan demikian,
telah tinued discon- karena terbatasnya jumlah pa - tients. 90 Namun, penggunaan optimal dari pengobatan dengan ajuvan trastuzumab
sebuah studi yang sedang berlangsung (GBG 26) adalah jelas di tients pa- tersebut. Selain itu, keamanan jantung jangka
membandingkan capecitabine sendirian dan dikombinasikan dengan panjang masih harus ditentukan. Ketika administrasi trastuzumab
trastuzumab pada pasien dengan perkembangan penyakit adjuvant, dokter harus memilih dari rejimen kemoterapi dan
sebelumnya selama pengobatan dengan taxane dan strategi veillance sur- jantung diuraikan dalam uji adjuvant yang
dilaporkan.

48 med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Terapi obat

Arah masa depan (Identifikasi peran biologis HER2), dan translasi studi (uji
klinis acara-ing aktivitas dan mengidentifikasi jalur baru
Dampak trastuzumab pada perawatan wanita dengan kanker payudara penelitian) menyebabkan persetujuan dan ketersediaan
positif HER2 telah ditemukan pro. Namun, meskipun keberhasilan trastuzumab, antibodi monoklonal pertama yang telah
nyata dari tibody an- ini dalam adjuvant dan penggunaan neoadjuvant, ditunjukkan untuk memperpanjang hidup di pasien dengan
penggunaan optimal adalah tidak sepenuhnya jelas. Beberapa isu kondisi ganas epitel manusia. perkembangannya menyoroti
yang diselidiki, termasuk keselamatan jantung, durasi pengobatan kebutuhan untuk terus mengkategorikan kanker payudara
yang optimal, manfaat dari pengobatan setelah perkembangan dan kanker lainnya menjadi subtipe biologis yang bermakna
penyakit, kombinasi dengan agen tambahan anti-HER2 menargetkan, serta pentingnya studi klinis dipahami dengan baik.
dan biaya perawatan kesehatan. Oral tyrosine kinase inhibitor lapatinib Pengalaman dengan trastuzumab juga menunjukkan
adalah fective-upaya dengan kemoterapi setelah trastuzumab gagal kebutuhan terus untuk penilaian klinis dan ekstrapolasi
dan akan diuji sendiri atau dengan trastuzumab pada wanita dengan rasional data, karena tidak setiap situasi klinis dapat an-
kanker payudara stadium awal. 95 berperan serta atau ditangani oleh uji klinis.

Dr. HUDIS melaporkan menerima kuliah dan biaya konsultasi dari Genentech,

kesimpulan biaya konsultasi dari GlaxoSmithKline, dan hibah dari Kosan Biosciences. Tidak
ada potensi conf lict lain yang menarik relevan dengan artikel ini dilaporkan.

Konvergensi bioteknologi (ment mengembangkan- antibodi Saya berterima kasih kepada Tiffany Traina, MD, untuk editorial dan assis-
manusiawi), ilmu pengetahuan praklinis dikan dalam penyusunan naskah.

Referensi

1. Schechter AL, Stern DF, Vaidyanathan
L, et al. The neu onkogen: gen Erb-B terkait
pengkodean 185.000-Mr tumor anti gen. Nature
1984; 312: 513-6.
2. Albanell J, Bellmunt J, Molina R, et al. Node-negatif
kanker payudara dengan p53 (-) / HER2-neu (-) Status dapat
mengidentifikasi wanita dengan prognosis yang sangat baik.
Antikanker Res 1996; 16: 1027-1032.
3. Seidman AD, Fornier MN, Esteva FJ, et al.
Mingguan trastuzumab dan paclitaxel terapi untuk
kanker payudara metastatik dengan analisis efikasi
oleh HER2 immunophe- notype dan gen amplifikasi. J
Clin On col 2001; 19: 2587-95.
4. Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al. zole Letro- adalah
neoadjuvant therapy crine endokapilar lebih efektif daripada
tamoxifen untuk ErbB-1 dan / atau
ErbB-2-positif, estrogen
kanker payudara primer reseptor-positif: bukti dari
percobaan fase III secara acak. J Clin Oncol 2001;
19: 3808-16.
5. Menard S, Valagussa P, Pilotti S, et al. Respon
untuk siklofosfamid, trexate metho-, dan f luorouracil
di getah bening nodus positif kanker payudara
menurut HER2 berlebih dan variabel biologis tumor
lainnya. J Clin Oncol 2001; 19: 329-35.
6. Berry DA, Muss HB, Thor AD, et al. HER-2 / neu
dan p53 ekspresi dibandingkan resistensi tamoxifen
pada kanker payudara estrogen reseptor positif,
simpul-positif. J Clin Oncol 2000; 18: 3471-9.
7. Yarden Y. EGFR keluarga dan Gands Li dalam
kanker manusia: sinyal mekanisme dan kesempatan
terapi. Eur J Kanker 2001; 37: Suppl 4: S3-S8.
8. Cho HS, Mason K, Ramyar KX, et al. Struktur
wilayah ekstraselular
HER2 sendirian dan dalam kompleks dengan dirinya-ceptin
Fab. Nature 2003; 421: 756-60.
9. Brennan PJ, Kumogai T, Berezov A, Murali R,
Greene M. HER2 / Neu: mekanisme-mekanisme dari
dimerisasi / oligomerisasi. Onkogen 2000; 19:
6093-101.
10. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling jaringan
signaling ErbB. Nat Rev Mol Sel Biol 2001; 2:
127-37.
11. Molina MA, Codony-Servat J, Albanell
J, Rojo F, Arribas J, Baselga J. Trastuzumab (Herceptin),
sebuah manusiawi anti-Her2 recep- tor antibodi
monoklonal, menghambat basal dan diaktifkan Her2
ectodomain pembelahan sel kanker pada payudara.
Kanker Res 2001; 61: 4744-9.
12. Bargmann CI, Weinberg RA. aktivasi ic Oncogen-
dari reseptor neu-dikodekan oleh mutasi titik dan
penghapusan. EMBO J 1988; 7: 2043-52.
13. Onda M, Matsuda S, Higaki S, di el. ErbB-2
ekspresi berkorelasi dengan prognosis buruk untuk
pasien dengan osteosarco- ma. Kanker 1996; 77:
71-8.
14. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studi
dari gen HER-2 / neu proto-onco- di payudara
manusia dan kanker ovarium. Sains 1989; 244:
707-12.
15. Dori S, Vered M, David R, Buchner A. HER2 /
neu pada karsinoma kistik adenoid asal kelenjar
ludah: sebuah studi imunohistokimia. J Oral Pathol
Med 2002; 31: 463-7.
16. Latif Z, Watters AD, Bartlett JM, UN derwood
MA, Aitchison M. Gene amplifi- kation dan
overekspresi HER2 pada karsinoma sel nal ulang.
BJU Int 2002; 89: 5-9.
17. Latif Z, Watters AD, Dunn saya, Grigor K,
Underwood MA, Bartlett JM. HER2 / neu
amplifikasi gen dan protein overex- pression di G3
pT2 sel carci- transisi noma kandung kemih: peran
anti-HER2 terapi? Eur Kanker J 2004; 40: 56-63.
18. Morris MJ, Reuter VE, Kelly WK, et al. HER-2
profiling dan penargetan pada karsinoma prostat.
Kanker 2002; 94: 980-6.
19. Safran H, Steinhoff M, Mangray S, et al.
Berlebih dari HER-2 / neu onco- gen di
adenokarsinoma pankreas. Am J Clin Oncol 2001;
24: 496-9. [Ralat, Am J Clin Oncol 2002; 25:. 181]
20. Taman DI, Yun JW, taman JH, et al. HER-2 / neu
amplifikasi merupakan faktor prognostik independen
pada kanker lambung. Dig Dis Sci 2006; 51: 1371-9.
21. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ,
Ullrich A, McGuire WL. kanker payudara manusia:
korelasi kambuh dan kelangsungan hidup dengan
amplifikasi dari HER-2 / neu onkogen. Sains 1987;
235: 177-82.
22. Colomer R, Montero S, Lluch A, et al. Beredar
HER2 domain ekstraseluler dan ketahanan terhadap
kemoterapi pada kanker payudara stadium lanjut. Clin
Kanker Res 2000; 6: 2356-62.
23. Lebeau A, Deimling D, Kaltz C, et al. HER-2 /
neu analisis di ples jaringan arsip sam- kanker
payudara manusia: perbandingan imunohistokimia
dan fluoresensi hibridisasi in situ. J Clin Oncol 2001;
19: 354-63.
24. Wolff AC, Hammond MEH, Schwartz JN, et al.
American Society of Clinical cology / College of
American Patolog rekomendasi pedoman On untuk
human epidermal growth factor receptor 2 Test- ing
pada kanker payudara. J Clin Oncol 2007; 25:
118-45.

med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007 49

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat
25. Valabrega G, Montemurro F, Aglietta
M. Trastuzumab: mekanisme kerja, sistance ulang dan
perspektif masa depan dalam HER2- mengekspresikan
kanker payudara. Ann Oncol 2007; 1: 17.
26. Badache A, Hynes NE. Sebuah therapeu- tic masker
antibodi ErbB2 baru untuk mitranya. Sel Kanker 2004; 5:
299-301.
27. Agus DB, Gordon MS, Taylor C, et al. Tahap I
studi klinis pertuzumab, novel dimerisasi DIA
inhibitor, di tients pa- dengan kanker stadium lanjut. J
Clin Oncol 2005; 23: 2534-43.
28. Weiner LM, Adams GP. es pendekatan-baru
antibodi terapi. Onkogen 2000; 19: 6144-51.
29. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, ra- vetch JV.
reseptor Fc penghambatan memodulasi in vivo cytoxicity
terhadap sasaran tumor. Nat Med 2000; 6: 443-6.
30. Gennari R, Menard S, Fagnoni F, et al. studi pilot
mekanisme kerja trastuzumab pra operasi pada
pasien dengan tumor payudara yang dapat dioperasi
primer overex- menekan HER2. Clin Kanker Res
2004; 10: 5650-5.
31. Disis ML, Gooley TA, Rinn K, et al. Generasi
imunitas sel-T dengan protein HER-2 / neu setelah tion
immuniza- aktif dengan HER-2 / neu berbasis peptida
obatan Vaksin yang. J Clin Oncol 2002; 20: 2624-32.
32. Milenic DE, Brechbiel MW. Menargetkan
radio-isotop untuk terapi kanker. Bisa- cer Biol Ther
2004; 3: 361-70.
33. Petit AM, Rak J, Hung MC, et al. antibodi
tralizing neutrofil terhadap faktor pertumbuhan
epidermal dan ErbB-2 / neu reseptor tirosin kinase
down-mengatur endotel vaskular produksi faktor
pertumbuhan oleh sel-sel tumor in vitro dan in vivo:
implikasi angiogenik untuk transduksi sinyal ther-
APY tumor padat. Am J Pathol 1997; 151:
1523-1530.
34. Viloria-Petit A, Crombet T, Jothy S, et al. Acquired
resistensi terhadap efek antitumor dari faktor pertumbuhan
epidermal reseptor memblokir antibodi in vivo: peran
al-angiogenesis tumor berfluktuasi terus- menerus. Kanker
Res 2001; 61: 5090-101.
35. Kumar R, Yarmand-Bagheri R. Peran HER2 di
angiogenesis. Semin On col 2001; 28: Suppl 16:
27-32.
36. Pegram MD, Reese DM. terapi biologi gabungan dari
kanker payudara dengan menggunakan antibodi
monoklonal yang ditujukan terhadap HER2 / neu protein
dan faktor pertumbuhan lial endothe- vaskular. Semin
Oncol 2002; 29: Suppl 11: 29-37.
37. Pegram M, Chan D, Dichmann R, et al. Tahap II
dikombinasikan terapi biologi menargetkan HER2
proto-onkogen dan faktor pertumbuhan endotel
vaskular kita-ing trastuzumab (T) dan bevacizumab
(B) sebagai pengobatan lini pertama kanker
payudara HER2-diperkuat. Dalam: Prosiding 29
Tahunan San Antonio Breast Cancer Sym- posium,
San Antonio, TX, Desember 14-
17, 2006. abstrak.
50
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
38. Fendly BM, Winget M, Hudziak RM, Lipari MT,
Napier MA, Ullrich A. Charac- terization dari murine
monoclonal ies antibod- reaktif ke salah satu faktor
pertumbuhan epidermal reseptor manusia atau HER2 /
neu produk gen. Kanker Res 1990; 50: 1550-8.
39. Shepard HM, Lewis GD, Sarup JC, et al. terapi
antibodi monoklonal dari kanker manusia: mengambil
protoonkogen HER2 ke klinik. J Clin Immunol 1991;
11: 117-
27. Carter P, Presta L, Gorman C, et al. Humanisasi
40.
an-p185HER2 anti body anti untuk pengobatan
kanker manusia. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:
4285-9.
41. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al.
Tahap II studi mingguan intravena rekombinan
manusiawi anti-p185HER2 antibodi monoklonal pada
pasien dengan / kanker payudara metastatik
neu-overexpressing HER2. J Clin Oncol 1996; 14:
737-44.
42. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. studi
multinasional efikasi dan keamanan dari manusiawi
anti-HER2 monoclo- antibodi nal pada wanita yang
telah HER2- overexpressing kanker payudara
metastatik yang telah berkembang setelah kemoterapi
untuk penyakit metastasis. J Clin Oncol 1999; 17:
2639-48.
43. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efikasi dan
keamanan trastuzumab sebagai agen tunggal dalam
pengobatan lini pertama HER2- overexpressing kanker
payudara metastatik. J Clin Oncol 2002; 20: 719-26.
44. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al.
Farmakokinetik, keamanan, dan keampuhan effi-
trastuzumab diberikan setiap tiga minggu dalam
kombinasi dengan pacli- taxel. J Clin Oncol 2003; 21:
3965-71.
45. Baselga J, Carbonell X, Castaneda- Soto NJ, et
al. Tahap II studi efikasi, keamanan, dan
farmakokinetik trastuz- monoterapi umab diberikan
pada jadwal 3-mingguan. J Clin Oncol 2005; 23:
2162-71.
46. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al.
Penggunaan kemoterapi ditambah antibodi nal monoclo-
melawan HER2 untuk kanker payudara metastatik yang
overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344: 783-92.
47. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Uji coba
secara acak fase II dari efektivitas obat dan keamanan
trastuzumab dikombinasikan dengan docetaxel pada
pasien dengan kanker payudara manusia epi-
pertumbuhan kulit reseptor faktor 2-positif metastasis
diberikan sebagai pengobatan lini pertama: Kelompok
Studi M77001. J Clin Oncol 2005; 23: 4265-74.
48. Esteva FJ, Valero V, Booser D, et al. Tahap II studi
docetaxel mingguan dan trastuzumab untuk pasien
dengan HER-2-over mengekspresikan kanker payudara
metastatik. J Clin Oncol 2002; 20: 1800-8.
49. Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, et al.
Trastuzumab dan vinorelbine sebagai terapi first line
untuk kanker payudara astatic
terpenuhi-HER2-overexpressing: fase multicenter II
sidang dengan hasil klinis, analisis se-
med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007
penanda tumor rum sebagai faktor prediktif, dan
algoritma pengawasan jantung. J Clin Oncol 2003; 21:
2889-95.
50. Jahanzeb M, Mortimer JE, Yunus M, et al. Tahap II
sidang vinorelbine mingguan dan trastuzumab sebagai
terapi lini pertama pada pasien dengan HER2 (+) kanker
payudara metastatik. cologist on 2002; 7: 410-7.
51. Bangemann N, Kuhle A, Ebert A, Bühler H,
Schaller G. Capecitabine com- dikombinasi dengan
trastuzumab dalam terapi ing kanker payudara
metastatik HER2-overexpress- intensif pra-perawatan.
Ann Oncol 2000; 11: Suppl 4: 143. abstrak.
52. Theodoulou M, Campos SM, Batist G, et al. TLC
D99 (D, Myocet) dan Herceptin (H) aman pada kanker
lanjut payudara (ABC): keselamatan jantung final dan
analisis efikasi. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 55a.
abstrak.
53. Chia S, Clemons M, Martin LA, et al. Pegylated
liposomal doxorubicin dan trastuzumab di HER-2
overexpressing kanker payudara astatic terpenuhi-:
multicenter fase II sidang. J Clin Oncol 2006; 24:
2773-8.
54. O'Shaughnessy J, Vukelja SJ, Marsland
T, Kimmel G, Ratnam S, percobaan Pippen J. Tahap II dari
gemcitabine ditambah trastuzumab pada pasien kanker
payudara metastatik yang sebelumnya diobati dengan
kemoterapi: sults ulang awal. Clin Kanker Payudara 2002; 3:
Suppl 1: 17-20.
55. Pegram MD, slamon DJ. Terapi kombinasi
dengan trastuzumab (Herceptin) dan cisplatin untuk
kanker payudara metastatik chemoresistant: bukti
untuk reseptor chemosensitivity ditingkatkan. Semin
Oncol 1999; 26: Suppl 12: 89-95.
56. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, et al. Studi
acak fase III trastuzumab, paclitaxel, dan carboplatin
com- dikupas dengan trastuzumab dan paclitaxel
pada wanita dengan HER-2-overexpressing kanker
payudara meta statis. J Clin Oncol 2006; 24:
2786-92.
57. Sledge GW Jr Gemcitabine, paclitaxel, dan
trastuzumab di payudara metastatik bisa- cer. Onkologi
(Williston Park) 2003; 17: Suppl 14: 33-5.
58. Bianchi G, Albanell J, Eiermann W, et al. Pilot
percobaan trastuzumab dimulai dengan atau setelah
komponen doxorubicin dari doxorubicin ditambah
paclitaxel regimen untuk wanita dengan kanker payudara
stadium lanjut HER2-positif. Clin Kanker Res 2003; 9:
5944-51.
59. Pegram MD, Pienkowski T, Northfelt DW, et al.
Hasil dua label terbuka, multitafsir, fase ticenter II studi
docetaxel, garam inum plat-, dan trastuzumab pada
kanker payudara stadium lanjut tive HER2-posi-. J Natl
Cancer Inst 2004; 96: 759-69.
60. Heinemann V. Gemcitabine ditambah platin cis untuk
pengobatan kanker payudara metastatik. Clin Kanker
Payudara 2002; 3: Suppl 1: 24-9.
61. Herceptin (trastuzumab): prescrib- penuh
informasi ing. South San Francisco, CA: Genentech,
2004. (Diakses 11 Juni 2007,

di http://www.gene.com/gene/products/ informasi /
onkologi / Herceptin / insert.jsp.)
62. Seidman A, HUDIS C, Pierri MK, et al. disfungsi
jantung di trastuzumab pengalaman uji klinis. J Clin
Oncol 2002; 20: 1215-1221.
63. Schneider JW, Chang AY, Rocco TP.
Kardiotoksisitas dalam transduksi sinyal ther-
apeutics: antibodi erbB2 dan jantung. Semin Oncol
2001; 28: Suppl 16: 18-26.
64. Chien KR. Herceptin dan hati - pengubah
molekul gagal jantung. N Engl J Med 2006; 354:
789-90.
65. Klein PM, Dybdal N. Trastuzumab dan disfungsi
jantung: update pada studi praklinis. Semin Oncol
2003; 30: Suppl 16: 49-53.
66. Garratt AN, Ozcelik C, jalur Birchmeier C. ErbB2
dalam hati dan es diseas- saraf. Tren Cardiovasc
Med 2003; 13: 80-6.
67. Negro A, Brar BK, Lee KF. peran penting dari Her2 /
erbB2 dalam pengembangan dan fungsi jantung. Prog
Horm baru-baru ini Res 2004; 59: 1-12.
68. Crone SA, Zhao YY, Fan L, et al. ErbB2 sangat
penting dalam pencegahan kardiomiopati dilatasi. Nat
Med 2002; 8: 459-65.
69. Ozcelik C, Erdmann B, Pilz B, et al. mutasi
bersyarat dari ErbB2 (HER2) reseptor di kardiomiosit
menyebabkan kardiomiopati dilatasi. Proc Natl Acad
Sci USA 2002; 99: 8880-5.
70. Perez EA, Rodeheffer R. Clinical cardi- ac
tolerabilitas trastuzumab. J Clin Oncol 2004; 22: 322-9.
71. Keefe DL. Trastuzumab terkait diotoxicity mobil-.
Kanker 2002; 95: 1592-600. [Er ratum, Kanker 2003;
97:. 1136]
72. Massa RD, Tekan M, Anderson S, Mur- phy M,
slamon D. Peningkatan manfaat kelangsungan hidup dari
Herceptin (trastuzumab) pada pasien yang dipilih oleh f
luorescence in situ hybridiza- tion (FISH). Proc Am Soc Clin
Oncol 2001; 20: 22a. abstrak.
73. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al. CALGB
9840: fase III studi minggu-ly (W) paclitaxel (P) melalui
1 jam (h) infus dibandingkan standar (S) infus 3 jam
setiap minggu ketiga dalam pengobatan kanker
payudara metastatik (MBC), dengan trastuzumab (T )
untuk HER2 positif MBC dan acak untuk T di HER2
yang normal MBC. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:
Suppl: 512a. abstrak.
74. Massa RD, Sanders C, Kasian C, Johnson
L, Everett T, Anderson S. kesesuaian antara uji klinis
assay (CTA) dan f luorescence in situ hybridization
(FISH) dalam uji coba penting Herceptin. Proc Am
Soc Clin Oncol 2000; 19: 75A. abstrak.
75. Jacobs TW, Gown AM, Yaziji H, Barnes MJ,
Schnitt SJ. Perbandingan luores- f
med j n engl 357; 1 www.nejm.org Juli 5, 2007
Download dari nejm.org pada 9 November 2013. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
Terapi obat
cence hibridisasi in situ dan histokimia immuno-
untuk evaluasi dirinya-2 / neu pada kanker payudara.
J Clin Oncol 1999; 17: 1974-1982.
76. Idem. Spesifisitas HercepTest di de- termining HER-2
Status / neu payudara petugas bisa- menggunakan sistem
penilaian Amerika Serikat Food and Drug
Administration-disetujui. J Clin Oncol 1999; 17: 1983-7.
77. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al.
pengujian HER2 oleh lokal, pusat, dan ref- laboratorium
selisih dalam spesimen dari Pengobatan Kanker
Tengah Utara Grup N9831 percobaan antarkelompok
adjuvant. J Clin Oncol 2006; 24: 3032-8.
78. Santinelli A, Baccarini M, Colanzi P,
Stramazzotti D, evaluasi kimia Fabris G.
Immunohisto- dari sion HER-2 / neu expression di
infiltrasi karsinoma payudara: studi reproduktifitas.
Anal Quant Cy- tol Histol 2002; 24: 54-62.
79. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab
ditambah ajuvan kemoterapi untuk kanker payudara
positif HER2 beroperasi. N Engl J Med 2005; 353:
1673-1684.
80. Perez EA, Suman VJ, Davidson N, Mar- tino S,
Kaufman P. NCCTG N9831, Mei 2005 pembaruan.
Dipresentasikan pada pertemuan tahunan ke-45
American Society of Clini- kal Onkologi, Orlando, FL, 16
Mei 2005.
81. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2 Tahun tindak
lanjut dari trastuzumab setelah adju- vant kemoterapi pada
kanker payudara positif HER2: uji coba terkontrol secara
acak. LAN-CET 2007; 369: 29-36.
82. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. BCIRG
006: 2 analisis sementara fase III uji coba secara
acak membandingkan doxorubicin dan siklofosfamid
diikuti oleh docetaxel (ACT) dengan doxorubicin dan
siklofosfamid diikuti oleh docetaxel dan trastuzumab
(ACTH) dengan docetaxel, boplatin mobil- dan
trastuzumab (TCH) di nya- 2neu pasien kanker
payudara dini positif. Dalam: Prosiding 29 Tahunan
San Antonio Breast Cancer Symposium, San
Antonio, TX, 14-17 Desember 2006. stract ab-.
83. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al.
docetaxel adjuvant atau tunas vinorel- dengan atau tanpa
trastuzumab untuk kanker payudara. N Engl J Med 2006;
354: 809-20.
84. Carlson RW, Brown E, Burstein HJ, et al. NCCN
laporan satuan tugas: APY ther- ajuvan untuk kanker
payudara. J Natl compr canc jar 2006; 4: Suppl 1: S1-26.
85. Kaufman B, Mackey J, Clemens M, et al. Trastuzumab
ditambah anastrozole memperpanjang kelangsungan hidup
bebas perkembangan pada wanita al postmenopaus- dengan,
kanker payudara metastatik hormon tergantung HER2-positif
(MBC).
The New England Journal of Medicine
Ann Oncol 2006; 17: Suppl 17: LBA2. abstrak.
86. Piccart MJ. pengobatan garis panduan-diusulkan
untuk kanker payudara metastatik HER2-positif di Eropa.
Ann Oncol 2001; 12: Suppl 1: S89-S94.
87. Yardley D, Hainsworth J, Greco F, et al.
Diawetkan chemosensitivity untuk clitaxel pa-
mingguan dan carboplatin di HER2 + pasien terlepas
dari tanggapan terhadap lini pertama inten- induksi
sified Herceptin terapi agen tunggal. Dalam: Program
dan abstrak pertemuan tahunan ke-38 American
ologists Ety of Clinical Oncology, Orlando, FL, 18-22
Mei, 2002. abstrak.
88. Pegram M, Hsu S, Lewis G, et al. efek hibitory
In- kombinasi HER-2 / neu antibodi dan agen
kemoterapi digunakan untuk perawatan payudara
manusia petugas bisa-. Onkogen 1999; 18: 2241-51.
89. Dang CT, Dannenberg AJ, Subbara- maiah K, et al.
Tahap II studi celecoxib dan trastuzumab di payudara
metastatik bisa- pasien cer yang telah berkembang
setelah perawatan berbasis trastuzumab sebelumnya.
Clin bisa- cer Res 2004; 10: 4062-7.
90. Livingston RB, Esteva FJ. APY Chemother- dan
Herceptin untuk (+) kanker payudara metastatik HER2:
obat terbaik? Onkologi 2001; 6: 315-6.
91. Jerman Payudara Grup tific scien- tahunan
laporan 2006. Neu-Isenburg, Jerman, GBG, 2006.
(Diakses 11 Juni 2007, di
http://www.germanbreastgroup.de/ allgemein /
ScientificReport2006.pdf.)
92. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib
ditambah capecitabine untuk kanker payudara stadium
lanjut yang positif HER2-. N Engl J Med 2006; 355:
2733-43. [Ralat, N Engl J Med 2007; 356: 1487.]
93. Modi S, Stopeck A, Gordon MS, et al. Trastuzumab
dan KOS-953 (17-AAG) adalah kendala pada aspek sible
dan aktif pada pasien dengan kanker payudara ic
metastat-: hasil awal dari fase I / II. Kanker Payudara Res
Treat 2005; 94: Suppl 1: S72. abstrak.
94. Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK, et al. Terapi
Neoadjuvant dengan paclitaxel diikuti oleh
5-fluorouracil, epirubicin, dan siklofosfamid
kemoterapi dan trastuzumab saat con- pada kanker
payudara beroperasi human epidermal growth factor
receptor 2-positif: update dari awal random populasi
penelitian domized dan data ad- pasien ditional
diobati dengan rejimen yang sama. Clin Kanker Res
2007; 13: 228-
33. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib
95.
ditambah capecitabine untuk kanker payudara stadium lanjut
itive HER2-pos-. N Engl J Med 2006; 355: 2733-44.
Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society.
51