Pada 0,2% pasien).

Penurunan LVEF, seperti yang terlihat dengan pasien yang mendapat

trastuzumab, umumnya reversibel. Sama halnya dengan trastuzumab, penilaian LVEF juga
dianjurkan sebelum memulai dan selama periode pengobatan dengan lapatinib.1923

PERTUZUMAB

Pertuzumab adalah antibodi monoklonal dihumanisasi baru, yang ditujukan pada domain
dimerisasi (domain 2) dari HER2. Seperti trastuzumab, pertuzumab juga memblok reseptor
ekstraseluler. Namun, pertuzumab juga dapat “.....” sebagai blokade ganda karena “.....” epitop yang
berbeda “.....” kemampuan ini membuat “.....” interaksi HER2 dengan “....”, seperti HER3, dan “.....”
dengan trastuzumab untuk “....” sinyal cell-survival yang “....”.

Kombinasi pertuzumab “....” dievaluasi pada uji acak “....” sebagai terapi lini pertama untuk
kanker payudara HER2+ dengan metastasis. Hasilnya adalah pertuzumab yang dikombinasi dengan
trastuzumab dan docetaxel memberikan penambahan PFS dengan median 6,3 bulan (penambahan
pertuzumab 18,7 bulan vs tanpa pertuzumab 12,4 bulan) dan penambahan OS. Berdasarkan data ini,
pada tahun 2012, FDA menyetujui pemberian kombinasi pertuzumab dengan trastuzumab dan
dpcetaxel untuk pasien kanker payudara HER2+ yang sudah bermetasis, yang belum pernah
menerima terapi HER2 sebelumnya.

Mengenai penggunaan pertuzumab sebagai neoadjuvan, terdapat dua uji fase II, yaitu
Neoadjuvant Study of Pertuzumab with Herceptin in an Early Regimen Evaluation (NeoSphere) dan
Trastuzumab plus Pertuzumab in Neoadjuvant HER2-Positive Breast Cancer (TRYPHAENA). Pada
NeoSphere, penggunaan pertuzumab dan trastuzumab dengan docetaxel berhubungan dengan
peningkatan respons patologi komplet yang signifikan dibandingkan penggunaan salah satu saja anti-
HER2 ditambah docetaxel. Sementara itu, studi TRYPHAENA meneliti keamaan bagi jantung pada
penggunaan pertuzumab ditambah trastuzumab, dikombinasikan dengan kemoterapi. Hasil studi ini
mendapatkan bahwa penggunaan tambahan pertuzumab tidak terbukti meningkatkan risiko
disfungsi jantung.

Berdasarkan kedua studi tersebut, pada September 2013 FDA menyetujui penggunaan tiga
macam kombinasi regimen neoadjuvan untuk kanker payudara HER2+, yaitu (a) 4 siklus THP
(docetaxel-trastuzumab-pertuzumab): (b) 3 siklus FEC (5 FU-epirubicin-cyclophosphamide) diikuti 3
siklus THP: dan (c) 6 siklus TCHP (docetaxel-carbop;atin-trastuzumab-pertuzumab). Setelah itu,
protokol National Comprehensive Cancer Network (NCCN) menyetujui penggunaan pertuzumab
bersama trastuzumab untuk adjuvan.

Namun, penggunaan pertuzumab ini masih terus dievaluasi pada penelitian A Study of
Pertuzumab in Addition to Chemotherapy and Herceptin (Trastuzumab) as Adjuvant Therapy in
Patients With HER2-Positive (APHINITY) (NCT01358877). Pada studi tersebut, pasien dengan kanker
payudara HER2+ diacak menjadi dua kelompok, yaitu kelompok yang menerima kemoterapi dan
trastuzumab dengan pertuzumab dan kelompok yang tidak menerima pertuzumab. Kedua kelompok
mendapatkan perlakuan selama satu tahun.
ADO-TRASTUZUMAB EMTANSINE (T-DM1)

Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) adalah terapi anti-HER2 baru lainnya. Secara spesifik,
agen ini adalah antibody-drug conjugate (ADC), di mana trastuzumab berikatan secara stabil dengan
inhibitor mikrotubulus yang poten, dan merupakan derivat dari maytansine (DM1).

Pada studi Emtansine vs Capecitabine + Lapatinib in Patients with HER2-Positive Locally

Advance or Metastatic Breast Cancer (EMILIA), T-DM1 dibandingkan dengan lapatinib bersama
capecitabine sebagai lini kedua kanker payudara dengan metastasis. Pasien kanker payudara
stadium lanjut HER2+, yang mengalami progresi kanker saat terapi dengan trastuzumab dan taxane,
memiliki OS 30,9 bulan dengan T-DM1 dibandingkan 25,1 bulan pada grup kontrol. Hal penting
lainnya, T-DM1 memiliki kemampuan toleransi lebih baik dibandingkan terapi standar.

Pada studi A Study of Trastuzumab Emtansine in Comparison With Treatment of Physician’s

Choice in Patients With HER2-Positive Breast Cancer Who Have Received at Least Two “...” Regimens
of HER2-directed Therapy (TH3RESA), sejumlah besar pasien kanker payudara stadium lanjut HER2+
diacak untuk menerima T_DM1 dibandingkan dengan terapi pilihan klinisi. PFS meningkat secara
signifikan pada kelompok “...” pilihan klinisi (median, 6,2 bulan vs 3,3 bulan, p<0,001). Hasil tersebut
menyebabkan FDA menyetujui penggunaan ADC pertama ini untuk kanker payudara pada tahun
2013.

Sebagai terapi adjusvan, T-DM1 dibandingkan dengan trastuzumab pada studi fase III A
Study of Trastuzumab Emtansine Versus Trastuzumab as Adjusvant Therapy in Patients With HER2-
Positive Breast Cancer Who Have Residual Tumor in the Breast or Axilarry Lymph Nodes Following
Preoperative Therapy (KATHERINE) (NCT01772472). Sementara itu, pada studi KAITLIN
(NCT01966471), taxane akan diberikan pascaoperasi bersama T-DM1 + pertuzumab atau
trastuzumab + pertuzumab pada pasien yang diketahui sudah pernah menerima kemoterapi
berbasis anthracycline.

Untuk neoadjusvan, studi KRISTINE (TRIO-021: NCT02131064) sedang berjalan, di mana

pasien diacak untuk menerima T-DM1 + pertuzumab dibandingkan TCHP.

AGEN ANTI HER2 YANG AKAN DATANG

NERATINIB

Neratinib adalah pan-TKI baru yang poten. Neratib beraksi dengan menginhibisi HER2 secara
ireversibel. Sebuah studi fase III yang sedang berjalan (NALA: NCT 01808573) membandingkan
neratib + capecitabine terhadap lapatinib + capecitabine pada pasien kanker payudara stadium
lanjut HER2+ yang mengalami progresi kanker dengan dua regimen target HER2 terdahulu. Pada
studi ExteNET (NCT00878709), pasien kanker payudara stadium awal HER2+ yang sudah menerima
adjuvan trastuzumab selama satu tahun diacak untuk menerima neratib atau plasebo selama satu
tahun lagi.

Sebuah press release di tahun 2014 mengindikasikan penambahan DFS sebesar 33%
dibandingkan plasebo. Walaupun demikian, hasil ini belum dievaluasi atau dipublikasikan. Selain itu,
dengan adanya pengingkatan efek samping diare dari neratinib, pengaruh penggunaan obat
antidiare sedang dievaluasi dalam penelitian yang masih terus berlangsung.

MM-302

MM-302 adalah ADC baru yang bekerja dengan cara menghantarkan pegilated liposomal
doxorubicin tertarget menuju sel kanker yang memiliki overekspresi protein HER2. Berdasarkan studi
monoterapi fase I, MM-302 ditoleransi dengan baik dengan aktivitas yang menjanjikan, terutama
pada pasien dengan kanker payudara yang belum pernah mendapat anthracydine. Pada fase II studi
acak HERMIONE (NCT02213744), MM-302 + trastuzumab akan dibandingkan dengan kemoterapi
pilihan klinisi + trastuzumab pada pasien locally advanced breast cancer yang belum pernah
mendapatkan anthracydine atau