Hal 2299-2302

Meta-analisis dari data EBCTCG pada uji coba PMRT berfokus pada subset pasien yang
memiliki diseksi aksila lengkap. Pada pasien ini, manfaat absolut 9,3% pada mortalitas kanker
payudara ditunjukkan untuk RT di antara pasien dengan empat atau lebih kelenjar getah bening
yang terlibat; selain itu, manfaat sebesar 7,9% pada kematian akibat kanker payudara diamati di
antara mereka yang melibatkan satu hingga tiga kelenjar getah bening. Manfaat itu bertahan
bahkan pada subset dari 1.133 pasien dengan satu sampai tiga kelenjar getah bening positif yang
diberikan terapi sistemik adjuvan.
Ekstrapolasi dari penelitian lain lebih lanjut mendukung penggunaan RT regional pada
pasien dengan risiko menengah. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, uji coba MA.20
mengacak pasien berisiko tinggi, nodus-negatif, atau nodus-positif untuk WBI saja atau WBI
ditambah RT regional termasuk nodus mammae internal dan bidang supraklavikula medial
setelah BCS. Ini menunjukkan bahwa RT nodal regional (sebagaimana diberikan sebagai bagian
dari PMRT) harus menjadi bagian penting dari pengendalian kanker payudara untuk setidaknya
beberapa pasien dengan penyakit N1.
Mengingat temuan ini, pembaruan terbaru dari pedoman konsensus ASCO tentang
PMRT menunjukkan bahwa diskusi serius tentang PMRT diperlukan pada sebagian besar wanita
dengan kanker payudara risiko menengah yang diobati dengan mastektomi, termasuk mereka
yang memiliki satu hingga tiga kelenjar getah bening positif. Meskipun ada konsensus bahwa
PMRT mengurangi risiko kegagalan lokoregional dan meningkatkan kematian akibat kanker
payudara untuk semua pasien dengan kelenjar getah bening positif, keputusan untuk pengobatan
harus bersifat individual dan diinformasikan setelah diskusi terperinci tentang pengurangan
risiko dan toksisitas kanker payudara yang diharapkan dalam konteks individu. karakteristik
klinis pasien.

PENGELOLAAN BERDASARKAN TAHAP: TERAPI SISTEMIK AJUVAN

Tujuan dari terapi sistemik ajuvan adalah untuk mencegah kekambuhan kanker payudara
dengan memberantas deposit tumor mikrometastatik yang tersembunyi pada saat diagnosis.
Alasan untuk pengobatan adjuvant berasal dari hipotesis sistemik tumorigenesis payudara, yang
berpendapat bahwa pada tahap awal perkembangan kanker payudara, sel tumor disebarluaskan
ke seluruh tubuh; jika terapi sistemik dapat mengontrol penyebaran tumor mikroskopis, maka
terapi lokoregional untuk mengobati area yang tampak secara klinis atau berisiko tinggi mungkin
efektif dalam mencapai penyembuhan multimodal. Untuk sebagian besar, hipotesis ini telah
divalidasi melalui beberapa dekade penyelidikan klinis, dan sekitar setengah dari penurunan
kematian akibat kanker payudara baru-baru ini di Amerika Serikat dan Eropa Barat telah
dikaitkan dengan meluasnya penggunaan terapi adjuvan. 5
Dalam praktik saat ini, tiga modalitas pengobatan sistemik banyak digunakan sebagai
terapi tambahan untuk kanker payudara stadium awal. Modalitas ini adalah (1) perawatan
endokrin seperti tamoxifen, AI, atau supresi ovarium; (2) terapi anti-HER2 dengan terapi target
seperti humanized monoclonal antibody trastuzumab; dan (3) kemoterapi. Pemilihan pengobatan
adjuvan ditentukan oleh gambaran biologis kanker payudara (Tabel 79.12). Pasien dengan tumor
dengan reseptor hormon positif (baik untuk ER, PR, atau keduanya) merupakan kandidat untuk
terapi endokrin adjuvan; pasien dengan tumor dengan ekspresi berlebih HER2 adalah kandidat
untuk perawatan anti-HER2. Kemoterapi digunakan untuk tumor yang reseptor hormonnya
negatif, bersama trastuzumab pada tumor HER2-positif, dan sebagai tambahan terapi endokrin
pada pasien ER-positif, sebagian besar didasarkan pada fitur seperti stadium anatomi (ukuran
tumor dan status nodal), fitur biologis kanker, dan pertimbangan kesehatan pasien lainnya.
TABEL 79.12

Terapi Endokrin Adjuvan

Jenis Terapi Endokrin Adjuvan Tamoxifen adalah standar bersejarah untuk terapi endokrin
adjuvan untuk kanker payudara. Tinjauan EBCTCG dari uji coba acak Dr. AVR @ TMH dari
terapi tambahan tamoxifen 282 mencerminkan data dengan 15 tahun masa tindak lanjut dari
lebih dari 60 uji coba termasuk >80.000 wanita. Tamoxifen yang diberikan selama 5 tahun
menghasilkan penurunan 41% dalam tingkat tahunan kekambuhan kanker payudara (HR, 0,59)
dan penurunan 34% dalam tingkat kematian tahunan (HR, 0,66) untuk wanita dengan kanker
payudara ERpositif. Keuntungan yang terkait dengan tamoxifen dicapai tanpa memandang usia
pasien atau status menopause, dicapai dengan dan tanpa penggunaan kemoterapi adjuvan, dan
bertahan lama, berkontribusi terhadap peningkatan kelangsungan hidup melalui setidaknya 15
tahun masa tindak lanjut. Durasi terapi tamoxifen yang lebih pendek juga bermanfaat tetapi
tampaknya memiliki dampak yang lebih kecil daripada durasi pengobatan 5 tahun. Sampai saat
ini, data menunjukkan bahwa durasi optimal terapi tamoxifen adalah 5 tahun; memperpanjang
terapi tamoxifen melebihi 5 tahun pada pasien tanpa bukti kekambuhan tumor tidak
menyebabkan perbaikan lebih lanjut pada DFS atau OS. 283 Namun, uji coba Adjuvant
Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) membandingkan tamoxifen adjuvant 10 versus 5
tahun dan menemukan peningkatan pada OS dan DFS dengan durasi yang lebih lama. 284
Temuan ini memiliki relevansi khusus untuk wanita pramenopause yang tidak memiliki pilihan
untuk menerima terapi endokrin adjuvan yang diperpanjang dengan AI (lihat pembahasan
selanjutnya). Berdasarkan uji coba ATLAS, wanita premenopause harus mempertimbangkan
durasi tamoxifen yang lebih lama hingga 10 tahun sebagai pengobatan endokrin tambahan.
Tamoxifen tidak efektif dalam mencegah kekambuhan kanker payudara reseptor hormon-
negatif.. 285,286.

Beberapa uji klinis telah meneliti peran AI sebagai terapi endokrin tambahan untuk
kanker payudara dini. Walaupun tamoxifen bekerja dengan mengikat ke ER, AI berfungsi
melalui penghambatan enzim aromatase yang mengubah androgen menjadi estrogen, 287
mengakibatkan penipisan estrogen yang parah. Pada pasien pascamenopause, di mana hanya
nonovarian, tingkat aktivitas aromatase dasar yang ada, AI menurunkan produksi estrogen
hingga 90% hingga tingkat yang hampir tidak terdeteksi. 288 AI tidak sesuai untuk pasien
premenopause, karena sisa fungsi ovarium dapat meningkatkan produksi aromatase dan dengan
demikian mengatasi efek AI. Uji coba besar telah mempelajari apakah penggabungan AI
meningkatkan hasil yang terlihat dengan tamoxifen selama 5 tahun pada wanita pascamenopause
dengan kanker payudara reseptor hormon-positif (Tabel 79.13). Pengobatan AI telah dieksplorasi
sebagai terapi primer atau dimuka daripada tamoxifen, 289-291 sebagai terapi berurutan setelah
2 atau 3 tahun tamoxifen, 292.293 dan sebagai terapi tambahan setelah 5 tahun tamoxifen. 294-
296 Dalam setiap pengaturan, penggunaan AI mencapai perbaikan sederhana di DFS sebagai
hasil dari risiko yang lebih rendah dari kedua metastasis jauh dan kekambuhan di payudara dan
tumor kontralateral. 297 Dua uji coba, Breast International Group (BIG) 1-98 298 dan
Tamoxifen dan Exemestane dalam studi Kanker Payudara Dini, 299 telah membandingkan
penggunaan awal AI dengan pengobatan berurutan dengan tamoxifen diikuti oleh AI dan telah
menunjukkan tingkat tumor yang sama kekambuhan dengan 5 tahun AI atau 2 sampai 3 tahun
tamoxifen diikuti oleh 2 sampai 3 tahun AI untuk total 5 tahun terapi. Uji coba acak
menunjukkan tidak ada perbedaan klinis yang penting antara AI nonsteroid atau steroid sebagai
terapi tambahan; AI berbeda yang tersedia secara komersial dapat digunakan secara bergantian.
300.301

TABEL 79.13

Pedoman saat ini merekomendasikan bahwa wanita pascamenopause mempertimbangkan

AI di beberapa titik, baik sebagai terapi awal atau sebagai terapi berurutan setelah tamoxifen
beberapa tahun. 302,303 Perbedaan profil efek samping antara tamoxifen dan terapi AI dapat
menginformasikan pemilihan pengobatan. Tamoxifen dikaitkan dengan risiko tromboemboli dan
kanker rahim yang jarang terjadi. 283.290.291 Pengobatan IB dikaitkan dengan percepatan
osteoporosis, risiko patah tulang yang lebih besar, dan sindrom arthralgia 304 ; pasien yang
menerima terapi AI memerlukan pemantauan serial kepadatan mineral tulang. 305 Kedua
perawatan berhubungan dengan gejala menopause, seperti hot flashes, keringat malam, dan
gejala genitourinari, termasuk disfungsi seksual. Wanita pascamenopause yang tidak toleran
terhadap terapi tamoxifen atau AI harus ditawarkan jenis pengobatan alternatif. Karena terapi AI
hanya efektif pada wanita pascamenopause, tamoxifen tetap menjadi pengobatan pilihan pada
wanita pra atau perimenopause atau pada wanita yang memiliki pertanyaan tentang sisa fungsi
ovarium. Secara khusus, wanita dengan amenore yang diinduksi oleh kemoterapi mungkin
mengalami pemulihan fungsi ovarium dan bukan kandidat yang sesuai untuk pengobatan AI. 306
Durasi Terapi Endokrin Adjuvan
Durasi terapi endokrin tetap menjadi pertimbangan klinis yang penting. Ada apresiasi
yang berkembang bahwa kanker payudara ER-positif memiliki periode latensi yang panjang,
terutama dalam pengaturan pengobatan endokrin adjuvan. Kekambuhan kanker payudara ER-
positif yang terlambat, setelah 5 tahun pengobatan, melebihi jumlah kekambuhan awal. 307
Faktor risiko untuk kekambuhan yang terlambat meliputi stadium, terutama status nodal, derajat
histologis yang lebih tinggi, dan gambaran biologis tumor. 307.308 Tumor dengan tingkat
ekspresi ER yang lebih tinggi dan/atau tanda tangan genomik yang lebih disukai (skor Oncotype
DX yang lebih rendah, fitur luminal A) berisiko lebih rendah untuk kekambuhan di kemudian
hari. 309,310
Beberapa penelitian sekarang menunjukkan bahwa terapi endokrin adjuvant dengan
durasi yang lebih lama dapat mengurangi risiko kekambuhan kanker metastatik dan mencegah
kekambuhan di payudara dan kanker payudara sekunder. Uji coba ATLAS 284 menunjukkan
bahwa 10 tahun tamoxifen mengurangi kekambuhan dibandingkan dengan pengobatan selama 5
tahun. Uji coba MA17R mengacak pasien untuk tambahan 5 tahun AI (letrozole) versus plasebo
setelah 5 tahun awal terapi dengan AI plus tamoxifen. Uji coba ini menunjukkan peningkatan
yang signifikan secara statistik pada DFS (tetapi bukan OS) untuk kelompok pengobatan yang
lebih lama (DFS, 95% versus 91%). 311 Uji coba NSABP B-42 menunjukkan bahwa 5 tahun
pengobatan AI setelah 5 tahun awal dengan AI plus tamoxifen juga sedikit mengurangi
kekambuhan kanker. 312
Fitur yang menonjol dari durasi terapi endokrin yang lebih lama adalah insiden kanker
payudara kedua yang lebih rendah, baik pada payudara ipsilateral dan kontralateral, konsisten
dengan efek pencegahan dari pendekatan antiestrogen. Durasi terapi endokrin yang lebih lama
membawa efek samping antiestrogen yang berkelanjutan, termasuk peningkatan risiko kanker
rahim yang terus-menerus dengan tamoxifen dan risiko patah tulang yang lebih besar dengan
pengobatan AI, serta gejala umum yang berkelanjutan seperti hot flashes atau artralgia. Wanita
biasanya akrab dengan efek samping dari perawatan ini setelah 5 tahun dan dengan demikian
berada pada posisi yang baik untuk mendiskusikan pro dan kontra dari terapi yang sedang
berlangsung. Manfaat absolut dari pengobatan yang diperpanjang lebih besar pada kanker
stadium tinggi. Dengan demikian, perpanjangan terapi hingga total 10 tahun secara klinis
diindikasikan pada stadium II dan III, kanker payudara ER-positif. Wanita dengan kanker
stadium I umumnya melihat sedikit keuntungan numerik dari pengobatan yang diperpanjang,
walaupun ada manfaat dalam mencegah kanker payudara kedua di antara wanita dengan sisa
jaringan payudara.

Penekanan Ovarium sebagai Terapi Tambahan

Meskipun supresi ovarium sudah lama diminati sebagai terapi tambahan, perannya selain
tamoxifen atau kemoterapi telah bertahun-tahun untuk diklarifikasi karena faktor klinis yang
membingungkan. Studi awal tentang supresi ovarium tidak terbatas pada pasien dengan tumor
reseptor-positif hormon, tidak selalu termasuk tamoxifen, dan sering termasuk kemoterapi, yang
menyebabkan tingginya insiden menopause akibat kemoterapi. 313 Jadi, terlepas dari kenyataan
bahwa beberapa percobaan acak telah menunjukkan bahwa penekanan ovarium dapat menjadi
terapi tambahan yang efektif untuk wanita premenopause 282 dan telah menunjukkan bahwa
penekanan ovarium seringkali setidaknya sama efektifnya dengan kemoterapi tambahan dalam
mencegah kekambuhan kanker payudara, 314 terdapat sedikit konsensus tentang apakah
penekanan ovarium menambah hasil yang terlihat dengan tamoxifen dengan atau tanpa
kemoterapi tambahan.
The Tamoxifen and Exemestane Trial (TEXT) dan Suppression of Ovarian Function
Trial (SOFT) menunjukkan bahwa penekanan ovarium memang berkontribusi pada hasil jangka
panjang yang lebih baik untuk wanita yang lebih muda. Kedua studi termasuk pasien dengan
kanker payudara stadium awal reseptor hormon-positif dan diminta untuk memiliki dokumentasi
status premenopause dengan atau tanpa penggunaan kemoterapi. Studi SOFT juga mengacak
3.066 wanita untuk tamoxifen saja, supresi ovarium plus tamoxifen, atau supresi ovarium plus
exemestane. 315 Dalam kohort wanita dengan kanker risiko tinggi — biasanya pasien yang lebih
muda (lebih muda dari 40 tahun dan terutama lebih muda dari 35 tahun) dengan tumor stadium
tinggi yang juga memerlukan kemoterapi tetapi tetap pramenopause — penambahan supresi
ovarium mengurangi kekambuhan secara substansial di luar Dr AVR @ TMH hasilnya terlihat
dengan tamoxifen saja. Sebaliknya, pada kohort wanita dengan kanker risiko rendah, yang
biasanya berusia 40 tahun ke atas dan yang pada umumnya memiliki kanker nodus negatif dan
tidak menerima kemoterapi adjuvan, terdapat manfaat minimal untuk supresi ovarium. Dalam
studi SOFT dan TEXT, penekanan ovarium yang dikombinasikan dengan AI semakin
mengurangi risiko kekambuhan, dibandingkan dengan penekanan ovarium berbasis tamoxifen.
316 Penekanan ovarium dikaitkan dengan gejala kekurangan estrogen yang lebih parah pada
wanita yang lebih muda, termasuk lebih banyak gejala klimakterik seperti hot flashes dan
keringat malam, disfungsi seksual yang lebih besar, dan lebih banyak masalah dengan kesehatan
tulang seperti arthralgia dan osteoporosis dini. 317 Berdasarkan data ini, wanita premenopause
yang lebih muda dengan kanker payudara nodus positif dan/atau mereka yang biasanya
membutuhkan kemoterapi harus menerima supresi ovarium dengan tamoxifen atau AI. 318
Wanita premenopause dengan tumor risiko rendah, terutama mereka yang biasanya tidak
dipertimbangkan untuk kemoterapi adjuvan, mendapat manfaat lebih sedikit dari supresi ovarium
dan harus menerima tamoxifen saja. Penekanan ovarium sering dimulai dengan terapi agonis
gonadotropinreleasing hormone (GnRH), menggunakan agen seperti goserelin, triptorelin, atau
leuprolide acetate. Ooforektomi bedah adalah pilihan pengobatan tetapi membawa efek samping
menopause yang tidak dapat diubah.
 Tamoxifen dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450 menjadi metabolit aktif secara
biologis. Variasi farmakogenomik pada alel P450 atau penggunaan tamoksifen dan inhibitor
P450 secara bersamaan dapat memengaruhi metabolisme tamoksifen, dengan kemungkinan efek
klinis. 319 Studi retrospektif yang lebih besar belum menemukan hubungan yang konsisten
antara metabolisme CYP2D6 dan hasil jangka panjang dengan pengobatan tamoxifen. 320 Saat
ini, baik signifikansi penuh variasi alel farmakogenomik maupun kecukupan pengujian untuk
variasi tersebut tidak dikarakterisasi dengan baik.
Terapi Tambahan Bifosfonat dan Kesehatan Tulang
Agen pengubah tulang seperti bifosfonat dan denosumab dapat mengurangi hilangnya
kepadatan tulang pada wanita dengan kegagalan ovarium akibat pengobatan atau pada terapi AI.
321 Selain itu, terdapat data bahwa penggunaan bifosfonat secara adjuvan dapat mengurangi
kekambuhan kanker payudara pada wanita pascamenopause. 322 Sebuah meta-analisis besar
yang diterbitkan pada tahun 2015 mempelajari 18.766 wanita dalam uji coba bifosfonat selama 2
hingga 5 tahun. Secara keseluruhan, pengurangan kekambuhan, kekambuhan jarak jauh, dan
kematian akibat kanker payudara hanya signifikan secara garis batas, tetapi pada wanita
pascamenopause, terdapat penurunan kekambuhan yang signifikan (RR, 0,86; 95% CI, 0,78
hingga 0,94; 2P = 0,002), kekambuhan jauh (RR, 0,82; 95% CI, 0,74 hingga 0,92; 2P = 0,0003),
kekambuhan tulang (RR, 0,72; 95% CI, 0,60 hingga 0,86; 2P = 0,0002), dan kematian akibat
kanker payudara (RR, 0,82 ; 95% CI, 0,73 hingga 0,93; 2P = 0,002). Uji coba Austrian Breast
and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG)-18 pada awalnya dirancang untuk menunjukkan
bahwa denosumab dapat mengurangi kejadian patah tulang osteoporosis pada wanita
pascamenopause dengan kanker payudara ER-positif. 323 Data tindak lanjut juga menunjukkan
bahwa denosumab mengurangi risiko kekambuhan kanker. 324 Data ini menunjukkan bahwa
terapi bifosfonat atau denosumab harus dipertimbangkan untuk beberapa wanita
pascamenopause yang menjalani terapi AI, rekomendasi yang sekarang didukung dalam
pedoman internasional. 325
Kemoterapi Adjuvan
Kemoterapi adjuvan yang terdiri dari beberapa siklus polikemoterapi ditetapkan dengan
baik sebagai strategi penting untuk menurunkan risiko kekambuhan kanker payudara dan
meningkatkan kelangsungan hidup. Studi awal kemoterapi adjuvan dilakukan pada wanita
dengan risiko lebih tinggi, kanker payudara kelenjar getah bening-positif. Uji coba selanjutnya
telah memperluas manfaat kemoterapi adjuvan ke dalam populasi pasien dengan nodus negatif
yang berisiko lebih rendah. 326 Tindak lanjut jangka panjang dari ikhtisar EBCTCG
menunjukkan manfaat dari kemoterapi untuk wanita terlepas dari usia, status ER tumor, atau
apakah pasien juga menerima terapi endokrin adjuvan. Selain itu, gambaran umum menunjukkan
bahwa ada keuntungan untuk beberapa siklus (empat sampai delapan) kemoterapi dibandingkan
dengan rejimen siklus tunggal dan menunjukkan keunggulan kemoterapi berbasis taxane dan
anthracycline dibandingkan siklofosfamid, metotreksat, dan 5-fluorourasil (CMF). )-berbasis,
rejimen nonanthracycline.
Rejimen Kemoterapi Optimal
Beberapa siklus kemoterapi adjuvan, biasanya termasuk taxanes dan anthracyclines
sebagai bagian dari rejimen, direkomendasikan untuk sebagian besar pasien dengan tumor nodus
positif dan tumor nodus negatif berisiko tinggi. 327 Tantangan saat ini dalam pengobatan
kemoterapi adjuvan adalah untuk memilih subset pasien yang mungkin mendapat manfaat dari
kemoterapi atau sebaliknya terhindar dari kemoterapi adjuvan dan untuk mengoptimalkan dosis
dan penjadwalan kemoterapi untuk mencapai hasil klinis terbaik dan meningkatkan profil efek
samping pengobatan.
Pengenalan taxanes ke dalam pengobatan kanker payudara stadium awal merupakan
kemajuan penting selama ini …..