Mekanisme penyakit

KARSINOGENESIS ESTROGEN PADA KANKER PAYUDARA

James D. Yager, Ph.D., and Nancy E. Davidson, M.D.

Dalam artikel ini, kami meninjau temuan baru yang terkait dengan paparan estrogen dan risiko
kanker payudara, mekanisme yang mungkin terlibat dan implikasi klinis dari temuan ini. Bukti
menunjukkan bahwa paparan estrogen adalah determinan penting dalam menentukan risiko
kanker payudara. Mekanisme karsinogenesis di payudara disebabkan oleh estrogen termasuk
metabolisme estrogen untuk genotoksik, metabolit mutagenik dan stimulasi pertumbuhan
jaringan. Bersama-sama, proses ini menyebabkan inisiasi, promosi, dan perkembangan
karsinogenesis. Wawasan tentang mekanisme sebab-akibat kanker oleh estrogen akan
mengidentifikasi faktor-faktor penentu kerentanan terhadap kanker payudara dan target baru
untuk pencegahan dan intervensi terapeutik.

FAKTOR RISIKO HORMONAL UNTUK PERKEMBANGAN KANKER PAYUDARA

Asosiasi antara risiko kanker payudara dan peningkatan persisten kadar estrogen darah telah
ditemukan secara konsisten dalam banyak studi. Beberapa faktor risiko terkait endokrin secara
teratur terkait dengan peningkatan risiko relatif kanker payudara pada wanita postmenopause.
Salah satu faktor-faktor ini adalah obesitas, yang mungkin terkait dengan peningkatan produksi
estrogen oleh aktivias aromatase di jaringan adipose payudara. Faktor lain adalah darah
peningkatan tingkat estrogen endogen (risiko relatif, 2,00 untuk 2,58). Peningkatan risiko relatif
ini juga dikaitkan dengan kadar darah lebih tinggi dari normal androstenedione dan testosteron,
androgen yang dapat langsung dikonversi dengan aromatase estrogen estrone dan estradiol,
masing-masing. Peningkatan androgen dan estrogen dalam urin juga dikaitkan dengan
peningkatan risiko kanker payudara pada wanita postmenopause. Tingkat progesteron serum
belum dikaitkan dengan risiko kanker payudara pada wanita postmenopause, sedangkan pada
wanita premenopause, kadar darah progesteron tampaknya terbalik terkait dengan risiko kanker
payudara. Semua bukti ini mendukung hipotesis bahwa paparan kumulatif, berlebihan terhadap
estrogen endogenous selama rentang hidup wanita berkontribusi dan mungkin menjadi faktor
penyebab kanker payudara.

Studi epidemiologi observasi dan uji klinis acak telah menyelidiki efek jangka panjang terapi
penggantian--dengan estrogen sendiri (terapi estrogen-pengganti) atau dengan estrogen plus
progestin (terapi penggantian hormon)--pada berbagai hasil kesehatan, termasuk kanker
payudara. Di Amerika Serikat, persiapan utama penggantian mengandung estrone terkonjugasi
ditambah berbagai estrogen terkonjugasi equine sendiri atau dikombinasikan dengan asetat
medroxyprogesterone. Suatu meta-analisis data dari 51 pengamatan studi yang melibatkan lebih
dari 160.000 perempuan ditentukan bahwa untuk pengguna terapi penggantian hormon atau
estrogen selama 5 tahun atau lebih (rata-rata durasi penggunaan, 11 tahun), risiko relatif adalah
1,35 (95 persen interval keyakinan, 1,21 untuk 1,49). Komposisi hormon persiapan terapi
penggantian hormon diketahui untuk 39 persen wanita ini, dan risiko dari penggunaan terapi
penggantian hormon atau estrogen meningkat ke tingkat yang sama dengan masing-masing
persiapan. Risiko meningkat pada pengguna saat ini dan orang-orang yang telah berhenti satu
sampai empat tahun sebelum diagnosis tapi tidak pada mereka yang telah berhenti lima atau
lebih tahun sebelum diagnosis menyarankan bahwa efek hormoneor estrogen-pengganti terapi
mungkin reversibel.

Sebuah studi observasi pada lebih dari 54.000 wanita Perancis menunjukkan peningkatan
signifikan secara statistik yang serupa dalam risiko (risiko relatif, 1.4; 95 persen interval
keyakinan, 1.2 untuk 1.7) untuk wanita yang menggunakan terapi penggantian hormon tetapi
tidak pengganti terapi estrogen. Pada berjuta wanita yang direkrut dalam studi observasi pada
wanita yang tidak terseleksi antara 1996 dan 2001 di Inggris, risiko relatif kanker payudara
secara signifikan meningkat dengan penggunaan terapi penggantian hormon atau estrogen dan
meningkat dengan lamanya penggunaan. Namun, risiko lebih tinggi daripada yang dilaporkan
dalam penelitian lain. Dalam setahun setelah penghentian penggunaan, risiko relatif kembali
dengan pasien yang pernah menerima terapi penggantian, kembali menunjukkan efek terapi
tersebut adalah reversibel. Meskipun kekuatan dari studi ini adalah ukurannya yang besar, ini
memiliki kelemahan, termasuk ketergantungan pada satu kuesioner dan bias pendaftaran yang
mungkin telah meningkatkan risiko relatif. Namun demikian, hasil dari semua studi pengamatan
ini, ketika diambil bersama-sama, menyarankan bahwa terapi berjalan atau terapi penggantian
hormon dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara yang kecil tetapi signifikan
(meskipun reversibel) dan bahwa penggantian estrogen memiliki efek yang sama.

Pertanyaan ini diuji dalam studi Women's Health Initiative, percobaab prospektif di mana wanita
postmenopause secara acak dipilih untuk menerima plasebo atau terapi penggantian hormon (jika
mereka memiliki rahim) atau plasebo atau estrogenreplacement terapi (jika mereka telah
menjalani histerektomi). Studi dihentikan untuk kedua kelompok setelah rata-rata tindak lanjut
dari sekitar lima tahun karena peningkatan kejadian kanker payudara, stroke, penyakit jantung
koroner, dan paru-paru emboli dalam kelompok yang menerima terapi penggantian hormon dan
peningkatan insiden stroke dan emboli paru dalam kelompok yang menerima terapi penggantian
estrogen, dibandingkan dengan plasebo. Dalam kelompok yang menerima terapi penggantian
hormon, risiko kanker payudara, dinyatakan sebagai rasio bahaya, secara signifikan meningkat.
Hasil ini mengkonfirmasi peningkatan risiko terapi penggantian hormon yang diamati di
Collaborative kelompok meta-analisis, studi cohort terbaru European Prospective Investigation
into Cancer and Nutrition (EPIC)), dan studi Million Woman, walaupun tingkat peningkatan
seperti yang diwakili oleh rasio bahaya tidak dapat dibandingkan secara langsung dengan
peningkatan diwakili oleh risiko relatif. Namun, tidak seperti Grup Kolaborasi meta-analisis dan
studi Million Women, studi Womens Health Initiative menemukan ada peningkatan risiko
kanker payudara di kelompok yang menerima terapi penggantian estrogen, yang anggotanya
telah menjalani histerektomi. Akhirnya, penggunaan kontrasepsi oral juga dikaitkan dengan
peningkatan yang kecil tetapi signifikan dalam resiko kanker payudara selama waktu
penggunaan.

Mengapa terapi penggantian hormon dan terapi pengganti estrogen mungkin memiliki pengaruh
yang berbeda terhadap risiko kanker payudara tidak jelas. Hal ini tidak terduga bahwa kombinasi
dari estrogen dan progestin meningkatkan risiko kanker payudara, karena progestin cenderung
meningkatkan proliferasi sel dalam jaringan payudara dan memiliki berbagai efek lain pada
payudara. Medroxyprogesterone asetat sendirian meningkatkan kejadian payudara tumor pada
tikus dan anjing, tapi itu tidak dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam risiko relatif
kanker payudara, dan tingkat endogen progestin tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko
kanker payudara pada wanita yang menggunakan obat sebagai kontrasepsi. Secara kolektif, hasil
studi epidemiologi kadar hormon steroid endogen dan penggunaan eksogen estrogen mendukung
hipotesis bahwa estrogen berkontribusi dan mungkin memiliki peran kausal di kanker payudara,
meskipun kontribusi untuk kanker payudara progestin terkait dengan terapi penggantian hormon
memerlukan tambahan penyelidikan.

MEKANISME KARSINOGENESIS ESTROGEN

Studi pada hewan pengerat telah menunjukkan bahwa estrogen atau metabolit katekol mereka
karsinogensin berbagai jaringan, termasuk ginjal, hati, uterus, dan kelenjar susu. 1,25-31 Gambar
1 menguraikan dua jalur yang berbeda namun saling melengkapi yang bersama-sama cenderung
untuk berkontribusi pada karsinogensitas estrogen.
METABOLISME ESTROGEN

Gambar 2 menunjukkan metabolisme estrogen melalui jalur katekol. Tahap I metabolisme pada
manusia, hamster, tikus, dan tikus melibatkan beberapa sitokrom P-450 enzim yang
mengkatalisis metabolisme oksidatif estron dan estradiol terutama ke estrogen 2-
hydroxycatechol 33,34 (Sitokrom P-450 1A1, 1A2, dan 3A) atau 4-hydroxycatechol estrogen
(sitokrom P-450 1B1) 0,35 sitokrom P-450 1B1 adalah diekspresikan konstitutif dalam payudara,
ovarium, kelenjar adrenal, dan rahim, serta di beberapa jaringan lain. 33,36 Estrogen 3,4-kuinon
dapat membentuk ikatan tidak stabil dengan adenin dan guanin pada DNA, yang mengarah ke
depurinasi dan mutasi in vitro serta in vivo.1,32,37-39

Pengurangan estrogen quinones kembali menjadi hidroquinon dan katekol memberikan

kesempatan bagi redox cycling untuk menghasilkan jenis oksigen reaktif 32,34 dan mungkin
berakumulasi menyebabkan kerusakan oksidatif pada lipid dan DNA yang berkaitan dengan
pengobatan estrogen. 30,32,34,40-46 Tahap II jalur detoksikasi - termasuk sulfasi, metilasi, dan
reaksi dengan glutathione - aktif dalam jaringan payudara untuk perlindungan terhadap
kerusakan yang disebabkan oleh metabolit reaktif bahan kimia endogen dan eksogen. Gambar 2
menunjukkan di mana metilasi katekol estrogen dikatalisis oleh katekol O-metiltransferase dan
semiquinone estrogen dan reaksi kuinon dengan glutathione dapat terjadi. Selain mencegah
metabolisme katekol estrogen menjadi kuinon, 2-metoksi katekol mungkin merupakan metabolit
pelindung. 47-52 Yang menarik, 4-hydroxyequilenin, sebuah catechol metabolit reaktif dari
equilenin, estrogen kuda yang digunakan dalam persiapan terapi hormon pengganti, dapat
menghambat enzim detoksikasi seperti glutathione S-transferase P1-1 dan katekol O-
ethyltransferase. 53,54 Selanjutnya, rekombinan catechol O-methyltransferase dengan aktivitas
rendah ditemukan lebih sensitif dibandingkan enzim penghambatan 4-hydroxyequilenin. 55 Hal
ini menunjukkan bahwa metabolit reaktif estrogen equine berkontribusi terhadap kanker
payudara melalui penghambatan enzim pelindung fase II dan meningkatkan kemungkinan bahwa
wanita yang homozigot untuk varian polimorfik katekol O-metiltransferase dengan aktivitas
rendah meningkatkan risiko ketika menggunakan persiapan terapi hormon pengganti yang
mengandung estrogen kuda.
Tabel 1 menyajikan ringkasan yang dipilih dari efek biologis pengobatan kultur sel dan hewan
percobaan dengan estradiol atau metabolitnya. Observasi ini mendukung hipotesis bahwa
metabolit oksidatif estrogen memiliki genotoksik, mutagenik, mengubah, dan potensial
karsinogenik sehingga bisa memulai atau menyebabkan perkembangan proses karsinogenik pada
manusia. Namun, sampai saat ini, belum ada penelitian yang secara definitif menunjukkan
bahwa metabolit estrogen berkontribusi terhadap kanker payudara manusia, meskipun dua baris
bukti mendukung kemungkinan ini. Pertama, hipotesis bahwa metabolit estrogen yang berpotensi
genotoksik berkontribusi pada kanker payudara manusia tergantung pada pembentukan dan
kehadiran mereka di jaringan payudara. Pada wanita menopause, kadar estrogen di jaringan
payudara adalah 10 sampai 50 kali tingkat dalam darah, 64 dan konsentrasi estradiol lebih tinggi
pada jaringan ganas daripada di jaringan nonmalignant, sebuah temuan yang mungkin
mencerminkan aktivitas aromatase pada jaringan payudara. 33

Selanjutnya, tingkat metabolit estrogen dan konjugat dimulai dari 3-13 pmol per gram jaringan
yang terdeteksi dalam jaringan payudara manusia, 65 menunjukkan bahwa jalur oksidatif yang
ditampilkan pada Gambar 3 aktif dalam jaringan payudara manusia. Namun, penelitian yang
lebih besar diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan ini. Hal ini akan diperlukan untuk
mendeteksi estrogen-kuinon adenin dan guanin adisi dan kerusakan DNA oksidatif pada jaringan
payudara manusia untuk menyediakan bukti-bukti definitif genotoksisitas estrogen yang dapat
berkontribusi untuk inisiasi atau perkembangan kanker payudara.
Baris kedua dari bukti yang mendukung peran estrogen metabolit pada kanker payudara manusia
berasal dari studi asosiasi risiko kanker payudara dan polimorfisme pada gen yang mengkode
enzim yang terlibat dalam sintesis estrogen dan metabolisme (Tabel 2). Produk gen ini terlibat
dalam sintesis estrogen (misalnya, sitokrom P-450 17 dan sitokrom P-450 19, yang terakhir
disebut juga aromatase), aspek tahap I metabolisme yang dapat mengakibatkan meningkatnya
kadar metabolit (misalnya, sitokrom P-450 1A1 dan sitokrom P -450 1B1), dan tindakan dari
fase II metabolisme yang dapat mengakibatkan penurunan konjugasi pelindung (misalnya,
glutathione S-transferase M1 dan katekol O-methyltransferase) .66,67 Secara keseluruhan, hasil
penelitian ini tidak konsisten. Hasil yang beragam seperti mungkin mencerminkan ukuran kecil
studi dan penetrasi yang rendah dari mutasi pada gen di jalur-jalur multigenik. Sebuah contoh
khas diwakili oleh studi tentang catechol O-methyltransferase. Setelah laporan awal dari asosiasi
homozigositas untuk sebuah alel pengkodean bentuk rendah aktivitas enzim dengan peningkatan
risiko kanker payudara (rasio peluang untuk wanita menopause, 2,2; interval konfidensial 95
persen, 0,9-5,2; rasio peluang untuk pasca menopause wanita dengan indeks massa tubuh [berat
dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter] 24.5, 3,6; interval kepercayaan 95
persen, 1,1-12), 69 setidaknya 10 penelitian selanjutnya mengeksplorasi masalah ini. 1,68 Sekitar
setengah studi mendeteksi sebuah asosiasi, beberapa pada wanita premenopause dan beberapa
wanita pasca menopause. Sebuah studi baru-baru mengamati efek gabungan dari beberapa faktor
reproduksi dan alel varian untuk catechol O-methyltransferase dan glutathione S-transferase M1
dan T1 dengan peningkatan risiko kanker payudara. 70 Namun, karena jumlah subyek dari kasus
dan kontrol pada kelompok gabungan itu kecil, temuan ini memerlukan konfirmasi independen.
Ritchie et al.67 mengeksplorasi asosiasi kombinasi polimorfisme 10 nukleotida tunggal di
catechol O-methyltransferase, sitokrom P-450 1A1 dan 1B1, dan glutathione S-transferase M1
dan T1 dengan risiko kanker payudara dan mengamati bahwa interaksi antara varian rendah
aktivitas catechol O-methyltransferase, dua varian sitokrom P-450 1B1, dan varian dari sitokrom
P-450 1A1 secara bermakna berkaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara, meskipun
temuan ini juga memerlukan konfirmasi independen.

Usaha masa depan untuk menentukan apakah polimorfisme yang mengubah ekspresi atau
kegiatan gen pengkode metabolisme enzim estrogen mempengaruhi kerentanan terhadap kanker
payudara akan memerlukan penilaian hubungan mereka dengan tingkat metabolit estrogen dalam
jaringan payudara atau sekresi dari kedua subjek kasus dan subjek kontrol.

RESEPTOR SINYAL ESTROGEN

Gambar 3 ringkasan reseptor estrogen beberapa jalur sinyal-transduksi, efek yang berkaitan
dengan peningkatan proliferasi dan penghambatan apoptosis. Tabel 3 contoh daftar yang dipilih
dari sinyal yang dimediasi oleh reseptor estrogen.

Mekanisme klasik aksi langsung estrogen pada DNA inti sel yang melibatkan pengikatan hormon
pada inti sel reseptor estrogen, kemudian berikatan menjadi dimer sebagai elemen respon
estrogen di daerah regulasi gen responsif estrogen dan berhubungan dengan faktor transkripsi
basal, koactivator, dan ko-represor untuk mengubah ekspresi gen. Sejak penemuan awal dan
karakterisasi reseptor estrogen a (ERa) di tahun 1960-an, penelitian tentang mekanisme estrogen-
reseptor sinyal telah mengungkapkan kompleksitas, yang diwakili oleh penemuan reseptor
estrogen b (Erb) dan dari jalur sinyal dimediasi oleh reseptor estrogen yang menjadi terkait
dengan mitokondria dan membran plasma. 78,86-89

ER dan ER mempunyai 96% identitas asam amino di dalam bagian ikatan DNA nya, dimana
sebanyak 53% homologi di dalam bagian ikatannya. Nilai belakangan ini untuk perbedaan
dalam respon dari dua reseptor ke berbagai ligan. Misalnya, tamoxifen telah dilaporkan
keduanya baik agonis dan antagonis untuk ER dan hanya antagonis untuk ER. Juga, ER
memiliki afinitas yang lebih besar untuk berbagai phytoestrogen, seperti genistein, daripada
ER. Reseptor juga berbeda dalam aktivasi domain mereka, menunjukkan bahwa mereka
mungkin merekrut protein yang berbeda dengan kompleks transkripsi, dengan demikian
mengubah spesifisitas efek transkripsi genom mereka. Selanjutnya, reseptor estrogen berinteraksi
dengan protein koaktivator untuk merangsang aktivitas faktor transkripsi lain, seperti AP-1
(Tabel 3). Akhirnya, berbagai faktor pertumbuhan kinase tirosin reseptor dapat mengaktifkan
reseptor estrogen oleh fosforilasi dengan tidak adanya ligan (Tabel 3).

Kehadiran spesifik, afinitas tinggi estrogen mengikat dalam fraksi subselular non-nuklir,
termasuk membran plasma dan mitokondria, menyiratkan bahwa reseptor estrogen bisa berada di
bagian ini. Memang, studi terbaru secara definitive menunjukkan kehadiran ER, ER, Atau
keduanya di mitokondria pada berbagai sel dan jaringan. Genom mitokondria mengandung
urutan estrogen responsive yang berpotensi, dan estrogen meningkatkan transkrip pengkodean
gen DNA pada mitokondria (Tabel 3). Mekanisme impor mitokondria estrogen-reseptor tidak
diketahui, meskipun ER berisi mitochondria target diduga peptida domain. Penelitian
dibutuhkan untuk menjelaskan mekanisme impor estrogen-reseptor, untuk menentukan
bagaimana fungsinya untuk meningkatkan transkripsi DNA mitokondria, dan untuk menentukan
peran proses pada respon terhadap estrogen.

Seperti faktor pertumbuhan peptida, estrogen juga menyebabkan aktivasi berbagai protein
kinase, seperti mitogen-diaktifkan protein kinase, dan meningkatkan kadar messenger kedua,
seperti siklik AMP (cAMP), dalam beberapa menit (Tabel 3). Ini nongenomic, nontranscriptional
Efek melibatkan membran-terikat bentuk ER, Er, atau keduanya. Dan memfasilitasi cross-talk
antara sinyal reseptor membran estrogen dan sinyal-transduksi jalur lainnya, seperti faktor
pertumbuhan epiderma reseptor dan jalur sinyal reseptor insulin-like growth faktor 1 (Gambar.
3). Cross-talk antara genom dan kedua utusan jalur mungkin memiliki peran penting dalam
kontrol estrogenik proliferasi sel dan penghambatan apoptosis dan mungkin memiliki implikasi
untuk terapi.

Metabolit katekol estrogen juga dapat berpartisipasi dalam pengaturan jalur ekspresi gen, sinyal,
atau keduanya melalui reseptor estrogen. 4-hydroxycatechol dan 2-hydroxycatechol estrogen
memiliki afinitas mengikat tinggi untuk reseptor estrogen manusia (150 persen dan 100 persen,
masing-masing, dibandingkan dengan estradiol) 99 dan menginduksi ekspresi gen reseptor
estrogen-dependent. Selanjutnya, afinitas tinggi, saturasi, protein mengikat sitosol untuk 4-
hydroxyestradiol mungkin reseptor yang menengahi ER dan efek ER independen dari estrogen
katekol. Penentuan efek catechol yang metabolit pada proliferasi jaringan dan apoptosis
payudara manusia layak diadakan penelitian tambahan.

Bersama-sama, wawasan baru dalam beberapa genom dan jalur estrogen-sinyal nongenomic
sangat memperluas pemahaman kita tentang potensi cross-talk antara berbagai jalur sinyal
transduksi. Namun, penyelidikan menyeluruh diperlukan dari semua jalur sinyal yang
berinteraksi dimediasi melalui reseptor estrogen dan pertumbuhan faktor, seperti faktor
pertumbuhan epidermal dan insulin seperti faktor pertumbuhan 1, bahwa fungsi pada jaringan
payudara manusia di sel-sel normal dan tumor. Ini bisa memfasilitasi tujuan mencapai
pemahaman komprehensif tentang pengendalian proliferasi dan apoptosis oleh estrogen dan
metabolitnya dan mungkin mengungkapkan target baru untuk intervensi terapi gabungan.

IMPLIKASI KLINIS

Bukti klinis juga mendukung peran estrogen dalam karsinogenesis payudara. Kemampuan
penarikan estrogen untuk menekan pertumbuhan kanker payudara telah ditunjukkan pada tahun
1896 oleh Beatson, yang dilakukan ooforektomi untuk paliatif dari kanker payudara lanjut pada
wanita muda. Kemudian menemukan bahwa dosis farmakologis estrogen juga menghambat
pertumbuhan kanker payudara telah dijelaskan oleh pengamatan terbaru estrogen yang juga
dapat memicu jalur apoptosis, terutama setelah periode kekurangan estrogen.

Bukti kuat untuk peran estrogen pada kanker payudara telah muncul dari pengalaman dengan
estrogen selektif reseptor modulator tamoxifen untuk pengobatan dan pencegahan kanker
payudara. Uji individu dan meta-analisis secara acak uji klinis telah menunjukkan tamoxifen
yang mengurangi risiko kekambuhan bagi perempuan dari segala usia dengan invasif atau kanker
payudara in situ yang mengekspresikan ER, reseptor progesteron, atau keduanya.

Studi ini juga menunjukkan bahwa tamoxifen mengurangi risiko kanker payudara baru pada
payudara kontralateral, sebuah pengamatan dasar untuk percobaan acak kemoprevensi
membandingkan tamoxifen atau raloxifene dengan placebo. Sebuah studi meta-analisis ini
menunjukkan bahwa tamoxifen mengurangi risiko kanker payudara sebesar 38 persen pada
wanita yang sehat berisiko tinggi untuk kanker payudara. Pengurangan risiko tampaknya terbatas
pada tumor ER-positif, konsisten dengan hipotesis bahwa efek tamoxifen primer dimediasi
melalui jalur reseptor estrogen.

Hasil dari uji klinis baru-baru ini dengan aromatase inhibitor, agen yang menekan sintesis
estrogen melalui aromatisasi perifer, di pascamenopause wanita dengan ER atau progesteron-
reseptor kanker payudara positif memperkuat pentingnya estrogen dalam pertumbuhan kanker
payudara. Beberapa besar, percobaan acak telah membandingkan inhibitor aromatase dengan
tamoxifen pada wanita pascamenopause dengan awal atau maju steroid-reseptor-positif kanker
payudara. Wanita yang diobati dengan aromatase inhibitor memiliki hasil superior dan insiden
lebih rendah dari kanker pada payudara kontralateral daripada wanita yang menerima tamoxifen.
Inhibitor aromatase juga sekarang sedang dilakukan studi untuk kemoprevensi pada wanita
pascamenopause sehat berisiko tinggi untuk kanker payudara.

Pendekatan ini terutama menargetkan jalur klasik estrogen-reseptor dengan mengurangi jumlah
ligan atau reseptor atau mengganggu interaksi reseptor-ligan. Namun, pentingnya jalur
nonclassic dijelaskan di atas semakin jelas. Model praklinis menyarankan bahwa perlawanan dari
beberapa steroid-reseptor-positif kanker payudara untuk agen seperti tamoxifen dapat dibatalkan
dengan menggunakan reseptor inhibitor tirosin kinase, dan studi klinis sedang berlangsung untuk
menguji peran terapi kombinasi yang menargetkan sinyal klasik dan nonklasik.

Sangat mungkin bahwa peningkatan pemahaman tentang biologi molekuler kanker payudara
dengan cepat akan maju. Studi ekspresi-profil menyarankan bahwa kanker payudara dapat
disubklasifikasikan secara molekuler. Misalnya, salah satu yang ditetapkan molekuler subtipe,
diistilahkan luminal A, menunjukkan sebuah reseptor estrogen berasal profil ekspresi gen,
sedangkan subtipe kedua, disebut basal, kekurangan reseptor estrogen ekspresi; Temuan ini
menyiratkan bahwa estrogen terkait faktor merupakan bagian integral pembangunan dan
pengobatan luminal A subtipe tapi memainkan lebih rendah peran dalam munculnya basal yang
subtipe. Ini juga dimungkinkan untuk membedakan secara halus perbedaan molekul efek selektif
reseptor estrogen modulator. Hasil ekspresi profil dari garis sel kanker payudara (MCF-7) yang
diobati dengan berbagai modulator menyarankan tamoxifen dan raloxifene memiliki efek yang
sama, sedangkan aksi fulvestrant (reseptor estrogen down-regulator) adalah berbeda. Demikian,
pemahaman ditingkatkan mengenai jalur sinyal estrogen mungkin meningkatkan pemahaman
kita tentang pengembangan kanker payudara dan memfasilitasi disesuaikan intervensi yang tepat
yang dipilih pasien.

KESIMPULAN

Studi kanker payudara telah secara konsisten menemukan peningkatan risiko terkait dengan
naiknya tingkat darah estrogen endogen, indikator klinis terus-menerus kadar estrogen darah, dan
paparan estrogen eksogen plus progestin melalui terapi hormon pengganti dan penggunaan
kontrasepsi oral. Pada hewan percobaan, estrogen pengobatan mengarah ke pengembangan susu
tumor. Bersama-sama, pengamatan ini mendukung hipotesis bahwa estrogen merupakan
karsinogen kelenjar payudara.
Mekanisme melalui estrogen berkontribusi untuk setiap tahap dari proses karsinogenik (Inisiasi,
promosi, dan progresi) yang kompleks. Bukti menunjukkan partisipasi genotoksik estrogen
metabolit dan reseptor estrogen dimediasi genomik dan sinyal nongenomic yang mempengaruhi
proliferasi sel dan apoptosis pada jaringan payudara. Sejauh mana dua jalur ini berkontribusi
karsinogenesis dimediasi estrogen dan cara dimana polimorfisme genetik dan faktor lingkungan
memodifikasi dampak dari jalur yang memerlukan eksplorasi lebih lanjut. Walaupun demikian,
pengetahuan tentang peran sentral estrogen di kanker payudara telah menyebabkan
perkembangan baru intervensi pencegahan dan terapi yang menghalangi fungsi reseptor atau
secara drastis mengurangi kadar estrogen endogen melalui perpaduan penghambatannya.
Pengembangan strategi tambahan atas dasar penghambatan metabolisme estrogen, inaktivasi dari
kuinon reaktif, dan penghambatan spesifik membran reseptor estrogen yang diaktifkan jalur
kedua mungkin akan menyebabkan ketersediaan intervensi pendekatan tambahan yang efektif.