Kanker payudara pada laki-laki: faktor resiko, biologi, diagnosis, penatalaksanaan dan ketahanan hidup

Latar belakang: Penyebab, penatalaksanaan optimal, dan akibat medis/psikososial dari kanker payudara pada lak-laki kurang dipahami Desain: Ulasan sistematis dari literatur berbahasa Inggris dikumpulkan untuk mengidentifikasi penelitian yang behubungan dengan kanker payudara pada laki-laki antara tahun 1987-2012 dan melibatkan setidaknya 20 pasien. Penelitian ini dilakukan melalui PubMed dengan judul kanker payudara pada laki-laki atau karsinoma payudara pada laki-laki Hasil: Data yang diterbitkan mengenai faktor resiko, karakteristik biologi, gejala dan prognosis, evaluasi dan penatalaksanaan yang sesuai dan masalah ketahanan hidup pada pasien laki-laki yang menderita kanker payudara telah dipaparkan. Mutasi BRCA2, usia, kondisi yang mempengaruhi rasio estrogen/androgen, dan radiasi telah terbukti sebagai faktor resiko. Biologi penyakit berbeda pada laki-laki, namun pendekatan diagnosis dan penatalaksanaan untuk lakilaki umumnya terekstrapolasi dari perempuan akibat penelitian yang tidak adekuat pada laki-laki. Masalah ketahanan hidup pada laki-laki juga melibatkan efek samping seksual dan hormonal dari terapi endokrin dan pengaruh psikososial yang unik dari penyakit ini. Kesimpulan: Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk mengatasi kesenjangan dalam pengetahuan yang berkaitan dengan pasien laki-laki yang menderita kanker payudara dan yang selamat.

Pendahuluan Para peneliti kurang member perhatian pada kanker payudara pada laki-laki dibandingkan dengan kanker payudara pada perempuan. Sementara itu, 0,5-1% dari seluruh kasus kanker payudara di Amerika Serikat diderita oleh laki-laki, dan diperkirakan sebanyak 2000 laki-laki penderita kanker payudara didiagnosa per tahunnya, dan kejadiannya meningkat secara perlahan [1-5]. Diperkirakan, laki-laki cenderung didiagnosa dengan kanker payudara sama dengan kemungkinan menderita chronic myelogenous leukemia atau leukemia myelogenous kronik. Karena bukti klinis yang kuat sangat kurang, stadar penatalaksanaan untuk laki-laki umumnya diekstrapolasi dari literature yang sangat banyak dan pengalaman klinis pada perempuan. Namun demikian, data-data ini mungkin tidak dapat sepenuhnya dapat diterapkan pada laki-laki. Keadaan hormonal laki-laki mungkin menjadi penentu yang unik dan kuat dari resiko, prognosis dan hasil akhir dari penatalaksanaan. Lebih lanjut, perbedaan jenis kelamin dapat mempengaruhi preferensi pasien, efek tksik dari terapi dan prioritas keselamatan. Tujuan dari ulasan ini adalah untuk memeriksa secara keseluruhan data-data terbaru yang dipublikasikan menyangkut faktor

resiko, karakteristik biologi, gejala dan prognosis, dan penatalaksanaan yang sesuai dan masalah ketahanan hidup pada pasien laki-laki yang menderita kanker payudara. Metodologi Ulasan sistematis dari literatur berbahasa Inggris dikumpulkan untuk mengidentifikasi penelitian yang behubungan dengan kanker payudara pada laki-laki antara tahun 1987-2012 dan melibatkan setidaknya 20 pasien. Penelitian ini dilakukan melalui PubMed dengan judul kanker payudara pada laki-laki atau karsinoma payudara pada laki-laki. Dari 723 artikel yang didapatkan berdasarkan judul yang diteliti, 340 merupakan laporan kasus atau seri kasus yang melibatkan kurang dari 20 pasien, 82 merupakan ulasan atau editorial, 41 tidak berhubungan (misalnya, penelitian mengenai partner laki-laki dari perempuan yang menderita kanker payudara, 34 tidak dapat diperoleh online melalui akses jurnal Harvard ECommons, dan 1 ditarik setelah dipublikasikan. Faktor resiko Faktor resiko dari kanker payudara pada laki-laki terdaftar pada table 1. Juga telah dibuktikan bahwa angka kejadian meningkat seiring dengan usia. Di Amerika Serikat, laki-laki 5-10 tahun lebih tua dibandingkan dengan perempuan saat didiagnosa, namun dibelahan bumi yang lain seperti Timur Tengah dan Asia Selatan, perbedaan usia antara laki-laki dan perempuan cukup kecil [6,7]. Kontributor genetik sebagai resiko pada laki-laki sama, namun tidak identik dengan yang ada pada perempuan. Riwayat keluarga berhubungan dengan kedua jenis kelamin [8-14], dan mutasi dan pengaturan ulang BRCA2 memainkan peranan yang sangat penting pada kanker payudara pada laki-laki [15-28]. 5-10% dari laki-laki dengan mutasi BRCA2 (dan beberapa dengan mutasi BRCA 1 dalam proporsi yang kecil) pada akhirnya menderita kanker payudara [29,30]. Mutasi BRCA2 yang merugikan ditemukan pada 4%-14% lakilaki dengan kanker payudara di Amerika Serikat atau UK [31-33]. Namun demikian, satu dari 102 pasien laki-laki yang menderita kanker payudara di Itali tidak didaptkan adanya perubahan susunan BRCA1 maupun BRCA2 [34]. Data yang beragam mengenai relevansi dari mutasi germ-line seperti pada PALB2, reseptor androgen (AR), CYP17, dan CHEK2 [35-44]. Mutasi lainnya yang meningkatkan resiko dari kanker payudara pada perempuan (misalnya BRIP1, RAD51C) belum ditemukan untuk memingkatkan resiko pada penderita kanker payudara pada laki-laki [45,46], dan polimorfisme pada reseptor vitamin D tidak tampak berhubungan dengn resiko berdasarkan satu penelitian [47]. Kondisi yang mengubah rasio estrogen dan androgen telah dikaitkan dengan resiko kanker payudara pada laki-laki. Sindrom Klinefelter [48,49], penggunaan estrogen atau testosterone eksogen [50], obesitas [9, 10, 49, 51-53], orchitis / epididymitis [49], finasteride [54, 55], dan kanker prostat yang diterapi dengan estrogen dianggap terlibat [56]. Olahraga tampaknya mengurangi resiko [8], dan satu penelitian kecil menunjukkan bahwa penggunaan tembakau dapat menjadi pelindung atau bersifat protektif [57], namun penelitian yang lebih besat belum megkonfirmasi

penemuan ini [8, 53]. Kebanyakan penelitian tidak menemukan hubungan alcohol dan kaknker payudara pada laki-laki [8,49, 53, 58]. Di Sub-Sahara Afrika, penyakit menular hepatotoksik dapat menjadi resiko genetic, yang berkontribusi pada tingginya kasus kanker payudara pada laki-laki [59-61]. Tidak seperti pada perempuan, ras kulit putih tampaknya tidak menjadi salah satu faktor resiko [62, 63]. Penelitian epidemiologi telah mengevaluasi paparan pekerjaan termasuk pada lapangan elektromagnetik [64, 65], panas [66], dan polycyclic aromatic hydrocarbons dan zat kimia lainnya [67-69] sebagai contributor yang mungkin pada resiko kanker payudara pada laki-laki, namun data sangat beragam dan tidak meyakinkan [59, 70, 71]. Karakteristik biologik Sebagian besar kanker payudara pada laki-laki sensitive secara hormonal [62, 72-83]. Dalam data National Cancer Institutes Surveilance, Epidemiology and End Results (SEER) antara tahun 1973 sampai 2005, 92% dari 5494 laki-laki penderita kanker payudara, namun hanya 78% dari 838 805 dari perempuan penderita kanker payudara positif reseptor estrogen (ER) [62]. Seperti pada perempuan, kabanyakan kanker pada laki-laki adalah invasive ductal carcinoma [61, 79, 84-88]. Papillary carcinoma atau karsinoma papiler relatif lebih umum dan lobular carcinoma atau karsinoma lobuler cukup jarang pada laki-laki [89]. Data yang hilang dan bertentangan dari penelitian retrospective registry membatasi kesimpulan definitif mengenai tingkatan dan HER2 dari status kanker payudara pada laki-laki. Dalam analisis kumpulan data SEER yang mencakup kanker payudara antara 1973 dan 2000, data HER2 tidak tersedia, namun 39% dari 1180 tumor pada laki-laki dengan tingkatan yang diketahui adalah grade atau tingkat 3, dapat dibandingkan dengan proporsi pada perempuan postmenopause, tetapi kurang dibandingkan dengan perempuan premenopause [90]. Sebagai perbandingan, penelitian yang jauh lebih kecil terhadap 41 orang laki-laki dengan kanker payudara, didapatkan 73% merupakan grade 3 dan 45% positif HER2 [91].Tingkat ekspresi HER2 berkisar antara 2% sampai 42% pada penelitian lainya [72, 74, 78, 92-99]. Penelitian kecil telah mengidentifikasi beberapa jenis biologikal lainnya yang mungkin aktif dalam mendorong pertumbuhan kanker payudara pada laki-laki. Satu penelitian menunjukkan bahwa laki-laki penderita kanker payudara cenderung memiliki p53 negatif, p21 positif, dan aneuploid [100]., tetapi penelitian lainnya menunjukkan tingkatan mutasi p53 yang sebanding dengan perempuan [101, 102]. Telah dihipotesiskan bahwa protein inhibitor kinase mungkin memainkan peran unik pada kanker payudara pada laki-laki [103], dan jalur androgen mungkin lebih aktif dibandingkan dengan kanker payudara pada perempuan [104], namun data masih merupakan data awal. Seri kasus menemukan bahwa 34%-95% positifitas AR pada kanker payudara pada laki-laki [105-108]. Reseptor prolaktin juga diduga terlibat dalam karsinogenesis kanker payudara pada laki-laki yang ditunjukkan pada sebuah penelitian kecil [109].

Seperti pada kanker payudara pada perempuan, penyusunan ulang genomik structural cukup sering ditemukan pada kanker payudara pada laki-laki. [110,111]. Suatu penelitian hibridisasi genomik komparatif (comparative genomikic hybridization study) mengenali pola yang sama dari penyimpangan kromosom pada laki-laki dan perempuan secara sporadik, dan kanker yang berhubungan dengan BRCA2 [112]. Sebagai perbadingan, penelitian lainnya mengenai gen terkait kanker payudara menemukan lebih banyak jumlah salinan dari beberapa gen tertentu (EGFR dan CCND1) dan lebih sedikit jumlah salinan gen lainnya ( EMSY dan CPD) [113], serta lebih kurang hypermethyl-asi dari ESR1, BRCA1, dan BRCA2 [114], pada kanker payudara pada laki-laki daripada pada perempuan. Juga, membandingkan genomikic hibridisasi pada tumor payudara laki-laki pada fresh frozen dengan dataset yang tersdia untuk umum dari tumor payudara perempuan, tumor laki-laki lebih cenderung memiliki kenaikan genomik dan lebih kurang kecenderungan untuk kehilangan material genomik dan amplifikasi tingkat tinggi [115]. Pengelompokan berdasarkan hirarki pada tumor laki-laki berdasarkan perubahan jumlah salinan yang diidentifikasi pada tumor perempuan menunjukkan dua subkelompok dari kanker payudara pada laki-laki. Kemudian, analisis dari ekspresi mRNA pada tumor ini (ditambah 10 sampel tambahan) menunjukkan bahwa kedua subkelompok (diistilahkan luminal M1 dan luminal M2) tidak hanya berbeda satu sama lain dalam karakteristik tumor dan hasil akhir, namun juga berbeda dari subkelompok kanker payudara pada perempuan yang dketahui [116]. Tanda ekspresi mikroRNA juga muncul untuk membedakan antara kanker payudara pda laki-laki dan perempuan dalam penelitian di Amerika Serikat [117]. Dalam sebuah penelitian kecil lainnya, analisis profil ekpresi gen menunjukkan bahwa hamper 1000 gen (termsuk beberapa yang berhubungan dengan AR) diekspresikan secara berbeda antarakanker payudara pada perempuan dan laki-laki di Italia [118]. Ini adalah mungkin bahwa perbedaan biological terkait jenis kelamin memiliki keterlibatan pada pasien kanker payudara. Dignosis Gejala dan Prognosis Mungkin akibat kurangna kesadaran terhadap penyakit ini dan penundaan diagnosis, kebanyakan (tetapi tidak semua) [119] peelitian menyatakan bahwa laki-laki didiagnosa tumor dengan tingkatan atau stage yang lebih tinggi dan memiliki prognosis keseluruhan yang lebih buruk [89, 120-125]. Suatu penelitian menemukan bahwa hanya 29% dari 100 pasien laki-laki Croasia yang menderita kanker payudara didiagnosa dalam kurun waktu 3 bulan sejak onset gejala, yang mana sangat jauh dibadingkan dengan 58% dari 500 pasien perempuan Croasia yang menderita kanker payudara didiagnosa dalam kurun waktu yang sama [126]. Sebuah penelitian Spanyol menemukan bahwa rata-rata penundaan antara onset gejala dan diagnosis lebih dari 10 bulan, dan mereka yang memiliki waktu penundaan diagnose yang lebih singkat memiliki penyakit dengan tingkatan atau stage yang lebih rendah [79]. Ketika dicocokkan dengan stage dan usia, laki-laki memiliki prognosis yang sebanding atau lebih baik daripada perempuan [77, 127-129].

Prediktor sosiodemografik dari prognosis adalah jelas pada kanker payudara pada laki-laki. Lakilaki berkulit hitam dan mereka yang tinggal di daerah non-metropolitan tampaknya buruk, mungkin akibat perbedaan penatalaksanaan [130-133]. Sebuah penelitian di Israel menunjukkan bahwa pasien Yahudi Sephradic memiliki hasil akhir yang lebih buruk daripada pasie Yahudi Ashkenazi, namun ini masih belum jelas apakah ini berhubungan dengan genetic atau faktor social [134]. Usia yang lebih muda tidak tampak berhubungan dengan prognosis yang buruk pada laki-laki [89, 135-138]. Pada penelitian SEER yang besar, kematian terkait kanker payudara ditemukan lebih banyak pada orang yang tidak menikah daripada mereka yang menikah [132]. Pada laki-laki, kanker payudara seringkali timbul sebagai benjolan subareola yang tidak nyeri [139-144]. Dibandingkan dengan tumor pada perempuan, ini lebih cenderung nodus positif, dan invasi lymphovascular dan keterlibatan putting mungkin lebih sering [145, 146]. Seperti pada perempuan, status limfe nodus sangat erat hubungannya dengan hasil akhir dari kanker payudara pada laki-laki [72, 104, 147-165]. Jika kanker payudara pada laki-lkai didiagnsa cukup cepat yang mana hanya ductal carcinoma in situ yang ditemukan (seringkali dideteksi akibat bloody nipple discharge atau keluarnya darah dari putting susu), ini biasanya berada pada tingkatan rendah atau sedang (low atau intermediate grade) [166], dan rekurensi jauh sangat jarang [167]. Penelitian database SEER menemukan bahwa 9% dari seluruh kanker payudara pada laki-laki terdiagnsa ketika masih in situ, dan kejadian kasinoma in situ semkin meningkat pada laki-laki meskipun tanpa adanya screening mammografi [168]. Seperti pada perempuan, grade merupakan faktor prognostik yang kuat [158, 162, 169, 170]. Suatu seri kasus terhadap 27 laki-laki Italia dengan kanker payudara menemukan bahwa rata-rata ketahanan hidup adalah 72 bulan pada mereka dengan tumor grade 2 dan 33 bulan pada mereka dengan tumor grade 3 [171]. Pada 43 orang pasien Kanada, angka ketahanan hidup 5 tahun adalah 58% pada mereka dengan tumor grade 2 dan 45% pada mereka dengan tumor grade 3