Peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit

Rovina Ruslami, dr., SPPD, PhD

Dept. Farmakologi dan Terapi FK Unpad

Sistem Imun
! Hampir semua penyakit berhubungan dengan sistem imun ! Sistim imun sangat berperan dalam patogenesis (& pengobatan) suatu penyakit.
o! Inflamasi, Infeksi o! Penyakit autoimun, hipersensitifitas o! Keganasan

!!Sistim imun dapat berubah (& dapat dimodulasi) ! Modulasi sistim imun: imunomodulator
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 2

sehingga
Imunomodulator mempunyai posisi yang penting dan prospektif dalam penanganan suatu penyakit Sangat populer: -! Industri obat
(25% obat baru di launch: imunomodulator)

-! Masyarakat namun, ada beberapa hal yang perlu diingat bersama

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

Imunomodulator
! Senyawa/zat yang membantu memodulasi / meregulasi sistim imun. ! Regulasi ! proses menormalkan / mengoptimalkan
o! Menekan (imunosupresan) o! Meningkatkan (imunostimulan) o! toleransi jaringan tubuh (tolerogen)

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

Imunostimulan
(Defisiensi sistim imun)
- HIV - Infeksi - Keganasan tolerogen

Imunosupresan
Blok ko-stimulasi - Transplantasi organ - Penyakit autoimun - Rh. arthritis
NR_Imunomodulator_2012 5

5/21/12

Mekanisme kerja imunomodulator

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

Cascade yang kompleks dan rentan terhadap perubahan/perbedaan komposisi

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

Tahap-tahap utama dalam respon imun

Pengenalan Ag oleh APC Produksi IL1 Ekspresi IL2 dan sitokin lainnya Proliferasi dan diferensiasi limfosit (T & B)
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 8

Antigen IL-2 1 3 IL-2

CD4 Th cell

CD8 T cell
Tc cells

2 IL-1 APC (macrophage, dendritic cell)

Activated CD4 Th cell

4 IL-2 B cell
Plasma cells

!"#$"$#%

&'()*+,-*-.+/01-2(#3$#%

4%

Imunosupresan
Antigen IL-2 1 3 IL-2
CD4 Th cell

CD8 T cell
Tc cells

2 IL-1 APC (macrophage, dendritic cell)

Activated CD4 Th cell

4 IL-2 B cell
Plasma cells

!"#$"$#%

&'()*+,-*-.+/01-2(#3$#%

$3%

Imunostimulan
Antigen IL-2 1 3 IL-2 Other cytokines
CD4 Th cell

CD8 T cell
Tc cells

2 IL-1 APC (macrophage, dendritic cell)

Activated CD4 Th cell

4 IL-2 B cell
Plasma cells

!"#$"$#%

&'()*+,-*-.+/01-2(#3$#%

$$%

A. Imunosupresan

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

12

Kelainan imunologi
! Penolakan organ/jaringan transplan ! Penyakit autoimun ! Hipersensitifitas
o! Reaksi imun berlebihan ! kerusakan jaringan

! Defisiensi imunologi
o! HIV

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

13

Penolakan organ/jaringan transplan

! Allograft dari individu lain ! Xenograft dari spesies lain ! Penolakan/rejeksi jaringankarena
o! Th mengenal MHC II yang berbeda ! Tc merusaknya o! Th juga mengeluarkan sitokin ! makrofag o! Graft vs. host disease (bone marrow transplant)

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

14

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

15

Penyakit autoimun
! Patogenesis
o! Hilangnya toleransi imunologi o! Aktivasi sel T dan sel B autoreaktif ! kerusakan jaringan o! Ag asing yg menyerupai struktur/sel sendiri o! Infeksi o! Faktor genetik

! Contoh:
o! SLE o! Rh, arthritis
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 16

Konsep pengobatan
Sistim imun mempertahankan dan berpartisipasi dalam autoimunitas/hipersensitifitas/ dan penolakan organ transplan

Pencegahan/pengobatan bisa diupayakan melalui pengenalan benda asing Respon imun terhadap diri sendiri ! autoimunitas / hipersensitifitas

Pemberian imunosupresan dapat mengendalikan kondisi dengan dasar diatas

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 17

Imunosupresan
1.! Glukokortikoid (menghambat produksi sitokin)
o! Prednison

2.! Inhibitor kalsineurin (inhibitor sel T spesifik - menghambat proses signaling)

o! o! o! o! o! Cyclosporine Tacrolimus Cyclophosphamide, Azathioprine MTX, mycophenolate mofetil (MMF) Muromonab CD3, ATG (antithymocyte globin), Rho(D) immuneglobin, Efalizumab
NR_Imunomodulator_2012 18

3.! Antiproliferatif/antimetabolik (sitotoksik)

4.! Antibodi

5/21/12

Obat imunosupresan
Inhibitor sel T spesifik - inhibisi signaling Sitotoksik - Inhibisi proliferasi

Inhibitor sekresi sitokin

!"#$%&'(%)

antibodi

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

19

H sel T spesifik (Cyclosporin)

Antimetabolik (Azathioprine)

0;<"%
H sekresi sitokin (Steroids)
17)
1,2/,34

09/:%
09/:2 ,38

16%
% %

,35

16%
%
1,2/,34

proliferation
%

-.,/00

%%%%%%%%*+,%

-.,/0

16%

-!%

Graft cells

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

20

a. Glucocorticoid
Inhibisi ekspresi gen IL1 & TNF Penurunan aktivasi sel T Fungsi netrofil (kemotaksis) menurun Produksi Ab menurun Release kinin & pro-inflamatory cytokines menurun

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

21

a. Glucocorticoid
! Menurunkan reaksi imun dari hulu ! selular & humoral ! Satu sisi: efektif/daya supresi kuat ! Namunlebih banyak efek samping
o! Hambatan pertumbuhan pada anak2 o! Katarak (10%) o! Gangguan tulang o! Diabetes o! Hiperlipidemia o! Hipertensi o! Mudah terinfeksi
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 22

b. Inhibitor sel T spesifik

! Cyclosphorine, tacrolimus, sirolimus ! Bekerja di sel Th ! inhibisi signaling (calcineurin) ! H proliferasi sel T dan skeresi IL2
! indikasi: transplantasi organ ! bioavailabilitas oral: + 50% ! metabolisme via CYP system ! namun: toksisitas (!)

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

23

c. Sitotoksik/antimetabolik
! Antineoplastik yang juga akan menginhibisi proliferasi limfosit (sel T & B) ! supresi sumsum tulang ! Contoh:
o! Azathioprine (imuran) ! prodrug nucleotid anti-metabolite o! Cyclophosphamide (cytoxan) ! BM transplantation o! MTX ! menghambat dihydrofolate reductase o! Mycophelonate mofetil ! renal transplantation

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

24

d. Antibodi sbg imunosupresan

! Antithymocyte Ab (thd Ag di permukaan sel T)
! Lymphocyte/thymocyte immune globulins ! lisis sel T & blok respon sel T ! Anti-CD3 monoclonal Ab !deplesi sel T

! Anti TNF-! Ab (Entanercept) ! Rh(D) immune globulin ! Rituximab (thd CD20 di sel B)
! Penyakit autoimun ! NHML

CD19 DR

slg

CD20 CD22

B lymphocyte

! Dll, dll..
!"#$"$#% &'()*+,-*-.+/01-2(#3$#% #!%

Pemberian Imunosupresan
1.! Pencegahan penolakan organ/jaringan transplan 2.! Pengobatan penyakit autoimun
1.! 2.! 3.! 4.! Lupus Rh. Arrthritis Chrons disease Multiple sclerosis

3.! Pengobatan keganasan

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 26

B. Imunostimulan

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

27

Prinsip umum
! Stimulasi imunitas selular dan / humoral pada pasien dengan defisiensi imun ! Derajat stimulasi relatif kecil ! Tetapi imunostimulan tidak hanya untuk pasien dgn defisiensi imun saja.

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

28

Kondisi klinis yang memerlukan

! Imunodefisiensi (HIV) ! Infeksi ! Keganasan/Ca

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

29

Imunostimulan: jenis-jenis
a. Bacteria-derived products b. Synthetic drugs

! ! ! ! ! !

BCG Levamisole, IMiDs ILs, CSFs, TNFs, IFNs IL-2 (with or without LAKs) IFN-" enhances antigen presentation and NK activity, favors Th1 responses G-CSF

c. Cytokines
Intravenous immune globulin (IVIG) Immunostimulatory MAbs

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

30

a. bacterial-derived product : BCG

! ! ! ! Bacille Calmette-Guerin(BCG) Dari strain m.tb yang dilemahkan Merangsang release TNF-! dari makrofag Indikasi: Ca bladder

! Toksisitas:
o! Hipersensitifitas, syok, o! Demam o! Immune-complex disease
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 31

b. Synthetic drugs
! Levamisole-HCl
o! Anti helminth o! Stimulasi limfosit, granulosit & makrofag ! restore fungsi sel T& B o! Indikasi: Ca colon (dengan 5-FU)

! IMiDs (Revimid, actimid)

o! thalidomide o! M.O.A ? ! aktifasi sel T, NK; produksi IL2 o! Indikasi: myeloma (in clinical trials)

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

32

Sistim imun & keganasan

! Hewan tanpa elemen sistim imun ! Ca ! Manusia dengan defek sistim imun ! Ca ! Sel Ca menghasilkan protein spesifik dikenal oleh sistem imun (sbg Ag) ! Dasar pengobatan Ca dengan imunostimulan: stimulasi sel T

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

33

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

34

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

35

c. cytokines
! Interleukin (IL)
o! IL2 ! berikatan dengan IL2-R di sel T ! proliferasi & diferensiasi sel T o! meningkatkan efek antitumor sel Tc dan sel NK o! Indikasi: Melanoma

! Colony Stimulating Factors (CSF)

o! G-CSF (untuk netropenia e.c kemoterapi) o! GM-CSF (pasien dengan transplantasi sum-sum tulang)

! Interferon (IFN)

o! IFN-! (anti kanker) o! IFN-" (kasus relaps MM) o! IFN-# (peny. Granulomatosis kronik)
NR_Imunomodulator_2012 36

5/21/12

Penggunaan IFN
! IFN-! (dari lekosit)
o! Anti viral, anti proliferatif o! Melanoma maligna, renal cell Ca, kaposis sarcoma

! IFN-" (dari fibroblas)

o! Anti viral, anti proliferatif o! Multiple sclerosis relaps

! IFN-# (dari limfosit)

o! Merangsang sel NK dan makrofag o! Peny. Granulomatosis kronik
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 37

! Intra venous immune globines (IVIG)

o! Imunisasi pasif - berisi IgG (tidak ada IgM) o! Terapi pengganti pada kasus penyakit defisiensi imun primer

! Immunostimulatory mAbs
o! Menghancurkan sel tumor dan menghambat pertumbuhan sel yang pro-angiogeik o! Merangsang respon imun spesifik untuk tumor o! Masalah: toksisitas

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

38

Beberapa hal yang perlu dipertimbangkan

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

39

! Imunomodulator: stimulan/supresan?
o! Pada kondisi tertentu bisa menjadi pisau bermata dua o! Imunomodulator dari bahan alam (! kompisisi dan processing dapat mempengaruhi efek)

! Anggapan bahwa:
o! Peningkatan dosis ! efek lebih besar? !TIDAK SELALU o! Yang mahal lebih berkhasiat? ! BELUM TENTU o! Bermanfaat juga pada orang yang sehat (pencegahan) ! ??

! Pemakaian yang lama : toksik ?

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 40

! Imunomodulator bekerja parsial ! efeknya relatif kecil ! Imunomodulator & Infeksi

o! Makin banyak bukti dan makin tinggi minat o! Peranan antimikrobial masih ada (terapi kausal) o! Imunomodulator sebagai terapi tambahan (complementary therapy)

! Pengembangan imunomodulator
o! Sumber dari alam: tanaman, binatang, mikrobial (probiotik) ataupun sintetis
5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 41

! Penemuan imunomodulator baru atau pengembangan yang sudah ada ! DAPAT MELENGKAPI pengobatan yang sudah ada saat ini ! Pengembangan imunomodulator hendaklah juga melewati proses penelitian yang menyeluruh (pre klinik dan uji klinik) ! informasi tetang safety & efficacy yang lengkap dan valid (bagi dokter dan pasien) ! Pemahaman lebih baik mengenai molecular MOA memberi peluang dalam pengembangan imunomodulator dimasa y.a.d

5/21/12

NR_Imunomodulator_2012

42