JURNAL READING

Regulation of Apoptosis by HER2 in Breast Cancer

Perceptor:
dr. Rina Kriswiastiny, Sp. PD
Oleh:
I Gede Eka Widayana S.Ked
Nur Ayu Virginia S.Ked
Sri Puji Hartini S.Ked
Vidianka Rembulan S.Ked

KEPANITERAAN KLINIK SMF PENYAKIT DALAM

RUMAH SAKIT DR. H. ABDUL MOELOEK LAMPUNG
UNIVERSITAS LAMPUNG
JUNI 2015

Pendahuluan
HER2

: Tirosin kinase transmembran

Berperan dalam proliferasi, migrasi,
kelangsungan hidup dan pertumbuhan sel.
Hiperaktivasi atau overekspresi ->
pertumbuhan sel yang tidak terkontrol ->
kanker
Overekspresi HER2 -> supresi apoptosis
-> meningkatnya kelangsungan hidup sel
Overekspresi HER2 berperan dalam 2030% kanker payudara -> hasil yang buruk
pada pasien

Mekanisme Apoptosis
Apoptosis

: kematian sel yang

terprogram
2 jalur : ekstrinsik dan intrinsik
Keduanya berperan dalam
aktivasi program apoptosis

sumber :
http://www.nature.com/nrd/journal/v7/n12/fig_tab/nrd2637_F1.html

Pengaturan
HER2
dalam
HER2 mengaktivasi sinyal
PI3K-AKT, yang kemudian
Apoptosis
menekan FOXO1/3a

Penekanan FOXO protein

Jalur
Intrinsik

melepaskan survivin yang

tertahan.

AKT menghambat p53, yang

mencegah ekspresi gen pro
apoptosis antara lain PUMA,
NOXA, APAF1 dan BAX.

HER2 mengaktivasi NF-kB

melalui AKT, yang
meningkatkan ekspresi
terhadap survivin.

lokalisasi HER2 ke dalam

mitokondria menekan
apoptosis dengan cara
menghambat oksidasi
sitokrom c.

Jalur Ekstrinsik

HER2

meningkatkan
tingkat XIAP, yang
menghambat
apoptosis oleh induksi
TRAIL.

Pengaturan

HER2 pada faktor lain yang

menekan apoptosis
Kerusakan p130Cas pada sel overeskpresi HER2
dapat menginduksi apoptosis
protein p130Cas dapat berikatan dan
menguatkan sinyal molekul yang dapat
menghilangkan sinyal HER2 seperti FAK, PI3K,
Crk, dan Scr
Overekspresi HER2 menginduksi ekspresi PTK6
dan kerusakan PTK6 pada sel-sel ini akan
menyebabkan apoptosis
COX-2 telah dibuktikan dapat menekan
apoptosis dengan aktivasi AKT

Target Obat Potensial untuk

Kanker Payudara dengan HER2positif
Pada beberapa penelitian yang
telah dilakukan sebelumnya terapi
dilakukan dengan target HER2,
PI3K-AKT atau Bcl-2
BH3 mimetik (obatoclax,
navitoclax)
Banyak diberikan pada tumor liquid
atau kanker paru
Bukti klinis terhadap kanker payudara
masih minim

Antibodi

(trastuzumab) dan inhibitor

kinase (lapatinib)
Efektif pada terapi kombinasi dengan
kemoterapi
Terapi jangka panjang -> resisten

Irreversible

pan-ERBB inhibition
(dacomitinib)

Dapat diberikan pada pasien resisten

trastuzumab dan lapatinib

Untuk

mengatasi resistensi,terapi dapat

dikombinasi dengan menghambat
molekul lain seperti HSP90

Uji

klinis
Trastuzumab 4 mg/kg + tanespimycin
225,300,375, 450 mg/m2
Efek samping fatigue, mual, diare, muntah,
sakit kepala dan ruam
Trastuzumab

4 mg/kg + alvespimycin
60,80,100 mg/m2

Efek

samping fatigue, mual, diare,mialgia, sakit

kepala, penglihatan kabur, nyeri punggung dan mata
terasa kering.

Trastuzumab

300 mg/m2

6 mg/kg + retaspimycin HCl

Kesimpulan
HER2

mempengaruhi fungsi sel dan

perilaku sel secara signifikan, terutama
pada sel HER2 pada kanker payudara
HER2 dapat menghambat proses apoptosis
melalui kedua jalur intrinsik dan ekstrinsik
Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk
mengetahui mekanisme resistensi terapi
terhadap HER2
Perkembangan obat lebih lanjut diperlukan
untuk menemukan kombinasi obat dengan
efek samping yang minimal

Daftar Pustaka
Terlampir