OUTLINE PENELITIAN

PERBANDINGAN KADAR PROTEIN GLUTAMINASE

(GLS) DAN CA-125 DALAM MENDIAGNOSIS KANKER
OVARIUM TIPE EPITELIAL PRA BEDAH

PEMBIMBING I: Prof. Dr. dr. H. SYAHRUL RAUF, Sp. OG (K)

PEMBIMBING II: dr. LENNY M. LISAL, Sp. OG (K)
PEMBIMBING STATISTIK: Dr. dr. ST. MAISURI T. CHALID, Sp. OG (K)
PENYANGGAH I: Dr. dr. TRIKA IRIANTA, Sp. OG (K)
PENYANGGAH II: Dr. dr. NUGRAHA U.P., Sp. OG (K)

DISUSUN OLEH:
AGUS PRATAMA PONIJAN
C055201002

PROGRAM STUDI OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2021
OUTLINE PENELITIAN

PERBANDINGAN KADAR PROTEIN GLUTAMINASE (GLS) DAN CA-125 DALAM

MENDIAGNOSIS KANKER OVARIUM TIPE EPITELIAL PRA BEDAH
Agus Pratama P, Prof. Dr. dr. H. Syahrul Rauf, Sp. OG (K), dr. Lenny M. Lisal, Sp. OG (K)

I. Latar Belakang

Sampai saat ini kanker ovarium masih menjadi masalah baik di negara sedang
berkembang maupun di negara berkembang. Hal ini disebabkan oleh karena tingginya angka
kematian penyakit ini, hampir 90 persen kasus ditemukan pertama kali pada stadium yang
sudah lanjut.

Inisidens kanker ovarium di dunia sebesar 238.719 kasus yang merupakan urutan
ketujuh (3,6%) dari seluruh kanker yang terjadi pada perempuan, setelah kanker payudara,
serviks, kolorektal, lambung, korpus uteri, dan kanker paru, dengan tingkat kematian sebesar
151.917 kasus (4,3%).1 Di negara yang telah berkembang seperti Amerika Serikat kanker
ovarium merupakan 5% diantara kanker pada perempuan. Inisidensnya diperkirakan sebesar
21.290 kasus dengan jumlah kematian sebesar 14.180 pada tahun 2015. Kematian yang
terjadi akibat penyakit ini ditemukan pada 1 orang perempuan setiap 44 menit, dan penyakit
ini akan berkembang pada 1 orang perempuan diantara 68 perempuan. 2

Di Indonesia insidens kanker ovarium berdasarkan registrasi kanker nasional

Indonesia tahun 2012 menduduki urutan kedua diantara kanker ginekologi (23,43%) setelah
3
kanker serviks (63,39%). Dari data registrasi kanker Divisi Onkologi Ginekologi
Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin tahun
2019, ditemukan kanker ovarium nomor dua terbanyak (37%) setelah kanker serviks (57%).
Sebanyak 58% dari kanker ovarium tersebut berada pada stadium lanjut. 4

Berbagai cara dapat dilakukan untuk membantu memprediksi diagnosis kanker

ovarium pra bedah. Anamnesis yang cermat, pemeriksaan fisik yang tepat dan pemeriksaan
petanda tumor serta imaging adalah beberapa cara pemeriksaan yang selama ini digunakan
untuk mendiagnosis kanker ovarium sebelum dilakukan operasi. Hal ini sangat berguna
sehubungan dengan rencana terapi yang akan dilakukan selanjutnya. Jika hasil pemeriksaan-
pemeriksaan sebelum operasi tersebut menunjukkan adanya kecurigaan kanker ovarium,
OUTLINE PENELITIAN

maka jenis tindakan operasi akan ditetapkan kemudian. Tindakan operasi pada kanker
ovarium berupa surgical staging pada stadium awal dan sitoreduksi (debulking) pada
stadium lanjut.5

Petanda tumor yang sudah sering digunakan selama ini untuk membantu diagnosis
kanker ovarium pra bedah adalah CA-125. CA-125 meningkat pada lebih dari 80% wanita
dengan kanker ovarium. Sensisitifitas CA-125 hanya berkisar 50% pada kanker ovarium
stadium I dan 80% pada stadium lanjut.6

CA-125 atau dikenal juga sebagai Mucin 16 (MUC16) merupakan glikoprotein yang
diekspresikan di berbagai macam sel dan berperan dalam berbagai penyakit terutama pada
kanker. MUC16 adalah antigen yang paling banyak terlihat diekspresikan pada kanker
ovarium. Pada kanker ovarium, MUC16 berinteraksi dengan sel Natural Killer (sel NK) yang
akan menyebabkan keadaan imunosupresi pada tubuh. Peningkatan ekspresi CA-125 pada sel
kanker menyebabkan aktifasi Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) yang selanjutnya
akan meningkatkan ekspresi Akt melalui jalur sinyal Phosphatydilinositol 3 Kinase/Protein
kinase B (PI3K/Akt).7

Selama ini CA-125 telah digunakan untuk skrining awal kanker ovarium,
membedakan antara tumor jinak dan tumor ganas serta untuk memantau hasil terapi kanker
ovarium. Kadar CA-125 juga telah diteliti kegunaannya sebagai faktor prediktor operasi
sitoreduksi. Penelitian metaanalisis yang dilakukan oleh Kang, dkk menyimpulkan bahwa
kadar CA-125 di atas 500 IU/ml merupakan faktor risiko operasi sitoreduksi yang
suboptimal.8

Glukosa merupakan zat penting sebagai sumber bahan bakar untuk hampir seluruh sel
tubuh, termasuk sel kanker. Untuk dapat mensuplai energi dalam bentuk ATP, glukosa
melewati serangkaian proses yakni glikolisis, siklus Krebs dan fosforilasi oksidatif. Sel
kanker memiliki kecenderungan untuk memetabolisme glukosa melalui proses glikolisis
aerobik dibandingkan melalui proses fosforilasi oksidatif untuk mendapatkan ATP. 9
Glutamin meningkatkan penyerapan glukosa pada sel kanker. Glutamin juga berkaitan
dengan peningkatan kadar ATP intraselular. Produksi ATP menurun secara drastis apabila
dilakukan inhibisi pada proses glikolisis maupun glutaminolisis. Yang, dkk menemukan
OUTLINE PENELITIAN

adanya perbedaan kebutuhan glutamin antara sel kanker dengan tingkat invasi yang tinggi
dibandingkan sel kanker ovarium dengan tingkat invasi yang rendah.10

Protein Glutaminase (GLS) mengkatalisis hidrolisis L-glutamine menjadi L-glutamat

yang terlibat dalam oksidasi di dalam mitokondria. Pada keadaan kekurangan glutamin,
ekspresi Glutaminase (GLS) akan meningkat dan pada keadaan glutamin meningkat maka
ekspresi protein Glutaminase (GLS) akan menurun. Ekspresi Glutaminase (GLS) diregulasi
pada siklus sel dan ekspresinya meningkat pada fase S dan menurun seiring dengan
perjalanan memasuki fase G2/M.11 Nyarumenteng GA dalam penelitiannya mendapatkan
bahwa kombinasi antara kadar CA-125 dan Glutaminase (GLS) dapat meningkatkan
sensitifitas, spesifisitas dan akurasi dalam memprediksi keoptimalan operasi sitoreduksi pada
kanker ovarium epitelial stadium lanjut.12

Jalur pensinyalan PI3K/Akt merupakan jalur efektor intraseluler yang terdapat pada
reseptor-reseptor tirosin kinase termasuk EGFR, Insulin-like growth factor-I (IGF-I) dan
reseptor insulin.13 Hilangnya jalur inhibitor tumor supresor gen dari PI3K dan Phosphatase
and Tensin Homolog (PTEN) dapat meningkatkan pensinyalan PI3K yang dapat
menyebabkan timbulnya kanker.14 Pada sel kanker, Akt dapat menginduksi pengangkutan
glukosa. Jika aktifasi Akt tidak terkontrol karena terganggunya jalur pensinyalan PIK3/Akt
maka ekspresi glutamin akan berlebih diikuti dengan peningkatan penyerapan glukosa seperti
yang terlihat pada kanker.14

Oleh karena masih rendahnya sensistifitas kanker ovarium khususnya pada stadium
awal dan masih kurangnya biomarker petanda tumor yang dapat digunakan untuk diagnosis
pra bedah kanker ovarium, maka diperlukan biomarker lain yang dapat pula digunakan untuk
mendiagnosis kanker ovarium pra bedah.

II. Rumusan Masalah

Apakah kadar Glutaminase (GLS) dapat dijadikan sebagai petanda untuk

mendiagnosis kanker ovarium tipe epitelial pra bedah?
OUTLINE PENELITIAN

III. Tujuan Penelitian

III.1. Tujuan Umum

Untuk mengetahui kadar protein Glutaminase (GLS) sebagai penanda dalam

mendiagnosis kanker ovarium tipe epitelial pra bedah

III.2. Tujuan Khusus

III.2.1. Menghitung sensitifitas dan spesifisitas protein Glutaminase (GLS) dalam

mendiagnosis kanker ovarium tipe epitelial pra bedah

III.2.1. Menghitung sensitifitas dan spesifisitas protein CA-125 dalam mendiagnosis kanker
ovarium tipe epitelial pra bedah

III.2.2. Membandingkan sensitifitas dan spesifisitas protein Glutaminase (GLS) dengan

protein CA-125 dalam mendiagnosis kanker ovarium tipe epitelial pra bedah

IV. Manfaat Penelitian

IV.1. Manfaat Ilmiah

1. Diharapkan dapat memberi penjelasan tentang patomekanisme Glutaminase (GLS)

terhadap kejadian kanker ovarium tipe epitelial.
2. Hasil penelitian ini diharapkan dapat meningkatkan pengetahuan tentang sensitifitas dan
spesifisitas protein Glutaminase (GLS) dalam mediagnosis kanker ovarium tipe pra
bedah.

IV.2. Manfaat Praktis

OUTLINE PENELITIAN

1. Membantu klinisi untuk melakukan pemeriksaan protein Glutaminase (GLS) sebagai

salah satu alternatif pemeriksaan selain petanda tumor CA-125 untuk menentukan
diagnosis kanker ovarium tipe ial pra bedah.
2. Jika hasil penelitian menunjukkan sensitifitas dan spesifisitas Glutaminase (GLS) lebih
tinggi dibandingkan dengan CA-125, maka protein Glutaminase (GLS) dapat
menggantikan peran CA-125 dalam mendiagnosis kanker tipe ial pra bedah.
 OUTLINE PENELITIAN

V. Kerangka Teori

KARSINOGENESIS CA-125
CA-125

PI3K

Glukosa Akt2

GLUT 1
Glukose-6
Proliferasi ↑Kebutu Glutamin
ATP
han
sel tumor energi Asam piruvat
Siklus Krebs
GLS

PROGRESIVITAS TUMOR
 OUTLINE PENELITIAN

VI. Kerangka Konsep

Genetik,
usia, paritas

Aktifasi EGFR → aktifasi jalur Karsinoma

GLS
pensinyalan PI3K/Akt → Ovarium Tipe
CA-125 kebutuhan energi ↑ Epitelial

Penyakit keganasan
primer yang lain

Keterangan Gambar:
Variabel bebas Variabel kendali

Variabel antara Variabel perancu

Variabel terikat
OUTLINE PENELITIAN

Daftar Pustaka
1. WHO. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence
Worldwide in 2012 [25 April 2017]. Available from:
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx.
2. Eisenhauer EL, Salani R, Copeland LJ. Epithelial ovarian cancer. In: Disaia PJ,
Creasman WT, Mannel RS, Mcmeekin DS, Mutch DG, eds. Clinical Gynecologic
Oncology, 9th ed. Elsevier: Canada, 2012. pp. 253 – 89
3. Andriono A, Nurana L. INASGO Cancer Registratiion 2012 [16 Mei 2017]. Available
from: http://www.inasgo.org/canreg/.
4. Registrasi Kanker Ginekologi. Divisi Onkologi Ginekologi Departemen Obgin FKUH.
5. Leitao MM, Barakat RR. Staging and surgical treatment. In: Rosen ST, Ovarian Cancer,
2 nd ed. Springer: New York, 2009. pp. 35-61
6. Mendivil A, Fowler WC, Livasy C. Early epithelial ovarian cancer. In: Gynecological
Cancer Management. Clarke-Pearson, DL, Soper JT eds. Wiley-Blackwell, UK, 2010: pp
121-134
7. Comamala M, Pinard M, Theriault C, Matte I, Albert A, Boivin M, et al. Down
regulation of cell surface CA-125/MUC16 induces epithelial-to-mesenchymal transtition
and restores EGFR signaling in NIH: OVCAR3 ovarian carcinoma cells. Br J Cancer.
2011;104(6):989-99
8. Kang S, Kim TJ, Nam BH, Seo SS, Kim BG, Bae DS, et al. Per-operative serum CA-125
levels and risk of suboptimal cytoreduction in ovarian cancer: A metanalysis. J Surg
Oncol. 2010;101(1):13-17
9. Warburg O, Wind F, Negelein E. The metabolism of tumors in the body. J Gen Physiol.
1927;8(6):519-30
10. Yang L, Moss T, Mangala LS, Marini J, Zhao H, Wahlig S, et al. Metabolic shifts toward
glutamine regulate tumor growth, invasion and bioenergetics in ovarian cancer. Mol syst
boil. 2014;10(5):728
OUTLINE PENELITIAN

11. Daye D, Wellen KE, eds. Metabolic reprogramming in cancer: unrevealing the role of
glutamine in tumorigenesis. Semin Cell Dev Biol; 2012: Elsevier
12. Winarno GNA, Hidayat YM, Soetopo S, Krisnadi SR, Tobing MDL, Rauf S. The role of
CA-125, GLS and FASN in predicting cytoreduction for epithelial ovarian cancers. BMC
Research Note. 2020;346(13): 1-7
13. Manning BD, Cantley LC. AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell. 2007;
129(7): 1261 – 74
14. Wong KK, Engelman JA, Cantley LC. Targeting the PI3K signaling pathway in cancer.
Curr opin genet dev. 2010;20(1):87-90