Hasil analisis bivariat menyatakan bahwa ekspresi p53 yang tinggi merupakan faktor

risiko respons kemoterapi yang buruk sebesar 8.3 kali (OR= 8.33; IK 95% = 2,038 –

34,070; p = 0,003) dibandingkan dengan ekspresi p53 yang rendah. Hasil penelitian ini

sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Amijaya dkk. (2020), dimana ekspresi p53

mutan berhubungan dengan resistensi terhadap kemoterapi neoadjuvan dibandingkan

dengan ekspresi p53 wild type. Dari 35 subyek, 77,14% resisten terhadap kemoterapi,

17,41% dengan ekspresi p53 mutan positif. Namun, hasil analisis multivariat pada

penelitian tersebut menunjukkan bahwa pada kanker serviks stadium II, ekspresi p53

mutan tidak berhubungan dengan respons kemoterapi neoadjuvan yang lebih buruk (OR

3,121; CI 95% 0,193-50,601, p=0,423). Selanjutnya, derajat diferensiasi yang buruk

berhubungan dengan respons kemoterapi neoadjuvan yang lebih buruk (OR 12,863; CI

95% 1,723-96,052, p=0,013) (Amijaya dkk. 2020)

Penelitian yang dilakukan oleh Muhartono (2021) juga menyatakan bahwa terdapat

korelasi yang bermakna antara tingkat imunoekspresi p53 dan tingkat respons kemoterapi

neoadjuvan (p=0,000). Semakin tinggi tingkat imunoekspresi p53, semakin buruk respons

terhadap kemoterapi neoadjuvan. Penelitian lain oleh Aminah dkk. (2011) melaporkan

bahwa terdapat korelasi yang bermakna antara imunoekspresi p53 dengan respons klinis

pemberian kemoterapi cisplatin (p<0,05) nilai OR sebesar 2,8, CI 95% 1.387-5.654. Sel

kanker serviks dengan imunoekspresi p53 positif mempunyai risiko respons kemoterapi

cisplatin yang buruk sebesar 2,8 kali (Muhartono and Hanriko, 2012)

Dalam interpretasi hasil pengecatan imunohistokimia pada penelitian ini, p53 yang

terpulas diinterpretasikan sebagai p53 normal atau wildtype apabila terpulas secara lemah

sampai sedang pada nukleus sel tumor dan sebanding dengan intensitas pulasan pada
jaringan normal. Sedangkan p53 mutan atau abnormal adalah tipe pulasan yang

menunjukkan 2 jenis gambaran: 1) overekspresi kuat pada seluruh tumor, atau 2) tidak

adanya pulasan (complete absent staining) pada sel tumor dengan pembanding kontrol

internal menunjukkan pola wild type atau normal. Dengan demikian, p53 yang terpulas

menunjukkan overeskpresi pada penelitian ini adalah protein p53 mutan. Penelitian ini

menggunakan antibody p53 (DO-1) yang mampu mendeteksi baik protein p53 mutan atau

wild type. Pada fase awal karsinogenesis serviks, protein p53 mengalami inaktivasi oleh

oncoprotein E6 melalui degradasi proteasomal. Pada fase lanjut karsinogenesis, terjadi

mutasi gen p53 sehingga peristiwa ini merupakan late event. Lebih dari 75% mutasi pada

p53 menyebabkan gangguan fungsi dari p53 wild type yang bersifat mengurangi efektivitas

protein maupun meningkatkan fungsi protein p53 wild type. Mutan p53 biasanya memiliki

kemampuan bertahan dari degradasi protein, sehingga overekspresi p53 dapat menilai

progsnosis pada beberapa keganasan (Borerro dan El-Deiry, 2021).

Deregulasi fungsi p53 wild type maupun mutasi pada gen p53 itu sendiri akan

memberikan efek pada jalur apoptosis melalui mekanisme deregulasi ekspresi protein-

protein apoptosis seperti Bax, Bcl-2, Nova dan Puma. p53 mutan memicu peningkatan

ekspresi protein anti apoptosis seperti Bcl-2. Bcl-2 selanjutnya mencegah pelepasan

cytochrome c dari mitokondria sehingga terjadi hambatan pada proses apoptosis. Selain itu,

terjadi penuruan ekspresi protein Bax yang selanjutnya mencegah pembentukan

mitochondrial apoptosis induced channel (MAC) pada membran luar mitokondria. Selain

menghambat proses apoptosis, overekpresi p53 dapat mengaktifkan beberapa jalur

pensinyalan yang terlibat dalam kesintasan sel (cell survival) seperti jalur NF-kB dan

PI3/AKT (Chen dkk. 2018). Aktivasi jalur pensinyalan NF-kB berperan dalam proses
imunoregulasi, inflamasi, proliferasi sel, apoptosis dan karsinogenesis. (Chen dkk. 2018).

Jalur ini meregulasi ekspresi protein-protein penting untuk kesintasan sel seperti Survivin,

Bcl-2, Bcl-X dan XIAP yang selanjutnya memicu resistensi terhadap agen kemoterapi.

Hal ini terbukti pada studi in vivo dan in vitro yang dilakukan oleh Haiyan Zhu dkk., di

mana aktivasi jalur NF-kB menghambat efektivitas obat kemoterapi melalui mekanisme

hambatan pada jalur apoptosis sel (Zhu dkk, 2016). Jalur pensinyalan PI3K/AKt juga

mengatur kesintasan sel, progresi siklus sel, pertumbuhan serta metabolisme sel kanker.

Overekspresi Akt terlihat hampir di semua tumor padat dan terbukti dapat memicu

terjadinya resistensi kemoterapi paklitaksel pada tumor. Akt juga memicu fosforilasi

protein Bad pada residu Ser136/Ser112 yang selanjutnya memicu hambatan pada ekspresi

protein pro-apoptotik. (Chen dkk. 2018).

Penelitian yang dilakuan oleh Huang dkk. (2019), menyatakan ketika p53 wild type

berubah menjadi p53 mutan, hal ini dapat mempengaruhi apoptosis intrinsik melalui tiga

cara dengan mengatur ekspresi dan aktivitas BAX.Pertama, p53 akan kehilangan fungsi

regulasi transkripsi BAX, yang secara langsung menyebabkan penurunan kadar protein

BAX dan menghambat apoptosis. Kedua, p53 akan kehilangan fungsi pengaturan PUMA,

yang merupakan aktivator hulu penting BAX, sehingga menurunkan aktivitas BAX dan

apoptosis. p53 mutan tidak dapat mengikat promotor PUMA untuk memulai transkripsi

akibat perubahan konformasi, oleh karena itu, p53 akan kehilangan fungsinya sehingga

terjadi resistensi terhadap kemoterapi. Ketiga, penelitian sebelumnya telah menunjukkan

bahwa p53 wild type dapat langsung mengaktifkan BAX melalui interaksinya dan

mengubah konformasi BAX (Huang dkk. 2019).

 Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa mutasi pada p53 menghasilkan

aktivitas fungsi-fungsi di mana p53 tidak lagi berperilaku sebagai penekan tumor

melainkan sebagai onkogen. Misalnya, beberapa mutasi pada p53 membantu sel kanker

mempertahankan proliferasi, menjadi lebih agresif sehingga memungkinkan metastasis dan

resistensi terhadap kemoterapi. p53 mutan dapat menginduksi ekspresi miRNA yang

mengakibatkan penghambatan gen yang terlibat dalam siklus sel. Ekspresi miR128-2

diinduksi oleh p53 mutan yang mengakibatkan penghambatan siklus sel yang melibatkan

faktor transkripsi E2F5. Penghambatan E2F5 oleh miR128-2 akhirnya menyebabkan

resistensi kemoterapi. p53 mutan juga telah terbukti meningkatkan resistensi obat melalui

peningkatan transkripsi gen MDR1 meskipun tidak mengikat langsung terhadap promotor

MDR1, melainkan berinteraksi dan bekerja sama dengan faktor transkripsi ETS-1 untuk

mempromosikan ekspresi MDR1 dan meningkatkan kelangsungan hidup sel pada berbagai

agen kemoterapi (Wang dkk. 2011; Borerro dan El-Deiry, 2021).

1. Chen L, Zeng Y, Zhou SF. Role of Apoptosis in Cancer Resistance to Chemotherapy. In: Tutar
Y, editor. Current Understanding of Apoptosis - Programmed Cell Death [Internet]. InTech; 2018
[cited 2022 Oct 4]. Available from: http://www.intechopen.com/books/current-understanding-of-
apoptosis-programmed-cell-death/role-of-apoptosis-in-cancer-resistance-to-chemotherapy
2. Zhu H, Luo H, Zhang W. Molecular Mechanisms of Cisplatin Resistance in Cervical Cancer.
Drug Design, Development and Therapy. 2016:10 1885-1895
3. Huang Y, Liu N, Liu J, Liu Y, Zhang C, Long S, et al. Mutant p53 drives cancer chemotherapy
resistance due to loss of function on activating transcription of PUMA. Cell Cycle. 2019 Dec
17;18(24):3442–55.
4. Aminah H, Hernowo BS, Nur IM, Yusuf M. Korelasi Imunoekspresi Her2/Neu dan P53 dengan
Respons Kemoterapi Cisplatin pada Karsinoma Paru Bukan-Sel Kecil. 2011;20:10.
5. Borrero Hernandez, El-Deiry W, Tumor Suppressor p53: Biology, Signaling Pathways, and
Therapeutic Targeting. BBA-Reviews on Cancer, 2021
6. Amijaya, D.T., Kusumanto, A., Hadi C., Hubungan Antara Ekspresi p53 Mutan dan Respon
Kemoterapi Neoadjuvan pada Kanker Serviks Stadium II. Universitas Gadjah Mada, 2020 |
Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/
7. Muhartono, Hanriko, R., 2012. Korelasi antara Imunoekspresi p53 dan Respons Kemoterapi
Neoadjuvan Regimen Fluororasil, Adriamisin, dan Siklofosfamid pada Karsinoma Duktus
Payudara Invasif. mkb 44, 13–18. https://doi.org/10.15395/mkb.v44n1.209
8. Wang, M.-J., Pei, D.-S., Qian, G.-W., Yin, X.-X., Cheng, Q., Li, L.-T., Li, H.-Z., Zheng, J.-N.,
2011. p53 regulates Ki-67 promoter activity through p53- and Sp1-dependent manner in HeLa
cells. Tumor Biol. 32, 905–912. https://doi.org/10.1007/s13277-011-0191-4