Biology of Head and Neck Cancers

Biology Kanker Kepala dan Leher

Kata Kunci
 Mekanisme molekuler yang mendasari karsinoma sel skuamosa kepala dan leher
(HNSCCs) adalah peluang untuk terapi target
 Tembakau dan human papilloma virus (HPV), faktor risiko HNSCC, memberikan
pola genomik misalnya: tingkat mutasi lebih tinggi untuk tumor yang berhubungan
dengan tembakau dibandingkan dengan tumor yang berhubungan dengan HPV.
 Mutasi genetik dapat dikelompokkan secara luas dalam jalur utama: siklus sel (TP53,
CDKN2A, MYC), mitogenik (EGFR, RAS, PI3K), diferensiasi (NOTCH1), dan
apoptosis.
 Pemrograman epigenetik (disregulasi gen dengan modifikasi histone, miRNA dan
metilasi DNA) merupakan mekanisme utama yang terlibat dalam perkembangan
kanker yang menargetkan modifier dan regulator epigenetik.
 Lingkungan mikro tumor yang mengacu pada interaksi yang kompleks dan dinamis
antara sel tumor dan berbagai seluler di sekitarnya (misalnya fibroblas yang
berkaitan dengan karsinoma, sistem sel imun, sistem vaskular dan limfatik) dan
elemen non-seluler (misalnya, sitokin, faktor pertumbuhan, matriks ekstraseluler),
memainkan peran kunci dalam mempengaruhi perilaku sel-sel ganas.
 Tumor dapat menghindari sistem imun melalui pengikatan reseptor sel T seperti
programmed cell death protein 1 (PD-1). Nivolumab dan pembrolizumab,
imunoterapi yang saat ini digunakan untuk HNSCC memblokir interaksi yang
menyebabkan reaktivasi sistem kekebalan tubuh sehingga memediasi pengenalan dan
eliminasi sel tumor.

Abstrak
Pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSCCs), disregulasi di semua
tingkatan — genomik, epigenetik, terkait lingkungan mikro, dan imunologi — terlibat
dalam tumorigenesis. Memahami biologi yang mendasari dapat mengarahkan pendekatan
terapeutik seperti cetuximab untuk overexpression reseptor faktor pertumbuhan epidermal
yang ditemukan di lebih dari 90% HNSCC. Bab ini bertujuan untuk menyajikan ikhtisar
mekanisme molekuler yang dimodifikasi dalam HNSCC dan lapisan disregulasi yang
memberikan peluang terapeutik bagi pasien.
PENDAHULUAN
Karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC) tetap menjadi tantangan
klinis. Kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan telah meningkat dari 52,7% pada
1982-1986 menjadi 65,9% pada 2002-2006 dengan peningkatan terbesar tercatat pada
karsinoma orofaringeal. Sementara peningkatan dalam kelangsungan hidup telah
meningkat secara perlahan, tantangan dalam merawat HNSCC tidak berubah yaitu
kekambuhan, metastasis, tumor yang mengganggu anatomis, dan gejala sisa pengobatan.
Biologi molekuler HNSCC memandu pendekatan secara terapeutik. Radiasi dan
kemoterapi mengeksploitasi tingkat replikasi sel tumor yang tinggi dibandingkan dengan
jaringan normal di sekitarnya. Cetuximab, antibodi monoklonal, menargetkan reseptor
faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) yang diekspresikan secara berlebihan pada
hampir 90% HNSCC. Pada akhirnya, imunoterapi baru mengaktifkan kembali sistem
kekebalan melalui jalur penghambatan seperti protein kematian terprogram 1 (PD-1) dan
memungkinkan sistem kekebalan tubuh untuk mengenali dan mengeliminasi sekuensing
genome tumor yang mengarah ke mutasi berbasis pathway, mutasi baru seperti pada
NOTCH 1, interaksi dengan lingkungan mikro tumor (TME), penemuan terkini tentang
human papilloma virus (HPV ) di HNSCC, dan wawasan tentang bagaimana sel tumor
menghindari sistem kekebalan tubuh. Dalam konteks penelitian, menerjemahkan
penelitian ke dalam perawatan klinis tetap menjadi tantangan dalam perawatan kanker.
Bab ini bertujuan untuk memberikan pembaruan dalam biologi molekuler HNSCC.
DISREGULASI SIGNALING PATHWAY
Sejak penemuan ras protoonkogen pertama dan tumor suppresor RB dan p53,
model untuk mutasi dan regulasi kanker semakin banyak. Untuk HNSCC, model
matematis memperkirakan bahwa 6 sampai 10 akumulasi mutasi akan menyebabkan
pembentukan tumor. Sekarang diyakini bahwa beberapa mutasi dapat terjadi secara
kebetulan yang dikenal sebagai mutasi passenger mutation, sementara driver mutation
memberikan keuntungan pertumbuhan dan oleh karena itu dipilih secara positif.
 Seiring kemajuan sekuensing genom high throughput, alat analitik baru dan
kedalaman data telah mengubah framework dari yang berfokus pada gen bermutasi secara
individual menjadi mempertimbangkan dysregulated pathway. Pada tahun 2011, setelah
seluruh sekuensing exome dari tumor HNSCC, dua grup secara independen menemukan
mutasi pada NOTCH1 serta mutasi yang diketahui termasuk TP53, PI3K, dan HRAS.
Pada 2015, Cancer Genome Atlas Network menilai 279 HNSCC untuk mutasi genomik,
variasi nomor gene copy, dan perubahan metilasi. Analisis komprehensif tersebut
menghasilkan pengelompokan mutasi yang luas melalui jalur (Gambar 73.1): siklus sel
(TP53, CDKN2A, MYC), mitogenik (EGFR, RAS, PI3K), diferensiasi (NOTCH1), dan
jalur apoptosis.

Pola Genomik
Pola genom berasal dari sekuensing seperti sifat heterogen antara dan di dalam
tumor. Pada tumor kepala dan leher, heterogenitas intra-tumoral dikaitkan dengan
prognosis yang lebih buruk. Meskipun saat ini tidak diintegrasikan ke dalam praktik
klinis, pilihan terapi di masa depan pada akhirnya dapat mengubah bagaimana pola ini
mengarahkan perawatan klinis.
Tembakau dan HPV (faktor risiko HNSCC) juga tercermin dalam pola genomik.
Dibandingkan dengan HPV, paparan tembakau dikaitkan dengan tingkat mutasi yang
lebih tinggi. Selanjutnya, Stransky dkk. mencatat bahwa 4,83 mutasi per megabase pada
tumor terkait tembakau serupa dengan tumor terkait tembakau lainnya seperti small cell
lung cancer; tingkat mutasi ini dua kali lipat dari tumor positif HPV. Dalam
membandingkan keterlibatan HPV, tumor positif HPV memiliki mutas lebih sedikit
daripada tumor negatif HPV.
Gambar 73.1 Dysregulated molecular pathway pada karsinoma kepala dan sel skuamosa. Cancer
Genome Atlas network mengurutkan 279 karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Mutasi diwakili
termasuk mutasi somatik dan varian copy number. Mutasi secara luas diatur ke dalam beberapa
pathway: siklus sel (TP53, CDKN2A, MYC), mitogenik (EGFR, RAS, PI3K), diferensiasi
(NOTCH1), dan jalur apoptosis. Jalur tambahan termasuk stres terkait kekebalan dan oksidatif.

Pathway Siklus Sel

Jalur siklus sel adalah jalur yang paling sering bermutasi di HNSCC dan
ditargetkan oleh kemoterapi. Cancer Genome Atlas Initiative mencatat bahwa 96% tumor
HPV negatif dan 100% tumor positif HPV menyimpan mutasi siklus sel. Jalur ini
mencakup pengatur siklus sel p53 (dikodekan oleh TP53) dan cyclin-dependent kinase
inhibitor 2A (CDKN2A). Selanjutnya, HPV menargetkan pRB, yang dikodekan oleh gen
suseptibilitas tumor suppressor retinoblastoma 1 dan p53 dari pathway ini (lihat Gambar
73.2, lihat Bab 74 tentang HPV).

TP53
p53, tumor suppressor pada kromosom 17p13, terdiri dari domain aktivasi
transkripsi N-terminal, DNA binding central, dan C-terminal regulatory dan tetramerisasi
(lihat Gambar 73.2). MDM2 merupakan regulator negatif yang biasanya berikatan
dengan p53 dan akan menghasilkan degradasi protein. Namun, dalam keadaan stres dan
kerusakan DNA yang disebabkan oleh faktor termasuk radiasi dan aktivasi onkogenik,
upregulasi protein kinase yang menghambat pengikatan MDM2 menyebabkan stabilisasi
dan aktivasi p53. Akumulasi p53 ini menyebabkan penghentian siklus sel dan
menginduksi transkripsi protein untuk perbaikan DNA. Jika perbaikan DNA tidak
berhasil, apoptosis dan penuaan seluler terjadi melalui ekspresi CDKN1A dan BAX.
Ketika TP53 bermutasi atau tidak ada, proliferasi sel berlanjut meskipun DNA rusak yang
akan menyebabkan akumulasi mutasi lebih lanjut. Tingkat regulasi tambahan adalah
melalui pengikatan DNA. Wilayah terminal C biasanya menghambat domain pengikat
DNA; fosforilasi atau asetilasi C residu terminal dapat mempromosikan pengikatan
DNA.
TP53 adalah gen yang paling sering bermutasi di HNSCC. Mutasi TP53 adalah
mutasi awal yang ditemukan pada lesi premaligna dan displastik rongga mulut, dengan
prevalensi meningkat seiring perkembangan tumor. Diperkirakan 47% hingga 72%
HNSCC menyimpan mutasi TP53, dengan hampir 50% hingga 63% di antaranya adalah
mutasi missense. Paparan tembakau dikaitkan dengan peningkatan mutasi TP53.
Sebaliknya, ada hubungan terbalik antara mutasi TP53 dan kepositifan HPV. Secara
klinis, mutasi telah dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup secara keseluruhan,
peningkatan kekambuhan regional lokal, dan penurunan respon terhadap kemoterapi dan
radiasi. Dalam studi prospektif terhadap 420 pasien oleh Poeta dkk., pasien HNSCC
dengan mutasi p53 tercatat mengalami penurunan kelangsungan hidup keseluruhan 5
tahun sebesar 40,7% dibandingkan dengan 54,8% untuk pasien dengan wild-type TP53 (P
= 0,009); Lebih lanjut di antara mutasi TP53, pasien dengan mutasi yang lebih disruptif
diperkirakan mengganggu domain pengikatan DNA atau mutasi yang menghasilkan
kodon stop memiliki kelangsungan hidup rata-rata 2,0 tahun dibandingkan dengan 3,9
tahun untuk pasien dengan jenis mutasi sisa seperti yang terdeteksi oleh chip gen
Affymetrix dan kromatografi cair.
Gambar 73.2 Domain dan regulasi fungsional TP53. TP53 mengandung domain aktivasi transkripsi
N-terminal, pengikatan DNA pusat, dan domain regulasi dan tetramerisasi C-terminal. Domain N-
terminal mencakup domain transaktivasi, yang berinteraksi dengan faktor transkripsi dan ubiquitin
ligase MDM2, dan domain SH3, yang terlibat dengan mencegah degradasi protein. Inti pusat
mencakup bagian utama p53 yang berikatan dengan DNA. Domain C-terminal mencakup domain
tetramerisasi dan wilayah regulasi C-terminal, yang juga mengatur pengikatan DNA. Ligase ubiquitin
MDM2 ubiquinates p53 yang mengarah ke degradasi. Dalam pengaturan stres dan kerusakan DNA,
p53 distabilkan melalui fosforilasi dan asetilasi. Dalam nukleus, p53 dapat mempromosikan
transkripsi gen yang terlibat dalam perbaikan DNA perbaikan DNA, penghentian siklus sel, dan
apoptosis. Di luar nukleus, p53 dapat meningkatkan apoptosis dengan menghambat protein anti-
apoptosis seperti BCL2.

CDKN2A
Gen cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) berada pada kromosom
9p21 dan mengkode p14ARF dan p16INK4A yang mengatur p53 (Gbr. 73.3). Kedua
produk gen ini menonaktifkan protein yang mencegah fosforilasi retinoblastoma,
sehingga menghambat faktor transkripsi E2F. Hal ini menyebabkan henti siklus sel
dengan mencegah perkembangan ke fase S. p14ARF secara khusus menghambat MDM2,
yang menstabilkan p53, sehingga memungkinkan siklus sel dan perbaikan DNA. p16
berikatan dengan kinase yang bergantung pada siklin CDK4 dan CDK6, yang mengarah
pada pembentukan kompleks Rb-E2F, yang menghasilkan henti G1. Fosforilasi CDK4
dan CDK6 melepaskan E2F; ini pada gilirannya mengaktifkan gen untuk replikasi seluler
dan perkembangan ke fase S.
Gambar 73.3 CDKN2A pathway p14ARF dan p16INK4A adalah produk alternatif yang disambung
dari gen cycledependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) pada kromosom 9p21 kinase inhibitor 2A
(CDKN2A) gen pada kromosom 9p21. p14 menonaktifkan MDM2 dan p16 menonaktifkan CDK4 dan
CDK6. Kedua produk gen tersebut menonaktifkan protein, yang mencegah fosforilasi Rb, sehingga
menghambat faktor transkripsi E2F dan menyebabkan penangkapan siklus sel dengan mencegah
perkembangan ke fase S.

CDKN2A adalah gen tumor suppressor (TSG) yang secara somatik bermutasi
pada 9% hingga 12% HNSCC dan dinonaktifkan pada sekitar 60% hingga 90% HNSCC
melalui penghapusan homozigot dan pembungkaman epigenetik melalui metilasi
promotor. Lebih banyak mutasi dicatat pada tumor negatif HPV. Pada tumor positif HPV,
CDKN2A secara langsung dinonaktifkan melalui interaksi dengan protein virus HPV;
protein virus E7 menonaktifkan protein Rb yang pada gilirannya meningkatkan ekspresi
p16, sehingga mendorong perkembangan siklus sel (lihat Gambar 73.3).

Pathway Mitogenik
Jalur mitogenik adalah jalur yang diatur secara luas dan target antibodi
monoklonal pertama yang digunakan untuk mengobati HNSCC, cetuximab. Anggotanya
termasuk EGFR, Ras, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K), dan
phosphatase dan tensin homolog (PTEN). Cetuximab, antibodi monoklonal EGFR-
argeted, adalah terapi bertarget pertama yang disetujui FDA untuk HNSCC. Terapi
tambahan yang menargetkan PI3K, mTOR, dan komponen hilir tambahan dari jalur ini,
saat ini sedang dalam penelitian.

Epidermal Growth Factor Receptor

Ekspresi berlebih EGFR tercatat pada lebih dari 90% HNSCC. Reseptor adalah
bagian dari ErbB tirosin kinase. Ligan seperti faktor pertumbuhan epidermal (EGF) dan
faktor pertumbuhan tumoralpha (TGF-α) mengikat dan menstabilkan EGFR. Reseptor
dimerisasi pada permukaan sel, terfosforilasi pada domain tirosinekinase sitoplasma
mereka, dan berfungsi sebagai situs untuk protein dan transduser sinyal seperti Ras untuk
mengikat. Jalur ini kemudian mengarah ke kaskade pensinyalan intraseluler yang
menghasilkan perubahan transkripsi untuk mempromosikan ekspresi gen, proliferasi,
angiogenesis, dan penghambatan apoptosis. Jalur pensinyalan hilir ini termasuk
RAS/RAF/MEK/MAPK/ERK, PI3K dan AKT, PKC, SRC, dan JAK/STAT (lihat Gbr.
73.4).
Gambar 73.4 Epidermal growth factor receptor pathway. EGFR adalah anggota dari keluarga ErbB
tyrosine kinasefamily. Ligan termasuk faktor pertumbuhan epidermal (EGF) dan faktor pertumbuhan
tumor alfa (TGF-α) yang mengikat EGFR, yang mengarah ke stabilisasi reseptor. Reseptor dimerizes
di permukaan sel menjadi terfosforilasi pada domain sitoplasma tirosin kinase dan berfungsi sebagai
situs untuk protein dan transduser sinyal untuk mengikat. jalur pensinyalan hilir termasuk RAS /
RAF / MEK / MAPK / ERK, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) dan AKT, SRC, jalur JAK / STAT,
dan protein kinase C (PKC). Jalur EGFR memengaruhi ekspresi gen, proliferasi, angiogenesis,
penghambatan apoptosis, motilitas sel, metastasis, adhesi, danangiogenesis. Akhirnya, EGFR adalah
target dari antibodi monoklonal cetuximab

EGFR yang berlebih dikaitkan dengan hasil yang buruk. Dalam uji coba
Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9003 fase II, ekspresi berlebih dikaitkan
dengan kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih buruk, kelangsungan hidup bebas
penyakit, kekambuhan lokoregional, dan metastasis distant. Beberapa penelitian berikut
telah mendukung temuan ini.
 Sementara EGFR secara luas diekspresikan secara berlebihan, mutasi somatik
berulang yang menarik belum diidentifikasi di HNSCC, berbeda dengan temuan pada
kanker paru-paru dan glioblastoma. Pada karsinoma paru-paru non-sel kecil, yang secara
efektif ditargetkan oleh inhibitor molekul kecil tirosin kinase, mutasi dikelompokkan
dalam domain tirosinekinase; sebaliknya, mutasi pada EGFR di HNSCC lebih tersebar di
seluruh gen. Meskipun tidak ada mutasi berulang pada EGFR, upregulasi global ekspresi
EGFR dipikirkan karena mekanisme termasuk peningkatan jumlah salinan.
Cetuximab (antibodi monoklonal) yang ditargetkan EGFR adalah terapi bertarget
pertama yang disetujui untuk HNSCC oleh Food and Drug Administration pada tahun
2006. Indikasi termasuk penyakit lanjut secara lokal dalam kombinasi dengan radiasi,
sebagai agen tunggal untuk HNSCC berulang atau metastasis setelah kegagalan
kemoterapi berbasis platinum, dan sebagai pengobatan lini pertama untuk HNSCC
berulang atau metastasis dalam kombinasi dengan kemoterapi. Nimotuzumab, antibodi
yang membutuhkan pengikatan bivalen ke EGFR dan karenanya menawarkan lebih
banyak sel sel dengan ekspresi EGFR yang lebih tinggi, telah menunjukkan janji dalam
uji klinis ketika dikombinasikan dengan XRT. Ini disetujui untuk HNSCC di negara-
negara termasuk Kuba, Argentina, Kolombia, Peru, India, Ukraina, Pantai Gading, dan
Gabon, tetapi masih dievaluasi dalam uji coba di Amerika Serikat.

Ras
Ras adalah protein terkait membran yang ditemukan bermutasi pada 4% hingga
5% HNSCC yang menjalani pengurutan exome utuh dan merupakan hulu dari jalur
mitogenik utama yang diatur dalam HNSCC. Dari tiga anggota keluarga gen Ras, HRAS
paling sering bermutasi di HNSCC dibandingkan dengan KRAS atau NRAS. Ras adalah
GTPase guanosin trifosfat terkait amembran. Ketika ligan ekstraseluler berikatan dengan
reseptor seperti reseptor tirosinekinase atau reseptor yang digabungkan dengan G-protein,
Ras melepaskan guanosinediphosphate (GDP), sehingga memungkinkan guanosine
triphosphate (GTP) untuk mengikat dan mengaktifkan Ras. Konsekuensi dari jalur hilir
yang diaktifkan mengarah pada proliferasi seluler, migrasi, kelangsungan hidup, dan
diferensiasi.
 Dua jalur hilir utama adalah Raf/MEK/ERK danPI3K/AKT (lihat Gbr. 73.4). Ras
mengaktifkan Raf, suatu serin/threoninekinase. Hal ini menyebabkan fosforilasi MEK1
dan MEK2, yang kemudian menyebabkan fosforilasi ERK1 dan ERK2. ERK
homodimerisasi, translokasi ke nukleus, dan mengarah ke proliferasi dan diferensiasi
seluler. Untuk jalur PI3K/AKT, Ras berikatan dengan domain pengikat Ras dari PI3K,
suatu lipid kinase, yang kemudian mengubah PIP2 (fosfatidilinositol-4,5-difosfat)
menjadi PIP3 (fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfat). Hal ini pada gilirannya mengaktifkan
AKT dengan efek hilir termasuk promosi kelangsungan hidup dan pertumbuhan sel serta
penghambatan apoptosis.

Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase
Dari jalur mitogenik, jalur PI3K telah menjadi yang paling luas terdisregulasi,
dengan 30,5% HNSCC mengalami mutasi di jalur ini; tumor yang lebih advance tercatat
memiliki banyak mutasi di jalur ini. PI3KCA, subunit katalitik PI3K, adalah gen yang
paling sering diubah dari jalur ini, bermutasi pada 6% hingga 21% dari HNSCC

Phosphatase dan Tensin Homolog

PTEN mendefosforilasi PIP3 menjadi PIP2, sehingga secara negatif mengatur
jalur PI3K. Mutasi tercatat pada 7% hingga 8% tumor. Hilangnya heterozigositas
merupakan mekanisme tambahan untuk inaktivasi.

Diferensiasi
Peran jalur diferensiasi yang berkembang di HNSCC ditekankan setelah
pengurutan seluruh exome. Pada tahun 2011, beberapa kelompok menemukan bahwa
NOTCH1, reseptor di jalur diferensiasi, menyimpan mutasi somatik pada 10% hingga
19% tumor yang diurutkan; prevalensinya menunjukkan peran sebagai mutasi driver.
Lebih lanjut, gen-gen yang terkait dengan diferensiasi epidermal, termasuk NOTCH1,
TP63, dan IRF6 adalah kelompok mutasi yang paling diperkaya dalam studi oleh
Stransky dkk. Ligan dan efektor hilir reseptor NOTCH juga sering berubah dalam
HNSCC yang melibatkan jalur diferensiasi dalam tumorigenesis.
 NOTCH1, reseptor NOTCH yang paling sering bermutasi di HNSCC, adalah
bagian dari keluarga reseptor transmembran. Ligan reseptor termasuk Jagged dan Delta
mengarah ke pembelahan proteolitik domain intraseluler NOTCH (NICD). NICD yang
terbelah kemudian bergerak ke nukleus, mengaktifkan faktor transkripsi hilir seperti
HES1 dan HEY1, dan akhirnya mempromosikan jalur yang terlibat dalam pemeliharaan
sel induk, proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis.
Peran NOTCH1 dalam tumorigenesis pada awalnya sebagai protoonkogen pada
leukemia limfoblastik akut sel-T. NOTCH dan jalur developmental sejak itu telah terlibat
sebagai tumor supressor pada beberapa keganasan termasuk leukemia myelogenous
kronis, keganasan kulit, karsinoma sel skuamosa paru, dan karsinoma hepatoseluler.
Selanjutnya pada kanker payudara, komponen jalur tambahan seperti ligan JAG1
meningkat dan berkorelasi dengan kelangsungan hidup yang lebih buruk.
Dalam HNSCC, mirip dengan keganasan lainnya, peran dan mekanisme jalur
diferensial NOTCH beragam dan perlu klarifikasi lebih lanjut. Bukti tampaknya
mendukung perannya sebagai TSG. Mutasi yang awalnya ditemukan pada pengurutan
seluruh exome adalah mutasi missense yang diprediksi menghasilkan protein terpotong.
Mutasi somatik ini berkorelasi dengan kekambuhan 5 tahun yang lebih tinggi. NOTCH1
yang tidak aktif juga dikaitkan dengan patologi yang lebih agresif termasuk diferensiasi
yang buruk dan penyebaran ekstranodal. Pada model tikus NOTCH1 di mana NOTCH
ditekan setelah lahir di keratosit primer, tikus mengembangkan hiperplasia epidermal dan
keganasan kulit. Lebih lanjut, reaktivasi NOTCH1 dalam model SCC oral menyebabkan
penurunan pertumbuhan sel.
Dalam alur cerita yang tampaknya berlawanan, NOTCH juga tampaknya
berfungsi sebagai proto-onkogen dalam konteks lain. Ekspresi gen jalur NOTCH yang
meningkat tercatat di HNSCC bahkan sebelum studi pengurutan tengara yang lebih baru.
Dalam analisis mutasi, ekspresi, jumlah salinan, dan pola metilasi dari 44 HNSCC dan 25
sampel mukosa normal, ada peningkatan ekspresi ligan JAG1 dan JAG2 dalam sampel
HNSCC. Selain itu, 32% tumor telah meningkatkan aktivasi faktor transkripsi hilir
HES/HEY1 dan peningkatan jumlah salinan di sepanjang jalur NOTCH.
Pada saat ini, pemahaman yang lebih jelas tentang bagaimana perubahan dalam
jalur diferensiasi menyebabkan HNSCC diperlukan sebelum penargetan terapeutik.
Terapi potensial yang baru-baru ini diuji pada kanker pankreas mungkin adalah inhibitor
γ-sekretase, yang menghambat kompleks γ-sekretase yang diperlukan untuk membelah
bagian intraseluler NOTCH.

Kematian Sel
Dalam sel yang berfungsi normal, sinyal input termasuk kerusakan DNA,
pensinyalan p53 dan radiasi ultraviolet dapat menyebabkan aktivasi apoptosis dan
kematian sel. Sinyal-sinyal ini mengaktifkan FAS (reseptor sinyal apoptosis pertama),
memicu caspase 8 dan pelepasan sitokrom C dari mitokondria. Hal ini menghasilkan
caspasecascade dan apoptosis.
Mutasi caspase-8 tercatat pada 8% hingga 9% HNSCC dengan mayoritas
ditemukan pada kanker rongga mulut. Mutasi tambahan dalam jalur ini termasuk TRAF3
pada tumor positif HPV, BIRC2, dan FADD (lihat Gambar 73.1).

EPIGENETIK
Istilah epigenetik pertama kali diusulkan pada tahun 1942 untuk menggambarkan
perubahan yang terjadi pada gen dan produk gen yang menghasilkan perbedaan fenotipik
meskipun genotipe umum. Perubahan epigenetik dapat diwariskan dan terjadi tanpa
modifikasi pada kode genetik yang mendasarinya. Mekanisme epigenetik dikelompokkan
menjadi tiga kategori utama: Metilasi DNA, modifikasi histone, dan modifikasi molekul
RNA pengatur noncoding kecil yang disebut micro RNA (miRNA). Disregulasi ekspresi
gen dan fungsi oleh program epigenetik adalah mekanisme utama yang terlibat dalam
perkembangan kanker (Gbr. 73.5). Menargetkan pengubah dan pengatur epigenetik telah
menjadi terapi yang menjanjikan pada HNSCC.
Gambar 73.5 Mekanisme epigenetik dalam kanket. Metilasi DNA adalah penambahan kovalen
gugus metil ke 5′-karbon sitosin (C) pada dinukleotida CpG, yang ditemukan di daerah promotor gen.
Metilasi menghasilkan rekrutmen protein domain pengikat metil-CpG dan deasetilase histone, yang
mencegah pengikatan RNA polimerase dan dengan demikian secara efektif membungkam ekspresi
gen. Pada kanker, DNA dapat dimodifikasi oleh hipermetilasi atau hipometilasi yang mengarah ke
kontrol yang rusak dalam ekspresi gen penekan tumor dan onkogenik. MicroRNA (miRNA) adalah
molekul RNA non-kode kecil yang berbeda dengan panjang sekitar 19 hingga 22 nukleotida yang
mengatur ekspresi gen pada tingkat pasca-transkripsi melalui degradasi RNA messenger dan represi
translasi. Disregulasi miRNA dapat berfungsi sebagai onkogen atau penekan tumor, mengganggu
jaringan RNA messenger yang diatur miRNA. Modifikasi histone meliputi asetilasi, metilasi,
fosforilasi, ubiquitinasi, dan sumoylasi. Modifikasi histones mengatur transkripsi dengan
memfasilitasi atau membatasi akses faktor transkripsi ke daerah promotor DNA.

Metilasi DNA
Metilasi DNA mengacu pada penambahan kovalen dari gugus metil ke 5′-karbon
dari cincin sitosin (C). Hal ini sebagian besar terjadi pada apa yang disebut dinukleotida
CpG, yang merupakan sitosin yang mendahului guanin (G) dalam urutan DNA (lihat
Gambar 73.5); "p" mengacu pada ikatan fosfodiester di antara keduanya. Situs CpG
cenderung terkonsentrasi di daerah pendek DNA yang disebut pulau CpG, yang terletak
di daerah promotor sekitar 60% dari humangen. Pada jaringan normal, status metilasi gen
dipertahankan oleh enzim-enzim termasuk DNA methyltransferases (DNMTs) dan DNA
demethylases, yang ekspresinya diatur pada tingkat transkripsi dan pascatranskripsi.
DNMTs mengkatalisis transfer gugus metil dari S-adenosyl-L-methionine (SAM-e) ke
sitosin dalam dinukleotida CpG. Penambahan gugus metil ke cincin sitosin menghasilkan
rekrutmen protein domain pengikat metil-CpG dan histone deacetylases (HDAC), yang
mencegah pengikatan RNA polimerase dan dengan demikian secara efektif
membungkam ekspresi gen. Status metilasi gen dengan demikian mengatur ekspresi gen.
Salah satu perubahan epigenetik pertama yang ditemukan pada manusia adalah
hipometilasi DNA yaitu hilangnya metilasi yang menyebabkan ekspresi relatif berlebih
dari gen yang terkena. Salah satu studi awal menunjukkan bahwa kanker secara global
mengalami hipometilasi, dan RASoncogenes secara khusus mengalami hipometilasi. Juga
telah ditunjukkan bahwa tingkat hipometilasi meningkat selama tumorigenesis, karena
lesi berkembang dari displasia menjadi invasivecancers. Hipermetilasi DNA,
penambahan metilasi, juga mendorong tumorigenesis. Hipermetilasi promotor pada
awalnya dilaporkan pada retinoblastoma TSG, yang mengalami hipermetilasi pada 10%
tumor tanpa adanya mutasi. Selanjutnya, hipermetilasi promotor telah ditemukan terlibat
dalam inaktivasi TSG lain termasuk VHL (terkait dengan penyakit von Hippel-Lindau),
CDKN2A, dan BRCA1 (gen kerentanan kanker payudara 1). Faktanya, hipermetilasi
promotor TSG sekarang diakui sebagai metode penting inaktivasi TSG pada kanker.
Hubungan antara status metilasi DNA dan karakteristik klinis pasien HNSCC
telah ditetapkan. Penelitian telah menunjukkan bahwa CDKN2A (sebelumnya INK4A)
adalah salah satu gen yang paling hipermetilasi pada HNSCC, dengan hipermetilasi pada
27% hingga 76% tumor dibandingkan dengan 0% mukosa mulut normal. CDKN2A
mengkode protein p16, yang menghambat kinase yang bergantung pada siklin dan
dengan demikian mempertahankan protein retinoblastoma (Rb) dalam keadaan aktifnya
(lihat Gambar 73.3). Menariknya, studi tentang lesi premaligna telah menunjukkan
hubungan antara hipermetilasi promotor p16 dan displasia tingkat tinggi dan transformasi
ganas leukoplakia. Gen perbaikan DNA O6-methylguanine-DNA methyltransferase
(MGMT) adalah gen hipermetilasi lain yang banyak dilaporkan. Penelitian telah
mendeteksi tingkat hipermetilasi promotor hingga 56% pada tumor dibandingkan dengan
9% pada mukosa mulut normal. Frekuensi hipermetilasi MGMT juga telah ditemukan
lebih tinggi pada penyakit prakanker dan tahap awal. Selanjutnya, MGMT silencing telah
dikaitkan dengan penyakit stadium lanjut, metastasis limfonodus, dan peningkatan
ketidakstabilan genetik pada lesi prakanker. Sebuah meta-analisis menunjukkan 46%
metilasi promotor MGMT dalam lebih dari 1000 kasus yang dilaporkan, yang
menunjukkan hubungan kuat antara promoter metilasi MGMT dan risiko HNSCC. Gen
perbaikan ketidakcocokan DNA tambahan MLH1 dan MSH2 keduanya mengalami
hipermetilasi hingga separuh dari tumor HNSCC. Satu studi menunjukkan bahwa
metilasi promotor dari kedua gen tersebut dikaitkan dengan perkembangan lesi multipel
ganas di rongga mulut.
Death-associated protein kinase (DAPK1) adalah TSG yang terlibat dalam
apoptosis. Efek dari pembungkaman epigenetiknya tampaknya paling besar pada tumor
yang maju secara lokal dan sangat metastasis. Meskipun DAPK1 hanya mengalami
hipermetilasi sedang pada tumor, pembungkamannya berkorelasi dengan adanya
metastasis limfnode di HNSCC.E-cadherin, yang dikodekan oleh gen CDH1 adalah
glikoprotein transmembran yang bergantung pada kalsium yang terlibat dalam adhesi sel-
sel. Hipermetilasi promotor CDH1 telah dilaporkan pada 23% hingga 85% HNSCC dan
telah dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk pada kanker kepala dan leher invasif.
Banyak TSG putatif lain yang diduga dibungkam oleh promoterhypermethylation
telah dilaporkan.. Gen RAS association family 1 (RASSF1) mengalami hipermetilasi
pada 7,5% HNSCC dan hingga 35% pada keganasan kelenjar ludah. Secara klinis,
hipermetilasi RASSF1 telah dikaitkan dengan tumor yang lebih agresif dan kelangsungan
hidup keseluruhan yang lebih pendek. Metaanalisis dari 12 studi yang dipublikasikan
yang terdiri dari 550 kasus dan 404 kontrol menunjukkan hubungan yang signifikan
antara promotermetilasi RASSF1A dengan perkembangan HNSCC. Gen TSG putatif
lainnya seperti DAB2, CXXC4, dan DACT2 diketahui bertindak sebagai regulator
negatif dalam wnt/beta-catenin. COL1A2, TAC, GAL, GALR1, dan GALR2 dengan
peran yang mungkin dalam respon imun dan proliferasi sel juga mengalami hipermetilasi
di HNSCC.
Tumor umumnya mengalami hipometilasi, meskipun ada daerah hipermetilasi
yang pendek. Hipometilasi global telah dicatat pada gen yang berhubungan dengan
perkembangan, yang tetap dibungkam secara transkripsi, kemudian diaktifkan kembali
pada kanker, dan berfungsi sebagai onkogen. Contohnya termasuk TLX1, keluarga gen
MAGE, CAGE1, PLAU, SAI1, SERPINB5, dan SNCG (BCSG1). Gen-gen
hypomethylated lainnya seperti CCR10, SLAMF1, TNFRSF4, APOBR, CLNK, CTLA4,
FCRL6, P2RY14, dan ZAP70 terlibat dalam respons imun dan dapat berkontribusi pada
tumorigenesis.
Ekspresi metilasi DNA yang menyimpang dapat digunakan sebagai penanda
penyakit atau sebagai prediktor respons pengobatan. Memanfaatkan profil metilasi DNA
sebagai biomarker klinis menawarkan beberapa keuntungan: Pertama, perubahan metilasi
dapat dengan mudah dideteksi dengan teknik berbasis PCR dengan sensitivitas dan
spesifisitas yang sangat tinggi; kedua, perubahan metilasi sering terdeteksi pada tahap
awal tumorigenesis, bahkan dalam jaringan histologis normal; ketiga, prevalensi metilasi
yang menyimpang pada kanker seringkali jauh lebih tinggi daripada prevalensi mutasi
gen; dan terakhir, perubahan metilasi DNA dapat dideteksi tidak hanya pada jaringan
tumor primer tetapi juga dalam cairan biologis termasuk air liur dan plasma. Misalnya,
hipermetilasi promotor CDKN2A, DAPK1, dan MGMT dapat dideteksi dalam air liur
pasien HNSCC. Selain itu, metilasi DNA saliva untuk RASSF1a, p16INK4a, dan TIMP3
lebih tinggi pada pasien HNSCC dibandingkan dengan kelompok kontrol normal yang
sehat.Oleh karena itu, deteksi metilasi DNA dalam air liur atau plasma memiliki potensi
besar dalam penyaringan dan pengawasan kanker.
Analisis metilasi DNA juga dapat digunakan sebagai penanda risiko kanker,
idealnya dalam menyaring pasien berisiko tinggi. Dalam sebuah penelitian untuk menilai
hubungan antara metilasi BRCA1 jaringan normal dan risiko kanker ovarium,
promoterhypermethylation BRCA1 jaringan normal secara konstitutif ditemukan
berhubungan positif dengan risiko kanker ovarium serosa tingkat tinggi. Deteksi metilasi
DNA dapat menjadi utilitas diagnostik pada pembawa mutasi penetrasi tinggi pada TSG
yang belum memanifestasikan penyakit.

Modifikasi Histon
Modifikasi histone meliputi asetilasi, metilasi, fosforilasi, ubiquitinasi, dan
sumoylasi. Asetilasi histone, penambahan gugus asetil ke residu lisin pada ekor histone,
penting untuk pengemasan histone DNA ke dalam nukleosom, unit dasar kromatin (lihat
Gambar 73.5). Histone secara fisik mengatur transkripsi dengan memfasilitasi atau
membatasi akses faktor transkripsi ke daerah promotor DNA. Histoneacetyltransferases
(HAT) adalah sekelompok enzim yang bertanggung jawab untuk asetilasi histone dan
non-histone. Aktivitas HAT dapat merelaksasi struktur kromatin dan mengatur aktivitas
transkripsi dengan asetilasi lisin 56 (K56) dari histone 3 (H3). Di sisi lain, asetilasi lisin
(K16) pada histone 4 (H4) mengatur pemadatan dan pelipatan kromatin. HDAC adalah
enzim yang menghilangkan lisin asetilasi pada ekor histone. Deasetilasi histone
mengondensasi struktur kromatin dan mencegah aksesibilitas faktor transkripsi.
Pada HNSCCs, perubahan tingkat ekspresi HDACs dapat meningkatkan
pertumbuhan dan agresivitas tumor. Hilangnya histone H3K9ac dikaitkan dengan
peningkatan pensinyalan NFkB, yang menyebabkan resistensi cisplatin. Modifikasi lain
seperti metilasi histone pada lisin, arginin, dan histidin menghasilkan aktivasi atau represi
ekspresi gen.

MicroRNA
RNA non-kode (ncRNA) memainkan peran utama dalam patofisiologi kanker. Di
antara ncRNA, microRNA (miRNA) adalah molekul RNA non-coding kecil yang
berbeda dengan panjang sekitar 19 hingga 22 nukleotida.miRNA mengatur ekspresi gen
pada tingkat pasca-transkripsi melalui degradasi dan represi translasi RNA pembawa
pesan (lihat Gbr. 73.5) dan terlibat dalam perkembangan, diferensiasi, apoptosis, dan
proliferasi sel. Pada kanker, miRNA yang disregulasi dapat berfungsi sebagai onkogen
atau penekan tumor, mengganggu jaringan messengerRNA yang diatur miRNA. MiRNA
yang disekresikan stabil dan bersirkulasi dalam bentuk bebas sel dalam darah, air liur,
dan cairan tubuh lainnya; miRNA tersebut telah dikaitkan dengan perkembangan kanker,
respons terhadap terapi, dan kelangsungan hidup pasien. Profil miRNA sekretori dari
spesimen cairan pasien merupakan biomarker diagnostik dan prognostik potensial.

MicroRNA Onkogenik
Setidaknya ada 260 miRNA yang telah dideskripsikan diekspresikan secara
normal pada HNSCC. Meskipun fungsi dan hubungan banyak miRNA ini dengan
HNSCC belum dipahami dengan baik, beberapa miRNA diregulasi dan diketahui
bertindak sebagai faktor onkogenik (Tabel 73.2). Misalnya, ekspresi berlebih dari MIR21
telah terlibat dalam HNSCC primer dari rongga mulut, orofaring, dan laring serta
adenoma pleomorfik kelenjar ludah. Selain itu, MIR21 tampaknya memiliki efek anti-
apoptosis; Ekspresi berlebih MIR21 meningkatkan pertumbuhan sel, sedangkan
knockdown-nya meningkatkan pelepasan sitokrom C dan apoptosis. MIR21 juga
dianggap mempromosikan transformasi ganas dengan menurunkan regulasi PTEN,
PDCD4 (programmed cell death 4), TPM1 (tropomyosin 1), dan apoptosis mitokondria
TSG. Pengetahuan tentang fungsinya telah memicu minat pada MIR21 sebagai target
terapi. Penghambatannya, misalnya, dapat menyebabkan reaktivasi jalur pro-apoptosis.
MiRNA onkogenik lain yang sering diamati diekspresikan secara berlebihan
dalam HNSCC adalah miR31. miR31 menekan faktor penghambat terkait hipoksia dan
mengaktifkan jalur faktor hipoksiainducible yang mempromosikan angiogenesis dan
pertumbuhan tumor. Penelitian telah mendokumentasikan peningkatan kadar MIR31
dalam air liur pasien dengan HNSCC rongga mulut. Peningkatan ini paling signifikan
pada pasien dengan penyakit stadium awal, dan kadar MIR31 menurun setelah reseksi
bedah. Dengan demikian, MIR31 mungkin memiliki peran sebagai biomarker dalam
pengawasan HNSCC.
MIR211 adalah kandidat miRNA onkogenik lainnya. MIR211 overexpression
memiliki prognosis pasien yang buruk dan dapat memberikan fungsi onkogeniknya
dengan menargetkan faktor transkripsi (TCF12). MiRNA onkogenik putatif lainnya yang
dijelaskan dalam HNSCC termasukMIR25, MIR93, MIR134, MIR155, keluarga
MIR181, MIR205, dan MIR155.

MicroRNA Tumor Suppressor

Keluarga miRNA let-7 telah terbukti sangat kompleks. Berkurangnya ekspresi
hampir semua anggotanya, dengan pengecualian MIRLET7I dan beberapa miRNA
lainnya, telah disebutkan dalam HNSCC. Salah satu bagian, MIRLET7B, dianggap
mempromosikan transformasi ganas dengan meningkatkan ekspresi onkogen RAS dan
HMGA2 yang keduanya memiliki asosiasi yang terdokumentasi dengan baik dengan
keganasan kepala dan leher. Berkurangnya ekspresi miRNA lain, MIRLET7D, telah
diusulkan sebagai penanda untuk prognosis yang buruk pada HNSCC karena telah
dikaitkan dengan peningkatan kekambuhan lokoregional dan penurunan kelangsungan
hidup.
 MIR375 umumnya diregulasi pada esophageal SCC dan HNSCC. Pada sel
normal, MIR375 menekan proliferasi sel dan adhesi sel melalui regulasi targetnya,
metadherin dan laktat dehidrogenase B. MIR375 diamati diregulasi pada 91% sampel
HNSCC dan dikaitkan dengan pertumbuhan yang diregulasi dan penghambatan
apoptosis. Restorasi fungsi MIR375 secara in vitro telah terbukti menghambat proliferasi
dan invasi sel, serta menginduksi apoptosis, di kepala dan leher dan garis sel sinus
maksilaris SCC dengan mengatur jalur pensinyalan kunci seperti PI3k / AKT, NF-Kb,
dan Wnt / betacatenin. Secara klinis, tingkat ekspresi MIR375 yang rendah pada HNSCC
telah berkorelasi dengan peningkatan risiko metastasis jauh dan kematian akibat kanker.
Downregulasi MIR125A dan MIR125B1 juga telah didokumentasikan dalam
HNSCC dan penurunan kadar MIR125A saliva dapat berfungsi sebagai biomarker
diagnostik pada SCC rongga mulut. MIR125A dan MIR125B1 dianggap biasanya
menekan theoncogene ERBB2; penekanan ini terganggu dalam rongga mulut SCC, yang
konsisten dengan tingkat ekspresi ERBB2 yang tinggi yang terlihat pada tumor ini. Studi
juga menunjukkan bahwa hilangnya MIR26a/b-, MIR29a/b/c-, dan MIR218
meningkatkan migrasi dan invasi sel kanker melalui regulasi target gen TMEM184B dan
LOXL2. MIR-422 yang diturunkan regulasinya pada pasien tumor orofaring berkorelasi
dengan kekambuhan lokoregional dan berfungsi sebagai penekan tumor dengan
menargetkan onkogen CD73/NT5E. Beberapa MIR lainnya termasuk MIR1, MIR17,
MIR34a, keluarga MIR99, MIR126, MIR133a, MIR138, MIR153, MIR200/c, dan
MIR363 diregulasi pada HNSCC dan telah disarankan untuk bertindak sebagai penekan
tumor.
Penggunaan miRNA sebagai biomarker prognostik semakin dipertimbangkan.
Dalam perbandingan tingkat ekspresi lebih dari 200 miRNA pada tumor HNSCC dan
jaringan normal yang berdekatan, ekspresi absolut MIR205 dan MIR-LET7D yang
rendah dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan kekambuhan lokal dan penurunan
kelangsungan hidup secara keseluruhan. Studi lain mengidentifikasi tingkat ekspresi
MIR451A yang rendah sebagai prediktor untuk kekambuhan tumor di HNSCC. Selain
menggunakan sampel tumor, profil miRNA dalam darah perifer manusia, plasma, dan air
liur dapat digunakan sebagai penanda diagnostik. MIR223 yang bersirkulasi yang
diregulasi dalam plasma pasien kanker rongga mulut, misalnya, telah disarankan sebagai
biomarker potensial untuk diagnosis kanker mulut.
Mengingat peran penting dari perubahan epigenetik dalam tumorigenesis, upaya
untuk menerjemahkan kekayaan penemuan epigenetik ke dalam penggunaan klinis telah
sangat meningkat. Perubahan epigenetik bersifat reversibel dan dinamis; dengan
demikian, memodulasi mekanisme epigenetik muncul sebagai target baru untuk kanker.
Terapi epigenetik mengandalkan pemulihan lanskap molekuler normal dengan
menghambat enzim yang memengaruhi ekspresi gen. Salah satu kelas terapi adalah
penghambat DNMT. Azacytidine adalah analog nukleosida sitidin yang dikonversi
menjadi deoksinukleotidetriposfat dan dimasukkan ke dalam DNA genom selama
replikasi DNA. Decitabine adalah analog deoksiribosa azacytidine dan dapat dimasukkan
ke dalam DNA setelah fosforilasi. Setelah dimasukkan ke dalam DNA, kedua obat
tersebut secara kovalen terhubung ke DNMT dan dengan demikian mencegah enzim
melakukan transfer gugus etil. Kedua obat ini telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan
sindrom myelodysplastic.
Saat ini, ada tiga penghambat HDAC yang disetujui FDA: vorinostat dan
romidepsin digunakan untuk mengobati keganasan hematologi termasuk limfoma sel-T
kulit, sedangkan belinostat disetujui untuk limfoma sel-T perifer.
Penemuan terbaru tentang peran epigenetik dalam penghindaran kekebalan telah
mengungkapkan peran agen epigenetik dalam kepekaan imunogenisitas dengan
memodulasi jalur kekebalan tubuh. Dalam pengaturan imunoterapi epigenetik ini,
penargetan epigenetik "prima" sistem kekebalan tubuh inang untuk imunoterapi
berikutnya. Saat ini, beberapa obat epigenetik (penghambat DNMT dan HDAC) yang
dikombinasikan dengan penghambat pos pemeriksaan (pembrolizumab, nivolumab)
sedang dalam tahap uji klinis fase I/II.
Penerjemahan penelitian miRNA ke dalam terapi yang ditargetkan masih dalam
tahap awal. Namun, studi awal cukup menggembirakan. Sebuah studi fase I MRX34,
mimik miR-34a, menunjukkan toleransi yang menggembirakan dan aktivitas anti-tumor
pada subset pasien dengan tumor padat stadium lanjut, termasuk kanker hati. miRNA
yang menargetkan gen yang terlibat dalam diferensiasi dan aktivitas sel imun juga diakui
sebagai pemain kunci dalam respons imun kanker. Efisiensi imunoterapi dapat
ditingkatkan dengan memodulasi fungsi miRNA yang menargetkan gen dalam berbagai
sel imun.
Kemajuan dalam peran epigenetik dalam karsinogenesis sangat menggembirakan.
Namun, investigasi lebih lanjut diperlukan untuk pemahaman yang lebih lengkap tentang
mekanisme rumit yang mengatur ekspresi gen.

Tumor Microenvironment
Interaksi antara sel kanker dan elemen-elemen di sekitarnya di dalam jaringan
yang sakit membentuk TME yang kompleks. TME mempengaruhi perilaku sel tumor dan
dapat menentukan inisiasi, pertumbuhan, dan perkembangan kanker. Meskipun konsep
TME pertama kali diusulkan oleh Stephen Paget dalam "teori benih dan tanah" pada
tahun 1889, di mana "benih" sel kanker membutuhkan faktor dan "tanah" di sekitarnya
untuk pertumbuhan dan perkembangan, apresiasi terhadap jaringan TME yang dinamis
dan kompleks terus berkembang bertahun-tahun kemudian.
TME adalah komposisi sel kanker, sel stroma non-kanker, faktor pertumbuhan
terlarut, sitokin, protease, dan matriks ekstraseluler (ECM). Selain kelainan genetik dan
epigenetik dari sel ganas, komponen stroma di sekitarnya dapat menentukan berbagai
fase tumorigenesis, bahkan memberikan resistensi obat yang didapat. Sel stroma dari
TME termasuk fibroblast terkait kanker, sel-sel sistem kekebalan tubuh, pembuluh darah
tumor dan sistem limfatik, pericytes, dan adiposit.

Fibroblas Cancer-Associated
Fibroblas terkait kanker (CAF) mewakili populasi sel utama dalam kompartemen
stroma TME. Mereka terlibat dalam interaksi struktural dan parakrin yang kompleks di
dalam TME. Berbeda dari fibroblast normal, CAF berasal dari populasi sel yang
heterogen dengan berbagai asal. CAF dapat muncul dari beberapa sel prekursor residen
termasuk sel punca mesenkimal, fibroblas, sel endotel, sel otot polos, pericytes, adiposit,
dan sel myoepithelial. CAF mengeluarkan faktor pertumbuhan pendukung tumor dan
sitokin serta protease yang terlibat dalam degradasi ECM untuk mempromosikan invasi
dan metastasis. CAF juga mengeluarkan faktor pertumbuhan, seperti faktor pertumbuhan
hepatosit (HGF), faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF1), faktor pertumbuhan
fibroblast (FGF), dan faktor pertumbuhan transformasi (TGF-β), yang dapat secara
langsung berinteraksi dengan sel ganas untuk meningkatkan pertumbuhan tumor.
Khususnya pada HNSCC, CAFs mensekresikan TGF-β3, FGF7, dan CXCL12, sehingga
menginduksi sel tumor epitel yang merespons untuk bertransisi ke dalam program seperti
transisi epitel ke mesenkim (EMT) untuk mempromosikan invasi dan metastasis. Selain
itu, CAF dapat meningkatkan pertumbuhan tumor dengan merekrut sel endotel dan
meningkatkan angiogenesis tumor melalui sekresi berbagai faktor proangiogenik
termasuk IL-6, VEGF, SDF-1, dan PDGF.213-215 CAF juga secara fungsional
memodulasi respon inflamasi, sehingga memediasi perekrutan sel imun bawaan untuk
mendorong angiogenesis tumor dan meningkatkan pertumbuhan tumor.

Matriks Ekstraseluler
Matriks ekstraseluler (ECM) adalah komponen penting dari TME. ECM terdiri
dari kolagen, elastin, proteoglikan, dan protein khusus lainnya yang tidak hanya
menyediakan dukungan struktural dari semua sel di TME tetapi juga menentukan
pertumbuhan, nasib, dan pergerakan sel kanker. ECM bertindak sebagai reservoir untuk
berbagai faktor seperti kemokin, faktor angiogenik, dan faktor pertumbuhan, serta enzim
dan protease yang terlibat dalam pemodelan ulang matriks. Misalnya, serat kolagen dan
elastin direstrukturisasi dan dihubungkan silang oleh lisil oksidase dan transglutaminase
yang ada di dalam ECM, sehingga menghasilkan fibril yang diproses dan lebih kaku.
Matrixmetalloproteases (MMP) yang disekresikan ke dalam ECM oleh CAF yang
diaktifkan, makrofag terkait tumor (TAM), dan sel kanker juga terlibat dalam degradasi
dan remodeling ECM. Proses remodeling ECM ini sangat penting, karena juga
memungkinkan masuknya dan perjalanan sel kanker melalui hambatan jaringan inang
dan untuk menginvasi ke tempat yang jauh, serta migrasi sel endotel ke dalam matriks
untuk neovaskularisasi. Protease lain dalam ECM termasuk cathepsin L, yang
mengaktivasi heparinase dan mendukung dalam meningkatkan angiogenesis dan
metastasis.

Sel Sistem Imun

 Crosstalk antara sel kanker dan sistem imun inang merupakan peristiwa penting
yang terjadi selama tahap inisiasi dan perkembangan tumor. Sel imun dapat terakumulasi
di dalam TME dan menyusup ke area tumor sebagai akibat dari sinyal imunomodulator
yang disekresikan oleh sel ganas dan residen CAF, serta terlibat dalam fungsi anti-
tumorigenik atau pro-tumorigenik.
Pada margin tumor invasif dan sistem limfatik, terdapat berbagai jenis populasi
sel T. Diantaranya adalah CD8+ limfosit T sitotoksik. Di antaranya adalah limfosit T
sitotoksik CD8+ (CTL) yang mengenali antigen spesifik-tumor-spesifik untuk
penghancuran dan pembersihan sel tumor dan dikaitkan dengan prognosis yang baik. Hal
tersebut didukung oleh sel CD4+ T helper 1 (TH1) yang menghasilkan sitokin
proinflamasi seperti interleukin-2 (IL-2) dan interferongamma (IFN-γ). Di sisi lain, sel T
helper CD4+ T lainnya (TH2) yang terlibat dalam produksi sitokin antiinflamasi, seperti
IL-4, IL-5, dan IL-13, sebagian besar bersifat pro-tumorigenik. Sel CD4+ T regulatory
(Treg), yang ditandai dengan ekspresi CD25, FOXP3, dan CD45RA sering digambarkan
sebagai tumor promoting karena peran imunosupresifnya. Treg yang teraktivasi
mengekspresikan IL-10, TGF-β, dan cytotoxic T lymphocyteantigen 4 (CTLA4) untuk
menjalankan fungsi imunosupresifnya. Namun, sementara peningkatan sel Treg pada
payudara, melanoma, dan karsinoma hepatoseluler berkorelasi dengan penurunan
kelangsungan hidup secara keseluruhan, sel Treg dikaitkan dengan peningkatan
kelangsungan hidup pada jenis kanker lain termasuk kanker kolorektal dan lambung.
Selain itu, keberadaan sel Treg tidak menunjukkan efek prognostik yang jelas pada
kanker ovarium dan kepala dan leher.
Limfosit B juga dapat ditemukan pada margin invasif tumor dan diketahui
mengeluarkan sitokin pro-tumorigenik yang mengubah rasio TH1: TH2. Sel natural killer
(NK) adalah limfosit sitotoksik positif CD56 dan CD16 yang juga terdapat pada stroma
tumor. Sel NK dapat mendeteksi dan menghancurkan sel yang diinduksi stres dan sel
tumor yang tidak memiliki presentasi antigen spesifik tumor dengan mengerahkan
kemampuan litik alaminya melalui ekspresi reseptor pengaktif NK group 2 member D
(NKG2D), atau dengan melepaskan IFN-γ, perforin, dan granzyme B.
Tumor-associated macrophages (TAM) adalah konstituen utama TME yang
ditemukan pada margin tumor invasif dan stroma. TAM tipe M1 yang mengeluarkan
sitokin pro-inflamasi dan berhubungan dengan fungsi anti-tumoral, sebagian besar
ditemukan pada tahap awal perkembangan tumor. Namun, TAM sering menunjukkan
fenotipe M2 dan diprogram ulang untuk menghambat aktivitas antitumor sel T sitotoksik.
Mayoritas TAM ditandai dengan kapasitas penyajian antigen yang rusak dengan ekspresi
IL-10, PGE2, dan spesies oksigen reaktif yang tinggi. Adanya TAM dalam tumor juga
mendukung angiogenesis tumor dan invasi. Misalnya, TGF-β yang diturunkan TAM
dapat menginduksi sel tumor untuk menjalani EMT sehingga mendorong invasi.
Peningkatan TAM berkorelasi dengan prognosis yang buruk di antara pasien dengan
payudara, kandung kemih, ovarium, lambung, kanker prostat, renal cellcarcinoma (RCC),
dan melanoma.
Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) adalah populasi heterogen dari sel
myeloid yang immatur dengan fungsi imunosupresif. Pada kanker, MDSC mengganggu
aktivasi sel-T, aktivitas sitotoksik, presentasi antigen, dan polarisasi sel, yang
menyebabkan pengawasan kekebalan tumor yang rusak. Sel dendritik (DC) adalah sel
penyaji antigen monositik yang berasal dari sumsum tulang. DC mengenali tumor-
associated antigen (TAA) pada sel tumor dan menyajikannya ke CTL untuk dihancurkan.
Namun, DC yang ada di TME dianggap terganggu dan oleh karena itu tidak dapat
merangsang respons imun terhadap TAA dan lolos dari tumor surveillance.

INTERAKSI DENGAN SISTEM IMUN

Dengan keberhasilan imunoterapi baru-baru ini pada tumor solid, minat untuk
memanfaatkan sistem kekebalan tubuh untuk mengobati kanker mulai populer. Pada
tahun 2010, melanoma metastatik menjadi keganasan padat pertama yang berhasil diobati
dengan ipilimumab, penghambat CTLA4 sehingga meningkatkan kelangsungan hidup
keseluruhan penyakit terminal ini sebesar 3,5 bulan. Hal ini akhirnya menyebabkan
persetujuannya oleh FDA untuk melanoma dapat tidak dioperasi atau metastatik. Untuk
HNSCC, baik nivolumab (Opdivo) dan pembrolizumab (Keytruda) disetujui pada tahun
2016 yang menandai upaya awal untuk memanfaatkan interaksi antara HNSCC dan
sistem kekebalan tubuh.
Interaksi antara kanker dan sistem kekebalan tubuh telah menjadi ciri khas
regulasi tumor. Immunoediting, sebuah konsep yang diperkenalkan oleh Burnet dan
Thomas, merupakan proses di mana sel kanker dianggap bertransisi dari eliminasi ketika
sistem kekebalan tubuh mengenali dan membersihkan sel kanker ketika sel kanker
menghindari sistem kekebalan tubuh dan berkembang biak. Sel-sel ganas dapat
menghindari pengenalan kekebalan melalui mekanisme termasuk mengurangi presentasi
dan pemrosesan antigen, menciptakan lingkungan mikro imunosupresif, dan menekan
regulator T atau myeloid-derived suppressor. Sel-sel kanker juga dapat mengeluarkan
sitokin seperti TGF-β dan interleukin 6 yang menekan respons anti-tumor dari sistem
kekebalan tubuh.
PD-1 (programmed cell death protein 1 juga dikenal sebagai CD279) dan CTLA-
4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) adalah jalur inhibitory sistem kekebalan
tubuh yang ditargetkan oleh imunoterapi. Kanker dapat menghindari sistem kekebalan
tubuh jika sel tumor mengekspresikan ligan PD-1 (PD-L1) atau jika ada ekspresi sel-T
CTLA-4 atau PD-1 dalam jumlah banyak. PD-1 adalah reseptor permukaan sel yang
diekspresikan pada sel T dan sel B. Ligand PD-L1 adalah ligan yang diekspresikan pada
sel T dan sel B. Ligan PD-L1 ditemukan pada antigen-presenting cells (APC) dan sel
tumor setelah stimulasi oleh interferon gamma (IFN-γ). PD-1 dan PD-L1 binding
menurunkan aktivasi limfosit, membantu menjaga sistem kekebalan tubuh dalam
hemostasis. Namun dalam kasus kanker, penurunan regulasi ini memungkinkan sel tumor
lolos dari eliminasi oleh sel T sitotoksik. Antibodi seperti pembrolizumab dan nivolumab
memblokir PD-1 dan meningkatkan aktivasi lanjutan, memungkinkan sistem kekebalan
tubuh untuk mengenali dan menghilangkan sel kanker (lihat Gambar 73.6). CTLA-4 yang
diekspresikan pada sel T regulator juga menurunkan regulasi sistem kekebalan tubuh
ketika terikat pada ligan B7 pada APC. Inhibisi CTLA-4 oleh ipilimumab mendorong
aktivasi sel T yang terus berlanjut yang mengenali dan mengeliminasi sel kanker
Persetujuan nivolumab dan pembrolizumab untuk HNSCC mengikuti uji coba
penting. Dalam uji coba CheckMate 141 fase III, nivolumab dibandingkan dengan pilihan
peneliti dari agen tunggal (cetuximab, methotrexate, atau docetaxel) untuk tumor HNSCC
yang berulang atau metastasis (r/m-HNSCC) yang refrakter terhadap
platinumchemotherapy selama 6 bulan. Kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam
niat untuk mengobati populasi 361 pasien adalah 7,5 bulan untuk nivolumab
dibandingkan dengan 5,1 bulan untuk pilihan terapi oleh peneliti. Frekuensi toksisitas
serupa. Namun, toksisitas tingkat 3 hingga 4 yang parah lebih rendah untuk pasien yang
diobati dengan nivolumab (13% dibandingkan dengan 35%). Pembrolizumab sudah
disetujui setelah serangkaian uji klinis. Uji coba Keynote-012 awal adalah uji coba fase
1b nonrandomized yang termasuk 60 pasien dengan PD-L1 positif r/m-HNSCC. Dari
pasien yang diobati, 18% pasien (8 dari 45) yang memiliki pencitraan serial mencatat
respons dan 17% pasien memiliki toksisitas grade 3 hingga 4. Keynote-055 fase II
diperluas ke 171 pasien dengan r/m-HNSCC dengan perkembangan pada platinum-
basedchemotherapy atau cetuximab. Tingkat respons keseluruhan adalah 16% dengan
median kelangsungan hidup keseluruhan 8 bulan, dan 15% pasien mengalami toksisitas
tingkat 3 hingga 4 dengan satu kematian terkait pengobatan. Akhirnya, Keynote-040
adalah uji coba acak fase III terhadap 495 pasien dengan r/m-HNSCC platinum-
refractory yang diobati denganembrolizumab atau pilihan peneliti dari cetuximab,
methotrexate, atau docetaxel. Penelitian ini tidak mencapai titik akhir dengan
kelangsungan hidup rata-rata 8,7 bulan pada pembrolizumab dibandingkan dengan 7,1
bulan setelah pengobatan pilihan peneliti (P = .02). Persetujuan FDA penuh bergantung
pada uji coba fase III ini dengan keputusan akhir oleh FDA yang tertunda. Dalam
Keynote-040, median overall survival (OS) dikaitkan dengan peningkatan ekspresi tumor
PD-L1; pasien memiliki median OS 8,7 bulan dengan tumor yang mengekspresikan > 1%
PD-L1 dan median OS 11,6 bulan dengan ekspresi > 50%.
Hasil yang menjanjikan setelah pengobatan imunoterapi telah menyebabkan
perubahan paradigma klinis terutama ketika mengukur hasil. Imunoterapi telah dicatat
menghasilkan efek klinis yang lambat tetapi berkelanjutan pada populasi pasien tertentu
yang mengarah ke jadwal yang lebih lama untuk mengukur hasil klinis. Tumor yang
diobati dengan imunoterapi juga dapat mengalami pseudoprogresi di mana keganasan
meningkat dalam ukuran dari aktivasi kekebalan awal. Hal ini menyebabkan terciptanya
immune-related response criteria (irRC) yang mencatat bahwa perkembangan perlu
dikonfirmasi 4 minggu setelah dicurigai adanya perkembangan. Kerangka kerja baru
untuk menilai hasil diperhitungkan oleh protokol Checkmate yang memungkinkan
pengobatan lanjutan meskipun awalnya mencatat perkembangan.
Imunoterapi adalah modalitas terapeutik baru yang menarik dengan hasil yang
menjanjikan dan toksisitas rendah. Banyak bidang penelitian lebih lanjut termasuk
pemahaman yang lebih baik tentang pasien mana yang diuntungkan menghubungkan
mutasi tumor dengan respons dari imunoterapi dan biomarker untuk keberhasilan terapi.

KESIMPULAN
Dengan harapan meningkatkan kelangsungan hidup dan membatasi toksisitas
pengobatan, penelitian telah mengklarifikasi dasar molekuler HNSCC dan mendorong
pengembangan terapi baru. Keunikan HNSCC telah berevolusi dari perubahan dalam
peristiwa gen tunggal hingga mencakup berbagai tingkat regulasi seluler yang tertanam
dalam jaringan interaksi seluler. Hal ini tercermin oleh era imunoterapi yang mengubah
paradigma perawatan klinis. Pekerjaan lebih lanjut dalam mengungkap hal ini memiliki
potensi untuk secara dramatis meningkatkan kemampuan kita untuk mengobati HNSCC
sehingga dapat terus meningkatkan kehidupan pasien.
 BAB 76
KEMOTERAPI DAN AGEN BIOLOGI TARGET UNTUK KANKER
KEPALA DAN LEHER

PENDAHULUAN
Seorang bedah kepala dan leher umumnya melayani pasien dengan squamous cell
cancer of the head and neck (SCCHN), yang akan menerima kemoterapi sebagai
komponen dari perawatan. Seringkali pasien-pasien ini sudah memiliki penyakit lanjut
atau metastasis yang tidak dapat disembuhkan melalui terapi kuratif operasi atau
radioterapi (RT). Kemoterapi dapat diberikan bersamaan dengan RT (concurrent
chemoradiotherapy, atau CRT), sekuensi dengan RT definitive atau operasi
(induksi/terapi neoadjuvant), atau sebagai tatalaksana modalitas tunggal bagi pasien
dengan penyakit kambuhan atau metastatis yang tidak dapat diberikan pendekatan kuratif
lokal. Agen biologis menargetkan jalur spesifik molekuler pada karsinogenesis dan
proliferasi sel kanker, seperti jalur epidermal growth factor receptor (EFGR). Bab ini
berfokus pada kemoterapi dan terapi target biologi sebagai strategi sistemik, efikasi dan
toksisitas, dan perkembangan riset klinis saat ini.
Pelayanan multidisipliner telah menjadi bagian dari pelayanan pasien dengan
kanker kepala dan leher dan harus melibatkan ahli diet dan terapis bicara. Ahli bedah
harus familiar dengan prinsip dasar terapi sistemik terintegrasi sebagai komponen dari
program modalitas gabungan, desain dan hasil dari trial klinis, dan menjanjikan
pendekatan eksperimen kemoterapi dan agen target dalam studi.

GAMBARAN STRATEGI PENGOBATAN KARSINOMA SKUAMOSA KEPALA

DAN LEHER
Sebelum tahun 1980, baik di komunitas dan pusat akademik, kemoterapi memiliki peran
terbatas dalam manajemen karsinoma sel skuamosa (SCC). Hal ini berkaitan dengan
fokus pengobatan dengan modalitas lokal yang kuat, seperti pembedahan dan radioterapi
untuk kelompok pasien kanker yang beragam di mana mencapai kontrol penyakit
menjadi hal yang paling penting. Rencana yang diterima untuk pasien penyakit stadium
3 atau 4 di berbagai lokasi adalah melakukan reseksi bedah apabila dapat dilakukan dan
kemudian dilanjutkan dengan RT postoperatif. Terapi medis untuk kebanyakan kanker
umumnya dalam bentuk formatif. Pada kanker skuamosa, obat yang telah dipakai secara
luas adalah asam folat analog methotrexate. Sejak saat itu, bidang ini berkembang dengan
agen sitotoksik aktif dan pemahaman lebih mengenai cara mempelajari senyawa baru dan
mengintegrasikan penggunaannya ke rencana pengobatan yang efektif dan kuratif.
Kriteria penilaian untuk studi senyawa baru menjadi lebih seragam dan dapat
digandakan; parameter yang jelas terdefinisi saat ini menjadi evaluasi objektif untuk
respon dan waktu kelangsungan hidup, dan panduan statistik tersedia untuk membantu
desain dari trial riset klinis untuk mengetahui efikasi, menentukan apakah risiko toksisitas
akut atau jangka panjang, dan menilai luaran dalam perbandingan terapi standar.
Identifikasi senyawa metal cis-diamminedichloroplatinum II (cisplatin) sebagai
agen anti kanker yang potensial oleh Rosenberg (1968) mendorong usaha riset klinis
untuk menemukan agen-agen baru lain. Hal ini akhirnya membuat banyak percobaan
regimen kemoterapi kombinasi pada awal pengobatan untuk manfaat paliatif pasien
dengan kanker lokal yang kambuhan dan metastasis jauh. Setelah regimen aktif
kemoterapi diidentifikasi, terapi obat digabungkan dalam pendekatan modalitas
kombinasi untuk mengobati pasien yang baru terdiagnosis dengan penyakit lokal stadium
lanjut. Tujuan dari menyatukan kemoterapi dalam manajemen primer adalah untuk
meningkatkan kontrol tumor lokal dan jauh untuk meningkatkan waktu progression-free
survival (PFS) dan overall survival (OS).
Dr. Muhyi Al-Saraff mendemonstrasikan level aktivitas yang tinggi pada cisplatin
dan infusional 5-fluorouracil (5-FU) ketika diberikan sebagai pengobatan awal. Regresi
cepat dari tumor dicapai pada mayoritas pasien, dengan respon klinis lengkap pada 40%,
dan tanpa kenaikan yang signifikan pada morbiditas pembedahan berulang atau RT.
Terlebih, pada proporsi pasien dengan tumor yang merespon, tidak ditemukan bukti
histologis dari residu tumor setelah specimen direseksi. Kelompok pasien ini mencapai
OS yang tinggi, pengamatan yang membuat trial untuk menguji pengobatan “tanpa
pembedahan” yang awalnya terdiri dari induction chemotherapy (IC) diikuti dengan RT
versus reseksi pembedahan standar untuk pasien dengan kanker orofaring dan laring.
Ditambah dengan trial investigasi menggunakan kemoterapi sebelum terapi lokal
definitive, CRT telah melewati percobaan yang ekstensif dan menjadi komponen
pelayanan dari banyak pasien.
Obat baru – targeted biologic agents atau molecular targeted agents – telah
tersedia sebagai pengobatan kanker. Senyawa ini memiliki mekanisme aksi yang berbeda:
secara spesifik memblokir jalur molekuler yang mendukung proliferasi sel kanker.
Hasilnya, obat target molekuler ini menunjukkan kemampuan antiproliferasi, pro
apoptosis, antiangiogenik, dan sensitisasi CRT yang berkontribusi pada efek klinis
antineoplastic. Kejadian tidak diharapkan/adverse events (KTD) yang berkaitan dengan
obat ini berbeda dengan efek samping klasik yang muncul pada agen sitotoksik dan
ditentukan oleh jalur target yang dipotong.
Bonner et al. mendemonstrasikan bahwa cetuximab (Gambar 76.1), agen
biologis yang menargetkan EFGR, ketika diberikan bersamaan dengan RT meningkatkan
PFS dan OS pada pasien dengan kanker kepala dan leher, tanpa kenaikan signifikan pada
insiden efek samping yang ditimbulkan oleh RT. Studi ini telah diterima sebagai indikasi
bahwa agen biologis akan diterima sebagai agen terapeutik pada pengobatan SCCHN.
Terlebih, laporan tersebut menstimulasi era yang menarik untuk riset dan manajemen
klinis SCCHN.
 Pada bagian berikut, akan dibahas mengenai peran kemoterapi dan biologis terapi
dalam pengobatan lanjut lokal dan berulang atau SCC metastatik. Terapi sistemik sebagai
modalitas tunggal pengobatan saat ini tidak memiliki peran sebagai pilihan pengobatan
kuratif. Namun, penambahan CRT telah terbukti meningkatkan kontrol lokal dan
kelangsungan hidup, baik sebagai pendekatan pengobatan definitif dengan tujuan
preservasi organ dan setelah reseksi bedah untuk pasien berisiko tinggi kekambuhan
tumor. Untuk penyakit lokal stadium lanjut, kemoterapi yang diberikan sebagai strategi
induksi sebelum RT atau CRT definitif juga dapat mempengaruhi kelangsungan hidup.
Data studi untuk kemoterapi kombinasi yang terdiri dari docetaxel, cisplatin, dan 5-FU
akan dibahas.
Selama beberapa tahun terakhir, peran kausatif human papillomavirus (HPV),
terutama subtipe 16, telah dikenal dalam pathogenesis pada peningkatan dan persentase
yang sangat besar dari oropharyngeal SCCs. Penularan bersifat seksual. Onkogen virus
E6 dan E7 diekspresikan secara berlebihan, dengan disregulasi terkait siklus sel yang
mempengaruhi kelangsungan hidup sel melalui peningkatan degradasi protein p53 dan
gangguan fungsi retinoblastoma protein yang dikodekan gen. Memang, studi molekuler
menyarankan bahwa tumor positif HPV memiliki perubahan genomik yang relatif
minimal dan bahwa, tahap demi tahap, prognosis lebih baik daripada pasien dengan
tumor yang HPV-negatif, yang cenderung perubahan genomic kompleks, yang mencakup
mutasi pada TP53, NOTCH1, FAT1, fosfatidylinositol 3 kinase (PIK3), HRAS, dan
FBXW7; hilangnya ekspresi p16 melalui penghapusan gen, mutasi, atau metilasi; dan
amplifikasi dan ekspresi berlebih dari cyclin D1 dan Gen EGFR. Pada pasien dengan
keganasan positif HPV, risiko kanker primer kedua pada yang tidak merokok tampaknya
rendah, sekitar 6% pada 5 tahun dibandingkan dengan 20% sampai 30% kejadian pada
pasien yang dirawat untuk SCCHN terkait tembakau. Entitas yang berbeda ini, kanker
positif HPV, telah mengubah pasien spektrum di klinik kepala dan leher di seluruh Eropa
dan Amerika Serikat, mempengaruhi manajemen dan inisiatif penelitian klinis. Data hasil
akan dipertimbangkan dalam pembahasan di bagian berikutnya.

COMBINED-MODALITY THERAPY / TERAPI MODALITAS KOMBINASI

Meskipun pembedahan dan atau RT mencapai kesembuhan pada persentase besar pasien
dengan SCCHN stadium 1 dan 2, pengobatan konvensional tidak mencapai kesembuhan
pada mayoritas dengan penyakit lokal stadium lanjut, Dan pengobatan untuk penyakit
kambuh dengan kemoterapi dari kata memuaskan. Oleh karena itu telah banyak usaha
yang dilakukan meningkatkan program pengobatan primer dengan terapi modalitas
kombinasi (CMT). Sampai saat ini ada tiga pendekatan umum yang telah dibentuk:
● CRT preservasi organ dimana kemoterapi diberikan secara simultan dengan RT
untuk meningkatkan efeknya sebagai pengobatan definitif yang memiliki potensi
kuratif, diberikan pada pasien yang berisiko rendah terhadap metastasis jauh ( N0
dan N1)
● CRT sebagai terapi adjuvant, mana kemoterapi dan RT diberikan secara simultan
setelah pembedahan pada pasien berisiko tinggi dalam rangka meningkatkan
kontrol tumor lokal.
● IC awal diikuti dengan kemoradioterapi, diketahui sebagai kemoradioterapi
sekuensial, yang memberikan manfaat tambahan baik IC dan kemoradioterapi
 konkuren. modalitas ini umumnya dipertimbangkan pada pasien dengan kondisi
yang baik namun berisiko terhadap metastasis jauh.

UJI COBA LARING DAN KEMORADIASI KONKOMITAN

Pada kanker laring stadium awal, RT definitif tahu pembedahan konservasi laring
menghasilkan kontrol tumor yang baik dengan mempertahankan fungsi bicara dan
menelan. Pendekatan ini telah dibahas di Bab 107 hingga 110. Akan tetapi, mayoritas
pasien dengan SCCHN datang ke fasilitas kesehatan dengan penyakit stadium 3 atau 4
M0 dan membutuhkan pembedahan ekstensif atau radikal, dengan efek yang merugikan
untuk kosmetik dan atau bicara atau menelan, bergantung pada situs primernya. Pada
tahun 1990, tujuan meningkatkan keberlangsungan hidup dan mempertahankan organ
menjadi tantangan utama dan fokus primer pengembangan trial klinis.
Regimen IC dengan cisplatin ditemukan sangat aktif, dengan respon klinis parsial
dan komplit ditemukan pada 80% - 90% pasien. Oleh karena itu, dikatakan bahwa respon
substansial terhadap pengobatan awal dengan kemoterapi akan mengarah pada
peningkatan kemanjuran terapi untuk operasi atau RT. Jika demikian, RT mungkin dapat
menjadi alternatif yang dapat diterima dari laringektomi dengan preservasi organ. Dalam
studi VA, 332 pasien dengan SCC laring stadium III atau IV secara acak menerima baik
IC yang terdiri dari cisplatin dan 5-FU diikuti oleh RT atau operasi dengan RT pasca
operasi. Pasien yang tumornya tidak merespon terhadap kemoterapi atau mereka yang
memiliki kanker lokal persisten atau berulang menjalani laringektomi. Kelangsungan
hidup dua tahun untuk kedua kelompok perlakuan adalah 68%, dan 41% pasien yang
ditugaskan secara acak ke kelompok eksperimen masih hidup dengan laring fungsional
dalam 2 tahun. Dengan demikian, kemanjuran kemoterapi diikuti oleh RT dengan
penyelamatan bedah serupa dengan operasi diikuti oleh RT, yang menetapkan preservasi
organ sebagai tujuan realistis perawatan non-bedah yang diberikan dengan tujuan kuratif.
Lefebvre et al. kemudian melaporkan data dari percobaan Eropa yang melibatkan
pasien dengan kanker hipofaring. Di dalam studi acak yang membandingkan IC diikuti
dengan RT pada pasien yang merespon reseksi bedah dan RT pasca operasi, tingkat OS di
kedua sisi dianggap setara, yang sekali lagi menunjukkan bahwa preservasi laring dapat
dicapai pada beberapa pasien tanpa membahayakan OS. Pointreau et al. menerbitkan
lebih banyak data, pada tahun 2009, membandingkan IC menggunakan cisplatin dan 5-
FU dengan infus docetaxel 75 mg/m2, cisplatin 75/m2, dan 5-FU 750 mg/m2 selama 5
hari (TPF) pada kanker hipofaring dan laring. Pada 220 pasien, hasil menunjukkan
tingkat respons keseluruhan yang unggul sebesar 83% dengan TPF versus 61% untuk
cisplatin dan 5-FU. Tingkat preservasi laring juga lebih baik: 80% pasien
mempertahankan laring dengan TPF versus 58% pada cisplatin dan 5-FU. Neutropenia
ditemukan lebih besar pada kelompok eksperimental (57% vs 35%). Seimbang, TPF
menunjukkan tingkat respons tumor yang jauh lebih unggul, toksisitas yang dapat
diterima, dan dikaitkan dengan preservasi laring yang lebih baik.
Dalam studi VA, tren diamati pada pola tumor kambuh: 20% pasien kelompok
kemoterapi mengalami kekambuhan lokal-regional dibandingkan dengan 7% pada
kelompok operasi. Penyakit kekambuhan jauh lebih mungkin terjadi pada kelompok
bedah dan mempengaruhi 17% pasien dalam kelompok itu, tetapi hanya mempengaruhi
11% di kelompok CRT. Laringektomi penyelamatan diperlukan lebih sering pada pasien
dengan kanker glotis dibandingkan pada mereka dengan situs utama kanker supraglottic
(43% vs 31%, masing-masing), pada pasien dengan pita suara terfiksasi dibandingkan
mereka yang memiliki pita suara bergerak (45% vs. 29%), dan di pasien dengan invasi
besar kartilago tiroid dibandingkan pada mereka tanpa invasi (41% vs. 35%). Khususnya,
laringektomi diperlukan pada 56% pasien dengan kanker T4 tetapi hanya pada 29%
pasien dengan tumor primer yang lebih kecil (P = 0,001).
Studi VA telah mendorong penyelidikan lebih lanjut tentang kemoterapi dan RT
dalam pengobatan laring stadium menengah kanker dengan menggunakan administrasi
berurutan dari IC, terdiri dari cisplatin 100 mg/m2 dan infus 5-FU 1000 mg/m2/hari
untuk 5 hari, diikuti oleh RT sebagai kelompok kontrol. Dalam sebuah penelitian yang
dilaporkan pada tahun 2003 oleh Forastiere et al., yaitu Intergroup Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) 91-11, regimen ini dibandingkan dengan cisplatin 100 mg/m2
secara bersamaan pada minggu ke-1, 4, dan 7 dan RT terhadap RT diberikan sebagai
modalitas tunggal pengobatan. Untuk semua kelompok, total 547 pasien, bedah
disediakan untuk pasien dengan penyakit persisten atau lokal berulang. Pasien yang
memenuhi syarat memiliki penyakit stadium III (64%) atau IV (36%). Mereka dengan
stadium T1 tidak memenuhi syarat, dan sebagian besar penyakit T4, dengan ekstensi
tumor melebihi 1 cm dari pangkal lidah atau invasi tulang rawan, juga dikeluarkan.
Tingkat preservasi laring terbesar berasal dari pasien yang menerima CRT. Efek toksik
mukokutan akut yang parah dari pengobatan juga paling umum pada pasien yang
menerima RT dengan cisplatin konkomitan.
Pada tahun 2013, Forastiere et al. menyediakan analisis 10 tahun dari Intergroup
RTOG 9-11. Yang paling penting, preservasi laring paling besar terjadi pada pasien yang
secara acak mendapatkan CRT dengan Cisplatin (82% vs. 64% dengan RT saja; P <
0.001). Data untuk pasien yang hidup dengan preservasi laring serupa ketika
membandingkan induksi cisplatin dan 5-FU dengan CRT. Selain itu, kelangsungan hidup
jangka panjang adalah 38% pada kelompok induksi dibandingkan dengan 27% pada
kelompok CRT (tren dengan P = 0,08). Kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) serupa
dengan sekuensi dan strategi CRT. Risiko kekambuhan penyakit sistemik relatif
berkurang pada pasien yang menerima kemoterapi dibanding mereka yang berada di
kelompok yang menerima RT saja. Dengan memperhatikan fungsi bicara dan menelan
panjang, tidak ada keunggulan yang terlihat jelas di antara semua kelompok pengobatan,
dan ketidakmampuan untuk menelan dilaporkan pada kurang dari 3% pasien di semua
kelompok pengobatan. Kemampuan menelan hanya makanan lunak terbukti pada 13%
hingga 14% pasien dalam kelompok induksi dan pada 17% hingga 224% pasien yang
menerima CRT.
Uji coba ini menunjukkan bahwa untuk pasien dengan stadium SCC laring
menengah, program perawatan gabungan dengan tujuan eradikasi tumor dan preservasi
laring dapat dilaksanakan dan dapat diandalkan. Perlu ditekankan bahwa pasien dengan
kanker laring primer T4 yang besar dan merusak, tidak termasuk dalam uji coba RTOG
91-11. Kelompok pasien ini mungkin memerlukan laringektomi total untuk kontrol tumor
yang optimal dan preservasi menelan tanpa aspirasi. Vengalil et al. menunjukkan bahwa
proporsi pasien dengan kanker laring T4, terutama dengan keterlibatan kartilago minimal
volume rendah, mungkin masih mendapat manfaat dari pendekatan preservasi organ yang
diikuti oleh pengawasan ketat dengan perawatan penyelamatan yang cepat bagi mereka
dengan kekambuhan lokoregional. Namun, perencanaan perawatan harus bersifat
multidisipliner untuk akurasi dalam menentukan stadium dan paling efektif dalam
mengambil keputusan. Selain itu, untuk mengoptimalkan fungsi jangka panjang, pasien
juga harus secara sistematis diikuti oleh dokter yang berpengalaman dalam diagnosis dan
perawatan pasien dengan kanker laring dan juga oleh ahli patologi bicara yang
berkualitas. Nilai perawatan multispesialis dalam mengelola kanker kepala dan leher
yang kompleks tidak dapat ditekankan secara berlebihan.
Selama 15 tahun, CRT telah menjadi pelayanan standar pengobatan untuk pasien
yang bukan kandidat operasi dan memiliki SCC laring, orofaring, dan hipofaring lokal
stadium lanjut. Dasar teori dan mekanisme interaksi antara obat sitotoksik dan iradiasi
yang menghasilkan penguatan tambahan dan sinergistik telah ditelaah secara detail.
Fenomena biologis ini berhubungan kepada beberapa mekanisme seperti (1) inhibisi
perbaikan DNA, (2) redistribusi sel pada fase sensitif siklus sel, dan (3) promosi
oksigenasi jaringan anoksia. Efek bersihnya bertujuan untuk meningkatkan sitotoksisitas
sel. Manfaat dari menambah kemoterapi yang diberikan selama iradiasi ditunjukkan oleh
dua meta analisis. CRT mencapai kontrol lokal yang lebih baik dan manfaat
kelangsungan hidup 5 tahun 6.5% lebih tinggi dibanding RT yang diberikan sebagai
modalitas tunggal. Hal ini merupakan perbedaan klinis yang signifikan bagi pasien
dengan SCCHN, mengingat penyebab kematian yang banyak: kekambuhan tumor,
penyakit umum kronik yang berkaitan dengan penyalahgunaan tembakau dan alkohol,
dan tumor primer kedua. Namun perlu diingat pendekatan untuk meningkatkan kontrol
tumor dikaitkan pada beberapa gejala seperti toksisitas akut dan kronis yang meliputi
kelemahan total, stenosis faring dengan ketergantungan terhadap selang gastrostomi, dan
infeksi berulang karena aspirasi. Luaran perawatan ini menekankan kebutuhan perawatan
multidisipliner sebagai prasyarat untuk seleksi pasien yang optimal, perencanaan terapi,
dan eksekusi.
Pilihan terbaik regimen kemoterapi yang digunakan beriringan dengan iradiasi
belum banyak dibahas pada studi acak, namun cisplatin 100 mg/m 2 yang diberikan pada
hari ke-1, 22, dan 43 saat perencanaan perawatan radiasi harian telah diterima menjadi
kelompok kontrol standar pada uji klinis. Obat-obatan utama untuk SCCHN dan bukti in
vitro mampu menguatkan radiasi telah diuji sebagai agen tunggal sejak 1960.
Kebanyakan agen tunggal digunakan untuk merawat pasien dengan kanker kepala dan
leher telah dikombinasikan dengan RT. Multi agen CRT telah dievaluasi pada beberapa
studi. Data dari studi acak mengenai terapi kombinasi menemukan tidak adanya
keunggulan kemoterapi multi agen dibanding kemoterapi agen tunggal saat diberikan
beriringan dengan RT pada pasien yang mampu menoleransi pemberian cisplatin.
Ditambah lagi, hampir semua uji klinis melaporkan CRT (agen tunggal atau multi agen)
dan RT meningkatkan toksisitas radiasi akut, terutama di mukokutan; hal ini dapat
menyebabkan pengurangan dosis dan gangguan penjadwalan radiasi fraksi, yang
melanggar prinsip panduan terapi radiasi. Oleh karena itu, menggabungkan kedua
modalitas pengobatan ini, terutama ketika menggunakan regimen kemoterapi multiagen,
penting untuk menghindari sensitisasi toksisitas obat, untuk mengkompromi rencana
dosis optimal radiasi, jadwal, dan volume. Sebagai hasilnya, terapi cisplatin agen tunggal
menjadi regimen yang dapat diprediksi dan efektif, dan menjadi program standar
kemoradiasi di Amerika Serikat untuk kanker kepala dan leher. Perkembangan ini
berdasarkan hasil yang mendukung yang dihasilkan pada beberapa uji klinis laring dan
uji klinis Intergroup 0099 untuk karsinoma nasofaring. Pada studi ini, pasien mendapat
RT saja atau cisplatin (100 mg/m2 pada hari 1, 22, dan 43) selama RT, diikuti dengan
kemoterapi adjuvant dengan cisplatin dan 5-FU (3 siklus). Analisis acak dari 147 pasien
menemukan perbedaan signifikan pada waktu keberlangsungan hidup 3 tahun (78% vs.
47%) dan waktu PFS (69% vs. 24%), sehingga mendukung kelompok CRT.
Pendekatan alternatif untuk terapi obat kombinasi dan RT telah dikembangkan
oleh Robbins dan Hooma, dengan infus cepat cisplatin intra-arterial (IA) dosis tinggi,
diikuti dengan agen penetralisir sistemik sodium thiosulfate yang diberikan seiring
dengan iradiasi. Teknik tersebut disebut RADPLAT. Obat diinfus secara selektif ke dasar
tumor setelah penempatan mikro kateter dengan tujuan mengkonsentrasi senyawa
sitotoksik di dalam tumor dan meminimalisir pajanan sistemik, sehingga mencapai efek
terapeutik yang diinginkan dengan toksisitas sistemik yang minimal. Pada laporan 2008
pada 240 pasien dengan SCC T3 atau T4 di rongga mulut, orofaring, dan hipofaring yang
mendapat perlakuan RADPLAT, kontrol penyakit lokal mencapai angka 69% hingga 89%
dan paling bermanfaat pada pasien dengan lesi orofaring. Teknik ini sepertinya juga akan
bermanfaat pada pasien dengan tumor yang relatif besar ((≥30 cm3) yang tidak terekstensi
hingga garis tengah. Meskipun penggunaannya sudah mencapai beberapa dekade,
penggunaan kemoterapi intra-arterial untuk pengobatan kanker kepala dan leher masih
terbatas. Angka respon yang dilaporkan tidak berbeda jauh dengan hasil yang dihasilkan
melalui terapi sistemik. Nekrosis laring, mukositis parah, osteonecrosis, dan defek
neurologis kemungkinan dapat terjadi.
Agen biologis yang digunakan saat kombinasi dengan RT telah diteliti juga,
dengan agen target EFGR mewakili kelas obat yang paling maju dalam perkembangan
klinisnya. Gambar 76.2 menggambarkan jalur pensinyalan yang dianggap sebagai target
potensial untuk obat baru yang sedang dikembangkan. Ekspresi berlebih dari EFGR pada
karsinoma sel skuamosa kepala dan leher dikaitkan dengan prognosis buruk. Terapi
berbasis EFGR menunjukkan efek yang menjanjikan dalam meningkatkan OS. Pada studi
sebelumnya, Bonner et al. mengadakan uji klinis prospektif Fase III pada 424 pasien
dengan SCC orofaring, hipofaring, dan laring stadium 3 dan 4. Pasien diacak dan
diberikan RT sebagai modalitas tunggal atau RT dengan cetuximab diberikan mingguan
250 mg/m2 setelah dosis awal 400 mg/m2. Regimen percobaan umumnya dapat
ditoleransi dengan baik, meskipun 3% dari pasien yang menerima agen target mengalami
reaksi hipersensitivitas parah; utamanya, toksisitas mukokutan derajat 3 dan 4 tidak
meningkat pada kelompok modalitas kombinasi. Terlebih, kontrol tumor locoregional
(median 24.4 bulan vs. 14.9 bulan pada RT tunggal) dan OS (hazard ratio [HR] untuk
kematian 0.74; P = .03) lebih tinggi pada kelompok modalitas kombinasi. Pada analisis
retrospektif, keunggulan keberlangsungan hidup lebih tinggi pada pasien dengan kanker
orofaring primer, meskipun studi tidak cukup untuk analisis keberlangsungan hidup
berdasarkan situs primernya. Dengan periode tindak lanjut yang lebih lama, kontrol
penyakit lokal dan manfaat OS dipertahankan beberapa waktu untuk menguji efek
biologis dari mengkombinasikan agen aktif inhibitor EGFR dengan RT. Respon tumor
yang baik dan manfaat kelangsungan hidup berhubungan dengan folikulitis terkait
pengobatan, yang ditemukan pada awal Fase II uji klinis cetuximab pada pasien dengan
metastasis. Kaitan antara ekspresi tumor EGFR atau mutase dengan luaran belum
ditunjukkan; hal ini dapat digunakan sebagai faktor seleksi untuk pengobatan
menggunakan cetuximab dan RT, dan oleh karena itu, pekerjaan yang lebih banyak pada
area ini. Uji klinis ini merupakan studi tengara, karena merupakan studi pertama yang
mendemonstrasikan manfaat kelangsungan hidup bagi pasien yang menerima terapi target
sebagai terapi utama SCCHN.
 Pengaruh status HPV pada luaran sangat mencolok. Fakhry et al. melaporkan
perbaikan OS 2 tahun pada 95% pasien dibanding 62% (P = .005), pada pasien kanker
orofaring (OPC) positif HPV yang diobati dengan IC diikuti dengan CRT dibanding pada
pasien yang sama namun negative HPV. Pada studi besar di Rumah Sakit Princess
Margaret, studi retrospektif pada 505 pasien yang diberikan RT atau CRT untuk
pengobatan OPC, kelompok pasien positif HPV (n = 382) dibanding kelompok pasien
negatif HPV (n = 123) memiliki kontrol tumor lokal (94% vs. 80%) dan regional (95%
dan 82%) lebih tinggi (P < .01). Pada analisis retrospektif luaran uji RTOG pada pasien
dengan stadium 3 atau 4, Ang et al. membandingkan percepatan RT dengan cisplatin
konkomitan 100 mg/m2 dua siklus dan fraksionasi radiasi standar dengan cisplatin pada
minggu 1, 4, dan 7 dan mengidentifikasi 323 pasien OPC yang status HPV-nya diketahui.
Dengan median tindak lanjut 4.8 tahun, kelangsungan hidup 3 tahun pada pasien positif
HPV lebih besar (82.4% vs 57.1%; P < .001). Terlebih, Rosenthal et al. mempelajari
hubungan antara HPV dan status ekspresi protein p16 dengan luaran pasien OPC yang
diobati dengan RT ditambah cetuximab atau RT tunggal. Dari 182 pasien yang ada dalam
grup studi, 41% positif p16. Pada kedua grup, pasien dengan positif p16 memiliki OS
lebih panjang dibanding negatif p16 (HR, 0.40; 95% CI, 0.21 hingga 0.74 vs. HR, 0.16;
95% CI, 0.07 hingga 0.36). Penambahan cetuximab pada RT dikaitkan pada kontrol
locoregional yang lebih baik, OS, dan PFS pada kedua pasien positif p16 dan negatif.
Studi ini mengidentifikasi bahwa status p16 menjadi faktor prognosis yang kuat untuk
OPC dan secara jelas menunjukkan penambahan cetuximab pada RT memperbaiki luaran
klinis, terlepas dari status p16 atau HPV dibanding hanya dengan RT.
Pengaruh tembakau pada prognosis juga terlihat. Riwayat penggunaan tembakau
(>10 pak/tahun) menunjukkan pengaruh prognosis negatif pada uji klinis ini. Hebatnya,
pasien positif HPV dengan riwayat merokok kurang dari 10 tahun memiliki proyeksi
kelangsungan hidup 5 tahun lebih besar dari 90%. Setelah analisis partisi rekursif, risiko
kematian ditemukan secara signifikan berkaitan dengan status HPV, riwayat penggunaan
tembakau, stadium tumor, dan status nodal. Laporan mengenai kelangsungan hidup yang
baik pada pasien positif HPV setelah RT atau program pengobatan kombinasi mendorong
studi yang saat ini tengah dilakukan untuk membahas potensi modifikasi intensitas
pengobatan pada populasi pasien ini. Pada laporan dari Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG), uji klinis deintensifikasi radiasi pada OPC dengan HPV, 77 pasien
(median umur 57 tahun) positif HPV16 dan/atau p16 diobati dengan IC. Mereka yang
merespon terhadap IC mendapatkan RT definitif pada rencana modifikasi radiasi 54 Gy
atau intensity-modulated radiation therapy (IMRT) dan cetuximab konkomitan,
dibanding dosis radiasi normal 72 hingga 72 Gy. Angka kontrol penyakit lebih tinggi
muncul dengan PFS 2 tahun dan OS 80% dan 94%. Agen induksi, cisplatin, paclitaxel,
dan cetuximab, semuanya ditoleransi dengan baik pada pasien dengan positif HPV, dan
96% dari mereka mendapatkan semua siklus yang sudah direncanakan, tanpa
keterlambatan atau peningkatan beban toksisitas. IMRT juga menghasilkan perbaikan
signifikan pada fungsi telan dan status nutrisi. Uji klinis di masa depan dengan sampel
yang lebih besar dapat mengarahkan modalitas pengobatan terpisah pada pasien HPV
positif dan negatif.
Pfister et al. mengkombinasikan cetuximab dengan cisplatin (100 mg/m 2 minggu
1 dan 4) dan tambahan RT konkomitan pada pasien dengan penyakit lokal stadium lanjut
dan mengamati laju OS 3 tahun mencapai 76%, dengan kontrol penyakit locoregional di
angka 71%. Langer et al. melaporkan pengobatan kombinasi dengan radiasi harian,
cisplatin konkomitan (75 mg/m2 diberikan dalam tiga siklus), dan cetuximab mingguan,
diikuti dengan terapi antibodi pemeliharaan pada 61 pasien dan menemukan toksisitas
dengan derajat yang lebih parah, terutama neutropenia (26%), kelelahan (23%), dan
folikulitis (28%). Pada studi prospektif Fase III, RTOG menguji nilai penambahan
cetuximab konkomitan kepada CRT dan menganalisis 891 pasien dengan SCC lokal
orofaring, hipofaring, dan laring stadium lanjut yang menerima cetuximab ditambah
radiasi cisplatin, dibandingkan dengan radiasi cisplatin saja pada pemberian cisplatin
yang mirip (rata-rata, 185.7 mg/m2 vs 191.1 mg/m2). Analisis dengan median tindak
lanjut 3.8 tahun tidak menemukan perbedaan signifikan pada kontrol penyakit
locoregional, PFS, dan OS. Sementara itu, PFS dan OS lebih tinggi secara signifikan, dan
metastasis jauh lebih rendah secara signifikan pada pasien OPC dengan p16 positif
dibanding karsinoma p16 negatif, namun ekspresi tumor EFGR tidak membedakan
luaran. Namun, studi ini juga mengidentifikasi lebih dari 10 pak/tahun merokok sebagai
prediktor independent prognosis yang buruk.
Lebih banyak data datang dari uji klinis yang menginvestigasi potensi manfaat
dari menggabungkan molekul kecil inhibitor EFGR, seperti gefitinib atau erlotinib atau
lapatinib. Uji klinis Fase II dilakukan untuk menilai efikasi dan keamanan gefinitib. 69
pasien dengan SCCHN lokal stadium lanjut didaftarkan. Pasien menerima gefinitib
kombinasi dengan IC yang mengandung paclitaxel dan carboplatin sebelum RT dengan 5-
FU konkomitan dan hidroksiurea. Gefinitib diberikan 250 mg/hari selama sekuens
pengobatan dan dilanjutkan selama periode pemeliharaan 2 tahun. Setelah menyelesaikan
kemoterapi dan radiasi, 52 dari 59 pasien yang dapat dievaluasi mencapai status respon
yang lengkap, dan 60 pasien melanjutkan pemeliharaan dengan gefinitib oral. Toksisitas
dilaporkan pada beberapa kasus, dimana 59 dari 69 pasien mengalami mukositis derajat 3
selama CRT; ditambah lagi, terjadi 4 kematian, 2 merupakan konsekuensi dari sepsis
neutropenia, satu merupakan hasil dari masalah jantung, dan satu tidak diketahui
penyebabnya. OS 4 tahun mencapai 74%, lebih tinggi pada 37 pasien (68% HPV positif)
dengan kanker orofaring primer (HR 1.00 vs 3.70 di yang lain). Gefinitib diteliti lebih
lanjut pada uji klinis Fase II dengan kombinasi docetaxel pada SCCHN kambuhan dan
metastasis. Total 270 pasien diacak mendapatkan docetaxel dengan kelompok placebo
atau kelompok gefinitib hingga progresi penyakit. Median OS adalah 6 bulan dibanding
7.3 bulan (HR, 0.93; 95% CI, 0.72 to 1.21; P = .60), mengindikasikan penambahan
gefinitib pada docetaxel tidak menghasilkan manfaat pada kelangsungan hidup; namun
kombinasi tersebut dapat ditoleransi.
Erlotinib, inhibitor kinase tirosin oral (TKI), telah diteliti dalam kombinasi
dengan kemoterapi dan RT pada SCCHN. RCT Fase 3 mengevaluasi luaran pengobatan
dari erlonitib dan cisplatin dibanding cisplatin pada 205 pasien dengan SCCHN lokal
stadium lanjut. Kedua kelompok juga menerima RT konkuren. CRR dan PFS tidak
meningkat dengan erlotinib dengan median tindak lanjut hingga 26 bulan.
Studi terbaru menunjukkan efikasi yang baik dari lapatinib, secara oral diberikan
sebagai TKI HER1/HER2 dikombinasi dengan capecitabine, pro-drug oral dari 5-Fu,
sebagai pengobatan lini pertama SCCHN kambuhan atau metastasis. Manfaat pada
kelangsungan hidup ditemukan sebanding dengan kombinasi cisplatin, 5-FU, dan
cetuximab, dengan angka respon mencapai 25%, median OS 10.7 bulan, dan profil
toksisitas yang lebih baik. Namun, studi ini dilakukan pada sampel kecil.
Ringkasnya, strategi preservasi organ dapat dilakukan untuk pengobatan SCCHN.
CRT menghasilkan OS yang mirip dengan pendekatan operasi, selagi menghindari
reseksi ekstensif dan mempertahankan preservasi organ anatomi. Kekhawatiran bagi
pasien yang menerima CRT adalah tingkat fungsi organ secara jangka panjang dan
kualitas hidup. Bagi pasien SCC orofaring dan hipofaring yang diteliti, CRT
menunjukkan keunggulan dibanding pemberian RT saja dan dianggap sebagai pelayanan
standar pengobatan penyakit lokal stadium lanjut yang tidak dapat dilakukan operasi.
Terapi cisplatin agen tungguk yang diberikan tiap 3 minggu dengan RT yang diberikan
sekali tiap hari menjadi regimen yang paling diterima di Amerika Serikat sebagai
kemoterapi konkuren. Kombinasi tiga obat yaitu taxane, cisplatin, dan fluorouracil (TPF)
menjadi pendekatan yang disarankan untuk IC. Agen biologis, seperti cetuximab, saat ini
tengah diteliti untuk pengobatan penyakit ini, meskipun penggunaan optimal belum dapat
didefinisikan. Kombinasi cetuximab dan RT mungkin menjadi alternatif pengobatan yang
cocok untuk pasien dengan kanker kepala dan leher stadium menengah yang berisiko
terhadap toksisitas platinum. SCC laring stadium menengah mungkin dapat diobati secara
efektif dengan sekuensial atau CRT dengan tujuan mencapai preservasi laring dalam 5
tahun pada mayoritas pasien dan OS ekuivalen laringektomi dengan terapi postoperatif.
Kanker rongga mulut dan kanker lokal stadium lanjut lebih sering diobati dengan reseksi
bedah sebagai pendekatan lokal definitif yang optimal.

KEMORADIASI KONKOMITAN SEBAGAI TERAPI ADJUVAN

Kemoterapi adjuvant setelah operasi definitif sebagai strategi pengobatan
digunakan pada banyak tipe kanker, dengan tujuan eradikasi sisa penyakit
mikrometastasis sehingga memperbaiki kelangsungan hidup jangka panjang. Pada kanker
kepala dan leher, kemoterapi adjuvant sebagai pengobatan modalitas tunggal belum
diterima secara luas, dikarenakan pada uji klinis sebelumnya menunjukkan kesulitan
dalam menyelesaikan pengobatan, dan efikasi belum terbukti. Melalui organisasi Head
and Neck Intergroup, uji klinis multi institut dilakukan untuk menguji apakah
penambahan kemoterapi setelah operasi dan RT memperpanjang kelangsungan hidup atau
mengubah pola kekambuhan. Pasien dengan SCC rongga mulut, orofaring,dan laring
stadium III atau IV, dan pasien dengan SCC hipofaring stadium II, III, atau IV dimana
batas reseksi patologisnya negatif disertakan. Randomisasi dilakukan pada RT
postoperative atau tiga siklus cisplatin ditambah 5-FU dilanjutkan RT. Analisis dari 503
pasien menunjukkan tidak adanya perbedaan pada DFS, OS, atau kontrol locoregional
antara kedua kelompok. Namun, angka metastasis jauh lebih rendah dilaporkan pada
tempat yang gagal (P = .016) kapanpun pasien diobati dengan kemoterapi adjuvant.
Temuan penting lain adalah kelompok pasien berisiko tinggi – mereka dengan ekstensi
ekstrakapsular, karsinoma in situ, atau batas bedah yang sempit – mendapat manfaat dari
kemoterapi adjuvant, dengan meningkatkan waktu kelangsungan hidup dan kontrol lokal
dibanding dengan mereka yang menerima RT tunggal.
Dua uji klinis menguji IC dan menambahkan kemoterapi pemeliharan untuk satu
grup pengobatan dan diamati perbedaan luarannya. Uji klinis dari Head and Neck
Contracts Program menguji satu pemberian cisplatin dan bleomycin IC sebelum operasi
dan iradiasi juga dijadwalkan untuk 6 bulan pemeliharaan pada satu dari tiga kelompok
pengobatan. Penurunan signifikan dari angka metastasis jauh diamati pada pasien di
kelompok tersebut. Ervin et al. mengacak pasien yang merespon terhadap cisplatin,
bleomycin, dan methotrexate IC untuk menerima salah satu dari tiga siklus atau diamati
setelah operasi definitif dan RT. DFS tiga tahun pada pasien yang menerima kemoterapi
pemeliharaan mencapai 88% dibanding kelompok kontrol yang hanya 57% (P = .03).
Hasil dari uji klinis ini menunjukkan bahwa kemoterapi adjuvant dapat
mempengaruhi mikrometastasis dan menurunkan kekambuhan jauh. Data juga
menunjukkan waktu DFS kemungkinan akan meningkat. Akan tetapi, tantangan dari
kesuksesan adjuvant atau kemoterapi pemeliharaan pada pasien dengan kanker kepala
dan leher adalah pasien yang tidak patuh dan kelelahan dari tenaga kesehatan. Morbiditas
dari pengobatan primer dikombinasikan dengan situasi medis dan sosial dari banyak
pasien menyebabkan kemoterapi adjuvant sulit atau bahkan mustahil dilakukan.
Ditambah lagi, kemoterapi adjuvant tidak memiliki peran jelas pada pasien berisiko
rendah, meskipun pasien berisiko tinggi mungkin bermanfaat. Tentunya, memperbaiki
pemilihan pasien harus diklarifikasi pada uji klinis acak Fase III.
Bachaud et al. menginvestigasi hasil dari menambah cisplatin mingguan (50 mg)
pada RT postoperatif di sebuah studi prospektif kecil pada pasien berisiko tinggi dan
mengamati perbaikan kontrol penyakit dan OS. Terlebih lagi, studi prospektif Fase III
dilakukan di Amerika Serikat dan Eropa untuk menguji hasil dari cisplatin konkomitan
(100 mg/m2 pada minggu 1, 4, dan 7) dan RT pada pasien yang dianggap berisiko tinggi
terhadap kekambuhan setelah operasi. Ringkasan data menunjukkan kontrol tumor lokal
yang lebih baik dan peningkatan OS pada pasien dengan ekstensi ekstrakapsular dan/atau
batas bedah mikroskopis yang secara medis cocok untuk menerima kemoterapi.
Meskipun kriteria masuk sedikit berbeda pada kedua studi, pasien diacak pada RT
tunggal atau kombinasi pengobatan. Angka efek samping mukokutan akut lebih tinggi
pada kelompok modalitas kombinasi, namun toksisitas kronis tidak dilaporkan naik. Pada
pasien dengan keterlibatan batas tumor dari spesimen reseksi atau ekstensi ekstrakapsular
nodal, terdapat laporan pengurangan risiko kegagalan pengobatan locoregional 42% dan
10% peningkatan kelangsungan hidup.
Studi RTOG Fase II menginvestigasi hasil radiasi 60 Gy dan cetuximab dengan
cisplatin mingguan (30 mg/m2) atau docetaxel (15 mg/m2) sebagai pengobatan
postoperative pada pasien dengan fitur histologi risiko tinggi. Median tindak lanjut 4.4
tahun, dengan kelompok cisplatin memiliki OS 2 tahun 69% dan DFS 57%. Untuk
kelompok docetaxel, OS 2 tahun 79% dan DFS 66%. DFS dan OS pada dua kelompok
studi lebih baik dibanding dengan kontrol RTOG-9501 yang dilakukan pada populasi
SCCHN yang mirip. Selanjutnya, regimen docetaxel menunjukkan hasil yang lebih baik
dengan peningkatan 11,1% pada DFS 2 tahun dibandingkan dengan kelompok radiasi-
cisplatin RTOG-9501. Derajat myelosupresi 3 sampai 4 sering terjadi pada kelompok
cisplatin dibandingkan kelompok docetaxel (28% vs 14%); angka mukositis serupa,
sekitar 55% pada kedua kelompok. Jadi, untuk pasien berisiko tinggi yang dapat
mentolerir kemoterapi setelah operasi, CRT pasca operasi sekarang dianggap sebagai
standar perawatan. Laporan lebih lanjut dari CRT adjuvant pada pasien pasca operasi
berisiko tinggi akan datang dalam beberapa hari mendatang berdasarkan hasil Uji Klinis
Tahap II/III (RTOG 1216), yang saat ini mengevaluasi 60 Gy RT dalam kelompok
kombinasi yang berbeda dengan cisplatin atau docetaxel atau kombinasi docetaxel dan
cetuximab (ClinicalTrial.gov:NCT01810913). Hasil kelangsungan hidup CRT pasca
operasi pada pasien dengan risiko menengah tidak diketahui. RTOG 0920, sebuah uji
coba fase III secara acak, saat ini sedang mengevaluasi IMRT plus cetuximab versus
IMRT pada pasien yang telah menjalani operasi untuk penyakit lanjut secara lokal (T3
atau T4a) tetapi memiliki risiko menengah, yang meliputi invasi perineural dan
limfovaskular tanpa ekstensi ekstrakapsular dan sel kanker tidak memanjang melebihi 5
mm dari margin bedah (ClinicalTrial.gov: NCT00956007).

KEMOTERAPI INDUKSI
Secara teoritis, pengobatan dengan kemoterapi sebelum operasi atau iradiasi —
dikenal sebagai neoadjuvant atau kemoterapi induksi — memiliki beberapa keuntungan.
Perawatan awal dengan kemoterapi lebih memungkinkan daripada setelah terapi definitif,
karena pasien tidak dilemahkan oleh tindakan operasi atau RT sebelumnya. Sebagai
tambahan, aktivitas obat lebih optimal pada pasien yang sebelumnya belum pernah
diobati, sebagian karena vaskularisasi tumor belum terganggu. Terapi sistemik efektif
menginduksi respon penyakit primer dan nodal di persentase pasien yang tinggi, dan
terlebih, efek sistemik dapat dianggap dengan pengurangan risiko penyakit jauh
kekambuhan.
Dengan diperkenalkannya cisplatin ke dalam uji klinis di pertengahan 1970-an,
Hong et al. mengkombinasikan cisplatin dengan 5-7 hari infus kontinyu bleomisin dan
diamati secara keseluruhan. Ditemukan tingkat respons 75%, dengan 20% respons
lengkap terlihat. Peneliti lain menambahkan vinblastine, vincristine, atau metotreksat ke
kombinasi dua obat dan memiliki hasil yang serupa. Sebuah alternatif dan mungkin
regimen yang lebih efektif diuji pada 1980-an di Wayne State University, yakni cisplatin
(100 mg/m2) diikuti infus 5-FU (1000 mg/hari) selama 5 hari. Dalam uji coba Tahap II,
regimen ini menghasilkan tingkat respons keseluruhan setinggi 93%, dan 54% tingkat
respons lengkap dilaporkan ketika tiga siklus selesai diberikan. Penggunaan 5-FU
tampaknya ditoleransi lebih baik dari bleomycin, tanpa ada fenomena alergi atau
toksisitas paru-paru.
Ensley et al. dari Wayne State University melaporkan tingkat respons lengkap
yang tinggi dengan penggunaan lima atau enam rangkaian cisplatin dan 5-FU bergantian
dengan methotrexate, leucovorin, dan 5-FU. Dalam satu penelitian, tingkat respons
lengkap mencapai 65% di pasien yang menyelesaikan protokol, meskipun toksisitas
sangat kuat, dan sekitar sepertiga dari pasien mengundurkan diri dari studi awal.
Meskipun terdapat potensi perbaikan angka respons, penerapan regimen alternatif belum
ditunjukkan. Kelompok peneliti ini dan yang lainnya menunjukkan bahwa respons
terhadap IC berkorelasi dengan respons terhadap RT selanjutnya. Dengan demikian,
pasien yang tumornya resisten terhadap IC berbasis cisplatin memiliki kemungkinan
besar untuk tidak menanggapi RT.
Sebagian besar pihak berwenang setuju bahwa uji coba acak yang
menggabungkan faktor stratifikasi yang sesuai dan variabel prognostik dengan periode
tindak lanjut yang memadai diperlukan untuk menarik kesimpulan tentang efek IC pada
DFS dan OS. Hasil banyak uji coba terkontrol acak dari IC sebelum operasi, RT, atau
keduanya telah diterbitkan.
Head and Neck Contracts Program yang disebutkan sebelumnya, uji coba
Southwest Oncology Group, dan uji coba VA Laryngeal Cancer Study Group, merupakan
studi multi institusional dan acak. Para pasien dalam semua studi memiliki penyakit lokal
stadium lanjut dan kanker kepala dan leher yang masih dapat dioperasi, dan kelompok
yang mendapatkan pengobatan seimbang dengan stadium tumor / nodus dan situs primer.
Head and Neck Contracts Program menempatkan pasien secara acak untuk menerima
salah satu dari tiga perawatan berikut: (1) operasi diikuti dengan penyinaran; (2) IC
dengan satu siklus cisplatin, plus bleomycin diikuti dengan operasi dan iradiasi; dan (3)
IC, operasi, iradiasi, dan kemoterapi pemeliharaan dengan cisplatin selama 6 bulan.
Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk ketiga regimen adalah 35%, 37%, dan 45%
masing-masing; perbedaannya tidak signifikan secara signifikan. Namun, waktu
perkembangan metastasis jauh dan frekuensi metastasis jauh sebagai situs pertama
kekambuhan secara signifikan lebih rendah pada pasien dalam kelompok yang
mendapatkan kemoterapi pemeliharaan daripada di dua grup lainnya. Sebuah
subkelompok analisis juga menemukan perbedaan yang signifikan dalam waktu DFS
untuk pasien yang menerima kemoterapi pemeliharaan untuk tumor rongga mulut primer
dan untuk penyakit N1 atau N2. Dalam retrospeksi, tidak mengejutkan bahwa uji coba ini
tidak menunjukkan peningkatan waktu OS, karena hanya satu siklus cisplatin dan
bleomycin yang diberikan sebelumnya operasi, yang menghasilkan tingkat respons yang
relatif rendah yakni sebesar 37%.
Dalam uji coba Southwest Oncology Group, pasien dipilih secara acak untuk
menerima baik tiga siklus cisplatin, bleomycin, methotrexate, dan vincristine sebelum
operasi dan RT atau standar pengobatan dengan operasi dan RT. Waktu kelangsungan
hidup rata-rata adalah 30 bulan untuk pasien dalam kelompok pengobatan standar dan 18
bulan bagi mereka yang berada di kelompok IC. Tingkat metastasis jauh adalah 49%
dengan pengobatan standar dan 28% dengan IC. Meskipun perbedaan dalam waktu
kelangsungan hidup dan pola kekambuhan sangat terlihat, mereka tidak mencapai
signifikansi statistik. Uji coba ini gagal mencapai tujuan tujuannya dan memiliki tingkat
ketidakpatuhan yang tinggi; hanya 56% pasien diberikan ke IC yang menyelesaikan
pengobatan per protokol.
Domenge et al. telah melaporkan uji coba Fase III di dimana 318 pasien dengan
SCC orofaring lokal stadium lanjut secara acak menerima IC dengan cisplatin dan 5-FU
diikuti dengan pengobatan lokoregional atau terapi locoregional sendiri. OS lebih baik
pada kelompok kemoterapi (median, 5.1 vs. 3,3 tahun; P = 0,03).
Data yang menjanjikan telah muncul dari studi non-bedah yang berfokus pada
preservasi laring. Studi grup VA Laryngeal Cancer telah dibahas sebelumnya. Pasien
dengan penyakit stadium III dan IV yang masih dapat dioperasi secara acak menerima
baik terapi standar dengan laringektomi total dan RT pasca operasi atau maksimal tiga
siklus cisplatin dan Kemoterapi 5-FU diikuti dengan RT. Pembedahan disediakan untuk
menyelamatkan pasien dengan penyakit persisten atau berulang. Jika pasien tidak
memiliki setidaknya respons parsial di situs utama setelah dua siklus kemoterapi, mereka
segera menjalani operasi. Tingkat respon lengkap dan parsial setelah dua siklus
kemoterapi adalah 85%, dan secara patologis mengkonfirmasi tingkat respon lengkap di
situs utama adalah 64%. Pada median tindak lanjut periode 33 bulan, tidak ada perbedaan
yang signifikan yang dilaporkan dalam waktu kelangsungan hidup di antara kedua
kelompok. Namun, pola kekambuhan berbeda: kekambuhan di situs utama adalah 2%
untuk kelompok yang menjalani operasi dibandingkan dengan 12% untuk kelompok
kemoterapi (P = .0005); tingkat kekambuhan nodus regional serupa (P = 0,305); tingkat
metastasis jauh masing-masing adalah 17% dan 11% (P = .016); dan tingkat keganasan
primer kedua adalah 6% dan 2%, masing-masing (P = 0,029). Setelah tindak lanjut dalam
3 tahun, 66% dari pasien yang berhasil hidup dalam kelompok perawatan IC memiliki
kondisi yang laring yang bertahan dan berfungsi. Hasil serupa dilaporkan oleh studi
Organization for Research and Treatment for Cancer (EORTC), yang membandingkan
cisplatin dan 5-FU IC diikuti oleh RT dengan laryngopharyngectomy dan iradiasi pada
pasien dengan kanker hipofaring lokal stadium lanjut. Tidak terdapat perbedaan waktu
kelangsungan hidup yang dilaporkan antara tiap kelompok, dan 28% dari pasien yang
menerima kemoterapi konkomitan dan radiasi hidup dengan laring fungsional pada 3
tahun. Tingkat preservasi laring adalah 42% pada 3 tahun, dan hanya kematian akibat
penyakit lokal yang dianggap sebagai kegagalan pengobatan. Dalam tindak lanjut studi
VA, Integroup Head and Neck melakukan studi tiga-kelompok prospektif untuk
membandingkan IC dengan cisplatin dan 5-FU diikuti oleh RT, RT saja, dan RT dengan
cisplatin bersamaan. Data tindak lanjut sepuluh tahun diuraikan pada Tabel 76.1
Nilai dari IC sebagai terapi awal untuk pasien dengan SCC rongga mulut lokal
stadium lanjut telah diuji. Licitra et al. mengacak 198 pasien ke IC dengan cisplatin (100
mg/m2 hari 1) dan 5-FU (infus 1000 mg/m2/hari selama 5 hari) diikuti dengan reseksi
bedah atau operasi konvensional langsung di awal. Tiga siklus diberikan kepada pasien
dengan tumor yang merespon. RT pasca operasi diberikan kepada pasien dengan temuan
patologis berisiko tinggi, dan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik yang
ditemukan antara kelompok studi dalam kontrol tumor lokoregional atau jauh atau OS.
Pasien yang mencapai respon lengkap secara patologis terhadap kemoterapi telah
meningkatkan waktu kelangsungan hidup 5 tahun (76% vs 41% pada yang lain). Selain
itu, pasien dalam kelompok induksi lebih kecil kemungkinannya menjalani
mandibulektomi. Penanda biologis prediktif untuk kemoterapi dalam pengaturan ini
belum teridentifikasi. Baru-baru ini, Zhong et al. memasukkan 256 pasien dengan SCC
rongga mulut lokal stadium lanjut dalam percobaan prospektif acak untuk
membandingkan pasien yang menerima IC dengan cisplatin (75 mg/m2), docetaxel (75
mg/m2), dan infus 5-FU (750 mg/m2/hari selama 5 hari) selama dua siklus, diikuti
dengan reseksi bedah dan RT pasca operasi versus operasi dan RT. Tidak terdapat
perbedaan signifikan yang diamati pada DFS (HR, 0,974) atau OS (SDM, 0,977); tetapi
sekali lagi, dalam analisis kelompok retrospektif, pasien yang mencapai respons besar
terhadap kemoterapi mengalami perbaikan kontrol tumor lokoregional dan peningkatan
OS.
Dua uji coba yang lebih tua telah menunjukkan peningkatan dalam waktu
kelangsungan hidup untuk pasien yang diobati dengan kemoterapi. Dalam Studi Italia
skala besar, Paccagnella et al. mengamati peningkatan dalam kontrol lokal, tingkat
metastasis, dan waktu kelangsungan hidup untuk pasien dengan tumor yang tidak dapat
dioperasi. Dalam kajian lanjutan kepada Head and Neck Contracts Program, Jacobs et al.
melaporkan peningkatan waktu kelangsungan hidup untuk subkelompok dengan tumor
rongga mulut primer dan penyakit nodal terbatas. Sebagai tambahan, beberapa percobaan
telah menunjukkan penurunan tingkat metastasis jauh setelah pemberian IC.
Uji coba ini telah membantu mengklarifikasi banyak masalah. Secara keseluruhan
tingkat respon terhadap kemoterapi berbasis cisplatin berkisar dari 60% hingga 90%,
dengan tingkat respon klinis lengkap 20% hingga 30%. Waktu kelangsungan hidup lebih
baik pada pasien dengan respon lengkap daripada pada pasien tanpa respon, dan respon
patologis lengkap dapat dilihat pada sekitar 30% pasien dengan respon klinis yang
lengkap. Respon terhadap kemoterapi memprediksi respon terhadap RT. Tumor yang
tidak menunjukkan respon terhadap kemoterapi umumnya tidak merespon radiasi dengan
baik. IC tampaknya tidak menghasilkan peningkatan tingkat komplikasi bedah atau RT.
Faktor prognostik paling kritis untuk respon terapi adalah lokasi tumor, tahap nodal, dan
jenis kemoterapi. Meskipun belum ada manfaat dalam perbaikan waktu OS, penurunan
signifikan terjadi pada tingkat metastasis jauh dengan IC. Terakhir, modalitas ini sebagai
komponen terapi sekuensial dapat berkontribusi pada preservasi organ dan peningkatan
kualitas hidup seperti yang ditunjukkan dalam studi preservasi organ laring. Namun, lebih
banyak pekerjaan di bidang ini diperlukan, serta tindak lanjut jangka panjang,
sehubungan dengan preservasi fungsi menelan dalam pengaturan IC diikuti oleh CRT,
terutama pada pasien dengan kanker orofaring dan hipofaring.
Dengan pengembangan kombinasi tiga obat yang berpotensi lebih efektif,
ketertarikan pada bagaimana cara memanfaatkan strategi pengobatan berurutan telah
meningkat. Hitt et al. membandingkan cisplatin dan 5-FU dengan kombinasi tiga obat
paclitaxel (175 mg/m2 hari 1), cisplatin (100 mg/m2 hari 2), dan dosis modifikasi 5-FU
(500 mg/m2/hari infus terus menerus hari ke-2 sampai 6) atau terapi
paclitaxel/cisplatin/5-FU (PCF). Respon lebih baik muncul pada program eksperimental
(33% respon lengkap vs. 14% untuk kelompok dua obat), tanpa peningkatan keseluruhan
tingkat toksisitas akut. Memang, tingkat mukositis tampak rendah dengan dosis 5-FU
yang dimodifikasi. Mukositis derajat 2 hingga 4 terjadi pada 16% pasien yang menerima
PCF dibandingkan dengan 53% pasien diobati dengan cisplatin dan 5-FU. Neuropati
perifer yang signifikan terjadi pada 8% pasien yang menerima PCF. Mengikuti IC, pasien
menerima radiasi harian bersamaan, dan cisplatin (100 mg/m2) diberikan pada hari 1, 22,
dan 43. Pasien yang mendapat kombinasi tiga obat menunjukkan kecenderungan OS yang
lebih panjang (P = 0,06); Namun, kelompok pasien yang penyakitnya didefinisikan
sebagai "tidak dapat dioperasi" mengalami manfaat yang lebih jelas (P = 0,004).
Studi selanjutnya menghasilkan keberhasilan yang luar biasa. Sebuah studi
EORTC Fase III yang melibatkan 358 pasien (TAX 323) membandingkan cisplatin dan 5-
FU dengan docetaxel (75 mg/m2 hari 1), cisplatin (75 mg/m2 hari 1), dan 5-FU (750
mg/m2/hari selama 5 hari), atau TPF. Setelah IC diberikan selama empat siklus, semua
pasien menerima RT sebagai pengobatan modalitas tunggal. Dengan tindak lanjut rata-
rata 32,5 bulan, TPF menghasilkan respon tumor yang unggul, dengan perbaikan
signifikan pada PFS (11 vs. 8,2 bulan) dan OS (18,8 vs. 14,5 bulan) dibanding PF.
Kematian karena racun (5,5% vs 2,3%) diamati pada kelompok cisplatin dan 5-FU.
Dalam uji coba TAX 324, 501 pasien penyakit lokal stadium lanjut tanpa metastasis jauh
secara acak menerima induksi docetaxel, cisplatin, plus fluorouracil (TPF) atau cisplatin,
dan fluorouracil (PF). Kemoradioterapi konkuren menggunakan carboplatin mingguan
diberikan pasca induksi. Perkiraan OS 3 tahun secara signifikan meningkat pada
pemberian TPF dibandingkan dengan PF (62% vs. 48%). Kontrol lokoregional juga lebih
baik dengan kelompok TPF, tanpa kejadian metastasis jauh yang signifikan. Terlebih,
hasil jangka panjang TAX324 pada 5 tahun pasca induksi secara konsisten menunjukkan
manfaat pada waktu kelangsungan hidup dengan pemberian TPF dibandingkan PF (52%
vs. 42%). Meta-analisis dari 1772 pasien dari lima percobaan yang membandingkan TPF
dengan PF, melaporkan OS dan PFS unggul pada pemberian TPF dengan median tindak
lanjut 4,9 tahun. Studi-studi ini telah melaporkan penurunan yang signifikan dalam
perkembangan, kegagalan lokoregional, dan kegagalan jauh dengan pemberian TPF
daripada PF, mendukung pemberian IC dengan TPF.
Kesimpulan yang membingungkan muncul saat membandingkan efikasi
kemoradioterapi sekuensial dengan kemoradioterapi konkuren. Uji coba prospektif Tahap
III (Gambar. 76.3), DeCIDE atau Docetaxel-Based Chemotherapy Plus or Minus IC to
Decrease Events in Head and Neck Cancer, dilakukan untuk menentukan apakah IC
sebelum CRT lebih meningkatkan kelangsungan hidup dibandingkan dengan CRT saja
pada pasien dengan penyakit N2 atau N3. 280 pasien secara acak dipilih untuk menerima
CRT saja (docetaxel, fluorouracil, dan hidroxiurea plus RT 0,15 Gy setiap dua kali/hari
minggu lainnya) versus dua siklus IC 21 hari (docetaxel 75 mg/m2 hari 1, cisplatin 75
mg/m2 hari 1, dan infus fluorouracil 750 mg/m2 pada hari 1 sampai 5) diikuti dengan
regimen CRT yang sama. Persetujuan pasien lambat, dan studi ini kurang sumber daya.
Pada tindak lanjut 30 bulan, tidak terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik pada
OS (HR, 0,91; 95% CI, 0,59 hingga 1,41) ditemukan. Tidak ada keuntungan yang
dilaporkan dalam hal PFS atau OS untuk kelompok sekuensial. Toleransi pasien dan
toksisitas terkait pengobatan seperti yang diperkirakan, dengan perubahan hematologi
lebih besar di kelompok IC (47% vs 28%) selama Fase RT tetapi tanpa perubahan
kepatuhan keseluruhan terhadap CRT.
 Uji Coba IC Followed by Concurrent Chemoradiotherapy (Sequential
Chemoradiotherapy) Versus Concurrent Chemoradiotherapy Alone in Locally Advanced
Head and Neck Cancer (PARADIGM) memiliki format yang lebih kompleks. Pasien
dengan stadium III atau IV secara acak masuk ke kelompok eksperimen dan menerima
TPF dengan docetaxel (75 mg/m2 hari 1), cisplatin (100 mg/m2 hari 1), dan 5-FU (1000
mg/m2/hari sebagai infus kontinu hari 1 sampai 4) selama tiga siklus sebelumnya,
kemudian dilanjutkan dengan RT harian carboplatin mingguan (AUC 1.5) bagi pasien
yang merespons dan docetaxel konkomitan dan tambahan RT yang dipercepat bagi yang
tidak merespons. Kelompok kontrol terdiri dari RT fraksinasi yang dipercepat dengan dua
administrasi cisplatin konkomitan dari 100 mg / m2. Pengumpulan persetujuan juga
lambat dalam penelitian ini, dan penelitian ditutup setelah masuknya 145 pasien. Tidak
ditemukan manfaat untuk program induksi, dan toksisitasnya tinggi: empat kematian
terjadi selama atau setelah IC, dan OS 3 tahun adalah 73% di kelompok induksi dan 78%
di kelompok kontrol CRT.
Serupa, uji coba Fase III secara acak dari Spanish Head and Neck Cancer
Cooperative Group telah mempelajari efikasi IC diikuti oleh CRT versus CRT saja
sebagai pengobatan yang kanker kepala dan leher yang tidak dapat dioperasi. Sebanyak
439 pasien secara acak dipilih untuk menerima kemoradioterapi konkuren dengan
cisplatin dan ke IC yang menerima TPF atau PF, diikuti dengan kemoradioterapi dengan
cisplatin. PFS, kegagalan waktu pengobatan, dan OS tidak signifikan secara statistik
antara kedua grup. Sekitar 50% pasien tidak menyelesaikan radiasi dan kemoterapi
menunjukkan kepatuhan pengobatan yang buruk.
Jadi mengapa hasilnya mengecewakan dalam penelitian ini? Hal ini mungkin
dapat dijelaskan dengan munculnya OPC positif-HPV, dengan demikian, dengan
prognosis yang lebih baik pada kelompok kontrol CRT, sebagai faktor yang berpotensi
mempersulit. Di kedua studi, orofaring adalah lokasi utama pada sekitar 60% pasien,
karena seringkali penyakit HPV-positif ditemukan awalnya dengan metastasis nodal dan
pada pasien dengan status medis umum yang baik yang akan memenuhi syarat untuk
program pengobatan kombinasi. Sayangnya, kami belum memiliki studi molekuler tumor
untuk mengkonfirmasi hasil ini.
Sementara itu, uji coba kontrol acak dari Eropa baru-baru ini melaporkan efikasi
dari terapi sekuensial, membandingkannya dengan pemberian kemoradiasi saja pada
pasien dengan SCCHN lokal stadium lanjut. Data berasal dari analisis akhir dari 414
pasien yang dipilih secara acak menjadi dua kelompok besar. Satu kelompok menerima
kemoradioterapi konkomitan saja dengan PF atau cetuximab; kelompok IC lain menerima
tiga siklus induksi TPF diikuti secara kemoradioterapi konkomitan dengan PF atau
cetuximab. Pada median tindak lanjut 44,8 bulan, OS secara signifikan lebih tinggi di
kelompok IC (58% vs. 47%). Selain itu, kelompok IC memiliki respon lengkap (P =
0,0028) dan PFS (P = 0,013) dan kontrol lokoregional (P = 0,036) yang lebih tinggi.
Kepatuhannya juga tidak dipengaruhi oleh pengobatan konkomitan. Derajat manfaat IC
bisa berbeda-beda tergantung jenis strategi pengobatan konkomitannya. Namun, uji coba
ini menyimpulkan berbeda tetap tidak pasti. Oleh karena itu, studi prospektif lebih lanjut
diperlukan untuk mengidentifikasi regimen optimal untuk kemoradioterapi sekuensial.
Meskipun masih banyak ketertarikan dalam terapi sekuensial, khususnya untuk
pasien yang berisiko tinggi mengembangkan metastasis jauh, potensi adanya toksisitas
tambahan dan penundaan atau kompromi dalam terapi lokal definitif terlihat jelas.
Perencanaan studi IC kemungkinan besar paling dapat diterapkan pada pasien dengan
penyakit stadium lanjut atau metastasis nodal leher bawah saat diagnosis—dimana
mereka adalah pasien dengan risiko terbesar untuk metastasis jauh setelah terapi lokal
yang efektif. Kami mengantisipasi bahwa studi Fase I dan II di masa depan akan
mengevaluasi inovasi dan program terapi sistemik baru dengan integrasi molekuler agen
target.
Singkatnya, IC sangat aktif, dan respon tumor telah diamati pada sebagian besar
pasien. TPF adalah model yang paling baru diuji; strategi induksi telah jelas
menunjukkan kontribusi preservasi organ dan mengurangi risiko metastasis jauh dan juga
untuk memberikan kesempatan bagi evaluasi titik akhir klinis dan molekuler lainnya.
Pengembangan IC yang semakin efektif pada akhirnya dapat menghasilkan pengendalian
penyakit lokal yang lebih baik setelah RT. Beberapa percobaan gagal untuk menunjukkan
manfaat yang jelas dari kemoradioterapi sekuensial dibanding kemoradioterapi konkuren
pada SCCHN stadium lanjut. Oleh karena itu, hasil studi yang berbeda satu sama lain dan
saling bertentangan, efikasi modalitas kemoradioterapi saat ini belum diputuskan.
Namun, dengan pertimbangan dan persetujuan dari pasien dan dokter, terapi sekuensial
dapat dipertimbangkan untuk dipilih pasien yang memiliki status kinerja sangat baik
dengan risiko tinggi kekambuhan jauh dan lokoregional. Kami mengantisipasi bahwa di
masa depan, stadium klinis, teknologi pencitraan yang lebih maju dan studi molekuler
tumor akan diperlukan untuk mengidentifikasi populasi yang benar-benar mendapat
manfaat dari pendekatan ini.
KEMOTERAPI SISTEMIK UNTUK PENYAKIT KAMBUH ATAU
METASTASIS
Manajemen sistemik dari kanker kepala dan leher berulang menjadi perhatian utama,
karena 30% sampai 50% pasien dengan stadium SCCHN lokal lanjut saat diagnosis
akhirnya mati karena penyakit berulang di dalam jangka 5 tahun. Metastasis jauh
diidentifikasi pada sekitar sepertiga dari pasien, tetapi autopsi dapat menentukan adanya
penyakit di hingga 60%. Tujuan utama dari kemoterapi konvensional digunakan untuk
paliatif bertujuan untuk meringankan ketidaknyamanan dan memperpanjang
kelangsungan hidup. Pasien dengan penyakit lokal lanjut berulang atau SCCHN yang
menyebar memiliki waktu kelangsungan hidup rata-rata 6 sampai 9 bulan, dan 25% hidup
selama 1 tahun. Pasien tumor yang menunjukkan respon baik terhadap kemoterapi
memiliki kontrol gejala dan OS yang lebih baik.

FAKTOR PROGNOSTIK
Banyak percobaan kemoterapi telah dianalisis untuk menentukan faktor yang akan
memprediksi respon baik terhadap kemoterapi dengan umur panjang. Untuk pasien
dengan penyakit berulang, faktor pada prognosis buruk adalah status kinerja rendah, gizi
buruk, beban tumor yang besar, durasi DFS pendek setelah terapi primer, dan
kekambuhan tumor lokoregional setelah RT, dan pembedahan sebelumnya.
Perkembangan tumor selama atau segera setelah operasi atau RT, khususnya jika berada
di wilayah yang dioperasikan atau volume RT, merupakan pertanda buruk. Dalam
keadaan ini, respon terhadap kemoterapi konvensional cenderung marjinal dan singkat,
tanpa dampak pada waktu kelangsungan hidup. Namun, respon terhadap pengobatan dan
durasi pengendalian tumor dapat diperpanjang, lebih sering dengan paru-paru diikuti oleh
tulang sebagai situs utama metastasis dan pada pasien dengan laju penyakit yang lebih
lambat dan interval panjang dari pengobatan primer ke waktu kekambuhan. Secara
umum, pasien yang merespons ini memiliki status kinerja yang baik, tidak kurang gizi,
dan belum pernah menerima kemoterapi sebelumnya untuk penyakit berulang. Pengaruh
status HPV pada respon dan luaran kelangsungan hidup untuk pasien dengan penyakit
metastasis jauh berada di bawah pengawasan.
Lebih banyak data retrospektif berasal dari analisis metastasis paru-paru pada pasien
dengan kanker kepala dan leher primer. Manajemen umumnya bergantung pada lokasi,
ukuran, dan jumlah lesi metastasis dan status klinis keseluruhan pasien. Metastasis paru-
paru terisolasi atau penyakit oligo metastatik terjadi pada 20% hingga 30% dari pasien
dengan kanker kepala dan leher dan biasanya dikelola dengan reseksi bedah dan berhasil
memperpanjang kelangsungan hidup. Badan stereotaktik RT juga digunakan untuk
mengobati satu atau beberapa metastasis paru, tetapi luaran kelangsungan hidup jangka
panjang belum diketahui. Jenis kelamin laki-laki, kanker rongga mulut, metastasis
kelenjar getah bening, interval bebas penyakit kurang dari 24 bulan, dan reseksi tidak
lengkap terkait dengan luaran post metastasectomy yang buruk. Penelitian retrospektif
melaporkan tingkat komplikasi pasca operasi 14,4% dengan 0% 30 hari kematian, dan
tingkat kelangsungan hidup 5 tahun bervariasi dari 26,5% menjadi 35,5% setelah
metastasectomy paru. Tindak lanjut reguler setelah pengobatan kanker kepala dan leher
primer sangat penting untuk mengenali penyakit oligo metastatik untuk evaluasi bedah
awal karena metastasektomi paru-paru dianggap aman dan berpotensi kuratif bagi pasien
tertentu dengan tumor primer yang telah diobati. Kemoterapi paliatif dan pengobatan
suportif terbaik tetap menjadi andalan pengobatan metastasis jauh.
Pada bagian berikut, kita akan membahas penggunaan agen tunggal dan kemoterapi
kombinasi untuk pengobatan paliatif pada SCCHN berulang atau metastatik. Kemudian,
kami akan mempertimbangkan pengalaman klinis dengan obat yang ditargetkan secara
molekuler. Rencana untuk integrasi ekstensif agen "biologis" ke dalam pengobatan
sistemik armamentarium dan individualisasi pengobatan di SCCHN hanya bersifat
formatif saat ini. Untuk bacaan tambahan tentang ini subjek, literatur Shin dan Khuri
menawarkan ulasan yang sangat bagus.

AGEN TUNGGAL
Tingkat respon, lengkap dan parsial, SCC berulang atau metastatik ke agen yang biasa
digunakan adalah 10% sampai 30%, dan obat-obatan paling umum digunakan adalah
senyawa platin (cisplatin dan carboplatin), taxanes (docetaxel dan paclitaxel), 5-FU,
methotrexate, dan cetuximab. Secara umum, literatur yang lebih tua menunjukkan
sepertiga pasien memiliki respon yang baik terhadap pengobatan. Kriteria respon
sebelumnya agak kurang ketat daripada saat ini. Menurut Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors (RECIST), respon parsial didefinisikan sebagai pengurangan dalam
dimensi tumor terbesar sebesar 30%. Sebagian besar respon terhadap agen tunggal
bersifat parsial, seperti yang ditunjukkan oleh kriteria klinis dan pencitraan, dan kurang
dari 5% pasien yang memiliki respon lengkap. Durasi respon cenderung singkat dan
berlangsung hanya 2 sampai 4 bulan, dan waktu kelangsungan hidup rata-rata adalah 6
sampai 9 bulan. Metotreksat dan cisplatin adalah agen tunggal yang paling banyak
dipelajari untuk penyakit ini, dan mereka mungkin masih dianggap sebagai penggunaan
standar, tetapi kebanyakan praktisi di Amerika Serikat menggunakan platin dan taxane
atau regimen kombinasi obat platin dan 5-FU untuk pasien yang secara medis mampu
mentolerir kombinasi ini. Terapi agen tunggal biasanya dipertimbangkan untuk pasien
yang kondisinya tidak cocok untuk kemoterapi kombinasi dan yang belum mendapat
pengobatan karena kanker kepala dan leher berulang atau metastatik. Biasanya taxane,
platinum (cisplatin dan carboplatin), methotrexate, atau cetuximab digunakan sebagai
agen tunggal.
Methotrexate sebelumnya banyak digunakan untuk penatalaksanaan SCCHN, dan terapi
dengan obat ini relatif tidak beracun, murah, dan nyaman. Tingkat respon terhadap dosis
konvensional bervariasi antara 10% dan 50% dan rata-rata 30%, dan pengobatan
mingguan dengan dosis kisaran 40 sampai 60 mg/m2 lebih unggul untuk pengobatan dua
kali bulanan atau bulanan. Levitt et al. telah menunjukkan secara in vitro bahwa ketika
dosis metotreksat sedang hingga tinggi digunakan dengan penyelamatan leucovorin, hasil
indeks terapeutik yang ditingkatkan dari tingginya tingkat intraseluler obat yang terkait
dengan penyelamatan selektif jaringan sehat. Hasil awal uji coba percontohan dosis
metotreksat sedang atau tinggi menyarankan perbaikan dalam tingkat respon untuk pasien
dengan kanker kepala dan leher. Namun, tidak ada manfaat kelangsungan hidup yang
jelas dari dosis yang lebih tinggi, setinggi 5000 mg, dari uji coba acak prospektif hingga
membandingkan dosis konvensional dengan metotreksat dosis sedang atau tinggi, dengan
atau tanpa penyelamatan leucovorin, dan pendekatan tersebut sudah lama tidak
digunakan.
Cisplatin dikaitkan dengan tingkat respons yang berkisar dari 10% hingga sekitar 30%,
dengan beberapa melaporkan respon lengkap dalam dan durasi perolehan respon 2 hingga
4 bulan. Uji Coba Kontrol yang membandingkan metotreksat dengan cisplatin tidak
menemukan perbedaan dalam tingkat respons atau waktu kelangsungan hidup antara
keduanya, tetapi mencatat toksisitas yang sangat berbeda. Keuntungan cisplatin
dibandingkan metotreksat adalah tingkat respon yang relatif cepat dan kebutuhan
administrasi yang lebih jarang, setiap 3 sampai 4 minggu. Cisplatin telah dipelajari pada
dosis yang berbeda untuk menentukan apakah ada efek dosis dengan respon yang
dihasilkan. Dalam perbandingan 60 mg/m2 dan 120 mg/m2, Veronesi et al. tidak
menemukan perbedaan dalam tingkat respons. Forastiere et al. melakukan uji coba pilot
untuk mengevaluasi dosis 200 mg/m2 dan menemukan tingkat respons mencapai 73%
atau dua kali lipat dari yang diharapkan dari dosis konvensional. Meskipun temuan ini
menyarankan manfaat dari dosis yang lebih tinggi, neurotoksisitas yang terkait telah
membatasi penggunaan pendekatan ini.
Beberapa agen yang lebih baru, terapi target akan dibahas kemudian, yang sedang
dipelajari sebagai agen tunggal pada pasien yang berada di populasi berbeda.
KEMOTERAPI KOMBINASI
Dalam usaha meningkatkan tingkat respon dan waktu kelangsungan hidup,
kemoterapi kombinasi dikembangkan. Banyak regimen kemoterapi kemoterapi telah
dievaluasi dalam uji coba Tahap II yang melibatkan pasien dengan kanker kepala dan
leher berulang. Seringkali, hasilnya menunjukkan tingkat respons yang lebih tinggi yang
diharapkan dari terapi agen tunggal dengan metotreksat atau cisplatin. Namun, durasi
rata-rata respon masih berkisar antara 3 sampai 4 bulan, dan keuntungan kelangsungan
hidup rata-rata belum jelas ditunjukkan untuk kemoterapi kombinasi sitotoksik
konvensional dibanding agen tunggal. Apalagi regimen ini mungkin rumit untuk dikelola
dan memiliki efek racun yang lebih besar dari terapi agen tunggal.
Paling sering, uji coba komparatif prospektif dimana pasien secara acak
ditempatkan dan dikelompokkan untuk variabel prognostik diperlukan untuk menentukan
manfaat terapeutik dari regimen obat baru atau inovatif. Uji coba multi lembaga
dirancang dengan baik dengan mempertimbangkan faktor prognostik cenderung
menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam tingkat respon antara pengobatan
kombinasi dan agen tunggal pada kelompok kontrol. ECOG membandingkan regimen
rawat jalan cisplatin, bleomycin, dan metotreksat dengan metotreksat mingguan. Tingkat
respons terhadap terapi agen tunggal dengan metotreksat adalah 35%, dan untuk
kombinasi, angkanya mencapai 48%— sebuah peningkatan yang signifikan (P = 0,04).
Namun, toksisitasnya lebih besar pada terapi kombinasi, tanpa perbedaan waktu
kelangsungan hidup.
Southwest Oncology Group melaporkan perbandingan dari cisplatin dengan 5-FU,
carboplatin dengan 5-FU, dan metotreksat mingguan. Tingkat respons untuk ketiga
kelompok adalah 32%, 21%, dan 10%, masing-masing. Perbedaan yang signifikan dalam
tingkat respons diamati antara kombinasi cisplatin dan metotreksat (P <.001). Cisplatin
dan 5-FU juga dikaitkan secara signifikan lebih beracun daripada metotreksat;
carboplatin dengan 5-FU tergolong memiliki toksisitas tingkat menengah. Terlepas dari
temuan ini, waktu kelangsungan hidup rata-rata tidak berbeda dan bervariasi antara 5,6
dan 6,6 bulan. Studi ketiga menunjukkan perbedaan tingkat respon membandingkan
penggunaan kombinasi cisplatin dan 5-FU dengan masing-masing obat sendiri. Tingkat
respons terhadap kombinasi adalah 40% dibandingkan dengan 18% untuk cisplatin dan
15% untuk 5-FU infus kontinyu (P < 0,01). Meskipun waktu kelangsungan hidup rata-
rata tidak berbeda, sebuah analisis pasien yang bertahan lebih dari 9 bulan menunjukkan
tingkat kelangsungan hidup mencapai 40% pada kelompok kombinasi dibandingkan 27%
pada cisplatin dan 24% pada 5-FU (P < .05). Dua uji coba terakhir menunjukkan tingkat
respon yang mirip pada cisplatin dan 5-FU, yang diberikan dengan dosis dan jadwal yang
sama. Cisplatin (100 mg/m2) dengan infus 5-FU (1000 mg/m2/hari) selama 4 hingga 5
hari menjadi regimen obat yang paling umum digunakan untuk pengobatan pasien
dengan kanker kepala dan leher, baik untuk paliatif maupun program modalitas
kombinasi. Hasil dari uji coba sampel besar ini mengungkapkan bahwa tingkat respon
sebesar 30% dapat diharapkan dari kombinasi cisplatin dan 5-FU pada pasien dengan
kanker kepala dan leher berulang. Clavel et al. juga mengamati perbedaan antara
kemoterapi kombinasi dan agen tunggal. Mereka menemukan tingkat respon yang lebih
tinggi untuk kombinasi dua obat berbasis cisplatin dibanding terapi agen tunggal
methotrexate - 34%, 31%, dan 15%.
Dalam usaha untuk membandingkan efikasi dari cisplatin dan 5-FU dibanding
cisplatindan paclitaxel, ECOG mengadakan uji coba prospektif Fase III pada 218 pasien
dengan penyakit metastasis berulang. Pasien secara acak diberikan cisplatin (100 mg/m2
pada hari 1) diikuti dengan infus 5-FU (1000 mg/m2/hari selama 4 hari) atau cisplatin (75
mg/m2) dan paclitaxel (175 mg/m2 pada hari 1). Respon tumor 27% diamati pada
kelompok cisplatin - 5-FU dan 26% pada kelompok cisplatin-paclitaxel, dengan
toksisitas yang serupa. Tidak ditemukan perbedaan kelangsungan hidup yang jelas. Dari
uji klinis acak ini, ditemukan bahwa tingkat respon yang lebih tinggi dapat dicapai
dengan regimen kemoterapi kombinasi. Toksisitas lebih parah dibandingkan agen
tunggal, dan median waktu kelangsungan hidup keseluruhan tidak terlalu membaik dari
kebanyakan pasien yang diobati.
Uji coba multisenter Fase II, SWOG Study S0329, dilakukan untuk menentukan
visibilitas, tolerabilitas, dan efikasi dari kombinasi dua mingguan gemcitabine-paclitaxel
pada pasien dengan SCCHN kambuhan atau metastatik. Pasien dengan riwayat operasi
definitif dan/atau terapi radiasi dan/atau kemoradiasi atau tanpa terapi apapun
sebelumnya disertakan. Total 63 pasien yang dapat dievaluasi, mendapatkan gemcitabine
(3000 mg/m2) dan paclitaxel (150 mg/m2) pada hari pertama dan 15 setiap siklus 28 hari.
Tingkat respon tumornya mencapai 28% dan median PFS dan OS nya adalah 4 dan 8
bulan. OS lebih dari 7.5 bulan dan dengan KTD yang dapat diterima menunjukkan bahwa
kombinasi gemcitabine-paclitaxel merupakan regimen yang cukup manjur dan ditoleransi
dengan baik. Regimen yang berbahan dasar nonplatinum ini dapat dipertimbangkan
untuk pasien yang tidak dapat menerima kemoterapi dengan regimen berbahan dasar
platinum. Akan tetapi, literatur tidak dapat menilai apakah gemcitabine-paclitaxel lebih
baik dari terapi agen tunggal taxane. Uji coba prospektif dengan sampel besar diperlukan
untuk menjamin efikasi dari regimen ini.

TERAPI TARGET
Faktor-faktor prognostik klinis dan histologis untuk kanker kepala dan leher telah
dibahas sebelumnya. Setelah eksisi bedah, faktor-faktor yang menunjukkan peningkatan
risiko kekambuhan tumor termasuk margin bedah positif, adanya metastasis nodal,
penyebaran ekstrakapsular sel tumor ke dalam jaringan lunak leher, invasi perineural, dan
menunjukkan invasi vaskular atau limfatik. Upaya besar sedang berlangsung untuk
mengidentifikasi tanda-tanda molekuler dan untuk lebih memahami mekanisme
perkembangan tumor, karena ini mungkin memfasilitasi identifikasi biomarker dan
terapeutik yang lebih tepat target.
Perkembangan metastatik sel tumor adalah proses dengan banyak tahap yang
rumit. Setiap langkah tampaknya melibatkan interaksi molekuler yang saling bergantung
antar sel tumor dan antara sel tumor dengan lingkungan mikro sekitarnya. Gambar. 76.1
dan 76.2 menunjukkan sebuah konseptualisasi yang disederhanakan dari target molekuler
potensial. DNA microarray dan teknik lainnya menempatkan banyak faktor potensi yang
terkait dengan perkembangan metastasis: keratin, sel protease permukaan, sel
mesenkimal penanda, adhesi sel-matriks molekul, kemokin, dan elemen modulasi untuk
matriks ekstraseluler dan transisi epitel ke mesenkimal. Reseptor kemokin (motif C-X-C)
R4 (CXCR4) dan ligannya, stromal-cell-derived factor 1 (SDF1), dapat lansung
bergabung ke sel tumor primer di tempat metastatik. Aktivitas ini mungkin penting dalam
evolusi pola metastatik dan mungkin berhubungan dengan peningkatan sekresi faktor
angiogenik, seperti vascular endothelial growth factors (VEGFs), dan konsentrasi
reseptor permukaan sel. Gen TP53 tersebut secara langsung terlibat dalam berbagai
proses seluler termasuk aktivasi siklus sel, apoptosis, autofagi, dan perbaikan DNA; Gen
tersebut bermutasi pada 50% sampai 60% dari SCCHN.
Perubahan jalur PI3K/AKT/mTOR diidentifikasi di SCCHN, dimana terjadi pada
30% hingga 66% SCCHN bahkan lebih hingga 90% jika terjadi perubahan pada level
mRNA. Perubahan umum termasuk pengurangan ekspresi PTEN (30%) dan amplifikasi
AKT (5%). PIK3CA adalah salah satu gen yang paling sering diubah dan diamplifikasi
dalam SCCHN. Tumor dengan HPV-positif berhubungan dengan mutasi hotspot PIK3CA
yang menyebabkan banyak penyimpangan di jalur PI3K. Inhibitor molekul kecil yang
menargetkan jalur ini telah dikembangkan. Aktivitas praklinis dari inhibitor tersebut
bagus, tetapi kemanjuran klinis dari inhibitor ini terbatas. Saat ini, beberapa uji klinis
PI3K/AKT/mTOR inhibitor yang menargetkan SCCHN sedang berjalan.
Gambar 76.4 menyediakan model ketidakstabilan genetik dan perkembangan
tumor dalam SCHHN.
Faktor-faktor transkripsi yang dikenal sebagai nuklear factor-kB (NF-kB) adalah
mediator hilir fundamental yang memainkan peran penting dalam jalur onkogenesis
karena ekspresi berlebih mereka di kanker kepala dan leher. NF-kB bertanggung jawab
untuk mengatur ekspresi gen penyebab angiogenesis (interleukin [IL]-8), apoptosis (Bcl-
xL), proliferasi sel (siklin D1), dan sitokin kaskade proinflamasi (IL-6, IL-1α). Kedua
karsinogen dari asap tembakau dan ekstrak pinang menyebabkan aktivasi NF-kB secara
tidak langsung melalui degradasi protein inhibitor kB (IkB), yang menyebabkan
tumorigenesis dan metastasis. Apalagi karsinogen dari produk tembakau terkait dengan
sering terjadinya mutasi HRAS daripada KRAS di SCCHN yang merupakan keluarga
Ras onkogen.
Senyawa antiangiogenik yang tersedia menargetkan VEGF, platelet-derived
growth factors (PDGF), fibroblast growth factors (FGF), transforming growth factors α
and β (TGF-α dan TGF-β), dan/ atau IL-8 dan reseptor dari protein ini. Beberapa
percobaan telah dilakukan untuk menguji inhibitor VEGF cediranib, sorafenib sebagai
agen tunggal, atau dalam kombinasi dengan agen kemoterapi pada SCCHN. Sorafenib
telah menunjukkan aktivitas antitumor sederhana dalam uji coba Fase II ketika diberikan
pada 23 pasien berulang atau metastatik SCCHN. Tingkat respons metabolik awal adalah
38% pada awal tomografi emisi positron CT-fluorodeoksiglukosa. Median PFS pada non
responden dan responden metabolik awal adalah 2.2 bulan dan 7,4 bulan (P = 0,006)
masing-masing. Baru-baru ini Uji coba fase II mempelajari sorafenib pada sejumlah kecil
pasien dikombinasi dengan cetuximab dan dibandingkan dengan agen tunggal cetuximab
pada SCCHN rekuren dan metastatik. Tidak ada manfaat klinis diamati dengan kombinasi
sorafenib-cetuximab.
Vandetanib, agen antineoplastik oral yang menargetkan secara selektif VEGFR,
telah menunjukkan aktivitas selektif terhadap pensinyalan VEGF reseptor 2 EGFR dan
RET dan telah digabungkan dengan cisplatin dan RT dalam uji coba Fase I dengan
aktivitas yang menjanjikan. Sebanyak 33 pasien menerima vandetanib dalam kombinasi
dengan RT (n = 12) atau cisplatin/RT (n = 21). Secara keseluruhan, 21 pasien selesai
follow-up 2 tahun dengan profil keamanan yang dapat diterima, menunjukkan kelayakan
vandetanib dengan RT.
Bevacizumab adalah antibodi monoklonal manusia (Mab) dan berikatan dengan
VEGF, mencegah hubungannya dengan reseptor endotel, Flt-1 dan KDR, sehingga
menghambat angiogenesis dan proliferasi endotel pada sel metastatik. Evaluasi non-
platinum kombinasi obat dengan atau tanpa bevacizumab dalam Fase Percobaan II
melibatkan sejumlah kecil pasien. Senyawa penargetan ganda ini, EGFR–VEGF,
bevacizumab-cetuximab, menunjukan peningkatan toksisitas tanpa peningkatan efikasi.
Fase III trial, E1305, mengevaluasi bevacizumab dalam kombinasi dengan platinum
based chemotherapy, menunjukkan peningkatan PFS tapi tidak OS dipengobatan SCCHN
berulang dan metastatik.
EGFR diekspresikan secara berlebihan dalam SCCHN. Konsentrasi permukaan
berkorelasi langsung dengan prognosis yang buruk, tetapi mutasi yang tinggi tidak
umum. Perkembangan antibodi monoklonal dan TKI molekul kecil telah menyebabkan
"penghambatan" pensinyalan EGFR dan jaringan molekul terkait. EGFR terdiri dari
empat anggota keluarga, meskipun EGFR-1 (HER1) dan EGFR-2 (ERBB2) adalah
karakteristik terbaik. Ligan untuk EGFR adalah epidermal growth factors (EGF), TGF-α,
amphiregulin, epiregulin, betacellulin, dan Heparin binding EGF-like growth factors
(HB-EGF). ERBB2 tidak memiliki ligan alami yang dikenal. Setelah pengikatan ligan,
reseptor EGF mengalami dimerisasi dan mengaktifkan fosforilasi berikutnya dari tirosin
kinase dan mediator pensinyalan hilir yang akhirnya mengarah pada peningkatan
proliferasi dan kelangsungan hidup sel. Translokasi nuklear EGFR dan reseptor faktor
pertumbuhan lainnya penting untuk pensinyalan dalam sel yang tumbuh dengan cepat
dan aktivitasnya sebagian besar digagalkan melalui pengobatan dengan cetuximab yang
juga sangat menghambat fosforilasi EGFR. Secara khusus, ekspresi EGFR diidentifikasi
dalam jaringan preneoplastik (lihat Gambar. 76.4).
 Chimeric (cetuximab) dan antibodi humanized immunoglobulin G (IgG)
menargetkan domain ekstraseluler epitop EGFR dan telah terbukti mencegah pensinyalan
EGFR. Molekul kecil EGFRTKI, seperti gefitinib dan erlotinib, berikatan di dalam
intraseluler domain untuk menghambat aktivitas kinase yang kemudian memodulasi
transkripsi, perkembangan siklus sel, kelangsungan hidup sel, dan motilitas dimana
semuanya memfasilitasi invasi dan metastasis. Dalam uji klinis awal, agen ini memiliki
aktivitas independen dengan tingkat respons dari 5% sampai 15% tergantung dosis dan
jadwal.
Upaya telah dilakukan untuk mengidentifikasi agen target yang akan
mengeksploitasi kerentanan sel tumor. Cetuximab adalah human-murine IgG1 chimeric
Mab yang diarahkan melawan EGFR dan telah ditemukan untuk menjadi agen aktif di
SCCHN bila digunakan sebagai senyawa tunggal dengan tingkat respons 10% sampai
15% pada pasien yang sebelumnya dirawat dengan terapi berbasis cisplatin atau dalam
kombinasi dengan cisplatin atau RT. Dalam sebuah uji coba Fase III yang penting, pasien
dengan metastasis atau SCCHN berulang diacak untuk menerima cisplatin sebagai
sebuah agen tunggal atau dalam kombinasi dengan cetuximab. Tambahan dari cetuximab
meningkatkan tingkat respons tumor secara keseluruhan dari 10% menjadi 26% (P = 0,03
dan kelangsungan hidup rata-rata juga meningkat, dari 2,7 menjadi 4,2 bulan. Data ini
menyarankan manfaat yang terkait dengan kombinasi dengan agen tunggal cisplatin.
Dalam sebuah uji coba prospektif Tahap III yang menonjol, Vermorken dan rekan
secara acak menugaskan 442 pasien yang memenuhi syarat dengan SCC rekuren atau
metastatik yang tidak diobati untuk menerima rejimen platin/5-FU, dengan atau tanpa
cetuximab. Hal Ini menyebabkan perpanjangan yang signifikan dari OS, dari 7,4 bulan
menjadi 10,1 bulan, pada kelompok pasien yang menerima cetuximab (P = 0,04).
Penambahan cetuximab memperpanjang PFS median dari 3,3 menjadi 5,6 bulan (P
<.001) dan meningkatkan tingkat respons dari 20% menjadi 36%. Walaupun neutropenia
derajat 3 atau 4 serupa pada kedua kelompok (22% dan 23%), sepsis terjadi pada
sembilan pasien dalam kelompok cetuximab dan pada hanya satu pasien setelah
kemoterapi saja; tidak ada pengobatan tumpang tindih. Analisis retrospektif menunjukkan
tidak ada hubungan yang jelas anatara ekspresi EGFR dan respon atau hasil kelangsungan
hidup dan dengan demikian gagal menunjukkan biomarker prediktif yang signifikan.
Percobaan ini menandai potensi obat sistemik terapi target memilki dampak pada
kelangsungan hidup sebagai komponen pengobatan untuk pasien dengan penyakit
metastatik.
Sebuah penelitian prospektif berikutnya menilai kemanjuran panitumumab,
antibodi IgG2 manusia, ditambahkan ke kemoterapi dengan cisplatin dan 5-FU, dan 657
pasien diacak dalam perbandingan distribusi 1:1. Kelangsungan hidup rata-rata adalah
11,1 bulan dalam percobaan satu sisi versus 9,0 pada kontrol (P = 0,14), dengan PFS
median 5,8 versus 4,6 bulan (P = 0,004). Efek samping derajat 3 atau 4 muncul menjadi
lebih tinggi pada pasien yang diacak untuk menerima kemoterapi dengan panitumumab;
termasuk toksisitas kulit atau mata (19%), hipomagnesemia (12%), hipokalemia (10%),
dan dehidrasi (5%). Menggunakan penentuan p16 sebagai pengganti status HPV, sampel
yang sesuai tersedia untuk 443 pasien; OS lebih baik pada pasien p16-negatif (11,6 bulan
vs 8,6 bulan; P = 0,01) dan tidak ditunjukkan dalam subkelompok p16-positif. Penelitian
prospektif lain pada imunoterapi lain (tremelimumab dan pembrolizumab) sedang
mengevaluasi mereka sebagai lini pertama dibandingkan dengan kemoterapi standar.
Pengembangan strategi terapi baru sedang berlangsung. Selanjutnya, senyawa
baru TKI, pan-HER yang tidak dapat diubah inhibitor seperti afatinib dan dacomitinib,
telah dipelajari. Menekan pertumbuhan tumor secara berkelanjutan dengan mengikat
secara kovalen dan secara ireversibel memblokir beberapa kinase keluarga ErbB dapat
terjadi pada molekul-molekul ini. Afatinib adalah EGFR, ErbB2, dan ErbB4 TKI, dan
tampaknya memiliki aktivitas yang mirip dengan cetuximab ketika digunakan sebagai
agen tunggal dalam studi yang dilakukan pada pasien dengan SCCHN berulang dan/atau
metastatik yang gagal merespons terapi berbasis platinum. Uji coba silang dua tahap
menunjukkan kemanjuran keseluruhan afatinib sebanding dengan cetuximab dalam hal
penyusutan tumor, tingkat pengendalian penyakit, dan median OS. Ganda terapi
penargetan EGFR/ErbB berurutan (cetuximab diikuti oleh afatinib) menunjukkan
manfaat klinis berkelanjutan yang dimungkinkan karena tidak adanya resistensi silang.
Uji coba prospektif Tahap III lainnya membandingkan afatinib dengan metotreksat dalam
pengobatan berbasis platinum pasien yang gagal, membandingkan kemanjuran dan
keamanan dengan plasebo sebagai terapi adjuvant pasca-CRT, dan mengevaluasinya
sebagai maintenance therapy dalam radiokemoterapi pasca operasi sedang berlangsung.
Sebuah penghambat pan-HER yang ireversibel (EGFR, HER2, dan HER4
kinases), dacomitinib belum dievaluasi secara ekstensif di SCCHN. Data efikasi dan
keamanan dalam pengobatan kanker kepala dan leher berasal dari uji coba fase awal. Uji
coba Fase II satu sisi yang menyelidiki aktivitas klinis dacomitinib sebagai lini pertama
rejimen dalam pengobatan SCCHN berulang dan metastatik menunjukkan pengendalian
penyakit yang bermakna dengan sisi profil efek yang dapat diterima. Uji coba Fase I pada
dacomitinib, dalam kombinasi dengan CRT berbasis cisplatin standar untuk kemajuan
lokoregion SCCHN, gagal menunjukkan hasil pasien yang lebih baik, dan studi
dihentikan sebelum waktunya.
Penggunaan klinis dari agen target utama lainnya, antibodi PD-1 (program cell
death protein 1) atau imunoterapi telah bermunculan. Regulasi sel-T dimediasi melalui
costimulatory atau sinyal coinhibitory diberikan melalui interaksi ligan-reseptor. Sel-T
memiliki segudang reseptor pengaktif seperti OX-40, GITR, atau CD28 dan reseptor
penghambat, transmembran protein, yang dikenal sebagai pos pemeriksaan kekebalan
tersebut sebagai PD-1 atau protein terkait limfosit T sitotoksik 4 (CTLA-4). PD-1 adalah
molekul penghambat yang berikatan dengan Ligan PD-1 (PD-L1) yang diekspresikan
pada permukaan banyak tumor sel. Interaksi PD-1-PD-L1 secara langsung menghambat
apoptosis sel tumor. Tumor SCCHN dilaporkan memiliki 45% hingga 80% ekspresi PDL-
1. Dua imunoterapi, nivolumab dan pembrolizumab, telah diuji ekstensif untuk keamanan
dan kemanjuran pada pasien yang sebelumnya memiliki pengobatan untuk SCCHN
metastatik dan rekuren. Pengobatan nivolumab pada SCCHN berulang menghasilkan OS
yang lebih lama daripada pengobatan dengan terapi agen tunggal standar. Penelitian acak,
multisenter, open-label, Fase III (Checkmate-141) menunjukkan peningkatan yang
signifikan dari median OS pada pasien yang menerima nivolumab dibandingkan terapi
standar (7,5 bulan vs 5.1 bulan). Terapi standar termasuk pasien yang memakai agen
tunggal (methotrexate, docetaxel, atau cetuximab) sebagai pilihan investigator. Perkiraan
tingkat kelangsungan hidup 1 tahun secara signifikan lebih lama dan sekitar 19% lebih
tinggi dengan nivolumab dibandingkan dengan terapi standar (36,0% vs 16,6%).
Kejadian merugian terkait pengobatan juga jauh lebih rendah dengan nivolumab
dibandingkan dengan terapi standar (13,1% vs 35,1%). Selanjutnya, berdasarkan data
terbaru yang mengevaluasi efek nivolumab pada laporan luaran pasien, Harrington dan
rekan melaporkan kualitas hidup yang lebih baik terkait dengan pasien yang menerima
nivolumab dibandingkan dengan kelompok terapi standar. Atas dasar hasil studi ini,
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui nivolumab untuk pengobatan
pasien dengan SCC kepala dan leher yang berulang dan metastatik dengan perkembangan
penyakit pada atau setelah sebuah terapi berbasis platinum.
Demikian pula dengan pembrolizumab, sebuah antibodi reseptor anti-PD-1 seperti
nivolumab, telah dipelajari dalam uji coba Fase II (KEYNOTE-055) sebagai terapi agen
tunggal untuk pasien dengan platinum dan cetuximab kanker kepala dan leher refraktori.
Kelompok studi dari 171 pasien yang memiliki perkembangan penyakit pada atau setelah
mengandung platinum kemoterapi yang menerima pembrolizumab intravena 200 mg
setiap 3 minggu menghasilkan tingkat respons objektif sebesar 16%. Durasi rata-rata
respons adalah 8 bulan dengan profil keamanan yang dapat diterima. ORR yang
signifikan secara statistik sebesar 18% juga ditunjukkan dalam uji klinis Fase 1b,
KEYNOTE-012137 sambil mengevaluasi keamanan dan aktivitas klinis. Pneumonitis
reaksi merugikan yang dimediasi imun, kolitis, hepatitis, insufisiensi adrenal, diabetes
melitus, toksisitas kulit, myositis, dan gangguan tiroid secara klinis signifikan. Atas dasar
hasil yang bermakna secara klinis, FDA telah memberikan persetujuan yang dipercepat
kepada pembrolizumab untuk pengobatan pasien dengan SCCHN berulang dan
metastatik dengan perkembangan penyakit pada atau setelah kemoterapi yang
mengandung platinum. Uji klinis acak konfirmasi Fase 3 (KEYNOTE-040) juga telah
menunjukkan penurunan angka kematian sebesar 19% melebihi kelompok perawatan
standar, pasien yang memakai metotreksat, docetaxel, atau cetuximab. Namun, titik akhir
utama dari OS tidak tercapai. Meskipun demikian, OS, PFS, dan tingkat respons
pembrolizumab yang direkomendasikan pada tumor yang mengekspresikan PD-L1. Saat
ini, KEYNOTE-048 sedang mmengevaluasi pembrolizumab sebagai perbandingan
dengan terapi standar sebagai pengobatan lini pertama SCCHN berulang dan metastatik.
Studi Fase III tentang durvalumab sebagai monoterapi atau dalam kombinasi
dengan tremelimumab pada pengobatan SCCHN berulang dan metastatik sedang
berlangsung.
Studi Fase Ia terbaru dari checkpoint inhibitor lain, atezolizumab, telah
menunjukkan respons yang menarik pada kanker kepala dan leher berulang atau
metastatik. Luaran klinis, termasuk kelangsungan hidup jangka panjang tidak tergantung
pada status PD-L1 atau HPV.
Hasil uji coba pada penghambat PDL-1 ini dapat merubah paradigma pengobatan
SCCHN berulang dan metastatik di masa depan.
Perkembangan terbaru di bidang virus onkolitik telah berpusat pada reovirus tipe
liar yang terjadi secara alami yang bereplikasi pada tumor mutan RAS yang
menghasilkan lisis sel. Reovirus tipe 3 Dearing (RT3D, Reolysin) memberikan
sitotoksisitas sinergis dalam kombinasi dengan platin dan taxanes in vitro. Kajian Tahap
I/II mengevaluasi RT3D yang dikombinasikan dengan carboplatin/paclitaxel pada 31
pasien dengan kanker kepala dan leher yang tidak dapat disembuhkan atau
kambuh/bermetastasis. Kombinasi RT3D plus carboplatin dan paclitaxel ditoleransi
dengan baik dengan adanya bukti aktivitas. Saat ini, uji coba Tahap III sedang
berlangsung, yang menganalisis kemanjuran pemberian intravena RT3D dalam
kombinasi dengan paclitaxel dan carboplatin dibandingkan pengobatan kemoterapi saja
pada pasien dengan SCCHN metastasis atau berulang.
Seperti yang telah dibahas sebelumnya, ada kebutuhan yang terus-menerus dan
jelas untuk biomarker prediktif yang membantu dalam pemilihan pengobatan, baik untuk
pasien dengan penyakit awal dan lanjut. Beberapa penulis telah melaporkan bahwa
mutasi yang mengganggu pada gen TP53 sangat terkait dengan perkembangan kanker
dan hasil pengobatan yang buruk setelah terapi primer konvensional. Studi tentang
protein excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1), yang berfungsi dalam
perbaikan DNA yang rusak karena platin, mengungkapkan bahwa level tinggi protein ini
dapat dikaitkan dengan resistensi obat atau RT pada non-sel kecil kanker paru-paru.
Dalam SCCHN, upaya untuk mengkarakterisasi nilai prediktif studi genomik tumor,
ekspresi EGFR, protein ERCC1, penanda hipoksia serum, dan ekspresi PDL-1
diharapkan mempengaruhi pemilihan pengobatan dan luaran di masa depan.

ADVANCED NONMELANOMA SKIN CANCERS (NMSC) DAN PENGGUNAAN

KEMOTERAPI SISTEMIK
Dua jenis kanker kulit non melanoma yang paling umum (NMSCs), karsinoma sel
skuamosa kulit (cSCC) dan basal karsinoma sel (BCC), umumnya terjadi di daerah
kepala dan leher yang terpapar sinar matahari. Biasanya, NMSC tumbuh lambat dan
mudah diobati terutama dengan pembedahan. Pada penyakit lokal yang berisiko tinggi,
RT menjadi pertimbangan. Tingkat kematian sedikit lebih tinggi di cSCC, dan
imunosupresi dikaitkan dengan peningkatan insiden kekambuhan dan kematian pada
cSCC dan BCC.
Tidak ada strategi manajemen definitif untuk pengobatan pada cSCC yang tidak dapat
dioperasi secara medis atau pembedahan, penyakit berulang setelah pengobatan
sebelumnya, atau adanya penyakit metastatik jauh. Berbagai kelas terapi sistemik
termasuk agen sitotoksik (cisplatin, 5-FU, bleomycin, dan doxorubicin), retinoid,
imunoterapi, dan agen molekuler target (gefitinib, cetuximab, dan erlotinib) telah berhasil
digunakan. Karena kelangkaan penyakit, hasilnya berasal dari penelitian kecil, termasuk
laporan kasus. Antibodi monoklonal seperti cetuximab dan panitumumab telah
menunjukkan aktivitas klinis yang signifikan dengan tingkat pengendalian penyakit
sekitar 70% pada pasien dengan cSCC kulit lanjutan. Namun, kombinasi dari cetuximab
plus kemoterapi ditemukan memiliki aktivitas kontrol penyakit yang cepat dalam studi
terbaru.
Karena peningkatan pensinyalan Hedgehog yang terkait dengan BCC, jalur Hedgehog
telah ditargetkan untuk mendemonstrasikan aktivitas antitumor yang signifikan. Inhibitor
jalur Hedgehog, vismodegib dan sonidegib, telah menunjukkan efek yang menjanjikan di
Uji Klinis Fase II ERIVANC dan BOLT, masing-masing. Studi keamanan dan efikasi
jangka panjang dari kedua agen telah semakin memperkuat utilitas klinis agen ini pada
pasien dengan BCC lanjut. Namun, serial kasus yang melibatkan empat pasien dengan
BCC menunjukkan bahwa cetuximab mungkin memiliki peran yang bermanfaat bagi
pasien dengan BCC yang kondisinya refrakter terhadap terapi standar.
Agen imunoterapi memblokir PD-1/PD-1L1 (PD-1 ligan 1) jalur saat ini sedang
dipelajari pada pasien dengan cSCC stadium lanjut atau metastatik lokal. Beberapa studi
kasus telah menunjukkan keberhasilan pengobatan cSCC dengan pembrolizumab dan
nivolumab dan dianggap sebagai pilihan pengobatan untuk cSCC stadium lanjut.

RINGKASAN
Tumor dari berbagai tipe histologis yang terjadi di kepala dan leher, dan tidak termasuk
keganasan tiroid, sekitar 80% adalah karsinoma sel skuamosa. Data untuk mengevaluasi
dampak kemoterapi pada waktu kelangsungan hidup, terutama untuk pengobatan
modalitas gabungan, sebagian besar masih terbatas pada jenis histologis yang umum ini,
di mana jumlah pasien memadai untuk diacak uji coba komparatif. Studi Fase II dan III
pada pasien dengan kekambuhan atau penyakit metastatik telah menunjukkan bahwa
kemoterapi dapat menghasilkan tingkat respon 30% hingga 60%, dan kemoterapi
kombinasi lebih efektif daripada agen tunggal. Namun, riwayat respon terapi secara
historis cenderung singkat, paling sering dengan median 3 hingga 4 bulan dan mungkin
tidak berkaitan dengan waktu kelangsungan hidup yang lebih lama. Tambahan cetuximab
untuk kemoterapi sitotoksik tampaknya menambah efikasi. Meski tidak dapat diprediksi
dapat memiliki efek kuratif, kemoterapi untuk banyak pasien dapat digunakan sebagai
paliatif.
AJCC (American Joint Committee on Cancer) baru-baru ini merilis Cancer Staging
Manual, edisi ke-8 (AJCC 8) telah memperbarui klasifikasi tumor cSCC untuk tumor
yang terletak di kepala atau leher. Menggunakan klasifikasi baru, 17,8% dari kohort
tergolong kategori tumor tinggi (T3 dan T4), yang menyumbang 70,4% dari luaran yang
buruk dalam keseluruhan kelompok. Edisi ke-7 AJCC telah mengklasifikasikan hanya
0,7% tumor sebagai T3 atau T4, dan mereka hanya berkontribusi pada 16,9% dari hasil
yang buruk. Klasifikasi T3 dan T4 adalah digunakan untuk tumor langka yang
menginvasi tulang. Klasifikasi baru ini diyakini memiliki kemampuan yang kuat untuk
stratifikasi tumor dengan risiko yang signifikan pada luaran yang buruk dan diharapkan
untuk membawa homogenitas dan monotonisitas untuk memisahkan tumor yang berisiko
rendah dan berisiko tinggi. Namun, penting untuk memvalidasi penerapan klasifikasi
AJCC 8 dari hasil percobaan uji prospektif pada populasi yang besar di masa depan.
Pasien dengan penyakit yang masih dini paling sering harus diobati dengan terapi
modalitas tunggal (operasi atau RT). Prognostik negatif faktor dapat menjadi indikasi
untuk CRT, baik sebagai definitif atau perawatan pasca operasi. Pasien dengan penyakit
stadium lanjut dapat kandidat untuk reseksi bedah. Mereka dengan penyakit yang tidak
dapat direseksi harus sering diobati dengan CRT konkomitan atau dimasukkan menjadi
protokol pengobatan CRT gabungan, pedoman pengobatan yang bergantung pada lokasi,
gambaran patologis, tumor/nodus/stadium metastasis, status HPV, dan medis umum
pasien kondisi. Pasien dengan tumor orofaring, hipofaring, atau laring dipertimbangkan
untuk RT, dengan berurutan atau kemoterapi konkomitan. Pasien dengan OPC positif-
HPV seringkali merupakan kandidat untuk studi yang dirancang untuk menilai efikasi
strategi CRT yang kurang intensif. Pasien dengan penyakit yang dapat direseksi dapat
dikategorikan lebih lanjut berdasarkan lokasinya. Mereka dengan tumor primer di rongga
mulut umumnya paling baik diobati dengan reseksi bedah. Bergantung pada temuan
patologi saat pembedahan, pertimbangkan RT pasca operasi, dengan kemoterapi
konkomitan untuk penyakit berisiko tinggi. Pasien dengan kanker hipofaring dan kanker
T4 laring harus dipertimbangkan untuk reseksi definitif.
Pada pasien yang baru didiagnosis dengan penyakit lokal stadium lanjut, tingkat respons
yang tinggi telah dicapai dengan IC, dan pendekatan ini tetap dalam penyelidikan aktif.
Peran penting pengobatan non-bedah dengan CRT adalah untuk menjaga anatomi dan
fungsi organ di lokasi yang dipilih. Tiga uji coba acak multisenter telah dilakukan dan
menunjukkan preservasi laring pada sebagian besar pasien. CRT telah meningkatkan
kontrol lokal dan kelangsungan hidup pada kanker skuamosa orofaringeal. Terdapat
potensi peningkatan toksisitas mukokutan akut dan fibrosis faring jangka panjang yang
berkaitan dengan regimen ini, sehingga harus dipertimbangkan dengan hati-hati ketika
memilih pasien untuk pengobatan kombinasi. Selain itu, peninjauan ulang jangka panjang
diperlukan untuk menilai kontrol tumor, risiko berkembang menjadi kanker
metachronous, dan luaran fungsional setelah regimen modalitas kombinasi yang intensif.
Pemberian inhibitor EGFR dan RT bersamaan telah menunjukkan hasil yang menjanjikan
untuk memajukan terapi non-bedah tanpa peningkatan signifikan pada toksisitas parah.
Pada SCCHN berulang atau metastatik, penghambat EGFR, cetuximab telah
menunjukkan efikasi ketika dikombinasi dengan kemoterapi platinum-fluorouracil secara
signifikan memperpanjang OS dibandingkan dengan pemberian kemoterapi saja.
Imunoterapi, menggunakan inhibitor dan agen target, semuanya telah berkembang
sebagai terapi lini kedua untuk SCCHN kambuhan atau metastatik pada pasien yang
memiliki pilihan pengobatan terbatas. Pembrolizumab dan nivolumab mampu
menunjukkan hasil yang menguntungkan dan profil keamanan yang baik di refraktori
platinum penyakit stadium lanjut.
Penatalaksanaan kanker kepala dan leher bersifat multidisipliner. Identifikasi target dan
agen kemoterapi yang efektif dan mengintegrasikan ke pengobatan primer awal memiliki
potensial untuk memperbaiki waktu kelangsungan hidup dan mempertahankan fungsi
organ. Terapi sistemik telah menjadi komponen yang diterima dalam terapi primer.
Meningkatnya pengakuan terhadap HPV sebagai faktor etiologi dan faktor prognostik
yang menguntungkan diharapkan dapat mempengaruhi manajemen pasien dan
pelaksanaan studi selanjutnya di masa depan. Meskipun kanker kepala dan leher HPV-
positif berkaitan dengan luaranl terapi dan kelangsungan hidup yang lebih baik, ada
kekhawatiran toksisitas tingkat tinggi karena pengobatan kemoradiasi saat ini. Oleh
karena itu, dengan kesuksesan penemuan agen baru, hasil percobaan di masa depan akan
membantu dalam deintensifikasi kemoterapi, terutama pada kanker HPV-positif, seiring
dengan mempertahankan kelangsungan hidup yang tinggi dan mempertahankan fungsi
organ. Melalui uji klinis yang dirancang dan dilaksanakan dengan baik, ditambah dengan
penelitian korelatif terfokus pada biologi tumor saluran aerodigestive atas, penemuan
lebih lanjut dalam pengelolaan dan pencegahan kanker ini dapat dicapai.
DAFTAR SINGKATAN (tambahan)
SCCHN: squamous cell cancer of the head and neck
SCC: squamous cell cancer
BCC: basal cell carcinoma
cSCC: cutaneous squamous cell cancer
NMSC: nonmelanoma skin cancer
RT: radioterapi
CRT: concurrent radiotherapy
EFGR: epidermal growth factor receptor
PFS: progression-free survival
OS: Overall survival
IC: induction chemotherapy
KTD: kejadian tidak diinginkan/adverse effect/adverse events
HPV: Human Papillomavirus
CMT: combined-modality therapy
DFS: disease-free survival
OPC: oropharyngeal cancer
IMRT: intensity-modulated radiation therapy
TPF: taxane, cisplatin, fluorouracil
PF: cisplatin, fluorouracil
80. Manajemen Melanoma Kulit Kepala dan Leher
Cecelia E. Schmalbach, Alison B. Durham, Timothy M. Johnson, Carol R. Bradford

Abstrak
Insiden melanoma terus meningkat pada proporsi epidemi. Lesi berpigmen yang
menunjukkan asimetri, ketidakteraturan batas, variasi warna, diameter lebih besar dari 6
mm, dan perubahan yang berkembang harus dipertimbangkan untuk biopsi. Pada
akhirnya informasi prognostik dari panduan biopsi ini menentukan stadium dan pilihan
pengobatan terkait. American Joint Committee on Cancer telah memperbarui sistem
stadium melanoma. Meskipun tetap didasarkan pada klasifikasi tumor-node-metastasis
(TNM), tingkat mitosis telah dihapus dari stadium tumor primer. Pembedahan adalah
standar perawatan untuk melanoma, dengan eksisi lokal yang luas menggunakan margin
0,5 hingga 2 cm berdasarkan kedalaman invasi tumor. Biopsi nodus limfa sentinel
(SLNB) dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan penyakit lokal dengan kedalaman
invasi lebih dari 1 mm atau untuk melanoma yang lebih tipis dengan gambaran
prognostik yang buruk. Status T dan diseksi leher terapeutik merupakan standar
perawatan untuk penyakit regional yang diketahui tanpa adanya metastasis jauh. Radiasi
adalah terapi adjuvan untuk pasien berisiko tinggi dengan penyebaran ekstrakapsular atau
keterlibatan beberapa nodus. Interferon-α2b tidak lagi menjadi satu-satunya agen yang
disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS untuk melanoma lanjut.
Ipilimumab, vemurafenib (untuk tumor bermutasi BRAF), dan inhibitor PD1 seperti
nivolumab dan pembrolizumab disetujui untuk melanoma stadium IV. Terapi ini juga
digunakan secara selektif dalam kondisi adjuvan.

Kata kunci
melanoma kulit kepala dan leher
biopsi nodus sentinel
percobaan limfadenektomi selektif multisenter II
ipilimumab
nivolumab
PENGANTAR
Meskipun keseluruhan penduduk di Amerika Serikat cenderung menunjukan stabilisasi
dari insidensi kanker dan penurunan tingkat kematian akibat kanker, insidensi terhadap
melanoma kulit terus meningkat. Pada tahun 1935, risiko seumur hidup untuk terkena
melanoma adalah 1 dari 1500 orang. Pada tahun 2015, diperkirakan 1 dari 50 orang
Amerika didiagnosis dengan melanoma invasif selama masa hidupnya. Saat ini, risiko
seumur hidup untuk pria yang terkena melanoma adalah 1 dari 27, dan untuk wanita
sebesar 1 dari 42. Selain itu, sebesar 4% dari seluruh kanker pada remaja adalah
melanoma.
Tinjauan sistematis terbaru dari literatur memperkirakan total biaya untuk merawat
pasien Medicare dengan melanoma sebesar $44,9 juta, sedangkan kasus yang baru
didiagnosis melonjak menjadi $932,5 juta. Untungnya, tatalaksana untuk melanoma kulit
merupakan salah satu bidang kanker yang berkembang paling cepat, dengan penelitian
pada tingkat molekuler dan klinis yang menjanjikan. Mengingat hubungan melanoma
dengan paparan sinar matahari, melanoma dianggap sebagai penyakit yang dapat dicegah.
Penurunan insidensi dan mortalitas pada akhirnya bergantung pada peningkatan edukasi,
prevensi, diagnosis dini, dan perawatan yang lebih baik untuk penyakit parah.

EPIDEMIOLOGI
American Cancer Society memperkirakan ada 91,270 kasus melanoma invasif baru di
Amerika Serikat pada tahun 2018 dan tambahan 87,290 kasus melanoma in situ. Sejak
tahun 2004, persentasi tahunan terkait insidensi kasus melanoma pada orang Kaukasia
meningkat sebesar 3% setiap tahun. Melanoma masih menjadi jenis kanker kulit yang
mematikan, terhitung sekitar 9320 kematian orang Amerika pada tahun 2018. Perkiraan
ini ditunjukkan dengan rata-rata sekitar satu orang Amerika meninggal akibat melanoma
setiap jam. Selama 50 tahun terakhir, persentase tahunan angka kematian terus meningkat
sebesar 1,8% per tahun.
Sekitar 25% dari semua melanoma kulit muncul di daerah kepala dan leher (KL), dengan
mayoritas meliputi daerah pipi, kulit kepala, dan leher. Sedikit dominansi kasus oleh
kaum laki-laki dengan usia rata-rata diagnosis yaitu 59 tahun. Meskipun demikian, kasus
pada anak muda, dengan pasien semuda 4 tahun terdiagnosis, mencapai 1,66% dari
semua kasus melanoma KL. Secara menyeluruh, 1 dari 4 pasien terdiagnosis sebelum
mencapai usia 40 tahun, dan melanoma KL adalah jenis kanker paling umum pada pasien
usia 25 sampai 29 tahun. Oleh karena itu, melanoma merupakan salah satu kanker
penyebab utama kehilangan potensial hidup, dengan 20,4 tahun kehilangan karena
melanoma dibandingkan dengan 16,6 tahun karena penyebab kanker yang lainnya.

ETIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO

Banyak faktor risiko lingkungan dan genetik yang terlibat dalam perkembangan
melanoma kulit. Faktor risiko diringkas dalam Kotak 80.1.

Faktor Risiko
Paparan sinar matahari dianggap sebagai penyebab utama melanoma. Pasien yang
mengalami kulit terbakar akibat sinar matahari hingga mengelupas atau melepuh, bahkan
selama masa kanak-kanak, memiliki risiko tersendiri. Berjemur dan penggunaan tanning
bed berhubungan dengan melanoma onset dini; peningkatan risiko berkaitan dengan
penggunaan pertama usia dini dan penggunaan dengan jumlah yang besar. Penggunaan
pertama tanning bed sebelum usia 35 tahun meningkatkan risiko melanoma hingga 75%.
World Health Organization (WHO) mengklasifikasikan tanning bed sebagai karsinogen
kategori I. Faktanya, risiko berkembangnya melanoma akibat paparan tanning bed
melebihi risiko berkembangnya kanker paru-paru akibat merokok. Faktor terkait lainnya
berupa rambut pirang atau merah, mata hijau atau biru, atau kulit cerah yang merupakan
tipe kulit Fitzpatrick I hingga III. Orang dewasa dengan lebih dari 100 nevi yang tampak
normal secara klinis, anak-anak dengan lebih dari 50 nevi yang tampak normal secara
klinis, dan setiap pasien dengan nevi atipikal atau displastik juga termasuk faktor risiko.
Riwayat melanoma sebelumnya juga meningkatan risiko, dengan 5% hingga 10%
individu terkena melanoma primer kedua.

Genetik
Aspek genetik pada melanoma tetap bersifat kompleks, dengan lebih dari 33.000 mutasi
teridentifikasi. Kelainan kromosom yang diwariskan pada lokus CDKN2A, bertugas
mengkode gen supresor tumor p16, adalah mutasi germline yang paling umum. Mutasi
titik pada serine-threonine protein kinase BRAF terdapat pada sekitar 42% melanoma,
sebagian besar merupakan substitusi V600E. Berikut mutasi melanoma yang lain,
termasuk NRAS (25% tumor) dan c-KIT (19%).
Sekitar 10% hingga 15% pasien melanoma melaporkan riwayat keluarga yang positif
melanoma. Xeroderma pigmentosum (XP) adalah kelainan herediter langka yang juga
berhubungan dengan melanoma; diwariskan secara resesif autosomal. Fibroblas pada
pasien XP memiliki kemampuan yang menurun atau tidak dapat memperbaiki DNA yang
rusak akibat sinar ultraviolet. Sindrom mol B-K adalah bentuk kelainan herediter ketika
individu memperoleh nevi besar, tidak teratur, displastik, seringkali di daerah tubuh yang
terlindung dari sinar matahari, seperti kulit kepala dan batang tubuh. Hubungan familial
dari melanoma diantara individu dengan nevi atipikal juga telah memunculkan sindrom
familial atipikal multiple mol-melanoma (FAMMM). Saat ini istilah sindrom mol atipikal
diterapkan pada kasus melanoma familial. Sindrom ini diwariskan secara autosomal
dominan.

Nevi Kongenital
Nevi melanositik kongenital (CMN) muncul saat lahir atau dalam 6 bulan pertama
kehidupan; diperkirakan 1% hingga 6% anak lahir dengan CMN. Nevi diklasifikasikan
menurut ukuran matangnya: CMN kecil berdiameter kurang dari 1,5 cm dan merupakan
sebagian besar ukuran CMN; CMN berukuran sedang dengan diameter antara 1,5 dan
19,9 cm; dan CMN besar, yang juga disebut nevi kongenital raksasa, berukuran 20 cm
atau lebih. CMN ukuran besar ini dapat memiliki implikasi pada aspek kosmetik dan
psikososial yang signifikan.
Risiko seumur hidup untuk perkembangan melanoma pada CMN berukuran kecil dan
menengah diperkirakan antara 0% sampai 4,9%. Prosedur penghilangan profilaksis rutin
pada CMN ukuran kecil dan menengah jarang diindikasikan jika tidak ada tanda atau
gejala yang menunjukkan perkembangan menuju keganasan. Namun, nevi kongenital
raksasa memiliki risiko melanoma yang lebih tinggi, dengan perkiraan 4,5% hingga 10%
pasien akan berkembang menjadi kanker. Tujuh puluh persen dari orang-orang ini sudah
terdiagnosis sebelum mencapai usia 10 tahun. Melanoma dalam nevi kongenital raksasa
ini dapat berkembang di bawah persimpangan derma-epidermal, menjadikan proses
identifikasi lebih sulit dan menunda munculnya diagnosis.

KLASIFIKASI MELANOMA
Penting untuk dicatat bahwa subtipe melanoma pada umumnya tidak mempengaruhi
prognosis setelah proses koreksi variabel prognostik lainnya seperti ketebalan tumor dan
ulserasi. Melanoma penyebaran superfisial adalah jenis melanoma kulit yang paling
umum, terhitung sekitar 70% dari semua kasus. Melanoma jenis ini biasanya muncul
dalam keadaan kondisi nevus yang sudah ada sebelumnya, dengan kemunculan diagnosis
selama dekade keempat atau kelima. Melanoma nodular adalah subtipe paling umum
kedua pada kulit, terhitung 15% hingga 30% kasus. Lesi ini biasanya muncul sebagai
nodul biru-hitam atau biru-merah. Dengan alasan ini, melanoma nodular harus dibedakan
dari hemangioma, nevus biru, granuloma piogenik, dan karsinoma sel basal berpigmen.
Lentigo maligna (LM) menggambarkan melanoma intraepidermal atau in situ. Secara
histologi, sering terlihat adanya kerusakan akibat sinar matahari kronis. LM adalah
prekursor melanoma ganas lentigo invasif (LMM). Persentase pasti dari LM yang
berkembang menjadi LMM invasif masih belum diketahui; namun, ada spekulasi jika
pasien hidup cukup lama, semua LM pada akhirnya akan berkembang menjadi melanoma
invasif. LM/LMM paling sering ditemukan di wilayah KL. Secara tradisional, subtipe ini
dikaitkan dengan individu yang lebih tua, namun frekuensi kejadian pada pasien yang
lebih muda meningkat. Pola LM/LMM memerlukan penguraian khusus, karena subtipe
ini dicirikan oleh keterlibatan perifer atypical junctional melanocytic hyperplasia
(AJMH) yang asimetris, subklinis, dan seringkali ekstensif. Oleh karena itu, tatalaksana
dengan batas lebar yang memadai dapat menjadi tantangan, baik dari sudut pandang
fungsional maupun kosmetik. Selain itu, melanoma desmoplastik (DM) amelanotik dan
invasif sering muncul dalam LM/LMM.

Melanoma Desmoplastik
DM jarang terjadi, terhitung kurang dari 4% dari semua melanoma kulit. Namun, hingga
51% dari lesi DM muncul di daerah KL dan mungkin timbul dalam hubungan dengan
LM/LMM. Presentasi klinis dan perilaku biologis tumor ini berbeda dari melanoma kulit
lainnya. Meskipun kasus amelanotik hanya mencakup 4% sampai 5% dari melanoma
kulit, lebih dari 73% DM adalah kasus amelanotik. Seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 80.1, neoplasma seringkali tidak memiliki kriteria khas ABCD untuk melanoma
dan dapat memiliki pola histologis yang sulit dilihat, diperlukan interpretasi oleh ahli
patologi yang berpengalaman. Secara keseluruhan, penampilan DM yang atipikal dapat
menyebabkan keterlambatan diagnosis dan kedalaman Breslow yang lebih dalam lagi
saat terdiagnosis.

DM diketahui agresif secara lokal dan sangat mudah berinfiltrasi, sering melibatkan
infiltrasi pada area saraf kranial dan dasar tengkorak. Kekambuhan lokal ditemukan
diatas 50% kasus. Penjelasan untuk nilai kejadian yang tinggi ini berhubungan dengan
neurotropisme dan kegagalan untuk mengenali dan membersihkan margin AJMH perifer
secara memadai. Meskipun DM menunjukkan ketebalan tumor yang lebih dalam pada
saat diagnosis, risiko metastasis kelenjar getah bening regional pada DM lebih rendah
untuk pola desmoplastik "murni" dibandingkan dengan pola desmoplastik campuran,
yang bersifat mirip dengan subtipe melanoma konvensional. Insidensi metastasis nodal
yang ditemukan oleh SLNB dilaporkan senilai 1% untuk DM murni; namun, tingkat
metastasis kelenjar getah bening leher dapat mencapai setinggi 22% dalam kondisi kasus
DM campuran. Untuk alasan ini, SLNB utama digunakan dalam kondisi DM campuran,
bukan DM murni. Perbedaan dalam tingkat metastasis ini menandai perlunya evaluasi
histopatologis tumor primer yang akurat dan lengkap untuk pengembangan rencana
tatalaksana.

Melanoma Primer Tidak Diketahui

Sekitar 2% hingga 8% kasus melanoma melibatkan melanoma primer yang tidak
diketahui. Dua pertiga dari pasien dengan kasus ini datang dengan metastasis regional
tanpa adanya lesi primer yang dapat diidentifikasi atau riwayat melanoma; sepertiga
sisanya melibatkan metastasis jauh ke tempat-tempat seperti jaringan subkutan, paru-
paru, dan otak.
Pasien yang didiagnosis dengan melanoma yang tidak diketahui asalnya memerlukan
pencarian lokasi primer dengan cara evaluasi total kulit tubuh dan mukosa. Riwayat
biopsi kulit sebelumnya atau lesi kulit yang menghilang secara spontan dapat membantu.
Semua preparat patologi dari lesi yang dipotong sebelumnya harus ditinjau kembali.
Pemeriksaan untuk metastasis identik dengan kasus primer yang sudah diketahui. Setelah
penyesuaian untuk stadium tumor, melanoma yang asal primernya tidak diketahui dapat
berbagi prognosis keseluruhan yang menyerupai dengan melanoma yang lokasi
primernya diketahui.

PENYUSUNAN DIAGNOSTIK
Riwayat
Sebagian besar lesi melanoma pertama kali terdeteksi oleh pasien atau pasangan pasien.
Kurang dari seperempat lesi didiagnosis selama pemeriksaan fisik rutin di kantor; ketika
ditemukan oleh penyedia layanan kesehatan, lesi terlihat cenderung lebih tipis. Secara
keseluruhan, 80% melanoma yang baru didiagnosis akan terbatas pada penyakit stadium
I/II lokal.
Tanda awal melanoma adalah perubahan warna, ukuran, atau bentuk lesi. Pruritus adalah
gejala paling awal. Tanda dan gejala selanjutnya, biasanya berhubungan dengan lesi yang
lebih parah, meliputi perdarahan, ulserasi, dan nyeri tekan. Pasien harus dianamnesis
mengenai riwayat melanoma pribadi dan keluarga. Informasi berupa biopsi kulit
sebelumnya, paparan sinar matahari, riwayat sengatan matahari, penggunaan tanning
booth, paparan sinar matahari kronis, dan pekerjaan juga harus didapatkan. Johnson dan
rekannya menyelidiki karakteristik 1.515 pasien melanoma dan menemukan bahwa 81%
memiliki riwayat setidaknya satu kali terkena sengatan matahari.

Pemeriksaan Fisik
Semua pasien dengan lesi yang mencurigakan memerlukan evaluasi menyeluruh pada
bagian kulit dan cekungan kelenjar getah bening oleh dokter yang berpengalaman dalam
kanker kulit. Evaluasi menyeluruh sangatlah penting, karena lebih dari 8% dari pasien
yang baru didiagnosis akan memiliki beberapa melanoma kulit primer. Diagnosis banding
untuk melanoma kulit banyak dan termasuk keratosis seboroik, hemangioma, nevus biru,
nevus Spitz, granuloma piogenik, basal berpigmen karsinoma sel, dan karsinoma sel
skuamosa kulit.
American Cancer Society telah menerbitkan daftar ABCD untuk mengedukasi pasien dan
dokter tentang deteksi dini melanoma. Di bawah panduan ini, tanda-tanda melanoma
yang perlu diperhatikan adalah sebagai berikut:
● (Asymmetry) Penampakan asimetri
● (Border) Ketidakteraturan batas, seperti margin yang bergerigi, tidak jelas, atau
batas yang tidak jelas
● (Color) Variasi warna dalam lesi, seperti warna hitam, merah, putih, atau biru
● (Diameter) Diameter lebih besar dari 6 mm
Meskipun daftar ABCD berguna untuk mengidentifikasi melanoma, daftar ini tidak akan
mendeteksi setiap kasus. Penting untuk disadari bahwa sebagian kanker (misalnya,
melanoma amelanotik, desmoplastik, dan nodular) tidak memiliki ciri umum ABCD.
Dalam kasus yang dilaporkan, 88% pasien melanoma (615 dari 696) memiliki riwayat
perubahan pada lesi berpigmen mereka sebelum didiagnosis melanoma. Karena
pentingnya perubahan, sebuah proposal telah diajukan untuk menambahkan E—evolving
changes—ke tanda peringatan ABCD tradisional. Muncul harapan bahwa kriteria
ABCDE baru yang lebih komprehensif akan mengarah pada deteksi melanoma yang
lebih akurat pada tahap awal. Cara skrining lain yang berguna adalah "ugly duckling
sign", atau lesi berpigmen apa pun yang tampak berbeda secara signifikan dari lesi lain di
sekitarnya. Lesi seperti itu harus ditinjau dengan indeks kecurigaan yang tinggi meskipun
tidak memiliki kriteria ABCD tradisional.

Biopsi
Lesi berpigmen apa pun yang menunjukkan tanda peringatan ABCD, telah mengalami
perubahan, atau tampak berbeda dari nevi di sekitarnya memerlukan evaluasi histologis.
Idealnya, dilakukan biopsi eksisi lengkap dengan batas klinis 1 sampai 3 mm dari kulit di
sekitarnya. Hal ini memungkinkan diagnosis dan evaluasi faktor prognostik penting
seperti kedalaman Breslow, ulserasi, laju mitosis, dan invasi angiolimfatik/perineural.
Untuk lesi yang tidak dapat dilakukan biopsi eksisi karena ukurannya yang besar ataupun
lokasi anatomisnya, direkomendasikan biopsi punch atau biopsi insisional pada bagian
neoplasma yang paling tebal atau paling gelap. Biopsi iris superfisial, biopsi beku, dan
aspirasi jarum halus sangat tidak dianjurkan karena ketebalan tumor, yang menentukan
stadium dan pengobatan, mungkin tidak dapat diperoleh secara akurat. Penting untuk
diperhatikan bahwa biopsi punch dan biopsi insisional dapat mengalami kesalahan
pengambilan sampel. Jika diagnosis melanoma dalam kondisi ini tidak ditemukan, biopsi
ulang mungkin diperlukan. Hasil patologi dari biopsi ini kemudian berfungsi sebagai
panduan untuk tatalaksana yang memerlukan eksisi lokal luas (WLE) dengan
menggunakan batas 0,5 hingga 2 cm dari kulit normal di sekitarnya dengan atau tanpa
SLNB. Meskipun memperoleh batas yang lebih luas pada saat biopsi awal tampaknya
efisien dan hemat biaya, hal ini sangat tidak disarankan karena pengangkatan sejumlah
besar kulit di sekitar lesi dapat mengganggu kemampuan untuk menentukan stadium
cekungan kelenjar getah bening regional secara akurat menggunakan teknik
limfoskintigrafi dan SLNB. Sebaliknya, biopsi eksisi dengan batas sempit untuk
diagnosis dianjurkan.
American Academy of Dermatology (AAD) dan National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) merekomendasikan penulisan hasil terstandardisasi untuk patologi
melanoma. Informasi ini memungkinkan penentuan stadium yang akurat dan perencanaan
perawatan terkait. Komponen utama penulisan laporan meliputi hal-hal berikut:
● Kedalaman invasi tumor (Breslow)
● Tingkat mitosis
● Status batas marjin
● Ulserasi, yang merupakan diagnosis histologis
● Subtipe melanoma untuk menyertakan desmoplasia murni banding campuran jika
ada
● Tingkat invasi Clark untuk melanoma tipis berukuran hingga kedalaman invasi 1
mm
 ● Pola pertumbuhan vertikal
● Limfosit yang menginfiltrasi tumor (TIL)
● Invasi angiolimfatik
● Regresi tumor
● Neurotropisme
● Mikrosatelitosis
Melanoma tetap menjadi diagnosis histopatologis menggunakan pewarnaan hematoxylin
dan eosin (H&E) tradisional dan pewarnaan imunohistokimia khusus melanoma seperti
HMB-45, S-100, dan MART-1 (Melan-A).
Kemajuan telah berkembang dalam pembuatan profil gen, termasuk hibridisasi genomik
komparatif (CGH) dan hibridisasi fluoresensi in situ (FISH). Tes diagnostik reaksi
transkripsi balik rantai polimerase tersedia secara komersial untuk membantu
membedakan melanoma dari lesi jinak seperti Spitz nevi, junctional nevi, dan blue nevi.
Profil ekspresi gen (GEP) juga tersedia secara komersial untuk membantu stratifikasi
metastasis melanoma risiko tinggi berbanding risiko rendah pada penyakit stadium I dan
II. Namun, sensitivitas dan spesifisitas pengujian masih rendah dan validasi yang ketat
tetap diperlukan agar pengujian tersebut menjadi standar perlakuan.

Pemeriksaan Metastatik
Dalam upaya standardisasi pemeriksaan stadium untuk melanoma, NCCN menerbitkan
pedoman yang dirangkum dalam Tabel 80.1. Pasien dengan melanoma lokal in situ dan
penyakit T1/T2 memerlukan riwayat dan pemeriksaan fisik yang mendalam. Rontgen
dada dalam kondisi ini belum terbukti efektif biaya, mengingat rendahnya insiden
metastasis paru (0,1%) pada pasien tanpa gejala dengan penyakit stadium I atau II; selain
itu, tingkat positif palsu yang tinggi sebesar 15% memerlukan pemeriksaan dan biaya
tambahan. Tanda yang mendukung penggunaan modalitas skrining lainnya, seperti
computed tomography (CT), scan hati-limpa, magnetic resonance imaging (MRI), dan
scan tulang untuk pasien dengan penyakit stadium I dan II juga kurang. Untuk alasan ini,
NCCN merekomendasikan pencitraan tambahan untuk populasi pasien ini hanya dalam
kondisi tinjauan sistem yang positif. Daftar gejala yang memerlukan penyelidikan
terfokus pada metastasis sistemik dirangkum dalam Kotak 80.2.
Pasien dengan kelenjar getah bening, lesi satelit, atau lesi transit (didefinisikan oleh
melanoma yang terletak lebih dari 2 cm dari lesi primer) yang dicurigai secara klinis atau
radiografi dianggap ada di stadium III dan berisiko lebih tinggi untuk metastasis jauh.
Aspirasi jarum halus adalah cara yang akurat dan hemat biaya untuk mengonfirmasi
melanoma metastatik di dalam kelenjar getah bening. Pencitraan tambahan harus
dilakukan tergantung pada riwayat pasien dan pemeriksaan fisik. Meskipun tomografi
emisi positron (PET) rutin/CT dan CT skrining memiliki hasil yang rendah dalam kondisi
kasus penyakit sentinel node-positif stadium III, NCCN mengakui kegunaannya dalam
pencitraan awal untuk penentuan stadium atau untuk menilai tanda/gejala spesifik (lihat
Kotak 80.2).
Pasien dengan melanoma stadium IV memerlukan pemeriksaan lengkap untuk metastasis
sistemik, termasuk kadar LDH, PET/CT, dan MRI otak. Dalam keadaan ini, pemeriksaan
sering ditentukan oleh protokol uji klinis dan memerlukan analisis genetik untuk mutasi
BRAF dan KIT. Sayangnya, manfaat untuk memperpanjang waktu hidup belum
ditunjukkan untuk pasien yang asimtomatik ketika didiagnosis dengan penyakit yang jauh
dibandingkan dengan pasien yang bergejala. Namun, evaluasi menyeluruh ini dapat
meningkatkan kualitas hidup.

FAKTOR PROGNOSTIK DAN STADIUM TUMOR

Pada tahun 2017, American Joint Committee on Cancer (AJCC) menerbitkan edisi ke-8
dari sistem stadium kanker untuk melanoma kulit; penerapan kriteria baru mulai berlaku
pada 1 Januari 2018. Perubahan kriteria stadium didasarkan pada data dari database
melanoma internasional yang kokoh dan dari pengetahuan yang diperoleh dari beberapa
uji klinis terapi total untuk pasien dengan melanoma stadium IV.

Ringkasan Revisi
Sistem stadium AJCC saat ini untuk melanoma kulit tetap didasarkan pada sistem
klasifikasi TNM tradisional (Tabel 80.2 dan 80.3)
● Stadium I dan II mewakili penyakit lokal
● Stadium III mewakili penyakit regional (baik keterlibatan nodal atau adanya
metastasis in-transit, satelit, atau mikrosatelit)
 ● Stadium IV merupakan penyakit metastasis jauh

Klasifikasi/Penyakit Lokal
Analisis baru dari data hasil pasien memperkuat signifikansi prognostik dari ketebalan
Breslow (dengan kedalaman yang lebih dalam sesuai dengan peningkatan risiko
metastasis) dan status ulserasi dari lesi primer. Ulserasi bukanlah lubang yang terlihat
pada pemeriksaan kasar melainkan diagnosis histologis di mana epidermis utuh yang
menutupi melanoma tidak ada. Tingkat kelangsungan hidup ditemukan secara signifikan
lebih rendah untuk semua pasien dengan lesi ulserasi dibandingkan dengan pasien dengan
lesi nonulserasi.
Dalam sistem stadium melanoma edisi ke-8 AJCC, ketebalan Breslow (kedalaman lesi
primer yang diukur dalam milimeter) ditemukan hingga 0,1 mm terdekat. Meskipun
pemotongan kategori-T dalam hal ini tetap konsisten dengan edisi ketujuh dan berubah
pada pemotongan bilangan bulat, kategori T1 telah dimodifikasi secara signifikan dengan
subkategori sebagai T1a atau T1b. Lesi T1a didefinisikan sebagai melanoma diatas 0,8
mm tanpa ulserasi. Sedangkan lesi T1b didefinisikan sebagai melanoma 0,8 sampai 1,0
mm tanpa ulserasi atau melanoma apa pun diatas 1,0 mm dengan ulserasi. Definisi T1b
ini menandai signifikansi prognostik dari peningkatan kedalaman Breslow dan ulserasi.
Laju mitosis adalah indikator prognostik yang sudah dikenal baik, dengan peningkatan
laju mitosis berkorelasi dengan prognosis yang lebih buruk. Namun, analisis hasil dari
registri melanoma internasional yang digunakan untuk sistem stadium edisi ke-8 AJCC
menemukan bahwa menggunakan batas 0,8 mm untuk membedakan antara T1a dan T1b
adalah metode yang lebih baik untuk menilai hasil dibandingkan dengan penggunaan laju
mitosis. Mengingat signifikansi prognostiknya, AJCC masih mendorong pengukuran dan
pelaporan laju mitosis oleh ahli histopatologi; Namun, laju mitosis tidak digunakan untuk
menentukan stadium melanoma dalam sistem stadium edisi ke-8.

Klasifikasi Nodal/Penyakit Regional

Komponen yang menentukan kategori N meliputi:
● Jumlah node metastatik
● Beban tumor, tersembunyi berbanding yang teraba secara klinis
 ● Adanya metastasis in-transit, satelit, atau mikrosatelit (bahkan dalam keadaan
leher N-0)
Sebagian besar melanoma bermetastasis pertama ke cekungan kelenjar getah bening
regional. Data sebelumnya menunjukkan bahwa kisaran tingkat kelangsungan hidup 5
tahun untuk pasien stadium III adalah signifikan, mulai dari 40% untuk pasien dengan
melanoma stadium IIIC (beban tumor lebih tinggi) hingga setinggi 78% untuk pasien
dengan melanoma stadium IIIA (beban tumor lebih rendah). Beban tumor terus tertulis
dalam stadium edisi ke-8, di mana stadium N tidak hanya bergantung pada jumlah
kelenjar getah bening yang terlibat tetapi juga apakah mereka secara klinis tersembunyi
atau terdeteksi secara klinis. Penyakit nodus okultisme klinis didefinisikan sebagai
deposit melanoma mikroskopis yang diidentifikasi melalui biopsi kelenjar getah bening
sentinel atau evaluasi histologis dari spesimen diseksi kelenjar getah bening yang telah
selesai. Penyakit nodul yang terdeteksi secara klinis dapat diidentifikasi dengan modalitas
pencitraan atau pemeriksaan klinis.
Lesi in-transit, satelit, dan mikrosatelit dirasakan akibat penyebaran sel melanoma
intralimfatik di dalam jaringan lunak regional dan didefinisikan sebagai berikut:
● Lesi in-transit: kumpulan melanoma yang terbukti secara klinis lebih dari 2 cm
dari lesi primer
● Lesi satelit: kumpulan melanoma yang terbukti secara klinis dalam jarak 2 cm
dari lesi primer
● Lesi mikrosatelit: kumpulan melanoma yang diidentifikasi secara mikroskopis
yang dicatat pada histopatologi saja
● Kehadiran lesi ini telah diidentifikasi sebagai indikator prognostik yang buruk.

Stadium M/Metastasis Jauh

Data sebelumnya menunjukkan bahwa prognosis bervariasi tergantung pada lokasi
penyakit metastatik, yang memungkinkan untuk subkategori ke dalam pengelompokan
M1a, M1b, dan M1c. Data baru dari beberapa uji klinis dan database melanoma
internasional memberikan dasar untuk revisi kategori tahap-M dalam manual stadium
edisi ke-8 AJCC. Dalam pedoman yang diperbarui ini, signifikansi prognostik metastasis
sistem saraf pusat (SSP) dicatat dan subkategori baru, M1d, ditambahkan untuk pasien
dengan keterlibatan SSP (lihat Tabel 80.2).
Data sebelumnya dari 7972 pasien menunjukkan bahwa peningkatan kadar LDH serum
dalam kondisi kasus melanoma metastatik dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk
daripada LDH serum normal. Dalam manual stadium edisi ke-8, LDH digunakan untuk
memodifikasi setiap subkategori tahap M. Sebagai contoh, seorang pasien dengan
metastasis ke paru-paru dengan LDH normal akan ditunjuk M1b(0), sedangkan pasien
dengan metastasis ke paru-paru dengan LDH tinggi akan ditunjuk sebagai M1b(1). Jika
kadar LDH tidak diketahui, penandaan (0) atau (1) ditinggalkan dan pasien akan dicatat
sebagai subtahapan M1b.
Secara keseluruhan, kelangsungan hidup pasien dengan metastasis jauh tanpa pengobatan
sangat buruk, diukur dalam beberapa bulan dibandingkan dengan tahun. Waktu
kelangsungan hidup rata-rata setelah diagnosis penyakit diseminata tanpa pengobatan
hanya 6 sampai 8 bulan, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 6%. Untuk
alasan ini, melanoma stadium IV tidak disubklasifikasikan di bawah sistem stadium
AJCC.
Pedoman stadium untuk penyakit metastatik dengan primer yang tidak diketahui juga
diputuskan oleh Komite Stadium Melanoma AJCC tetap sama seperti edisi sebelumnya.
Pasien dengan penyakit nodal terisolasi harus dipertimbangkan stadium III asalkan
pemeriksaan stadium tidak menemukan bukti penyakit yang jauh. Semua presentasi lain
dari melanoma metastatik dengan primer yang tidak diketahui harus dianggap stadium IV.

MANAJEMEN BEDAH TUMOR PRIMER

Eksisi Lokal yang Luas (WLE) dan Margin Bedah
Standar perawatan untuk pengobatan melanoma primer adalah eksisi bedah lengkap.
Namun, lebar margin bedah tetap menjadi pertanyaan yang belum terjawab meskipun
banyak studi retrospektif, uji klinis, dan meta-analisis. Secara historis, WLE termasuk
margin jaringan normal sekitar 5 cm yang luas, sebuah rekomendasi berdasarkan laporan
otopsi tahun 1907 dari seorang pasien dengan melanoma lanjut. Penggunaan margin
bedah 5 cm adalah praktik rutin hingga tahun 1970-an, ketika Breslow dan Macht
menantang konsep tersebut dengan berhasil merawat 35 pasien dengan melanoma tipis
menggunakan margin yang lebih sempit.
Dua uji coba acak prospektif yang menyelidiki margin bedah untuk melanoma kulit telah
dilakukan. WHO melakukan uji coba internasional di mana 612 pasien dengan melanoma
tipis (2 mm) diacak untuk eksisi bedah dengan margin 1 cm berbanding lebih besar dari 3
cm. Pada tindak lanjut rata-rata 8 tahun, kelangsungan hidup bebas penyakit dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan dilaporkan setara antara kedua kelompok. Untuk
alasan ini, WHO menyimpulkan bahwa eksisi luas tidak memengaruhi kelangsungan
hidup pasien dengan melanoma tipis. Untuk pasien dengan melanoma dengan ketebalan 1
mm atau kurang, peneliti menganjurkan margin "sempit" 1 cm ke bidang otot fasia.
Dalam uji coba WHO, subset dari 245 pasien memiliki tumor dengan ketebalan 1,1
hingga 2,0 mm. Meskipun perbedaan dalam kelangsungan hidup bebas penyakit dan
kelangsungan hidup keseluruhan tidak diamati sehubungan dengan margin, tingkat
kekambuhan lokal 3,3% dilaporkan di antara pasien yang menjalani eksisi "sempit".
Temuan ini mendorong Intergroup Melanoma Surgical Trial, yang secara prospektif
mengacak 740 pasien dengan melanoma dengan ketebalan sedang (1 sampai 4 mm)
menjadi WLE dengan margin 2 cm banding 4 cm. Tingkat kekambuhan lokal dan
kelangsungan hidup 10 tahun dilaporkan setara antara kedua kelompok. Temuan ini
mengarah pada rekomendasi margin bedah 2 cm untuk pasien dengan melanoma
menengah dengan ketebalan 1,1 hingga 4,0 mm.
Uji klinis prospektif yang dilakukan oleh United Kingdom
Melanoma Study Group mengacak 900 pasien dengan melanoma
kulit lokal ketebalan ≥2 mm dengan margin 1 cm banding 3 cm.
Perbedaan yang signifikan secara statistik tidak teridentifikasi
antara kedua kelompok ketika kekambuhan lokal, regional, dan
jauh dibandingkan; tingkat kematian secara keseluruhan identik
antara kedua kelompok. Namun, ketika semua kekambuhan (lokal,
in-transit, dan nodal) digabungkan, kelompok dengan margin 1
cm mengalami tingkat kekambuhan yang lebih tinggi secara
statistik. Penelitian ini adalah uji klinis pertama yang
membandingkan margin tumor untuk melaporkan perbedaan yang
signifikan secara statistik dalam kekambuhan tumor. Namun,
dari sudut pandang praktis, margin 1 cm banding 2 cmlah yang
lebih sering diperdebatkan dalam kondisi klinis ini.
Sampai saat ini, tidak ada percobaan acak prospektif untuk mengatasi margin bedah yang
optimal untuk melanoma tebal (>4 mm). Sebuah studi retrospektif dari 278 melanoma
tebal menemukan bahwa margin bedah lebih besar dari 2 cm tidak menyebabkan
perbedaan dalam tingkat kekambuhan lokal, kelangsungan hidup bebas penyakit, atau
kelangsungan hidup secara keseluruhan dibandingkan dengan margin 2 cm. Dalam
penelitian ini, 16% tumor melibatkan subsitus KL.
Tujuan utama eksisi melanoma adalah untuk menghilangkan kekambuhan lokal akibat
penyakit persisten. Tingkat kekambuhan lokal dari eksisi margin sempit memang rendah;
Namun, konsekuensinya berpotensi fatal. Diperkirakan bahwa 100% pencapaian margin
ideal akan menyebabkan penurunan kematian terkait melanoma dan peningkatan harapan
hidup pasien melanoma sebesar 0,4 tahun. Meskipun perbedaan ini tampak kecil pada
pandangan pertama, itu setara dengan perkiraan 11 tahun harapan hidup tambahan untuk
individu-individu yang akan kambuh secara lokal setelah margin 1 cm tetapi malah
mencapai keadaan bebas penyakit setelah margin bedah yang lebih luas.
Pedoman saat ini untuk margin bedah didasarkan pada ketebalan tumor primer (Tabel
80.4); margin klinis tidak diperlukan untuk berkorelasi dengan margin histologis. Penting
untuk disadari bahwa rekomendasi ini hanya berfungsi sebagai pedoman; setiap kasus
melanoma harus individual. Kedalaman eksisi mencakup seluruh ketebalan kulit dan
jaringan subkutan di bawahnya. Reseksi fasia, perikondrium, dan periosteum hanya
diperlukan dalam kondisi invasi tumor langsung atau jika bidang bedah rusak sewaktu
biopsi sebelumnya.
Manajemen melanoma in situ dan LMM memerlukan perhatian khusus karena sering
memiliki perluasan hiperplasia melanositik junctional atipikal, dan kecenderungan untuk
penyebaran subklinis yang luas sering menghasilkan tepi positif. Johnson dan rekan dan
Anderson dan rekan telah menemukan penggunaan prosedur "persegi" dalam pengerjaan
LM dan LMM. Prosedur bertahap ini memerlukan eksisi lengkap dari tepi perifer dengan
evaluasi histologis dari 100% dari tepi perifer yang mengelilingi seluruh tumor. Operasi
Mohs dengan batas bedah 9 mm telah menghasilkan reseksi 99% melanoma. Pilihan
bedah alternatif untuk LMM dan melanoma in situ yang tidak dapat dilakukan reseksi
bedah meliputi imiquimod topikal dan terapi radiasi.

Penutupan dan Rekonstruksi

Dengan pengambilan insisi yang bijaksana, sebagian besar tempat bedah dapat ditutup
secara primer. Cacat yang lebih besar mungkin memerlukan rekonstruksi dengan cangkok
kulit split-thickness, cangkok kulit full-thickness, flap lanjutan lokal, flap regional, atau
transfer jaringan bebas. Metode rekonstruksi bergantung pada lokasi anatomi, warna dan
tekstur kulit, kedalaman defek, dan pilihan pasien serta ahli bedah. Pada awalnya, ahli
bedah enggan untuk mencangkokkan situs eksisi karena takut pengawasan di area tempat
bedah akan terhambat dan diagnosis kekambuhan masa depan tertunda. Namun, metode
penutupan belum terbukti mempengaruhi kelangsungan hidup. Setelah tepi yang jelas
dikonfirmasi, ahli bedah diimbau untuk menutup cacat bedah dengan menggunakan
teknik yang menurut mereka akan memberikan hasil kosmetik terbaik.

MANAJEMEN BEDAH KELENJAR GETAH REGIONAL

Terapi Diseksi Kelenjar Getah Bening
Tempat yang paling umum untuk metastasis melanoma kulit KL adalah cekungan
kelenjar getah bening serviks dan parotis. Pengobatan pilihan untuk penyakit regional
tetap merupakan diseksi kelenjar getah bening terapeutik (TLND) yang mencakup
pengeringan cekungan nodal serta semua limfatik intervensi antara tumor primer dan
lokasi penyakit regional. Lokasi tumor primer menentukan jenis TLND dan kebutuhan
akan parotidektomi. Melanoma kulit kepala anterolateral, pelipis, dahi lateral, pipi lateral,
dan telinga yang muncul di anterior bidang koronal imajiner melalui saluran pendengaran
eksternal mengalir melalui cekungan kelenjar parotis ke rantai kelenjar getah bening
jugularis. Untuk alasan ini, parotidektomi dan diseksi leher radikal yang dimodifikasi
(MRND) direkomendasikan. Sebuah studi kohort retrospektif kecil mengenai pasien
dengan melanoma kulit kepala dan leher yang menjalani parotidektomi untuk penyakit
nodul mikro atau makroskopis di cekungan parotis menyelidiki tingkat kekambuhan
parotid setelah total (n = 35) banding parotidektomi superfisial (n = 95). Tingkat
kekambuhan ditemukan lebih tinggi pada kohort parotidektomi superfisial (13% vs 0%; P
= 0,035), membuat beberapa ahli bedah memilih untuk melakukan parotidektomi total
dalam kondisi ini. Dengan tidak adanya keterlibatan tumor atau gangguan dari biopsi
terbuka atau diseksi bedah sebelumnya, upaya bersama harus dilakukan untuk
mempertahankan saraf aksesori tulang belakang, vena jugularis interna, dan otot
sternokleidomastoid. Jika melanoma muncul di lokasi yang lebih rendah (misalnya dagu
atau leher), parotidektomi tidak diperlukan.
Melanoma yang terletak di kulit kepala posterior dan oksiput — posterior ke bidang
koronal imajiner melalui kanal auditori eksternal — dapat mengalir ke kelenjar getah
bening postaurikular, suboksipital, dan segitiga posterior. Cekungan nodal ini tidak
ditangani selama MRND rutin dan memerlukan diseksi leher posterolateral, yang
mencakup level II hingga V serta nodus yang disebutkan sebelumnya.

Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel (SLNB)

Beberapa uji coba acak prospektif gagal untuk menunjukkan manfaat kelangsungan hidup
secara keseluruhan untuk pasien yang menjalani diseksi kelenjar getah bening elektif
(ELND) dalam kondisi klinis leher N-0. Untuk alasan ini ELND rutin tidak lagi
dianjurkan untuk melanoma. Sebagai gantinya, prosedur ini telah digantikan oleh SLNB,
yang memiliki cara invasif minimal, hemat biaya, dan efisien untuk menentukan stadium
dan menyaring pasien untuk metastasis regional. Teknik ini dianggap sebagai standar
perawatan untuk melanoma kulit KL.
Status nodal saat ini diakui sebagai faktor prognostik terpenting untuk pasien melanoma.
Sekitar 10% hingga 20% dari semua individu yang didiagnosis dengan melanoma
memiliki penyakit nodal mikroskopis tersembunyi, dengan frekuensi yang lebih tinggi
berkorelasi dengan kedalaman Breslow yang lebih dalam. Dalam upaya untuk
mengidentifikasi kelompok pasien yang relatif lebih kecil mungkin mendapat manfaat
dari TLND dan menyelamatkan 80% pasien yang tersisa tanpa penyakit regional
morbiditas yang terkait dengan diseksi leher, Morton dan rekannya memperkenalkan
SLNB melanoma. Para penulis menunjukkan bahwa status SLN secara akurat mewakili
status seluruh cekungan nodal tempat diperolehnya. SLNB dianggap sebagai modalitas
stadium optimal untuk penyakit regional, dengan sensitivitas dan spesifisitas tertinggi
dari semua modalitas yang tersedia saat ini, termasuk PET/CT dan ultrasonografi.
Direkomendasikan oleh Komite Stadium Melanoma AJCC untuk pasien sehat dengan
penyakit T2-ke-T4 lokal dengan kedalaman invasi lebih dari 1,0 mm, melanoma yang
lebih tipis (0,76 hingga 1,0 mm) dalam kondisi fitur prognostik yang buruk, dan diisolasi
di-transit dan metastasis satelit dirawat dengan pembedahan. Indikasi SLNB dirangkum
dalam Kotak 80.3.
Model multivariat yang menggunakan data dari 910 pasien melanoma mengidentifikasi
hubungan antara kepositifan SLN dan peningkatan kedalaman Breslow, usia yang lebih
muda, tingkat mitosis yang lebih tinggi, invasi angiolimfatik, dan lokasi pada
batang/ekstremitas bawah. Pasien dengan penyakit metastatik tidak dianggap sebagai
kandidat. Mereka yang telah menjalani pembedahan limfatik sebelumnya atau reseksi
dengan margin lebar dapat dipertimbangkan untuk SLNB; namun, keakuratan prosedur
mungkin menurun dalam kondisi ini.
Teknik SLNB tradisional yang diperkenalkan oleh Morton dan yang lainnya telah
berevolusi untuk menyertakan limfoscintigrafi pra operasi. Kira-kira 2 sampai 4 jam
sebelum operasi, pasien menjalani injeksi koloid radioaktif intradermal ke dalam empat
kuadran yang mengelilingi tumor melanoma primer. Limfoskintigrafi kemudian
dilakukan. Pemindaian kedokteran nuklir ini memungkinkan ahli bedah untuk
menentukan jumlah, lokasi, dan lateralitas cekungan nodal yang berisiko terkena penyakit
metastasis. Hal ini sangat membantu dalam kondisi kasus melanoma KL garis tengah,
yang berisiko untuk drainase limfatik bilateral. Penggunaan pemindaian tomografi
terkomputasi emisi foton tunggal (SPECT) terutama membantu dalam identifikasi SLN,
terutama pada kepala dan leher (Gbr. 80.2). Stoffels et al. membandingkan deteksi nodus
metastatik dan kelangsungan hidup bebas penyakit dengan penggunaan SPECT/CT
banding limfoskintigrafi standar. SPECT/CT ditemukan lebih unggul, menghasilkan
jumlah nodus sentinel positif yang lebih tinggi per pasien dan tingkat kelangsungan hidup
bebas penyakit yang lebih tinggi, terutama untuk lesi di daerah KL.
Setelah pasien dibius, pemetaan limfatik intraoperatif dengan pewarna biru seperti
metilen biru dilakukan. Sekitar 1 mL pewarna disuntikkan ke dalam lapisan intradermal
yang mengelilingi lesi melanoma primer. Tumor primer dan limfatik yang mengering
berada di dekat wilayah KL. Oleh karena itu WLE dari tumor primer sering dilakukan
terlebih dahulu untuk mengurangi "sinar" radioaktif, yang akan membuat probe gamma
intraoperatif tidak berguna untuk identifikasi SLN (Gbr. 80.3).

Mengikuti WLE dari melanoma primer, cekungan nodal yang berisiko metastasis
dievaluasi untuk peningkatan radioaktivitas menggunakan probe gamma genggam (Gbr.
80.4). Menurut definisi, kelenjar getah bening yang menunjukkan 10% atau lebih
hitungan per menit (CPM) dibandingkan dengan kelenjar getah bening terpanas ex vivo
harus dianggap sebagai "sentinel" dan diangkat. Kami menganjurkan aturan 10% ini
karena data menunjukkan bahwa ahli bedah yang menggunakan koloid radioaktif yang
secara rutin menghentikan prosedur setelah mengidentifikasi hanya node terpanas atau
ketika hitungan turun di bawah satu setengah hingga sepertiga CPM dari node terpanas
mengalami tingkat negatif palsu yang lebih tinggi. SLN dihilangkan menggunakan
sayatan 1 hingga 3 cm di atas area radioaktivitas yang meningkat. Sayatan preauricular
dan pemantauan saraf wajah direkomendasikan untuk SLNB di daerah parotis. SLN
kemudian diidentifikasi menggunakan kombinasi isyarat pendengaran dari probe gamma
dan isyarat visual dari pewarna biru (lihat Gambar 80.4). Setiap SLN dibedah secara
individual dari jaringan sekitarnya (Gbr. 80.5).
Ahli patologi memainkan peran yang sangat penting dalam keberhasilan SLNB.
Metastasis limfatik tersembunyi dari melanoma kutaneus sulit dideteksi dan memerlukan
analisis patologis yang ketat, termasuk pemotongan serial, studi imunohistokimia khusus
(IHCS) bila diindikasikan, dan interpretasi oleh ahli dermatopatologi berpengalaman.
Wagner dan rekan melaporkan rata-rata volume tumor pada SLN melanoma positif hanya
4,7 mm.3 Joseph dan rekan melaporkan identifikasi hanya 73% SLN metastatik
menggunakan pewarnaan H&E standar saja. Dalam penelitian kami, 20 dari 97 SLN
positif (21%) negatif pada pewarnaan H&E awal. Tingkat negatif palsu yang tinggi ini
menyoroti pentingnya IHCS untuk diagnosis akurat penyakit nodal okultisme.
Potongan beku kurang dapat diandalkan untuk melanoma, membawa tingkat negatif
palsu antara 5% dan 10%, dan tidak direkomendasikan. Untuk alasan ini semua SLN
dikirim secara individual untuk evaluasi histologis menggunakan potongan permanen.
Analisis histologis SLNs lebih menyeluruh, lengkap, dan praktis dibandingkan dengan
evaluasi seluruh spesimen limfadenektomi karena teknik ini menyediakan ahli patologi
dengan jumlah nodus yang terbatas untuk dievaluasi secara menyeluruh.Evaluasi meliputi
pemotongan serial (bagian 5 μm) dan pewarnaan dengan H&E. Pewarnaan
imunohistokimia melanoma khusus untuk S-100 dan melan-A (MART-1) dilakukan untuk
semua SLN yang negatif pada pewarnaan H&E. Panel ini dipilih setelah evaluasi
patologis terhadap 99 SLN positif dari 72 pasien yang dirawat di institusi kami.
Sensitivitas untuk S-100, Melan-A, dan HMB-45 masing-masing ditemukan 97%, 96%,
dan 75%. Selain itu, HMB-45 mewarnai persentase sel yang lebih kecil (25% hingga
75%), dengan intensitas yang lebih lemah dibandingkan dengan S-100 dan Melan-A.
Oleh karena itu kami tidak lagi melakukan pewarnaan rutin untuk HMB-45. Pasien
dengan SLN positif kembali ke ruang operasi dalam waktu 2 minggu setelah diagnosis
untuk TLND definitif; pasien dengan biopsi negatif diikuti secara klinis.
Staf kedokteran nuklir yang berpengalaman juga diperlukan karena pemberian perunut
radioaktif yang tidak tepat dapat menyebabkan “shine through”. Komunikasi dengan tim
kedokteran nuklir sangat membantu tidak hanya untuk interpretasi gambar radiografi
tetapi juga untuk memastikan bahwa lesi yang sesuai dipetakan, karena pasien dengan
melanoma sering hadir dengan perubahan tenaga matahari yang signifikan dan beberapa
lesi berpigmen.
Terakhir, sangat penting bahwa ahli bedah memiliki pengalaman dan keterampilan teknis
yang relevan. Morton dkk. sebelumnya menyarankan kurva belajar 30 kasus. Namun,
tindak lanjut jangka panjang dari Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-
1) internasional mereka menemukan kurva pembelajaran 30 kasus terlalu dangkal.
Analisis dari 25 kasus pertama yang dilakukan di 10 pusat dengan volume tertinggi
dalam percobaan mengungkapkan tingkat kekambuhan nodal basin sebesar 10,3%.
Tingkat negatif palsu ini turun menjadi 5,2% setelah 25 kasus tambahan. Penulis
sekarang menyimpulkan bahwa kurva pembelajaran 55 kasus diperlukan untuk mencapai
setidaknya 95% akurasi dengan SLNB.
Meskipun SLNB memiliki peran yang jelas dalam evaluasi melanoma kulit pada batang
tubuh dan ekstremitas, beberapa pertanyaan telah diajukan sehubungan dengan
penerapannya di wilayah KL. Kompleksitas sistem limfatik KL telah menimbulkan
kekhawatiran seputar keandalan SLNB untuk secara akurat mencerminkan status seluruh
cekungan nodal. Jaringan jalinan pembuluh limfatik serviks sering dianggap sebagai
daerah aliran sungai. Kompleksitas sistem limfatik ini ditunjukkan oleh O'Brien dan
rekannya, yang melaporkan ketidaksesuaian 34% antara prediksi klinis drainase limfatik
dan temuan limfoskintigrafi pada 97 kasus melanoma kulit KL. Popularitas biopsi KL
SLNB juga dibatasi oleh kekhawatiran akan kesulitan teknis dan potensi kerusakan pada
struktur vital di sekitarnya, seperti pembuluh darah besar, saraf wajah, dan saraf aksesori
tulang belakang.
Pengalaman Universitas Michigan dalam menentukan stadium 353 pasien dengan
melanoma kulit KL menunjukkan bahwa kerumitan anatomi KL tidak menghalangi
penggunaan SLNB untuk menentukan stadium melanoma kulit. SLN diidentifikasi pada
352 dari 353 kasus (99,7%) tanpa kerusakan permanen yang dilaporkan pada saraf wajah,
saraf kranial, atau struktur vaskular. Secara keseluruhan, 69 dari 353 pasien (19,6%)
memiliki SLNB positif. Tingkat kepositifan SLN sebesar 19,6% ini mencerminkan hasil
SLNB yang dicapai di situs anatomi lain seperti batang tubuh dan ekstremitas. Dari 68
(25%) pasien yang kemudian menjalani diseksi leher komplit, 17 ditemukan memiliki
nodul positif tambahan (non-SLN). Dari 283 pasien (15,5%) dengan SLNB negatif, 44
mengalami penyakit kambuhan. Dari pasien ini, 12 memiliki kekambuhan dalam
cekungan nodal regional, menghasilkan tingkat negatif palsu 14,8% (12 negatif palsu/12
negatif palsu + 69 positif benar) dan nilai prediksi negatif dari SLNB negatif 95,8%.
Keberhasilan serupa dalam penerapan SLNB untuk melanoma kulit KL telah dilaporkan
oleh orang lain, dan teknik ini juga telah berhasil diterapkan pada kasus KL pediatrik.
Sekitar 25% hingga 30% dari melanoma kulit KL mengalir ke kelenjar getah bening di
dalam parotid bed. Cedera potensial pada saraf wajah dari SLNB telah menyebabkan
beberapa ahli bedah menganjurkan parotidektomi superfisial daripada prosedur
pemetaan. Dalam analisis retrospektif kami, 28 dari 30 (93,3%) pasien yang lesinya
dialirkan ke cekungan kelenjar parotis berhasil menjalani stadium menggunakan SLNB.
Satu pasien memerlukan parotidektomi superfisial karena lokasi SLN jauh di dalam saraf
wajah, dan yang kedua mengalami pendarahan yang signifikan dari jaringan parotis di
sekitarnya, yang dapat menempatkan saraf wajah pada peningkatan risiko. Sebanyak 39
nodus dari 28 cekungan parotis diangkat tanpa cedera saraf wajah. Pemantauan nervus
fasialis secara terus menerus untuk SLNB di dalam cekungan nodal parotid dapat
membantu saat biopsi dengan dasar parotis dilakukan.
Kekhawatiran juga telah diungkapkan bahwa SLNB menyebabkan peradangan dan
fibrosis, yang dapat meningkatkan risiko pada saraf wajah saat operasi ulang diperlukan
untuk merawat cekungan parotis secara definitif dalam kondisi SLN positif. Dalam
pengalaman kami, semua pasien dengan SLN parotis positif menjalani parotidektomi
superfisial sebagai prosedur selanjutnya, tanpa cedera saraf wajah. Temuan kami
konsisten dengan laporan lain yang menunjukkan bahwa SLNB dapat dilakukan dengan
andal dan aman di dalam cekungan nodal parotis (lihat Gambar 80.5).
SLNB dengan jelas memberikan informasi prognostik penting mengenai status cekungan
kelenjar getah bening regional. Pemetaan stadium yang akurat membentuk dasar untuk
pilihan pengobatan dan pengambilan keputusan. Hanya ada kemungkinan kecil penyakit
jauh yang dapat diidentifikasi pada pasien dengan SLNB negatif.
Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1 (MSLT-1) yang telah lama ditunggu-
tunggu, dipimpin oleh Donald Morton dimulai pada tahun 1994 untuk menentukan
apakah SLNB memberikan manfaat kelangsungan hidup. Sebanyak 2001 pasien
melanoma diacak menjadi WLE dan menunda TLND untuk kekambuhan nodal banding
WLE dengan SLNB dan TLND langsung untuk penyakit mikrometastatik. Pada 10 tahun
masa tindak lanjut, SLNB dengan tepat menentukan stadium nodal patologis pada 96%
kasus ini. Selain informasi prognostik, hasil uji coba MSLT-I menunjukkan faktor
tambahan untuk mendukung SLNB, termasuk kontrol regional yang lebih tahan lama
pada pasien dengan SLNB positif yang menjalani TLND langsung. SLNB dengan TLND
langsung dikaitkan dengan jumlah rata-rata nodul positif yang lebih rendah pada
melanoma dengan ketebalan sedang (1,4 ± 0,9 pada kohort SLNB vs 3,2 ± 3,9 pada
kohort WLE saja, P = 0,0001), morbiditas lebih rendah, dan waktu rawat lebih pendek.
Meskipun MSLT-I tidak menunjukkan keuntungan kelangsungan hidup secara
keseluruhan dengan SLNB dan TLND langsung, pasien SLNB dengan melanoma sedang
atau tebal menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) pada
WLE dan kelompok pengamatan (P = 0,0074 untuk ketebalan sedang, P = 0,0358 untuk
melanoma tebal).
Secara tradisional SLNB adalah modalitas stadium regional dan semua pasien dengan
SLNB positif dikembalikan ke ruang operasi, idealnya dalam 1 hingga 2 minggu setelah
prosedur, untuk TLND definitif. Percobaan prospektif baru-baru ini telah menantang
dogma ini dengan menyelidiki kegunaan terapeutik SLNB. DeCOG-SLT adalah uji coba
multisenter, Fase 3 yang mengacak pasien SLN-positif ke TLND langsung banding
observasi dengan ultrasound nodal serial. Namun, sangat penting untuk dicatat bahwa uji
coba ini mengecualikan subsitus KL.
Second Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-II) yang baru-baru ini
diterbitkan adalah uji coba prospektif acak multi-lembaga internasional yang dirancang
khusus untuk menentukan kebutuhan TLND setelah SLNB positif. Sebanyak 1.934
pasien terdaftar dalam uji coba, yang berlangsung dari tahun 2004 hingga 2014. Dari
jumlah tersebut, 824 menjalani SLNB + TLND dan 931 menjalani observasi SLNB +
dengan USG serial. Pada rata-rata tindak lanjut 43 bulan, kelangsungan hidup spesifik
melanoma 3 tahun (MSS) serupa antara TLND dan kelompok observasi (86%; P = 0,55).
Namun, kelompok TLND mengalami peningkatan DFS (68% banding 63%; P = 0,05)
dan peningkatan kontrol regional setelah TLND bila dibandingkan dengan kelompok
observasi (92% vs 77%; P <.001). Pentingnya mencapai kontrol regional di wilayah KL
membutuhkan pertimbangan yang cermat mengingat kedekatan lesi tersebut dengan
struktur kritis (arteri karotis, trakea, esofagus). Selain itu, kegagalan regional pada KL
dapat memiliki implikasi kualitas hidup yang signifikan.
Sekitar 11,5% pasien yang menjalani TLND memiliki tambahan identifikasi kelenjar
getah bening non-sentinel (NSLN) positif pada patologi akhir, dan NSLN positif
merupakan faktor prognostik independen untuk kekambuhan (HR 1,78; P = 0,005). Salah
satu tantangan mengidentifikasi pasien SLNB positif yang menyimpan NSLN yang akan
mendapat manfaat dari TLND. Upaya penelitian telah difokuskan pada identifikasi
penanda lesi primer dan SLN yang memprediksi tumor yang mengandung NSLN.
Sayangnya penelitian saat ini gagal mengidentifikasi penanda yang konsisten dan 100%
akurat. Tantangan yang diakui dalam mengidentifikasi model prognostik NSLN adalah
kurangnya protokol standar untuk evaluasi menyeluruh dari node TLND. Wrightson dkk.
meninjau secara retrospektif 117 NSLN yang diambil dari 13 pasien yang menjalani
CLND setelah biopsi SLN positif. Awalnya semua 117 nodus yang diambil selama TLND
diidentifikasi sebagai negatif untuk metastasis pada pewarnaan H&E. Namun, 18 (15%)
nodus direklasifikasi menjadi positif setelah pemeriksaan dengan reaksi berantai
transkripsi polimerase terbalik (RT-PCR). Perubahan ini menyebabkan 7 dari 13 pasien
(54%) yang mengejutkan direklasifikasi sebagai non-SLN positif.
Morbiditas bedah adalah salah satu argumen yang menentang TLND. Komplikasi yang
terkait dengan TLND meliputi infeksi luka/dehisensi, hematoma, seroma, neuropati,
limfokel, dan limfedema; sangat bervariasi, mulai dari 20% sampai 60%. Penerapan
komplikasi tersebut dalam populasi pasien KL masih dipertanyakan. Uji coba MSLT-II
melaporkan tingkat limfedema yang lebih tinggi secara statistik pada kondisi kasus
TLND (24,1%) dibandingkan dengan 6,3% pada kelompok observasi (P < 0,001).
Namun, lymphedema adalah komplikasi TLND selangkangan dan ekstremitas yang
diketahui tetapi bukan merupakan tantangan yang sama untuk bagian leher.
Secara keseluruhan, tim peneliti MSLT-II menyimpulkan bahwa prosedur TLND
meningkatkan tingkat kontrol regional dan memberikan informasi prognostik tetapi tidak
memengaruhi MSS di antara pasien melanoma dengan SLNB positif. Pedoman NCCN
berbasis bukti saat ini merekomendasikan diskusi tentang TLND untuk semua pasien
dengan SLNB positif. Alasan untuk TLND adalah potensi identifikasi NSLN tambahan
dan nilai prognostik dari status NSLN, yang kemudian harus ditimbang terhadap risiko
pembedahan. Untuk benar-benar menentukan utilitas terapeutik SLNB, uji coba acak
besar, prospektif, dan acak khusus untuk populasi melanoma kulit KL diperlukan. Pada
akhirnya keputusan untuk TLND akan bergantung pada pengalaman ahli bedah dan
preferensi pasien.

Manajemen Bedah Metastasis Jauh

Pasien dengan melanoma stadium IV yang melibatkan metastasis jauh memiliki
prognosis yang sangat buruk. Tatalaksana bedah memiliki peran terbatas dalam kondisi
penyakit yang menyebarluas. Pembedahan telah berhasil digunakan sebagai sarana
pengobatan paliatif pada pasien yang menderita otak, paru-paru, gastrointestinal, jaringan
lunak subkutan, dan metastasis kelenjar getah bening yang jauh. Keberhasilan
pembedahan dalam keadaan paliatif sangat bergantung pada pemilihan pasien yang tepat;
harus dipertimbangkan jika hanya dapat diidentifikasi dengan jelas dan gejala spesifik
dikaitkan dengan lesi metastatik. Pertimbangan lain termasuk morbiditas pembedahan,
kualitas hidup yang diharapkan, kelangsungan hidup yang diharapkan, dan yang paling
penting, keinginan pasien. Sangat penting bahwa pasien dan keluarga memahami bahwa
tujuan pembedahan bersifat paliatif.
Beberapa penanda prognostik telah diidentifikasi pada pasien dengan melanoma stadium
IV diseminata. Penanda ini tercermin dalam sistem stadium AJCC yang dijelaskan
sebelumnya dan harus berfungsi sebagai panduan saat reseksi bedah tumor jauh sedang
dipertimbangkan. Pasien dengan penyakit metastatik yang terbatas pada satu atau dua
tempat terisolasi mengalami prognosis yang lebih baik dibandingkan dengan pasien
dengan lesi metastatik multipel. Interval bebas penyakit yang pendek dikaitkan dengan
prognosis buruk secara keseluruhan. Pasien yang mengalami metastasis jauh dalam
waktu satu tahun sejak diagnosis awal memiliki prognosis yang buruk, bahkan ketika
reseksi lengkap dari lesi metastatik tercapai. Terakhir, letak anatomi dari lesi metastatik
sangat penting. Pasien dengan penyebaran metastatik ke tempat nonvisceral (misalnya,
jaringan subkutan yang jauh, kelenjar getah bening) dan kadar LDH serum normal
memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan individu dengan metastasis visceral
atau peningkatan LDH serum. Dalam kelompok pasien yang menderita metastasis
visceral, individu dengan lesi paru mengalami peningkatan kelangsungan hidup
dibandingkan dengan tempat visceral lainnya.
TERAPI RADIASI
Melanoma secara tradisional telah diklasifikasikan sebagai tumor yang tahan terhadap
radiasi. Meskipun radiasi tambahan belum terbukti berdampak pada kelangsungan hidup
secara keseluruhan, uji klinis mendukung kemanjuran radiasi hipofraksi sebagai
pengobatan tambahan untuk operasi untuk pasien melanoma kulit KL dengan risiko
tinggi untuk kekambuhan lokal/regional. Radiasi ke cekungan nodal regional telah
terbukti mengurangi kekambuhan regional, tetapi tidak mempengaruhi DFS atau
kelangsungan hidup secara keseluruhan. Temuan ini penting karena kekambuhan dapat
secara signifikan mempengaruhi kualitas hidup dengan menyebabkan rasa sakit,
kerusakan luka, dan kerusakan kosmetik yang melemahkan secara sosial.
Radiasi adjuvan regional direkomendasikan setelah TLND dengan kondisi:
● Metastasis parotid
● Dua atau lebih kelenjar getah bening serviks positif
● Kelenjar getah bening metastatik berdiameter lebih dari 3 cm
● Penyebaran ekstranodal
Radiasi regional elektif juga terbukti efektif jika SLNB atau diseksi leher tidak dapat
dilakukan.
Radiasi dapat digunakan untuk menangani nodal, transit, atau satelit yang tidak dapat
dioperasi sebagai tindakan paliatif. Beberapa protokol radiasi yang berbeda dapat
digunakan untuk mengobati atau mencegah metastasis otak, seperti radiosurgery
stereotactic untuk pengobatan primer. Iradiasi seluruh otak setelah reseksi metastasis
terisolasi juga telah ditemukan.

KEMOTERAPI
Melanoma adalah tumor yang relatif kemoresisten. Sebagian kecil pasien dianggap
mendapat manfaat dari kemoterapi; namun, rejimen yang secara definitif berdampak pada
kelangsungan hidup belum muncul. Peran utama kemoterapi tetap sebagai pengobatan
paliatif dalam kondisi stadium IV yang menyebarluas.
Dacarbazine (DTIC) saat ini merupakan satu-satunya agen kemoterapi yang disetujui
untuk pengobatan melanoma stadium IV lanjut. Tingkat respons setelah administrasi
DTIC sangat sederhana, mulai dari 10% hingga 20%. Prognosis ini tidak berubah selama
20 tahun terakhir, meskipun ada upaya penelitian khusus menggunakan sejumlah rejimen
kemoterapi. Secara keseluruhan, kurang dari 5% individu mengalami respons lengkap
dengan DTIC, dan sekarang lebih sering digunakan dalam terapi kombinasi (lihat nanti).

TERAPI SISTEMIK UNTUK MELANOMA STADIUM IV

Terapi Bertarget
Vemurafenib telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan melanoma stadium IV pada
pasien yang terbukti memiliki mutasi V600E aktif pada gen BRAF yang mengkode
serin/treonin kinase. Sekitar 40% pasien melanoma mengalami mutasi ini. Studi
menggunakan vemurafenib untuk menargetkan penghambatan BRAF yang bermutasi
menunjukkan regresi tumor yang cepat dalam beberapa uji klinis dan rata-rata
kelangsungan hidup keseluruhan sekitar 14 bulan. Obat ini diberikan secara oral dua kali
sehari dan hasilnya telah dilaporkan dalam hitungan hari hingga minggu. Meskipun
sekitar 50% pasien yang diobati tercatat memiliki setidaknya 30% pengurangan volume
tumor dengan waktu rata-rata respon 1,45 bulan, resistensi terhadap obat dapat
berkembang dan durasi rata-rata respon kurang dari 7 bulan. Efek samping yang umum
termasuk artralgia dan karsinoma sel skuamosa kulit. Studi selanjutnya menunjukkan
hasil yang lebih baik dan penurunan efek samping dengan menggabungkan inhibitor
BRAF dengan inhibitor MEK; oleh karena itu terapi target kombinasi telah menjadi
standar perawatan.

Viroterapi onkolitik
Talimogene laherparepvec (T-VEC) adalah obat viroterapi onkolitik pertama yang
disetujui FDA untuk pengobatan melanoma. Obat ini awalnya disetujui pada tahun 2015
sebagai monoterapi untuk injeksi intratumoral lesi melanoma metastatik yang tidak dapat
dioperasi (baik melanoma stadium III atau IV) setelah demonstrasi peningkatan dalam
tingkat respons yang tahan lama dengan terapi T-VEC dibandingkan dengan faktor
perangsang koloni granulositmakrofag (GM-CSF) ( 16,3% vs 2,1%; P <.001). T-VEC
adalah virus herpes simpleks yang dilemahkan yang telah direkayasa untuk
mengekspresikan GM-CSF. Injeksi obat langsung ke tumor yang tidak dapat dioperasi
memungkinkan lisis tumor sekaligus meningkatkan respons imun melalui ekspresi GM-
CSF. Obat ini tidak hanya menyebabkan kematian sel tumor lokal tetapi juga dapat
menginduksi respon sistemik yang memungkinkan pembersihan sel tumor pada tempat
jauh yang tidak diinjeksi.

IMUNOTERAPI
Ipilimumab disetujui untuk pengobatan melanoma stadium IV pada Maret 2011 oleh
FDA. Ipilimumab adalah antibodi monoklonal yang menargetkan antigen terkait limfosit
T sitotoksik 4 (CTLA-4). CTLA-4 adalah regulator negatif penting dari aktivasi sel-T
melalui pengikatan ke sel penyaji antigen (APC). Dengan menginterupsi sinyal regulator
negatif ini, ipilimumab menyebabkan aktivasi sel-T. Obat ini diberikan secara intravena
(3 mg/kg) setiap minggu selama kurang lebih empat dosis. Enam puluh persen pasien
akan mengalami efek samping terkait imun tubuh, dengan diare yang paling umum,
diikuti oleh mukositis.
Percobaan melanoma stadium IV terkontrol secara acak mempelajari ipilimumab banding
vaksin yang terdiri dari ipilimumab plus peptida gp100 banding vaksin peptida gp100
saja. Ipilimumab saja ditemukan menginduksi tingkat respons keseluruhan sebesar
10,9%. Ipilimumab kemudian dipelajari dalam hubungannya dengan DTIC banding
DTIC saja, dengan peningkatan rata-rata tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 11,2
bulan pada kelompok ipilimumab-plus-DTIC banding 9,1 bulan pada kelompok DTIC
saja. Ipilimumab adalah obat pertama yang menunjukkan manfaat bertahan hidup secara
keseluruhan pada penyakit stadium IV. Diperlukan waktu berbulan-bulan sebelum efek
ipilimumab terasa. Meski hanya 20% pasien yang akan merespon, hasilnya cenderung
tahan lama.
Percobaan imunoterapi selanjutnya untuk pengobatan melanoma membuat FDA
menyetujui dua antibodi yang ditargetkan terhadap protein kematian sel terprogram 1
(PD-1), nivolumab (3 mg/kg setiap 2 minggu) dan pembrolizumab (2 mg/kg setiap 3
minggu) . Dengan menghambat pensinyalan sel-T melalui PD-1, obat ini mencegah
penghambatan aktivitas sel-T, yang menyebabkan peningkatan respons sel-T. Perlu
dicatat bahwa inhibitor PD-1 dikontraindikasikan pada populasi transplantasi yang
mengalami imunosupresi. Secara keseluruhan, sekitar 40% pasien menanggapi
monoterapi dengan penghambatan PD-1 dan uji klinis telah menunjukkan bahwa obat ini
lebih baik daripada ipilimumab saja.
Selanjutnya, studi CheckMate 067 dimulai untuk menentukan apakah kombinasi
penghambatan PD-1 dan CTLA-1 lebih unggul daripada monoterapi dengan salah satu
obat. CheckMate 067 mendaftarkan 945 pasien tanpa pengobatan dengan melanoma
lanjut dan mengacak mereka dengan nivolumab (3 mg/kg setiap 2 minggu) saja,
ipilimumab (3 mg/kg setiap 3 minggu untuk empat dosis) saja, atau kombinasi nivolumab
1 mg/kg ditambah ipilimumab 3 mg/kg setiap 3 minggu selama empat dosis diikuti
dengan nivolumab 3 mg/kg setiap 2 minggu. Tingkat kelangsungan hidup secara
keseluruhan pada 3 tahun meningkat dengan terapi kombinasi (58%) dibandingkan
dengan monoterapi nivolumab (52%) dan monoterapi ipilimumab (34%). Rasio hazard
untuk kematian dengan nivolumab plus ipilimumab banding ipilimumab adalah 0,55 (P <
0,001). Setelah rilis hasil ini, imunoterapi kombinasi (nivolumab plus ipilimumab) untuk
melanoma stadium IV telah menjadi terapi pilihan pertama di banyak pusat kesehatan di
seluruh dunia.

TERAPI SISTEMIK AJUVAN

Interferon Ajuvan
Interferon α-2b (INF α-2b) adalah obat imunoterapi pertama yang disetujui sebagai
tambahan untuk pengobatan melanoma. Meskipun peningkatan dalam kelangsungan
hidup bebas kambuh telah dibuktikan, uji klinis besar dan meta-analisis terkait telah
gagal untuk menunjukkan dampak yang jelas dari adjuvan INF α-2b pada kelangsungan
hidup secara keseluruhan. Rejimen yang disetujui terdiri dari INF α-2b dosis tinggi (20
juta unit [MU]/m2 per hari IV) 5 hari seminggu selama 4 minggu diikuti dengan
perawatan pemeliharaan (10 MU/m2 per hari subkutan) 3 hari seminggu selama 48
minggu. Rejimen dikaitkan dengan efek samping yang signifikan, yang membatasi
toleransi. Karena profil efek samping, perhatian beralih ke PEGylated INF α-2b, di mana
polietilen glikol yang terikat secara kovalen mengubah farmakokinetik. Obat ini telah
disetujui oleh FDA untuk terapi tambahan pada tahun 2011; terapi induksi terdiri dari
injeksi subkutan (6 μg/kg per minggu selama 8 minggu) diikuti dengan injeksi
pemeliharaan (3 μg/kg per minggu) hingga 5 tahun. Seperti halnya dengan INF α-2b
dosis tinggi standar, PEGylated INF α-2b dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan
hidup bebas kambuh tetapi tidak kelangsungan hidup secara keseluruhan.

Ipilimumab Ajuvan
Ipilimumab telah disetujui pada Oktober 2014 untuk digunakan sebagai terapi tambahan
setelah hasil dari uji coba Fase 3 (EORTC 18071) yang mendaftarkan 951 pasien dengan
melanoma stadium III yang direseksi. Pasien diacak untuk plasebo atau ipilimumab 10
mg/kg setiap 3 minggu selama empat dosis dan kemudian setiap 3 bulan hingga 3 tahun.
Pasien tidak termasuk dalam penelitian jika metastasis kelenjar getah bening berdiameter
hingga 1,0 mm atau jika ada penyakit metastasis transit. Pengobatan dengan ipilimumab
dikaitkan dengan kelangsungan hidup bebas kekambuhan rata-rata yang lebih baik
dibandingkan dengan plasebo (26,1 vs 17,1 bulan, P = 0,0013).
Namun, penggunaan ipilimumab dalam pengobatan adjuvan dibatasi oleh profil efek
samping yang signifikan dari rejimen yang diteliti, yang merupakan dosis yang lebih
tinggi (10 mg/kg) daripada yang disetujui untuk penyakit stadium IV (3 mg/kg). Dalam
uji coba EORTC 18071, 52% peserta mengundurkan diri dari penelitian karena efek
samping, 49% di antaranya terkait obat. Dari peserta yang keluar, 39% berhenti dalam 3
bulan pertama; 1% pasien meninggal karena efek samping terkait pengobatan (3 kolitis, 1
miokarditis, dan 1 kegagalan multiorgan dalam pengaturan penyakit Guillain-Barré).
Oleh karena itu, pasien yang menerima terapi ipilimumab tambahan harus dipantau
secara ketat, idealnya oleh ahli onkologi medis dengan pengalaman yang signifikan
dalam penggunaan rejimen ini untuk melanoma.

Nivolumab Ajuvan
Pada bulan Desember 2017 nivolumab adjuvan disetujui oleh FDA setelah rilis hasil uji
coba yang menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup bebas kekambuhan dengan
terapi. CheckMate 238 melakukan uji coba fase 3 double-blind acak yang dirancang
untuk membandingkan ipilimumab adjuvan dengan nivolumab adjuvan. Sebanyak 906
pasien dengan melanoma stadium IIIB, IIIC, atau IV yang direseksi lengkap didaftarkan
dan diacak untuk ipilimumab 10 mg/kg setiap 3 minggu untuk empat dosis, kemudian
setiap 3 bulan atau nivolumab 3 mg/kg setiap 2 minggu. Pasien dirawat sampai 1 tahun
atau penyakit kambuh, toksisitas, atau penarikan. Setelah minimal 18 bulan, nivolumab
terbukti terkait dengan peningkatan tingkat kelangsungan hidup bebas kekambuhan
selama 12 bulan dibandingkan dengan ipilimumab (70,5% vs 60,8%). Meskipun efek
samping dicatat pada kedua kelompok, nivolumab dapat ditoleransi dengan lebih baik,
dengan 14,4% yang menerima nivolumab mengalami efek samping Tingkat 3 atau 4
terkait pengobatan dibandingkan dengan 45,9% pasien yang menerima ipilimumab.

Terapi Bertarget Adjuvan

Pada bulan September 2017, hasil dari uji klinis fase 3 acak (COMBI-AD) diterbitkan,
menunjukkan hasil yang lebih baik untuk pasien dengan melanoma stadium III yang
direseksi dengan mutasi BRAF V600E atau V600K yang terbukti pada dabrafenib oral
(150 mg dua kali sehari) dan trametinib (2 mg sekali sehari) dibandingkan dengan
plasebo. Sebanyak 870 pasien terdaftar dalam uji coba dan, setelah tindak lanjut median
2,8 tahun, ditunjukkan bahwa terapi target kombinasi dikaitkan dengan peningkatan
kelangsungan hidup bebas kambuh 3 tahun (58% vs 39%, KL untuk kambuh atau
meninggal 0,47; 95% interval kepercayaan [CI], 0,39 hingga 0,58; P <.001) dan
peningkatan kelangsungan hidup 3 tahun (KL untuk kematian 0,57; 95% CI, 0,42 hingga
0,79; P = .0006). Terapi bertarget adjuvan adalah pilihan hanya untuk pasien dengan
mutasi BRAF yang telah terbukti. Pada saat hasil dipublikasikan, pasien-pasien ini belum
dibandingkan secara langsung dengan imunoterapi dalam keadaan adjuvan.

Investigasi Terapi Sistemik Masa Depan

Kemajuan luar biasa di bidang penelitian melanoma telah dicapai dalam beberapa tahun
terakhir, dan saat ini ada banyak pilihan tidak hanya untuk pasien dengan penyakit
stadium IV tetapi juga untuk terapi tambahan bagi pasien dengan melanoma stadium III.
Penelitian lanjutan terhadap terapi novel alternatif dan kombinasi terapi yang ada dengan
obat yang disetujui sedang berlangsung. Salah satu contohnya adalah penggunaan
inhibitor tirosin kinase molekul kecil untuk melanoma dengan mutasi KIT yang
diketahui. Hal ini sangat relevan dengan bidang melanoma KL, karena laporan telah
menunjukkan bahwa sebanyak 39% melanoma mukosa mungkin mengandung mutasi
atau peningkatan jumlah salinan dari onkogen KIT. Mengingat populasi pasien melanoma
yang heterogen, berbagai rejimen imunoterapi, dan kelangsungan hidup pasien melanoma
berisiko tinggi yang terbatas tanpa pengobatan, studi multi-institusi lanjutan dengan
stadium klinis yang akurat akan sangat penting.

TINDAK LANJUT/PENGAWASAN
Tujuan utama tindak lanjut melanoma adalah:
● Deteksi dini kekambuhan tumor lokal/regional
● Identifikasi dini tumor primer kedua (termasuk melanoma dan kanker kulit
lainnya)
● Melanjutkan edukasi pada pasien
● Dukungan psikologis
Setiap kunjungan tindak lanjut harus mencakup penyelidikan terhadap lesi kulit yang
baru dan yang berubah. Tinjauan sistem yang berkaitan dengan metastasis jauh juga harus
dilakukan. Diperlukan pemeriksaan menyeluruh pada kulit dan cekungan kelenjar getah
bening terkait. Setiap kunjungan tindak lanjut dilihat sebagai kesempatan untuk
mengedukasi kembali pasien tentang tanda-tanda peringatan melanoma ABCDE dan
pentingnya pemeriksaan kulit sendiri setiap bulan. Edukasi terkait sinar matahari harus
menekankan penggunaan tabir surya, menghindari jam puncak matahari (10 pagi hingga
2 siang), mencari tempat teduh, mengenakan pakaian pelindung, dan potensi risiko
tanning booth.
96
Poin Kunci
Neoplasma Ganas Orofaring

• Orofaring adalah tempat umum untuk presentasi keganasan saluran aerodigestif bagian
atas, lebih dari 90% di antaranya adalah karsinoma sel skuamosa secara histopatologis.
• Epidemi progresif yang terus menerus dari karsinoma sel skuamosa orofaring terkait
papilomavirus manusia menandai epidemiologi kepala dan leher saat ini; tumor ini
menunjukkan biologi molekuler unik yang ditandai dengan ekspresi berlebih protein
penekan tumor p16 dan hasil onkologis yang menguntungkan dibandingkan dengan
tumor terkait karsinogen kimia.
• Evaluasi diagnostik meliputi anamnesis menyeluruh, pemeriksaan fisik, pencitraan, endoskopi,
dan biopsi/ sitologi; p16 imunohistokimia dilakukan untuk prognostikasi.
• Penatalaksanaan terapeutik kanker orofaring tergantung pada stadium, lokasi tumor, fungsi
pasca-perawatan yang diproyeksikan, dan preferensi pasien setelah persetujuan menyeluruh.
• Pendekatan transoral, termasuk bedah mikro laser transoral dan bedah robotik, semakin banyak
digunakan dalam perawatan bedah kanker orofaringeal untuk mencapai hasil fungsional dan
onkologis yang baik.
• Sebagian besar kanker orofaring dapat didekati secara transoral. Namun, faringotomi
lateral dan transhyoid mungkin diperlukan untuk tumor tertentu dengan akses transoral
yang sulit.
• Lesi stadium awal dapat diobati dengan terapi modalitas tunggal termasuk pembedahan
transoral atau radiasi. Lesi stadium lanjut seringkali memerlukan terapi multimodalitas,
termasuk operasi definitif dan terapi radiasi pasca operasi dengan atau tanpa kemoterapi
atau kemoradiasi definitif.
• Untuk keganasan lain di kepala dan leher, tindak lanjut menyeluruh memungkinkan deteksi
dini kekambuhan dan intervensi tepat waktu untuk pengendalian penyakit yang efektif pada
kanker orofaringeal.
• Selain kontrol onkologi dan kelangsungan hidup pasien, kualitas hidup, hasil fungsional, dan
morbiditas pengobatan merupakan faktor kunci dalam penilaian keberhasilan terapi.

Abstrak
Orofaring adalah tempat yang semakin umum untuk keganasan kepala dan leher
karena lonjakan kejadian human papillomavirus (HPV) terkait squamous cell carcinoma
(SCC). HPV terkait Oropharyngeal SCC (OPSCC) sangat berbeda dari OSPCC
tradisional terkait tembakau dan merokok dalam demografi pasien, biologi tumor,
histopatologi, respons terhadap pengobatan, prognostikator, dan hasil onkologis.
Orofaring juga merupakan tempat umum untuk menyimpan primer yang tidak diketahui.
Anamnesis dan pemeriksaan fisik yang komprehensif, pencitraan, endoskopi diagnostik,
biopsi, dan pengujian untuk HPV atau gen penekan tumor p16, penanda penggantinya,
memungkinkan penetapan stadium tumor dan perencanaan perawatan yang akurat.
Stadium dan perluasan tumor, komorbiditas, pengalaman klinis, dan preferensi pasien
merupakan pertimbangan utama dalam pengambilan keputusan pengobatan.
Pilihan terapi termasuk terapi modalitas tunggal untuk tumor stadium awal (bedah
atau radiasi definitif) dan terapi multimodalitas untuk tumor stadium lanjut (bedah
definitif dengan radiasi tambahan dengan atau tanpa kemoterapi atau kemoradiasi
definitif). Reseksi transoral dengan bedah mikro laser atau bedah robot dikaitkan dengan
hasil onkologis dan fungsional yang menguntungkan; pendekatan ini memiliki
keuntungan mengurangi intensitas dan dosis terapi adjuvan berdasarkan stratifikasi risiko
berdasarkan gambaran patologis. Teknik pengobatan nonbedah juga berkembang, dengan
tujuan mengurangi morbiditas pengobatan. Inklusi dalam studi masa depan hasil yang
dilaporkan pasien tentang fungsi dan kualitas hidup, komplikasi, dan efek samping akan
lebih lanjut menginformasikan keputusan tentang manajemen OPSCC.
Kata Kunci
oropharynx
carcinoma
human papillomavirus
transoral surgery
pharyngotomy
staging

Orofaring adalah situs umum untuk presentasi keganasan saluran aerodigestif

bagian atas, yang sebagian besar adalah karsinoma sel skuamosa (SCC) secara
histopatologis. Laporan GLOBOCAN terbaru (2012) dari International Agency for
Research on Cancer memperkirakan bahwa terdapat lebih dari 142.387 kasus baru kanker
faring (tidak termasuk nasofaring) di seluruh dunia setiap tahunnya serta insiden standar
usia sebesar 1,9 per 100.000. Di Amerika Serikat pada tahun 2017—berdasarkan
perkiraan Pengawasan, Epidemiologi, dan Hasil Akhir (SEER)—jumlah kasus baru
sekitar 17.000. Estimasi kejadian tingkat populasi yang akurat untuk kanker orofaringeal
menjadi sulit dengan praktik yang sering mengklasifikasikan neoplasma ini dalam
kombinasi dengan rongga mulut dan/atau primer hipofaringeal. Konsumsi tembakau
dan/atau alkohol telah menjadi faktor risiko tradisional di seluruh dunia untuk SCC
orofaringeal (OPSCC). Namun, epidemiologi telah berubah secara drastis—terutama di
Amerika Utara, Eropa, dan Australia—ke arah asosiasi etiologi yang lebih umum dengan
human papillomavirus (HPV). Sebuah meta-analisis dari 102 studi, termasuk 5.396
pasien OPSCC di seluruh dunia, melaporkan perubahan prevalensi keseluruhan OPSCC
terkait HPV dari waktu ke waktu dari 40,5% sebelum tahun 2000 menjadi 64,3% antara
tahun 2000 dan 2004 dan 72,2% antara tahun 2005 dan 2009. Insiden tingkat populasi
OPSCC terkait HPV di Amerika Serikat meningkat sebesar 225% (0,8 per 100.000
menjadi 2,6 per 100.000) dari tahun 1988 hingga 2004, dengan penurunan OPSCC non-
HPV sebesar 50% (2,0 per 100.000 menjadi 1,0 per 100.000). Mengingat tingkat
peningkatan prevalensi OPSCC terkait HPV saat ini, kanker ini diproyeksikan terdiri dari
sekitar 47% dari semua kanker kepala dan leher di Amerika Serikat pada tahun 2030.
Kelangsungan hidup dan prognosis untuk pasien dengan keganasan orofaring tergantung
pada deteksi dini, stadium awal penyakit, dan modalitas pengobatan. Pilihan terapi serta
pemahaman etiopatologi untuk tumor ini telah berkembang pesat dalam beberapa tahun
terakhir. Oleh karena itu diperlukan pengetahuan intensif tentang modalitas pengobatan
yang ada, dan strategi pengobatan baru berdasarkan studi dan penelitian terbaru harus
ditujukan untuk masa depan.
ANATOMI OROFARING
Struktur orofaring dapat dibagi lagi menjadi langit-langit lunak, amandel, pangkal
lidah, dan dinding orofaring posterior. Batas orofaringeal adalah langit-langit lunak di
bagian atas dan tulang hyoid serta vallecula di bagian bawah; batas ventral adalah
pangkal lidah, yang berakhir di papila sirkumvalata. Fossa tonsila palatina membentuk
batas lateral. Pada bagian berikut, situs anatomi dijelaskan secara terpisah, dengan
memperhitungkan karakteristik spesifiknya (Gambar. 96.1dan 96.2).
 Gambar 96. 1 Anatomi Permukaan Orofaring.

Gambar 96. 2 Anatomi Penampang Orofaring.

Langit – langit Lunak

Langit-langit lunak tidak sepenuhnya memisahkan nasofaring dan rongga mulut
dari orofaring. Ini dibentuk oleh arkus palatopharyngeal dan uvula dan mengandung otot
levator dan tensor palatum, otot uvular, dan otot palatopharyngeal dan konstriktor secara
lateral. Kelenjar ludah minor ada di dalam jaringan langit-langit lunak, dan suplai darah
didasarkan pada cabang palatina naik dari arteri wajah. Serabut kranial saraf aksesori
memberikan persarafan motorik ke otot langit-langit lunak melalui cabang faring saraf
vagus kecuali tensor veli palatini, yang disuplai oleh saraf mandibula. Pasokan sensorik
ke langit-langit lunak adalah melalui saraf glossopharyngeal dan saraf palatine yang lebih
rendah.
Fossa Tonsillar
Daerah tonsil mengandung jaringan limfoid dari tonsil palatine, yang terletak di
dinding faring lateral. Amandel palatine tertanam di fosa antara faucial anterior dan
posterior pilar, masing-masing dibentuk oleh palatoglossus dan otot palatopharyngeus.
Tonsil menerima suplai vaskular dari arteri faringeal asenden, cabang arteri fasialis,
cabang posterior arteri lingual, dan cabang palatina dari arteri maksilaris interna. Cabang
palatine yang lebih kecil dari saraf maksila dan cabang saraf glossopharyngeal
memberikan persarafan saraf.
Dasar Lidah
Pangkal lidah memanjang dari papilla sirkumvalata ke valekula dan ke sulkus
glossopalatina secara lateral. Lidah dasar kaya limfatik, dan amandel lingual bersama
dengan amandel palatine merupakan bagian dari Cincin Waldeyer. Pasokan darah
disediakan oleh arteri lingual, terutama cabang lingual dorsal. Persarafan motorik otot
lidah disediakan oleh saraf hipoglosus. Saraf glosofaringeal memberikan persarafan
sensorik dan pengecapan kecuali bagian paling posteroinferior, yang menerima
persarafan dari cabang laringeal internal nervus vagus.
Dinding Orofaring Posterior
Dinding faring posterior orofaring memanjang dari daerah langit-langit lunak ke
epiglotis dan berbatasan dengan fosa tonsil dan aspek lateral sinus piriform secara lateral.
Dinding terdiri dari mukosa, submukosa, fasia faringobasilar, otot faring termasuk
konstriktor superior dan serat atas dari konstriktor tengah, dan fasia buccopharyngeal
(Gambar 96.3). Pasokan motorik berasal dari saraf aksesori kranial melalui cabang
faringeal vagus, sedangkan eferen sensorik berjalan terutama melalui cabang faring saraf
glosofaringeal dan sebagian melalui cabang vagus.
 Gambar 96. 3 Anatomi dalam Otot Orofaringeal dan Pembuluh Darah.

Limfatik
Penyebaran limfatik dari orofaring tergantung pada lokasi dan ukuran tumor
primer. Pemahaman yang kuat tentang limfatik di wilayah ini sangat penting untuk hasil
pengobatan bedah dan/atau radioterapi (RT) pada keganasan orofaringeal. Sejumlah
penelitian sebelumnya telah menentukan rute penyebaran limfatik di kepala dan leher.
Level leher klinis ditentukan oleh level I hingga VI dengan subdivisi A dan B untuk level
I, II, dan V (Gambar 96.4). Nodus jugulodigastrik di rantai jugularis dalam atas (tingkat
II) adalah eselon utama drainase limfatik dari orofaring. Metastasis kelenjar getah bening
tingkat IIB jarang ditemukan secara terpisah dan biasanya dikaitkan dengan adanya
metastasis tingkat IIA, stadium lanjut T dan N, dan lokasi tumor di tonsil. Selain level II,
kelenjar retropharyngeal dan parapharyngeal juga dapat berfungsi sebagai drainase utama
untuk tonsil, langit-langit lunak, dan dinding faring posterior. Drainase limfatik dapat
meningkat ke level I, midcervical (III), dan lower cervical node (IV) pada penyakit yang
luas. Dalam studi retrospektif terhadap 1119 spesimen diseksi leher radikal, Shah
menggambarkan tumor orofaring yang secara khas bermetastasis ke kelenjar getah bening
tingkat II hingga IV. Tidak ada keterlibatan node positif level V yang ditemukan ketika
level II sampai IV negatif.
 Gambar 96. 4 Rantai Kelenjar Bening Leher yang mungkin terlihat dengan penyebara metastatis serviks dari tumor
orofaringeal. (A) Kelenjar serviks dan wajah supperfisial. (B) Kelenjar getah bening serviks dan intraparatoid yang
dalam.

Lokasi keganasan primer dalam kaitannya dengan garis tengah merupakan

pertimbangan penting untuk memandu pengobatan leher. Tumor di dasar lidah, langit-
langit lunak, dan dinding faring posterior berhubungan dengan insiden limfadenopati
bilateral yang lebih tinggi. Dalam sebuah studi retrospektif dari 352 pasien dengan
OPSCC yang memiliki diseksi leher bilateral, lesi T2 atau lebih besar dari fossa tonsil
dan setiap tahap lesi langit-langit lunak, pangkal lidah, dan dinding faring menunjukkan
frekuensi metastasis bilateral yang tinggi. Pertimbangan ini harus mempengaruhi
perencanaan untuk mengoptimalkan terapi dan meminimalkan morbiditas pasien
(Gambar. 96.5 dan 96.6). Presentasi dengan leher N0 jarang terjadi pada primer terkait
HPV, dan penyakit stadium N yang lebih tinggi sering terlihat bahkan pada stadium T
awal di semua subsitus orofaringeal.
 Gambar 96. 5 Limfatik dasar lidah, dengan nodus jugulodigastrik sebagai eselon primer.

Gambar 96. 6 Basis bilateral drainase limfatik lidah.

PATOLOGI
SCC adalah keganasan orofaring yang paling umum dan terdiri lebih dari 90%
dari semua tumor orofaring ganas. Klasifikasi Tumor Kepala dan Leher edisi 2017, dari
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), mengklasifikasikan OPSCC sebagai HPV-positif
atau HPV-negatif. Ini juga menyoroti beberapa kelenjar ludah dan tumor hematolimfoid,
tetapi jenis histologis tambahan dari epitel, kelenjar ludah minor, dan tumor jaringan
lunak juga dapat terjadi, bersama dengan keganasan langka seperti malignant melanoma
(MM) dan lesi metastatik, beberapa di antaranya adalah dibahas secara rinci dalam teks
selanjutnya.
Lesi Prekursor Epitel
Secara umum, lesi prekursor orofaring muncul secara klinis sebagai bercak putih
(leukoplakia) atau bercak merah (erythroplakia). Beberapa lesi muncul sebagai varian
campuran dengan komponen putih dan merah. Kebanyakan lesi putih tidak menunjukkan
sel displastik dan berhubungan dengan hiperplasia. Namun, eritroplakia atau lesi
campuran sering menunjukkan displasia. Sedangkan leukoplakia jarang mengalami
transformasi menjadi ganas dan bahkan dapat mengalami regresi setelah faktor etiologi
yang mendasarinya dihilangkan, eritroplakia seringkali dapat menyebabkan keganasan.
Hiperplasia menunjukkan peningkatan jumlah sel pada lapisan spinosus
(akantosis) atau pada lapisan basal/parabasal. Sel bebas dari atypia, dan arsitektur
jaringan teratur. Di hadapan perubahan arsitektur dan atypia seluler, histologi
diklasifikasikan sebagai displasia,yang ditandai dengan berbagai fitur mikroskopis; agak
menantang untuk membagi spektrum displastik menjadi ringan, sedang, dan berat.
Displasia ringan di definisikan oleh atypia sitologi yang terbatas pada sepertiga basal
epitel, displasia sedang dengan ekstensi ke sepertiga tengah, dan dysplasia berat dengan
ekstensi ke sepertiga atas. Sekali lagi, tidak ada pembagian yang pasti dari varian
displastik yang dibuat, dan — tergantung pada tingkat arsitektur dan atypia sitologi —
peningkatan kategori displasia mungkin harus dipertimbangkan. Carcinoma in situ (CIS)
digambarkan sebagai transformasi ganas tanpa invasi, dan dianggap oleh WHO identic
dengan displasia berat.
Karsinoma Sel Skuamosa
OPSCC adalah neoplasma epitel invasif dengan berbagai tingkat diferensiasi
skuamosa dan kecenderungan untuk metastasis kelenjar getah bening dini dan luas.
Tampilan klinis bervariasi; itu muncul sebagai neoplasma yang mungkin eksofitik,
endofit, ulserasi, verukoid, atau papiler dalam pertumbuhan (Gambar 96.7). Terlepas dari
gambaran kasarnya, pola histopatologi invasi juga menunjukkan banyak variasi.
Displasia parah dan CIS adalah elemen umum yang ditemukan terkait dengan SCC
invasif tetapi terutama terlihat pada pasien dengan riwayat konsumsi tembakau dan
alkohol; hal ini jarang terjadi dengan adanya patologi terkait HPV. Karsinoma invasif
menghilangkan arsitektur seluler biasa dan dapat mencakup invasi ruang limfovaskular,
neurotropisme, dan infiltrasi komponen jaringan lain seperti otot atau tulang rawan, yang
menunjukkan perilaku tumor agresif. SCC dapat bervariasi dari keratinisasi (KSCC)
hingga nonkeratinisasi (NKSCC) dan berdiferensiasi baik hingga berdiferensiasi buruk.
 Gambar 96. 7. Karsinoma sel skuamosa dari amandel kiri (panah)

OPSCC terkait HPV menampilkan histomorfologi yang berbeda dari SCC

keratinisasi terkait tembakau/alkohol tradisional. Tumor ini seringkali tidak memiliki
keratinisasi dan diferensiasi skuamosa matur. Sistem pengetikan histologis untuk OPSCC
oleh Chernock mengklasifikasikan tumor ini terutama dalam tiga kategori: tipe 1 adalah
KSCC; tipe 2 adalah kategori hibrida, perantara, atau campuran dengan fitur KSCC dan
NKSCC; dan tipe 3 adalah NKSCC, seperti yang ditunjukkan pada (Gambar 96.8). Tipe 1
dikaitkan dengan riwayat merokok atau minum yang kuat, sedangkan tipe 3 sering terjadi
pada tumor terkait HPV (∼70% adalah NKSCC). Tipe 2 sebagian besar terlihat pada
pasien dengan tumor terkait HPV yang juga terpapar karsinogen kimia. Subset OPSCC
terkait-HPV mungkin memiliki bentuk varian, seperti basaloid, papiler, adenosquamous,
sarcomatoid (spindle cell) dan karsinoma limfoepitel. Meskipun terbatas data yang
tersedia, menunjukkan prognostik tersebut hasil untuk varian ini tetap menguntungkan
sebagai OPSCC terkait- HPV dengan morfologi tipikal.

Gambar 96. 8 Gambaran histologi karsinoma orofaringeal (hematoxylin-eosin;×97 perbesaran). (A) Tipe 1 adalah
karsinoma sel skuamosa (SCC) keratinisasi dengan sarang sel tumor yang tidak teratur dalam stroma reaktif
(desmoplastik) dan sitoplasma eosinofilik yang melimpah. (B) Tipe 2 adalah SCC nonkeratinisasi (NKSCC) dengan
maturasi (kategori hibrida atau "campuran"), dengan ciri-ciri SCC dan NKSCC keratinisasi. (C) Tipe 3 adalah NKSCC
dengan sarang sel tumor bulat yang memiliki inti bulat hingga bulat telur dan kromatin padat. NKSCC adalah
morfologi tipikal untuk SCC orofaringeal terkait p16-positif/human papillomavirus. (Courtesy James S Lewis Jr, MD,
Profesor Patologi, Mikrobiologi dan Imunologi, Fakultas Kedokteran Universitas Vanderbilt, Nashville, TN.)

OPSCC yang paling invasif dapat dengan mudah diidentifikasi oleh ahli patologi
berpengalaman. Namun, tahap klinis awal dapat secara signifikan mempersulit diagnosis
pola invasif. Peradangan dapat membuat analisis terperinci dari lapisan epitel dalam dan
lamina propria menjadi sulit. Namun, adanya atypia sitologi dan fitur mitosis akan
mengarah pada diagnosis yang benar. Sistem penilaian untuk tipe histopatologi
didasarkan pada Sistem Broders dan mencakup tiga tingkatan: berdiferensiasi baik,
sedang, dan buruk. Kegunaan dari sistem ini, terbatas terutama untuk OPSCCs non-HPV,
karena sebagian besar tumor terkait HPV berdiferensiasi buruk dan memiliki morfologi
nonkeratinisasi
Karsinoma Limfoepitelial
Karsinoma limfoepitel didefinisikan sebagai SCC berdiferensiasi buruk atau
karsinoma tidak berdiferensiasi disertai dengan infiltrat limfoplasmasitik reaktif yang
menonjol. Karsinoma limfoepitel jarang terjadi dan didiagnosis pada 0,8% sampai 2%
dari semua keganasan mulut dan orofaringeal. Lebih dari 90% dari semua karsinoma
limfoepitel di daerah mulut dan orofaringeal ditemukan di tonsil dan pangkal lidah,
meskipun beberapa ditemukan di mukosa bukal dan langit-langit. Pola histopatologis
digambarkan sebagai invasif dan terdiri dari lembaran syncytial dan kelompok sel
karsinoma dengan nukleolus yang menonjol, batas sel yang tidak jelas, dan permukaan
yang sering utuh. Situs tumor disertai dengan infiltrat limfoplasmacytic yang kaya.
Tumor ini bersifat radiosensitif, dan kontrol lokal dapat dicapai dalam persentase kasus
yang tinggi.
Tumor Kelenjar Ludah
Di antara tumor ganas kelenjar ludah, 9% sampai 23% ditemukan di rongga mulut
dan orofaring. Tumor kelenjar ludah minor menyumbang 15% sampai 20% dari semua
tumor kelenjar ludah ganas. Sebagian besar neoplasma kelenjar liur minor muncul di
rongga mulut; tumor orofaring yang timbul di langit-langit lunak, fosa tonsil, atau
pangkal lidah hanya terdiri dari 1,1% sampai 3,3% dari semua tumor kelenjar ludah
minor kepala dan leher. Di antaranya, adenoid cystic carcinoma (ACC) dan
mucoepidermoid carcinoma (MEC) adalah yang paling umum.
 Adenoid cystic carcinoma adalah kelenjar ludah ganas minor yang relatif umum.
Serangkaian besar menemukan bahwa 42,5% dari lesi ini muncul dari kelenjar ludah
minor dan 20,5% dari semua ACC kelenjar ludah minor terletak di situs oral atau
orofaringeal. Mereka biasanya hadir sebagai massa yang tumbuh lambat dan memiliki
kecenderungan untuk invasi perineural. Gejala seperti nyeri sinyal invasi saraf dan
sugestif penyakit progresif. Pola histopatologi adalah silinder atau berkisi, meskipun
beberapa dapat menunjukkan daerah tubular atau mungkin tampak padat. Lesi berkisi
memiliki prognosis yang lebih baik daripada tumor padat. Reseksi bedah adalah
pengobatan pilihan. Adjuvant RT dapat dipertimbangkan untuk margin positif atau dekat.
Penyebaran lesi kistik adenoid umumnya hematogen, biasanya di paru-paru dan tulang.
Keterlibatan kelenjar getah bening agak jarang; oleh karena itu diseksi leher umumnya
diperuntukkan bagi pasien dengan penyakit yang dapat diraba. Namun, ACC dari pangkal
lidah memiliki tingkat metastasis serviks yang lebih tinggi dibandingkan dengan tempat
lain di kepala dan leher. Dalam RT untuk tumor yang agak radiosensitif ini, radiasi sinar
neutron direkomendasikan. Variabel yang mempengaruhi kelangsungan hidup hasil ACC
meliputi usia lanjut (>70 tahun), subtipe histologis, grade, invasi tulang, ukuran tumor,
stadium klinis, margin positif, kekambuhan lokal, dan metastasis jauh.
Mucoepidermoid carcinoma adalah kelenjar ludah ganas yang paling umum
terhitung 9,5% sampai 23% dari semua tumor kelenjar ludah minor. Separuh dari lesi
yang sering asimtomatik ini muncul di langit - langit mulut, sedangkan pangkal lidah dan
lokasi orofaringeal lainnya jarang terjadi. Mereka umumnya terdiferensiasi dengan baik.
Tumor seperti itu muncul sebagai pembengkakan kebiruan dan beberapa menunjukkan
granulasi atau permukaan papiler. Secara histopatologis, ditemukan campuran epitel
epidermal dan sel penghasil membrane mukosa. Perawatan biasanya termasuk eksisi
bedah luas, dan diseksi leher tampaknya bermanfaat pada pasien dengan dugaan atau
metastasis yang jelas secara klinis. Dalam studi Database Kanker Nasional dari 3005
pasien dengan MEC rongga mulut dan orofaring, Ellis dkk.. mengamati bahwa
bertambahnya usia, jenis kelamin laki-laki, skor komorbiditas Charlson- Deyo 2+, tumor
klinis T3 ke T4, penyakit nodal, tumor tingkat tinggi, dan margin positif terkait secara
independen dengan penurunan kelangsungan hidup keseluruhan/ overall survival (OS) 5
tahun. Tingkat penyakit nodal okultisme di bawah 6%, tetapi tingkat yang lebih tinggi
dari 14,1% dan 17,3% ditemukan di hadapan tumor T3 ke T4 tingkat tinggi dan klinis,
masing-masing.
Tumor Jaringan Lunak
Kaposi sarcoma (KS) adalah neoplasma yang agresif secara lokal dan tumbuh
yang dapat muncul di kulit, tetapi juga dapat muncul sebagai lesi mukosa yang
menunjukkan banyak tambalan dan nodul (Gambar 96.9). KS juga dapat mempengaruhi
kelenjar getah bening dan organ visceral. Ini jarang bermetastasis dan dikelompokkan
bersama dengan tumor vascular tipe menengah; ini terkait dengan infeksi gamma-2
human herpesvirus 8 (HHV 8). KS dapat terjadi sebagai salah satu dari empat varian:
lamban/sporadic pada pria lanjut usia di wilayah Mediterania dan Eropa Timur; endemis
penyakit di Afrika;iatrogenic pada pasien imunosupresi, terutama setelah transplantasi
organ; dan epidemic berhubungan dengan infeksi human immunodeficiency virus (HIV).
Jarang KS terisolasi dari orofaring tetapi dapat hadir di langit-langit lunak atau amandel.
Orofaring juga telah dianggap sebagai reservoir virus utama, yang dapat berkontribusi
terhadap HHV 8 dalam air liur.
KS secara klinis muncul sebagai nodul atau plak berwarna biru kemerahan atau
coklat dengan kemungkinan ulserasi. Bentuk KS terkait AIDS adalah bentuk yang paling
agresif. KS memiliki tiga tahap histopatologis: (1) tahap tambalan pada lesi awal, (2)
tahap plak, dan (3) tahap nodular. Tahapan dapat dianggap sebagai bagian dari spektrum,
dan tahapan tersebut berbaur satu sama lain. Lesi awal tidak seperti biasanya dan
menunjukkan proliferasi vaskular, serat kolagen, globul hialin, lapisan sel endotel, sel
dengan beberapa atipia, dan infiltrasi sel inflamasi saat mereka tumbuh. Pasien mungkin
diobati dengan pembedahan, radiasi, dan kemoterapi, tergantung pada epidemiologi
penyakit. Insiden dan perjalanan penyakit telah membaik dengan terapi antiretroviral
pada pasien yang terinfeksi HIV.
 Gambar 96. 9 Sarkoma Kaposi di langit-langit mulut.

Tumor Hematolimfoid

Atas dasar jaringan limfatik yang kompleks dan tersebar luas di orofaring,
keganasan limfoid sering terjadi di daerah ini. Non-Hodgkin lymphomas ditemukan di
tonsil palatina, langit-langit, pangkal lidah, dan situs orofaringeal lainnya. Faktor etiologi
tidak diketahui pada sebagian besar pasien, meskipun beberapa pasien limfoma mungkin
menderita defisiensi imun. Gejala klinis dapat berupa rasa penuh pada tenggorokan,
disfagia, mendengkur, dan nyeri. Gejala sistemik jarang terjadi. Lesi muncul sebagai
massa eksofitik, pembengkakan submukosa, dan terkadang ulserasi (Gambar 96.10).

Gambar 96. 10 Non-Hodgkin lymphomas pada langit-langit dengan pembengkakan submukosa dan ulserasi.

Sebagian besar Non-Hodgkin lymphomas di orofaring adalah limfoma sel B, dan

limfoma sel B besar yang menyebar adalah tipe yang dominan. Secara histopatologis,
stroma padat diinfiltrasi dengan sel limfoma, yang bervariasi tergantung pada tipe
histologisnya. Pengobatan didasarkan pada RT dengan atau tanpa kemoterapi, tergantung
pada tipe dan stadium histologis. Studi telah menunjukkan manfaat untuk kemoterapi
adjuvant bersama dengan RT dibandingkan dengan RT saja. Tingkat kelangsungan hidup
5 tahun untuk penyakit lokal telah dilaporkan berkisar antara 50% hingga lebih dari 80%.

Plasmasitoma ekstrameduler soliter adalah hematologi ganas yang jarang, dan

80% dari tumor ini muncul di mukosa saluran aerodigestif bagian atas (Gambar 96.11).
RT adalah pengobatan pilihan; operasi dianggap tidak memadai, bahkan dengan margin
negatif. Tingkat kontrol lokal setelah RT adalah 80% sampai 100%, dan kemoterapi tidak
berperan dalam pengobatan.

Gambar 96. 11 Plasmasitoma dasar lidah

Mucosal Malignant Melanoma

Meskipun MM paling sering bermanifestasi sebagai lesi kulit, sekitar 1,3% dapat
timbul dari melanosit di mukosa (Gambar 96.12). Dari jumlah tersebut, 55,4% adalah
MM mukosa kepala dan leher, dicirikan sebagai melanosit yang berubah ganas pada
antarmuka jaringan ikat epitel dengan migrasi masing-masing ke dalam epitel dan
jaringan ikat. MM mukosa orofaring sangat jarang, MM mukosa pada kepala dan leher
lebih banyak terjadi di rongga mulut. Tidak ada faktor risiko yang diketahui untuk MM
mukosa kepala dan leher. Secara klinis, lesi dapat terlihat berwarna hitam, abu-abu, atau
kemerahan; jarang amelanotik. Mereka biasanya terdiri dari lesi berpigmen multipel yang
tersebar luas dengan atau tanpa nodul. Ulserasi dan infiltrasi tulang sering terjadi, dan
perdarahan mulut, disfagia, dan sensasi nyeri dapat terjadi sebagai gejala sebelum
diagnosis. Mucosal MM biasanya didiagnosis pada stadium lanjut, dan sebagian besar
tumor bersifat invasif; namun, 20% adalah lesi in situ. Reseksi bedah yang agresif masih
menjadi pengobatan pilihan utama, meskipun banyak modalitas tambahan, termasuk
rejimen kemoterapi dan RT yang berbeda, telah diterapkan. Meskipun pembedahan
memungkinkan kontrol lokal, kelangsungan hidup melanoma faring selama 5 tahun
hanya 13%. Dengan deteksi dini, pasien melanoma memiliki peluang terbaik untuk
sembuh, dan ambang batas dokter untuk biopsi dari lesi yang dicurigai harusnya rendah.

Gambar 96. 12 Melanoma ganas dari fossa tonsil kiri

KARSINOMA SEL SKUAMOSA

Etiologi
Faktor risiko tradisional dan sinergis untuk OPSCC adalah merokok dan
konsumsi alkohol. Untuk tingkat konsumsi tertinggi, risiko relatif dari 70 sampai 100
telah dilaporkan dibandingkan dengan tingkat konsumsi terendah. Efek multiplikasi dari
merokok dan asupan alkohol telah ditunjukkan untuk kanker mulut dan orofaringeal
dalam studi kasus-kontrol. Mengunyah tembakau tanpa asap adalah kebiasaan umum,
khususnya di India, sebagian Asia Tenggara, Timur Tengah, Cina, dan Taiwan; itu adalah
faktor risiko utama untuk kanker orofaringeal di belahan dunia ini. Perlahan epidemi
OPSCC yang berkembang saat ini dikaitkan dengan infeksi HPV, faktor risiko lain yang
diketahui dengan baik untuk SCC. HPV 16 risiko tinggi diidentifikasi sebagai subtipe
onkogenik pada 90% OPSCC yang terkait dengan HPV, tetapi subtipe lain— seperti 18,
31, dan 33—juga dapat muncul. Prevalensi OPSCC terkait-HPV bervariasi dari 45%
hingga 90% di berbagai penelitian tergantung pada metode deteksi HPV. Tumor ini
biasanya muncul pada pria muda hingga setengah baya, sehat, tidak merokok, dan tidak
minum alkohol. OPSCC non-HPV terjadi terutama pada orang dewasa pada dekade
kelima dan keenam kehidupan dengan riwayat merokok dan penyalahgunaan alkohol.
Studi epidemiologis mengusulkan bahwa memiliki banyak pasangan seksual dan terlibat
dalam perilaku seksual oral secara signifikan terkait dengan infeksi HPV dan OPSCC
terkait HPV.
 Selain faktor risiko eksogen, beberapa risiko endogen telah diidentifikasi dan
dikaitkan dengan etiopatogenesis OPSCC seperti pada lokasi lain pada kanker kepala dan
leher. Perbaikan DNA, perbedaan sensitivitas mutagen, dan perubahan gen seperti
epidermal growth factor receptor (EGFR) telah menunjukkan pengaruhnya terhadap
kanker kepala dan leher dan telah memengaruhi terapi modern dan strategi pencegahan.
Biologi Molekuler
Pada SCC yang terkait dengan penggunaan tembakau dan karsinogen kimia
lainnya, inaktivasi p16INK4 (juga dikenal sebagai CDKN2A) gen penekan tumor
dilaporkan sebagai perubahan paling awal dalam model perkembangan molekuler
karsinogenesis kepala dan leher. Tumor ini telah dikaitkan dengan segudang perubahan
molekuler, khususnya hilangnya tipe liar TP53 dan hilangnya kromosom 3p, 9p, dan 11p.
Sebagai perbandingan, SCC terkait-HPV dianggap menunjukkan tingkat kompleksitas
molekuler yang lebih rendah. Pengurutan genom pada SCC kepala dan leher terkait-HPV
telah menemukan tingkat mutasi menjadi setengah dari SCC kepala dan leher yang tidak
terkait-HPV. Onkoprotein HPV E6 dan E7 dianggap memainkan peran kunci dalam
karsinogenesis. E6 mengikat dan mendegradasi gen penekan tumorTP53. Ini juga
mengaktifkan telomerase dan memperpanjang masa hidup sel epitel yang terinfeksi,
sehingga memungkinkan produksi keturunan virus lebih lanjut. HPV oncoprotein E7
mengikat dan mendegradasi Rb, produk gen retinoblastoma supresor tumor. Ini juga
menyebabkan gangguan kromosom yang menyebabkan ketidakstabilan genomic dan
aneuploidi. Ekspresi protein p16 diatur secara negatif oleh Rb. Oleh karena itu inaktivasi
Rb oleh onkoprotein E7 menghasilkan ekspresi berlebih p16. Peningkatan hasil
pengobatan pada OPSCC terkait-HPV dikaitkan dengan jalur overekspresi p16 ini. Untuk
lebih meningkatkan pemahaman tentang karsinogenesis HPV, implikasi klinis dan
terapeutik dari keadaan integrasi genom HPV dalam tumor kromosom — episomal,
terintegrasi, atau hibrid — juga sedang diselidiki. Mutasi somatik di TRAF3 unik untuk
OPSCC terkait-HPV, dan tumor ini juga memiliki mutasi onkogenik yang lebih umum
atau amplifikasi gen PIK3CA.
Presentasi Klinis dan Pola Penyebaran
Pasien dengan OPSCC sering muncul pada stadium lanjut karena sifat gejala
tumor awal yang tidak spesifik. Gejala terutama terjadi sebagai disfagia, sensasi benda
asing atau nyeri di tenggorokan, perdarahan mulut, otalgia yang dirujuk (melalui aferen
sensorik saraf kranial IX dan X), atau massa leher. Subsitus orofaringeal dapat bervariasi
dalam presentasi klinis dan pola penyebaran, yang karenanya memerlukan pertimbangan
berbeda untuk diagnostik dan pengobatan. Dikarenakan kurangnya demarkasi anatomi
yang jelas, primer orofaring cenderung menyebar secara berdekatan untuk melibatkan
subsitus yang berdekatan di orofaring, nasofaring, atau rongga mulut. Tumor ini juga
dapat muncul sebagai tumor primer yang tidak diketahui dengan massa nodal yang
terisolasi dan tidak ada lesi saluran aerodigestif atas yang jelas pada pemeriksaan klinis
atau pencitraan radiologis.
Kanker langit-langit mulut hampir selalu terjadi pada permukaan ventral. Mereka
mudah dideteksi dan dapat dibiopsi di kantor dalam banyak kasus. Lesi dari lokasi ini
dapat meluas ke tonsil, trigonum retromolar, atau nasofaring. Node Level II terutama
terlibat; metastasis ke tingkat lain tergantung pada stadium klinis. Sedangkan lesi garis
tengah dan paramedian memiliki kecenderungan penyebaran limfatik bilateral, hal ini
menjadi jarang terjadi pada tumor yang terletak lebih ke lateral.
SCC dari fossa tonsil biasanya melibatkan tonsil palatina dan pilar tonsil anterior.
Lesi ini sering muncul sebagai sensasi benda asing di tenggorokan dengan disfagia,
otalgia, atau hambatan mobilitas rahang yang disebabkan oleh infiltrasi periosteum atau
tulang mandibula atau otot pterigoid pada kasus lanjut. Ekstensi lateral ke ruang
parapharyngeal dapat hadir dengan kelumpuhan saraf kranial yang melibatkan saraf
kranial IX, X, XI, atau XII atau rantai simpatik. Pemeriksaan fisik dapat menunjukkan
lesi eksofitik atau ulserasi. Perpanjangan ke dasar lidah inferior dan langit-langit lunak
superior adalah umum; itu mempengaruhi masing-masing 55% dan 60% pasien, dalam
sebuah penelitian oleh Perez dan rekan. Drainase limfatik diarahkan terutama ke nodus
level II, tetapi dapat melibatkan nodus retrofaringeal dan parafaringeal dan nodus level
III dan IV; tingkatannya tergantung pada tahap presentasi. Keterlibatan level I dan V
jarang terjadi. Lindberg menggambarkan metastasis nodal untuk kanker tonsil pada 76%
kasus, dibandingkan dengan 45% pada pasien dengan kanker pilar tonsil, dengan
keterlibatan nodus yang paling umum pada level II untuk kedua lokasi. Penyakit nodal
kontralateral ditemukan pada 11% pasien dengan kanker tonsil dan 5% dengan keganasan
primer pilar; namun, dalam penelitian ini, kedekatan lesi dengan garis tengah tidak
dilaporkan, yang merupakan alasan paling sering episentrum tumor lateral di orofaring
akan muncul dengan metastasis leher kontralateral.
Kanker dari pangkal lidah sangat sulit untuk dideteksi dan sering menjadi bukti
klinis pada stadium lanjut. Hal ini disebabkan gejala klinis yang relatif terlambat, karena
pangkal lidah memiliki sedikit ujung saraf bebas. Selain itu, penilaian dasar lidah bisa
lebih sulit selama pemeriksaan fisik karena tonsil lingual menonjol atau lokasi lesi
submukosa. Pasien dengan tumor yang secara progresif melibatkan area yang lebih luas
dari lumen orofaringeal dan meluas ke vallecula, epiglottis, dan supraglottis dapat
menunjukkan gejala obstruktif berupa kesulitan menelan dan bernapas. Seperti pada
tonsil palatine, karsinoma okultisme dengan penyakit metastasis yang menonjol secara
klinis, biasanya pada level II, sering ditemukan dan merupakan gambaran yang muncul.
Seperti metastasis leher yang terutama berasal dari amandel, Untuk mengesampingkan
temuan tersebut, pemeriksaan mikroendoskopi yang cermat (Gambar 96.13) dan biopsy
lesi yang dicurigai adalah wajib dilakukan. Kanker pangkal lidah memiliki frekuensi
metastasis bilateral yang lebih tinggi, hingga 20%, terutama karena kedekatannya dengan
garis tengah, dan memiliki drainase limfatik yang kaya. Keterlibatan nodus ipsilateral
terdeteksi pada lebih dari 70% kasus.
Keterlambatan diagnosis juga sering terjadi pada tumor dinding orofaring
posterior. Gejalanya bisa berupa nyeri, disfagia, dan perdarahan. Infiltrasi fasia
prevertebral posterior dan struktur serviks yang dalam dan pembuluh darah secara lateral
membatasi pilihan terapi dan berdampak negatif pada prognosis. Penyebaran limfatik
ditemukan pada sekitar 25% kanker T1 dan 75% atau lebih kanker T4. Sebagian besar
tumor dinding faring mendekati garis tengah atau menyilangnya, dengan penyebaran
limfatik bilateral yang sering. Penyebaran limfatik retropharyngeal dan parapharyngeal
mikroskopis harus dipertimbangkan bahkan pada lesi kecil tanpa nodus servikal yang
teraba.
 Gambar 96. 13 Pengaturan mikroendoskopi. (Hak Cipta 2008 oleh Johns Hopkins University, Art as Applied to
Medicine.)

EVALUASI DIAGNOSTIK
Anamnesa
Anamnesa menyeluruh adalah bagian dari evaluasi komprehensif pasien dengan
kanker kepala dan leher. Selain riwayat gejala dan faktor risiko, seperti merokok dan
konsumsi alkohol, paparan xenobiotik di tempat kerja dan lingkungan harus dievaluasi;
kebiasaan diet dan sosial juga patut dievaluasi. Mengetahui tentang kemungkinan faktor
risiko kanker kepala dan leher pada masing – masing pasien memungkinkan eliminasi di
masa depan dan meningkatkan kemungkinan mencegah penyakit berulang. Hasil yang
lebih baik dan peningkatan toleransi pengobatan diperoleh dengan pasien yang berhenti
merokok. Faktor-faktor lain seperti aspek sosial, dukungan keluarga, dan status kesehatan
secara umum berdampak besar pada pengobatan dan hasil dan harus dievaluasi.
Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan fisik merupakan salah satu kunci awal untuk diagnosis kanker,
pemilihan diagnosis lebih lanjut, dan perumusan rencana pengobatan. Dalam kasus
kecurigaan pada OSPCC, pasien harus diselidiki dengan hati-hati dengan fokus pada
lidah (penampilan dan gerakan), fossa tonsil, trigonum retromolar, langit-langit lunak
(penampilan dan mobilitas), pangkal lidah, vallecula, dan dinding faring. Pemeriksaan
harus mencakup inspeksi dan palpasi, terutama dasar lidah dan fosa tonsil; pengujian
sensasi; dan endoskopi kantor, baik fleksibel atau kaku. Pemeriksaan dapat mengungkap
ekstensi tumor lokal dan infiltrasi saraf. Videoendoskopi dan dokumentasi temuan adalah
alat yang berguna untuk pencatatan dan perbandingan masa depan serta untuk alasan
akademis. Semua pasien kanker harus menjalani pemeriksaan kepala dan leher lengkap
untuk mengecualikan kanker sinkron. Palpasi leher secara bimanual wajib dilakukan
untuk menilai status kelenjar getah bening dan kemungkinan penyebaran metastatik
regional.
Pencitraan
Seperti pada sebagian besar keganasan kepala dan leher, pencitraan merupakan
alat penting untuk diagnosis dan stadium klinis OPSCC. Keganasan orofaring —
terutama dengan hubungan anatomi yang dekat dengan jaringan lunak, pembuluh darah,
dan struktur tulang yang penting memerlukan pencitraan untuk evaluasi dan rencana
perawatan yang tepat. Selain pemeriksaan klinis, sebagian besar keganasan orofaring
dievaluasi menggunakan computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging
(MRI). Masing-masing memiliki kelebihan dan kekurangan, dan terkadang teknik
pencitraan yang disukai hanya bergantung pada ketersediaannya. Keganasan orofaringeal
lanjut dapat melibatkan struktur tulang, seperti mandibula, rahang atas, tulang belakang
leher, dan dasar tengkorak, dan CT scan mungkin membantu dalam interpretasi infiltrasi
tulang, meskipun MRI modern secara tepat menunjukkan infiltrasi membran periosseous
dan memungkinkan untuk pemeriksaan yang akurat. interpretasi keterlibatan tulang juga.
MRI sangat membantu terutama pada keganasan invasif yang dalam, meskipun dapat
menyebabkan hasil negatif palsu ketika lesi dangkal.
Positron emission tomography (PET) dengan CT dapat membantu dalam
pencarian primer yang tidak diketahui, tumor primer sinkron, dan metastasis jauh. Ini
memainkan peran yang lebih kecil untuk penentuan tahap-T dari primer yang diketahui
berdasarkan penurunan definisi anatomi dibandingkan dengan MRI dan CT dengan
kontras. Keandalannya mungkin dibatasi oleh operasi sebelumnya atau RT. Studi terbaru
menunjukkan bahwa PET-CT lebih akurat setelah setidaknya periode 3 bulan setelah
penyelesaian RT. Sementara PET-CT negatif ditemukan sangat andal pada lesi yang lebih
besar dari 8 mm, hasil positif harus dikorelasikan dengan temuan pada pemeriksaan fisik
dan modalitas pencitraan penampang karena peradangan nonspesifik dan pergerakan otot
pasien selama pemeriksaan dapat menyebabkan hasil positif palsu.
Studi gray-scale and Doppler ultrasonography (USG) pada leher telah terbukti
menjadi metode yang berharga untuk mengevaluasi limfadenopati leher (Gambar 96.14).
USG bahkan terbukti lebih sensitif dan spesifik dalam pencitraan simpul leher daripada
CT dan PET-CT.73 OPSCC terkait HPV sering dikaitkan dengan pola yang berbeda dari
degenerasi kistik intranodal. Penggunaan USG untuk penilaian serviks memiliki
kelebihan; itu adalah prosedur yang relatif murah dengan pencitraan waktu nyata tanpa
adanya paparan radiasi dan juga dapat dilakukan oleh ahli bedah di kantor. Fine-needle
aspiration (FNA) dapat dilakukan di bawah panduan ultrasonografi (Gambar 96.14)
untuk tujuan menegakkan diagnosis histologis. Namun, penggunaan USG sebagai satu-
satunya modalitas diagnostik memiliki keterbatasan. Kelenjar retrofaring dan struktur
dalam tidak dapat diakses menggunakan ultrasonografi dan perlu dievaluasi dalam
pencitraan CT/MRI yang dilakukan untuk primer.
Selain evaluasi penyebaran tumor lokoregional, pencitraan digunakan untuk
menyaring penyebaran metastatik jauh di organ seperti paru-paru, hati, sistem kerangka,
dan otak. Atas dasar keganasan primer dan kemungkinan metastasis jauh yang
menyertainya, rontgen dada dan USG perut mungkin merupakan metode penentuan
stadium yang memadai. Namun, dalam banyak kasus, CT paru dan CT dan/atau MRI
abdomen direkomendasikan. Dalam beberapa tahun terakhir, PET-CT semakin penting
dalam mendeteksi penyebaran metastatik jauh.

Gambar 96. 14 Gray-scale and Doppler ultrasonography untuk evaluasi limfadenopati serviks. (A) Nodus
nonmetastatik dengan bentuk oval dan hilus echogenik (13×5mm). (B) Nodus metastatik dengan bentuk bulat dan
hilangnya hilus echogenik (28×27mm). Gambaran hipoekoik menunjukkan degenerasi kistik, umumnya terlihat pada
penyakit orofaring terkait papilomavirus manusia. (C) Aspirasi jarum halus yang dipandu ultrasonografi digunakan
untuk mengambil sampel inti setelah mengaspirasi isi kistik. (Courtesy Bruce H. Haughey, MBChB, Head and Neck
Surgery, Florida Hospital Celebration Health, Celebration, FL.)

Endoskopi, Biopsi, dan Bagian Beku

Untuk diagnosis lebih lanjut lesi orofaringeal, biopsi dan pemeriksaan
histopatologi harus dilakukan. Biopsi tumor orofaring yang mudah terlihat, seperti
amandel dan langit-langit lunak, dapat dilakukan di kantor dengan anestesi lokal. Pada
pasien dengan pembesaran kelenjar getah bening, FNA dapat memberikan diagnosis lebih
cepat dengan sedikit rasa tidak nyaman. Pengaturan kelembagaan dan pengalaman yang
memadai diperlukan untuk penggunaan FNA yang andal sebagai alat diagnostik. FNA
juga membantu untuk mendapatkan diagnosis jaringan pada pasien tanpa lesi primer yang
jelas. Hasil diagnostik terbaik ditemukan dengan FNA menggunakan USG leher.
Sebagian besar lesi dasar lidah, tonsilar inferior, atau dinding orofaring posterior
tidak cukup dapat diakses di kantor dan mungkin memerlukan anestesi umum untuk
mendapatkan biopsi dari spesimen berukuran memadai. Kadang-kadang orofaring ganas
kecil bisa sulit dideteksi dengan pemeriksaan fisik maupun dengan pencitraan; ini
menuntut diagnostik lebih lanjut (misalnya, penggunaan endoskopi dengan atau tanpa
bantuan mikroskopis; lihat Gambar 96.13). Evaluasi mikroskopis adalah prosedur sensitif
untuk identifikasi lesi primer yang tidak diketahui, yang sering dapat dideteksi di dasar
lidah atau fossa tonsil. Panendoskopi dengan anestesi umum adalah alat penting, tidak
hanya untuk mendeteksi lesi, menentukan luasnya, dan melakukan biopsi tetapi juga
untuk menyingkirkan keganasan sekunder, yang dapat ditemukan pada penderita kanker
kepala dan leher. Panendoskopi termasuk endoskopi bronkus dan kerongkongan.
Kegunaan potongan beku untuk konfirmasi dugaan keganasan dan margin reseksi
bebas tumor telah dievaluasi secara kritis di masa lalu. Keandalan bagian beku tergantung
pada pengalaman dan teknik ahli patologi dan membutuhkan komunikasi interdisipliner
yang erat. Hasil potong beku mendekati akurasi diagnosis akhir (∼90%).
Mempertimbangkan kemungkinan hasil positif palsu dan bergantung pada keahlian
pemeriksa, bagian beku tidak dapat direkomendasikan secara umum sebagai dasar
pengobatan. Keputusan pengobatan akhir harus didasarkan pada evaluasi histopatologi
standar.
Pengujian untuk Human Papillomavirus atau p16
Menguji HPV atau penanda penggantinya, overekspersi p16, memberikan
informasi prognostik yang berharga. Ada berbagai teknik deteksi HPV, seperti in situ
hybridization (ISH), reaksi berantai polimerase, imunohistokimia p16 (IHC), dan
sebagainya. Dari jumlah tersebut, p16 IHC telah menemukan aplikasi yang luas karena
sensitivitasnya yang tinggi untuk keberadaan HPV yang aktif secara transkripsi serta
kemudahan dan efektivitas biaya tes.
Penentuan Stadium
 Komite Gabungan Amerika untuk Kanker dalam Cancer Staging Manual (edisi
kedelapan) telah menetapkan sistem stadium baru berdasarkan status HPV untuk kanker
orofaringeal. Garis besar dari sistem baru ini, di mana ada sistem terpisah untuk tumor
terkait HPV dan non-HPV seperti yang didefinisikan oleh status IHC p16.
Konsisten dengan situs kepala dan leher lainnya, terdapat klinis dan patologis
sistem stadium untuk kedua jenis tumor (terkait-HPV/ terkait-HPV). Stadium klinis
sangat tergantung pada keterampilan pemeriksa, sistem pencitraan dan kualitasnya, dan
keakuratan evaluasi ahli bedah selama endoskopi pra operasi dan eksplorasi intraoperatif.
Terutama dalam pengaturan transoral. Kanker orofaringeal biasanya dapat menerima
visualisasi dan palpasi langsung atau endoskopik, yang dikombinasikan dengan
pencitraan memungkinkan evaluasi menyeluruh. Alasan kesalahan penilaian tetap ada,
dan evaluasi pemeriksa tidak mengungkapkan tingkat infiltrasi submukosa secara akurat.
MRI dan CT tidak berguna dalam evaluasi lesi superfisial yang lebih kecil68 atau lesi
besar yang besar. Selain itu, demarkasi yang buruk dan reaksi jaringan inflamasi yang
menyertainya dapat memengaruhi interpretasi gambar. Dengan demikian ukuran tumor
dapat dilebih-lebihkan atau diremehkan oleh faktor- faktor ini, dan dapat sangat
mempengaruhi perencanaan terapi. Kesalahan ini sebagian besar dapat dihindarkan
dengan endoskopi pra operasi di bawah anestesi, yang memberikan informasi paling
akurat tentang lokasi tumor, ukuran, perluasan, dan resektabilitas serta pendekatan
pembedahan yang optimal.
MANAJEMEN TERAPEUTIK DAN HASIL
Kriteria utama untuk pengobatan OPSCC yang berhasil adalah kontrol
lokoregional. Pilihan modalitas pengobatan tergantung pada lokasi primer dan
kemampuan untuk mengontrol simpul primer dan regional (Gambar 96.15) menyajikan
algoritma informatif untuk perawatan OPSCC. Dengan peningkatan kontrol lokoregional,
metastasis jauh menjadi masalah yang berkembang dalam pengobatan kanker
orofaringeal, terutama pada penyakit terkait HPV. Pembedahan dengan atau tanpa terapi
adjuvan atau pengobatan non-bedah dengan RT dengan atau tanpa kemoterapi adalah
jalur pengobatan yang umum digunakan. Pengobatan tunggal atau multimodalitas
diberikan berdasarkan stadium penyakit. Untuk tumor stadium awal, pembedahan atau
RT saja dapat digunakan untuk pengobatan primer. Untuk kanker orofaring stadium
lanjut, pembedahan dengan RT (dengan atau tanpa kemoterapi) atau kemoradioterapi
adalah pilihan yang tersedia. Seperti yang sekarang tidak ada uji coba acak yang
menetapkan keunggulan satu pendekatan di atas yang lain, tetapi uji coba acak Tahap II
dirancang untuk membandingkan hasil antara operasi transoral primer dan radiasi untuk
OPSCC tahap awal sedang berlangsung. Percobaan lain oleh Robertson dan rekan pada
tahun 1998 membandingkan operasi plus adjuvant RT dengan RT saja; namun, itu
dihentikan sebelum waktunya karena tingginya jumlah kematian di kelompok RT. Dewan
tumor multidisiplin berpartisipasi dalam pengambilan keputusan untuk rencana
perawatan yang mengoptimalkan pengendalian penyakit, fungsi pascaterapi, dan quality
of life (QOL). Stadium dan perluasan tumor, komorbiditas, pengalaman dokter, dan
preferensi pasien adalah pertimbangan utama. Pagedar dkk. menilai 787 kasus OPSCC
dari tahun 1997, 2004, dan 2009 berdasarkan kumpulan data pola perawatan SIER dan
mengamati kemoradiasi menjadi lebih umum dibandingkan dengan operasi pada tahun
2009 dibandingkan tahun 1997. Namun, di rumah sakit yang lebih besar, pasien dengan
kanker T4 lebih mungkin untuk menjalani operasi primer, mungkin terkait dengan
ketersediaan tim perawatan multidisiplin termasuk ahli bedah onkologi dan rekonstruktif.
Baru-baru ini, bagaimanapun, operasi transoral semakin banyak digunakan, terutama
untuk OPSCC yang terkait dengan HPV, untuk menyederhanakan terapi sambil
mempertahankan hasil onkologis dan fungsional yang baik.
Dengan penggunaan teknik transfer jaringan bebas modern, kualitas hidup pasien
dan fungsi seperti berbicara dan menelan telah jauh lebih baik bahkan setelah operasi
dengan defek ablatif yang besar. Pasien harus selalu dilibatkan dalam proses pengambilan
keputusan dan harus diinformasikan secara menyeluruh tentang semua pilihan
pengobatan yang tersedia. Komplikasi dan efek jangka panjang, baik dari intervensi
bedah atau toksisitas terapi kemoradiasi, harus dijelaskan dengan jelas.
 Gambar 96. 15 Algoritma manajemen untuk karsinoma sel skuamosa (SCC) dari orofaring. CT, tomografi
terkomputasi; cT#, stadium tumor klinis; FNA, aspirasi jarum halus; IHC, imunohistokimia; MRI, pencitraan resonansi
magnetik; ND, diseksi leher; PET, tomografi emisi positron; RT, radioterapi; USG, ultrasonografi.

Langit – langit Lunak

Penyakit tahap awal uvula (Gambar 96.16) dan langit-langit lunak (Gambar
96.17) menunjukkan hasil yang baik untuk kontrol lokal dengan pembedahan atau RT
saja. Mempertimbangkan kemungkinan efek samping jangka panjang yang disebabkan
oleh RT dan pilihan rekonstruktif yang baik dengan hasil fungsional yang positif,
pembedahan, konvensional atau transoral, mungkin lebih disukai. Beberapa penelitian
telah dilakukan dengan menggunakan RT dalam kombinasi dengan brakiterapi (implan
iridium 192 [Ir-192]) tanpa bukti manfaat yang signifikan.

Gambar 96. 16 Karsinoma sel skuamosa uvula.

 Gambar 96. 17 Karsinoma sel skuamosa dari langit-langit lunak dengan ekstensi inferior

Penyakit tahap lanjut umumnya diobati dengan operasi dan adjuvant RT dengan
atau tanpa kemoterapi. RT saja tidak menunjukkan hasil yang meyakinkan. Namun,
Calais dan rekannya menunjukkan hasil yang lebih menguntungkan menggunakan RT
dengan kemoterapi bersamaan dibandingkan dengan RT saja sebagai modalitas terapi
alternatif untuk kanker stadium III dan IV. Transoral laser microsurgery (TLM) dengan
rekonstruksi juga dapat mencapai hasil onkologis dan fungsional yang baik.
Keputusan untuk melakukan adiseksi leher dibuat oleh kecenderungan kanker
langit-langit lunak untuk bermetastasis bahkan pada tahap awal. Har-El dan rekannya
menunjukkan bahwa lebih dari 48% pasien dengan kanker langit-langit lunak hadir
dengan bukti klinis penyakit leher, dan bahkan pada pasien tanpa bukti teraba atau
radiografi, lebih dari 40% pasien akhirnya memiliki metastasis nodal. Sebagai akibatnya,
sementara pasien dengan kelenjar getah bening positif diobati dengan diseksi leher diikuti
dengan RT jika diperlukan, bahkan pasien yang lehernya negatif secara klinis harus
menerima diseksi leher elektif atau radiasi. Semakin dekat letak lesi ke arah garis tengah,
semakin tinggi kemungkinan penyebaran limfatik bilateral dan perlunya dilakukan
diseksi leher bilateral.
Fossa Tonsillar
Lesi tahap awal daerah tonsil dapat diobati dengan operasi atau radiasi. Kedua
modalitas menawarkan hasil yang baik dan hasil fungsional. Dalam kebanyakan kasus,
teknik dan instrumen bedah modern memungkinkan akses transoral yang baik ke lokasi
tumor tanpa kompromi kontrol lokal. Prosedur yang mencakup mandibulotomi
diperlukan untuk kasus dengan penyakit yang luas dan infiltrasi tulang dan juga teknik
bedah mikro laser menambah kemajuan presisi bedah dan mengurangi morbiditas dengan
tingkat kontrol lokal yang tinggi hingga 90% dan lebih tinggi. Membandingkan external
beam radiation therapy (EBRT) dengan pembedahan, tidak ada perbedaan dalam kontrol
lokoregional atau OS yang ditunjukkan. Namun, komplikasi berdasarkan dosis tinggi
untuk pengobatan primer dan efek pada QOL pasien harus dipertimbangkan dan
dibandingkan dengan akibat pembedahan.
Lesi tingkat lanjut (Gambar 96.18) umumnya diobati dengan operasi dan radiasi
pasca operasi dengan atau tanpa kemoterapi. Satu studi dilakukan dengan menggunakan
perawatan modalitas tunggal (pembedahan vs RT) untuk kanker stadium III dan IV,
dengan hasil tingkat kelangsungan hidup 5 tahun yang jauh lebih baik menggunakan
pembedahan, meskipun lebih banyak pasien stadium IV pada kelompok radiasi. Foote
dan rekan mengevaluasi kasus lanjut yang diobati dengan operasi dengan atau tanpa
adjuvant RT. Setelah operasi dengan RT pasca operasi, tingkat OS mereka ditemukan
100% untuk stadium III dan 78% untuk kasus stadium IV, sedangkan pasien yang hanya
menjalani operasi masing-masing menunjukkan 56% dan 43% bertahan hidup. Zelefsky
dkk dari Memorial Sloan Kettering Cancer Center menunjukkan tingkat kontrol lokal
selama 7 tahun sebesar 83% untuk tumor tonsil T3 hingga T4 yang diobati dengan
pembedahan dan adjuvant RT. Dalam kasus margin bedah positif atau dekat, 60 Gy atau
lebih tinggi diberikan, dengan tingkat kontrol lokal 93% berikutnya.

Gambar 96. 18 Karsinoma sel skuamosa lanjut dari tonsil

Dalam studi retrospektif terhadap pasien kanker tonsil yang dirawat dari tahun
1969 hingga 1983, Spiro dan Spiro menilai peran terapi kombinasi dengan operasi diikuti
oleh RT. Tidak ada perbedaan yang signifikan dilaporkan bertahan hidup ketika pasien
dengan penyakit stadium III dan IV diobati dengan operasi atau RT saja dibandingkan
dengan pasien yang menerima terapi kombinasi. Namun, penulis mencatat bahwa
pengobatan tidak diacak, dan pasien dengan presentasi yang kurang menguntungkan
dalam tahap klinis tertentu mungkin memilikinya dipilih untuk terapi kombinasi. Parson
dkk mempresentasikan tinjauan dari beberapa penelitian yang membandingkan
pembedahan dengan atau tanpa RT versus RT dengan atau tanpa diseksi leher untuk
karsinoma tonsil. Meskipun hasil yang sebanding untuk kelangsungan hidup 5 tahun dan
kontrol lokoregional, tingkat komplikasi yang lebih tinggi dilaporkan kelompok operasi,
meskipun data menunjukkan bahwa hampir semua komplikasi fatal terjadi ketika RT
diberikan sebelum operasi. Operasi penyelamatan di daerah tonsil setelah RT primer
disertai dengan kematian yang tinggi dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun yang
rendah. Satu investigasi oleh Gehanno menunjukkan kelangsungan hidup 5 tahun 24%
dan angka kematian setinggi 8% pada 120 pasien. Dua investigasi mendukung gagasan
penyelamatan brachytherapy di area ini dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun
sebesar 64% dan tingkat kelangsungan hidup 2 tahun sebesar 42%.
Secara umum, leher yang negatif secara klinis harus dirawat ketika kemungkinan
metastasis okultisme lebih dari 20%. Pada pasien dengan karsinoma daerah tonsil, elektif
ipsilateral diseksi leher umumnya dilakukan bahkan untuk lesi kecil dan leher negatif
secara klinis. Pertimbangan terbaru tentang diseksi leher pada leher yang negatif secara
klinis dan pembedahan yang lebih selektif (misalnya, sparing level IIb) telah secara
signifikan mengurangi komorbiditas dan meningkatkan hasil pasien. Terapi adjuvant
pasca operasi pada leher direkomendasikan atas dasar fitur patologis berisiko tinggi
seperti multiplisitas kelenjar getah bening positif dan penyebaran ekstrakapsular. Atas
dasar ukuran dan lokasi primer dan berdasarkan staging nodal ipsilateral, diseksi leher
bilateral atau RT elektif dari leher kontralateral harus dipertimbangkan. Ini berlaku untuk
lesi T3 dan T4 atau lesi yang lebih kecil dengan ekstensi ke langit-langit lunak dan
dengan tahap nodal (N) ipsilateral N2b atau lebih. Namun, pasien dengan lesi T1 atau T2
yang dislateralisasi dengan baik dan penyakit N0/N1 ipsilateral mungkin cukup diobati
dengan diseksi leher ipsilateral atau RT.

Dasar Lidah
Seperti lokasi orofaring lainnya, lesi tahap awal mungkin diobati dengan
pembedahan dan/atau RT, dan hasil studi menunjukkan bahwa kontrol lokal dan
kelangsungan hidup tidak berbeda secara signifikan antara kedua modalitas. Sekali lagi,
hasil fungsional merupakan faktor penting untuk dipertimbangkan dalam proses
pengambilan keputusan. Aplikasi bedah modern seperti TLM telah meningkatkan
perawatan bedah secara signifikan dan mengurangi morbiditas. Hasil onkologi yang
sangat efektif dengan hasil fungsional yang baik menggunakan teknik laser transoral
telah dibuktikan. Grant dkk.. merawat 59 pasien dengan kanker primer pangkal lidah
dengan TLM, 11 di antaranya memiliki penyakit stadium I atau II; kontrol lokoregional
mereka setinggi 88%, dan kelangsungan hidup bebas kekambuhan mereka adalah 84%,
dengan fungsi pasca operasi yang sangat baik. Steiner dan rekan meninjau 48 pasien,
94% di antaranya berada di stadium III atau IVa. Tingkat kontrol lokal 5 tahun Kaplan-
Meier adalah 85%, dan kelangsungan hidup bebas kekambuhan adalah 73%. Tidak ada
kekambuhan lokal yang dilaporkan untuk lesi T1 dan T2, sedangkan tingkat kekambuhan
lokal 20% didokumentasikan pada tumor T3 dan T4. Hasil yang baik untuk lesi tahap
awal juga telah dilaporkan dengan teknik bedah terbaru dari transoral robotic surgery
(TORS).
RT sering dilakukan sebagai kombinasi EBRT dan brachytherapy dengan implan
interstisial iridium Ir-192. RT primer dengan atau tanpa diseksi leher tanpa implan
brachytherapy menunjukkan tingkat kontrol lokal yang bervariasi antara 78% dan 96%
untuk lesi T1 dan 47% dan 88% untuk lesi T2. Lainnya menggunakan EBRT dalam
kombinasi dengan implan brachytherapy dan melaporkan tingkat kontrol lokal masing-
masing antara 71% dan 100%, untuk lesi T1 dan T2. Houseset dkk.. membandingkan
operasi plus adjuvan RT, EBRT plus implan iridium Ir-192, dan EBRT saja pada
karsinoma dasar lidah stadium T1 dan T2. Mereka menemukan hasil yang sebanding
untuk operasi plus RT dan EBRT plus implan adjuvant, meskipun EBRT saja
menunjukkan tingkat kegagalan yang tidak dapat diterima—dua kali lebih tinggi dari dua
kelompok lainnya.
Penyakit tahap lanjut dasar lidah dapat dikelola dengan dua strategi terapi, salah
satunya adalah reseksi dengan adjuvan RT dengan atau tanpa kemoterapi bersamaan.
Kemajuan dalam rekonstruksi orofaringeal dalam dua dekade terakhir dapat memastikan
fungsi yang baik dan kualitas hidup yang lebih baik bahkan pada pasien dengan defek
besar pada dasar lidah dan jaringan sekitarnya. Zelefsky dkk. melakukan tindak lanjut
selama 7 tahun terhadap 51 pasien dengan karsinoma dasar lidah yang menjalani operasi
dan RT pasca operasi, sebagian besar dengan kanker T3 dan T4. Tingkat kontrol lokal
mereka masing-masing setinggi 94% dan 75% pada pasien dengan lesi T3 dan T4.
Kelangsungan hidup bebas penyakit untuk semua pasien adalah 64% setelah 7 tahun, dan
kemungkinan untuk metastasis jauh adalah 30%. Dalam kasus dengan penyakit persisten
atau berulang, modalitas bedah dan radioterapi dievaluasi. Satu studi dari tahun 1980
dilakukan oleh Pradhan dkk. melaporkan hasil yang tidak memuaskan setelah operasi
penyelamatan yang agresif dalam banyak kasus. Namun, berdasarkan waktu penelitian
dilakukan, penelitian ini mengandung banyak prognostikator negatif yang harus
diperhatikan. Hasil yang menggembirakan diterbitkan oleh Grant dkk. pada tahun 2006
menggunakan TLM. Mereka menyelidiki pasien dengan penyakit berulang dan residual
dan mencapai kontrol lokal pada 75% dengan OS 54% setelah 2 tahun. Beberapa
kelompok telah melakukan teknik afterloading dengan iridium Ir-192 pada pasien yang
diobati dengan RT dengan atau tanpa operasi. Kontrol lokal sebesar 59% dan
kelangsungan hidup aktuaria sebesar 48% telah dilaporkan118; namun, penyakit residual
atau rekuren pada pangkal lidah tetap menjadi masalah terapeutik yang berat.
Serupa dengan karsinoma tonsil, lesi dasar lidah harus diterapi dengan diseksi
leher elektif, selektif, radikal termodifikasi, atau radikal, bergantung pada lokasi dan
stadium tumor primer. Level II hingga IV harus selalu ditujukan untuk SCC pangkal
lidah, dan diseksi leher diperluas ke level Ib atau V jika perlu. Dalam pengobatan dengan
kemoradiasi primer, leher dimasukkan dalam perencanaan, tergantung pada stadium
klinis (T dan N). Pada penyakit N2 hingga N3, beberapa penulis mendiskusikan diseksi
leher yang direncanakan setelah operasi berdasarkan risiko penyakit gaib residual, tetapi
sebagian besar literatur saat ini tidak mendukung pendekatan tersebut kecuali ada bukti
klinis atau radiologis dari sisa penyakit. Cupino dkk. diseksi leher yang disukai sebelum
kemoradiasi primer yang pasti pada pasien dengan kanker orofaringeal stadium IV.
Populasi kecil mereka yang terdiri dari 25 pasien memiliki tingkat kontrol lokoregional
aktuaria sebesar 88% dan tingkat OS aktuaria sebesar 92% setelah 3 tahun. Terlepas dari
modalitas yang digunakan, insidensi tinggi untuk penyakit limfatik okultisme bilateral
atau penyakit limfatik yang jelas biasanya menuntut pengobatan leher bilateral, terutama
pada lesi T3 dan T4 atau yang mendekati garis tengah.
Dinding Orofaring Posterior
Lesi tahap awal dinding orofaring dapat diobati dengan pembedahan dan/ atau
RT. Pembedahan konvensional atau laser transoral dengan atau tanpa RT adalah pilihan
terapi yang valid dengan morbiditas rendah. Penggunaan RT definitif untuk lesi orofaring
kecil di M.D. Anderson Cancer Center menghasilkan tingkat kelangsungan hidup 71%
(T1) dan 73% (T2).
Lesi paling tahap lanjut dinding orofaring diobati dengan reseksi bedah primer,
diseksi leher bilateral, dan RT pasca operasi dengan atau tanpa kemoterapi. Menggunakan
opsi rekonstruksi modern, fungsi yang dapat diterima seringkali dapat dicapai. Analisis
retrospektif kanker dinding faring posterior oleh Spiro dkk. menunjukkan tingkat
kelangsungan hidup 5 tahun yang berkisar antara 15% sampai 44% setelah perawatan
bedah dengan atau tanpa RT, tergantung pada stadium tumor. Namun, dalam beberapa
kasus resektabilitas lengkap tidak pasti, dan kemoradiasi definitif diberikan untuk terapi.
Beberapa mungkin menggunakan RT definitif dengan penambahan diseksi leher. Untuk
lesi dinding posterior, jarak yang dekat dengan sumsum tulang belakang merupakan
tantangan untuk perencanaan dan penerapan RT.
Di antara subsitus oropharyngeal, keterlibatan retropharyngeal lymph nodes
(RPLNs) terjadi paling sering pada tumor dinding orofaring posterior diikuti oleh langit-
langit lunak, fossa tonsil, dan dasar lidah. Ini sulit diakses karena adanya struktur
vaskular kritis dalam jarak dekat; namun, pemaparan untuk menyelesaikan diseksi RPLN
dapat dicapai melalui pendekatan transoral atau transmandibular. Kemungkinan
keterlibatan RPLN dengan tidak adanya bukti radiologis sangat rendah, tetapi bila ada,
RPLN harus dibedah atau dimasukkan ke dalam bidang RT selama terapi adjuvan. Seperti
kanker orofaring lainnya, leher harus ditangani secara bilateral dalam kasus penyakit
yang terbukti secara klinis. Di kasus dengan kecenderungan tinggi untuk penyebaran
limfatik kontraleteral pada leher yang secara klinis negative, RT elektif atau diseksi leher
harus dipertimbangkan.
PENDEKATAN BEDAH
Pilihan pendekatan bedah tergantung pada lokasi dan ukuran lesi yang akan direseksi.
Sementara sebagian besar lesi orofaringeal dapat didekati secara transoral menggunakan
perangkat bedah yang memadai, beberapa lesi atau tumor yang lebih besar yang terletak
dekat dengan area supraglotis dan hipofaring mungkin memerlukan paparan yang lebih
luas menggunakan faringotomi lateral atau transhyoid. Pendekatan ayunan mandibula
diperlukan pada kasus tertentu. Namun, pendekatan bedah yang dipilih juga bergantung
pada pengalaman dan preferensi ahli bedah. Insisi kulit untuk diseksi leher direncanakan
sesuai dengan pendekatan yang dipilih, terutama jika melibatkan faringotomi.
Pendekatan Transoral
Sejak deskripsi pertama reseksi transoral tumor tonsil oleh Huet pada tahun 1951,
pendekatan transoral minimal invasif ke orofaring telah membuat kemajuan pesat (lihat
juga Bab 97). Sebagian besar tumor orofaring sekarang dapat direseksi secara transoral,
tergantung pada kecukupan akses dan keahlian ahli bedah. Paparan yang diperlukan
dicapai dengan menggunakan perangkat retraksi seperti Steiner (Gambar 96.19), McIvor,
Kastenbauer (Gambar 96.20), atau Dingman mouth gag. Paparan lesi di dasar lidah
(Gambar 96.21), vallecula, dan epiglottis lingual memerlukan laringoskop, tertutup atau
menggelembung, seperti Kleinsasser atau Steiner, yang tersedia dalam berbagai ukuran.
Laser karbon dioksida lebih disukai daripada elektrokauter sebagai alat pemotong karena
pengurangan perdarahan, trauma jaringan, nyeri pasca operasi, dan edema yang
menguntungkan. Pendekatan TLM menggabungkan karakteristik pemotongan yang tepat
dari CO2 laser dengan peningkatan iluminasi dan perbesaran mikroskop operasi. TLM
adalah teknik yang terdokumentasi dengan baik, dan kemanjurannya untuk pengelolaan
semua lokasi dan stadium kanker orofaringeal telah dibuktikan dalam beberapa seri.
TORS adalah teknik lain yang muncul yang memanfaatkan bantuan robotik, seperti
sistem bedah da Vinci, untuk reseksi tumor orofaringeal, dan saat ini disetujui oleh US
Food and Drug Administration (FDA) hanya untuk lesi T1 dan T2. Banyak reseksi
transoral dari palatum dan fossa tonsil juga dapat dilakukan dengan alat sederhana seperti
radiofrekuensi atau alat elektrokauter. Semua pendekatan transoral secara signifikan
mengurangi morbiditas pendekatan terbuka untuk kasus yang memenuhi kriteria
kesesuaian. Dengan menghilangkan sepenuhnya semua penyakit mikroskopis yang
diketahui, mereka menawarkan potensi pengendalian penyakit tingkat tinggi, peningkatan
kelangsungan hidup, dan pelestarian fungsi. Proporsi tumor T3 dan T4 dalam seri
OPSCC yang diobati dengan TLM mencapai 73%, dibandingkan dengan 23% dalam seri
TORS. Penerapan TORS pada tumor stadium lanjut lokal dapat ditingkatkan dengan
peningkatan teknologi instrumentasi di masa mendatang.

Gambar 96. 19 Paparan karsinoma berulang dari langit-langit lunak kiri dan amandel menggunakan Stierlen mouth
gag. Reseksi tumor dilakukan dengan akses ini, seperti implantasi flap lengan bawah radial untuk rekonstruksi.

Gambar 96. 20 Paparan transoral menggunakan Kastenbauer mouth gag.

Gambar 96. 21 Paparan transoral karsinoma sel skuamosa dari dasar lidah.
Bedah Mikro Laser Transoral
TLM menggunakan prinsip transeksi transtumoral yang diikuti dengan reseksi
multiblok atau “sedikit demi sedikit” untuk mendapatkan margin negatif. Namun, tumor
yang lebih kecil dapat diangkat secara bersamaan dengan manset perifer dari mukosa
normal yang mirip dengan operasi non-TLM. Pengetahuan tentang anatomi "inside-out",
Instrumentasi TLM, dan teknik bedah sangat penting untuk penerapan pendekatan ini
untuk reseksi tumor orofaringeal. Analisis bagian beku digunakan untuk mengkonfirmasi
margin histologis negatif, dan orientasi spesimen yang cermat serta komunikasi aktif
dengan ahli patologi sangat penting untuk mencapai pembersihan onkologis.
Kecukupan akses dipastikan sebelum operasi dengan menentukan delapan T akses
endoskopik. Ini adalah (1) gigi, (2) trismus, (3) dimensi mandibula melintang, (4) tori, (5)
lidah (besar), (6) kemiringan (ekstensi atlantoaksial), (7) pengobatan (sebelum RT), dan
(8) tumor. Akses transoral yang buruk merupakan indikasi faringotomi; pendekatan
transmandibular diperlukan untuk indikasi yang sangat terbatas. Pada pasien dengan
akses yang tidak adekuat atau dengan tumor yang memiliki ekstensi inferior yang
signifikan, kombinasi pendekatan transoral dan faringotomi, melalui luka diseksi leher,
dapat menghindari interupsi kerangka mandibula. Pendekatan ini juga berguna pada
pasien dengan defek orofaringeal besar yang memerlukan rekonstruksi flap bebas.
Pedikel keluar ke leher melalui faringotomi untuk anastomosis mikrovaskular, dan inset
flap dicapai melalui rongga mulut. Dengan adanya bukti radiologis keterlibatan nodus
retrofaringeal, pendekatan transoral juga dapat digunakan untuk mereseksi nodus setelah
pengangkatan tumor primer, yang biasanya terletak di fossa tonsil atau dinding
orofaringeal. Sayatan dibuat di konstriktor faring dan fasia buccopharyngeal untuk
mengakses dan membedah nodus retrofaringeal dari jaringan di sekitarnya dan fasia
prevertebralis
Teknik. Setelah intubasi dengan tabung endotrakeal tahan laser dan posisi yang
memadai, pelindung mulut dipasang untuk melindungi gigi atas pasien. Visualisasi tumor
yang optimal dicapai dengan menggunakan perangkat retraksi yang tepat atau
laringoskop sesuai kebutuhan, dan semua tindakan pencegahan keamanan laser
dipastikan sebelum memulai TLM. Reseksi dilakukan dengan CO 2 sinar laser dikirim
melalui perangkat genggam berongga berlapis cermin. Dengan tidak adanya sistem
genggam, mikromanipulator digabungkan ke mikroskop operasi dapat digunakan untuk
memfokuskan sinar laser pada bidang reseksi. Kecuali jika lesinya kecil atau superfisial
dan cocok untuk reseksi enblok, tumor ditranseksi untuk menilai kedalaman invasi,
setelah itu dilakukan reseksi multiblok dengan insisi sirkumferensial/radial lebih lanjut
sesuai kebutuhan. Sebelum transeksi tumor, debulking dapat dilakukan untuk tumor
eksofitik besar menggunakan laser atau, lebih cepat, menggunakan cauter monopolar.
Selama TLM, mikroskop memberikan iluminasi, perbesaran, dan tampilan tiga dimensi
bidang operasi, yang memfasilitasi perbedaan antara jaringan sehat dan tumor dan juga
memfasilitasi identifikasi ekstensi submukosa. Palpasi tumor selama reseksi di bawah
mikroskop menegaskan ekstensi submukosa tersebut serta mobilitas tumor versus fiksasi.
Penyelesaian reseksi dipastikan dengan bagian beku.
Tumor langit-langit lunak dan fossa tonsil memiliki akses yang sangat baik untuk
reseksi TLM. Sementara tumor eksofitik yang terlokalisasi dengan baik dan kecil dapat
direseksi secara enblok, tumor atau lesi yang lebih besar dengan bagian depan infiltrasi
lebih baik didekati dengan reseksi multiblok. Untuk karsinoma tonsil, reseksi mungkin
perlu diperluas ke otot konstriktor faring atau jauh ke dalam konstriktor ke lemak
parafaring atau lebih jauh ke pterygoid medial, tergantung pada kedalaman tumor.
Arteri wajah membentuk elemen vaskular penting dari dinding lateral faring di
daerah fossa tonsil. Itu mendekati kutub bawah amandel karena membuat lingkaran dan
berbelok ke bawah di bawah mandibula. Arteri fasialis berada di lateral styloglossus,
yang berfungsi sebagai penanda, dan bersama dengan palpasi yang terlihat, hal ini
memperingatkan kedekatannya selama TLM.
Reseksi tumor yang terletak dalam pada tonsil atau dinding orofaringeal lateral
dapat mendekati arteri karotis interna, yaitu posterolateral dalam kaitannya dengan fossa
tonsil. Evaluasi pra operasi yang tepat dari studi pencitraan diperlukan untuk
mengidentifikasi kemungkinan perjalanan menyimpang dari arteri karotis interna. Jika
diseksi leher dilakukan sebelum reseksi primer, cottonoid dapat disisipkan di antara arteri
karotis dan dinding faring; ini membantu dalam identifikasi dan pencegahan cedera yang
tidak disengaja pada arteri karotis interna selama TLM.
 Margin yang dalam lebih dari 2,4 mm tidak dapat diperoleh pada reseksi TLM
untuk tumor tonsil karena keterbatasan anatomi dinding orofaringeal lateral, tetapi hal ini
belum terbukti mengurangi kontrol lokal. Tergantung pada tempat yang terlibat, reseksi
untuk langit-langit lunak dan tumor tonsil mungkin memerlukan ekstensi anterior ke
trigonum retromolar, superior ke nasofaring, dan inferior ke sulkus glossotonsillar dan
dasar lidah.
Tumor dasar lidah cenderung menyebar secara submukosa ke daerah yang
berdekatan dan ke dalam otot ekstrinsik yang dalam. Reseksi TLM menawarkan
keuntungan berbeda dalam mengidentifikasi dan melacak ekstensi tumor untuk mencapai
reseksi lengkap dengan pelestarian jaringan lidah maksimal. TLM dapat dikombinasikan
dengan faringotomi pada pasien dengan akses suboptimal untuk perluasan inferior
dan/atau paling anterior dari tumor dasar lidah. Tidak jarang menemukan arteri lingual
atau salah satu cabangnya, seperti arteri lingual dorsal, selama reseksi TLM. Saat terpapar
atau terbelah, arteri ini harus dipotong secara menyeluruh. Saraf hipoglosus berada di
lateral arteri lingual dan mungkin perlu dikorbankan jika terlibat. Dokter bedah harus
memiliki pengetahuan yang baik tentang hubungan anatomi ini untuk menghindari cedera
yang tidak diinginkan pada struktur neurovaskular ini.
Tumor dinding orofaring posterior cukup divisualisasikan menggunakan
perangkat retraksi spatulasi. Evaluasi ekstensi superior ke nasofaring dan fiksasi ke fasia
prevertebral dan struktur di bawahnya harus dinilai dengan hati-hati sebelum melanjutkan
dengan reseksi TLM. Tumor di tempat ini dapat mendekati arteri karotis interna secara
lateral; karena itu kehati-hatian harus dilakukan. Pada tumor dinding faring lateral,
jalannya saraf laring superior harus dipertimbangkan dan saraf harus dipertahankan, jika
memungkinkan, untuk memberikan fungsi menelan yang optimal setelah operasi.
Bedah Robotik Transoral
Pengaturan robot di TORS terdiri dari empat komponen utama: (1) konsol dengan
monitor dan kontrol; (2) surgical cart sisi pasien dengan tiga lengan robotik, lengan
tengah untuk kamera endoskopik, dan dua lengan lateral untuk instrumen bedah; (3)
vision cart untuk memberikan gambaran bidang bedah dari endoskop (0 dan 30 derajat);
dan (4) instrumen EndoWrist untuk diseksi jaringan. Prosedur bedah mengharuskan
asisten duduk di dekat bidang operasi untuk pengisapan dan hemostasis.
 Akses lengan robotik pada kereta bedah dicapai melalui retraktor spatulate seperti
perangkat Feyh-Kastenbauer, Crowe-Davis, atau Dingman. Akses transoral yang sulit,
visualisasi tumor yang tidak lengkap dengan retraksi spatulate, invasi otot ekstrinsik yang
dalam pada tumor dasar lidah, invasi jaringan dalam lateral otot konstriktor, invasi
posterior fasia prevertebral, dan keterlibatan laring dinyatakan sebagai kontraindikasi
absolut untuk TORS pada kanker orofaringeal. Dalam sebagian besar laporan TORS
untuk kanker orofaringeal, reseksi dilakukan en bloc menggunakan elektrokauter. Cedera
termal yang lebih besar dan nekrosis jaringan dari kauter telah menyebabkan
penyelidikan untuk penggunaan laser pada TORS. Pengembangan serat laser CO 2 yang
fleksibel, yang dapat dipasang ke lengan robot, dan TORS berbantuan laser
thulium:yttrium-aluminumgarnet (Tm:YAG) adalah kemajuan baru yang dapat
memberikan pemotongan yang lebih baik dengan lebih sedikit cedera jaringan. TORS
adalah metode reseksi bedah yang mudah diadopsi dan direproduksi dari OPSCC; namun
ini hanya disetujui FDA untuk tumor T1 hingga T2. Ruang kerja yang penuh sesak
dengan lengan robot dan retraksi spatula membatasi penggunaan TORS untuk tumor
orofaringeal, terutama kanker dasar lidah dengan ekstensi anterior atau inferior.
Lateral and Transhyoid Pharyngotomy
Beberapa lesi inferior mungkin tidak dapat diakses secara transoral, atau mobilitas
leher pasien mungkin tidak memungkinkan untuk fleksi dan penglihatan lesi yang
memadai. Dalam kasus seperti itu, faringotomi lateral atau transhyoid dapat dilakukan.
Pendekatan tersebut dapat digabungkan, dan variasi bergantung pada lokasi dan ukuran
tumor yang akan direseksi. Pendekatan lateral konvensional akan menyisihkan saraf
hypoglossal secara kranial dan bundel laringeal superior secara inferior (Gambar 96.22).
Perhatian harus diberikan ke tempat masuk faring agar tidak memotong jaringan tumor.
Dalam kasus tersebut, endoskopi pendahuluan dapat direkomendasikan.
 Gambar 96. 22 Epiglotis dan pangkal lidah diekspos melalui pendekatan faringotomi lateral. (Dari Carrau RS:
Faringotomi lateral. Dalam Myers EN, ed:Operative Otoryngology, Head and Neck Surgery,Philadelphia, 1997, WB
Saunders, hal 242.)

Faringotomi transhyoid dicapai dengan membebaskan hyoid secara tajam dari

otot supraglottic dan memasuki vallecula medial (Gambar 96.23). Sekali lagi, lokasi
tumor harus dipertimbangkan sebelum memasuki faring. Lesi kemudian divisualisasikan,
dan reseksi menyeluruh dengan jarak yang cukup ke tumor dapat dilakukan.
Pemisahan struktur otot, seperti otot stylohyoid atau digastrik, selanjutnya dapat
meningkatkan akses ke bidang bedah. Dengan menggunakan pendekatan ini, tidak
diperlukan insisi kulit tambahan selain untuk diseksi leher, dan paparan yang tepat pada
sebagian besar kasus dapat meniadakan perlunya pemisahan bibir dan mandibula.
Namun, faringotomi dapat menyebabkan fistula, dan penutupan faring harus dilakukan,
membalikkan mukosa secara menyeluruh dengan jahitan yang dapat diserap.

Gambar 96. 23 Otot suprahyoid dilepaskan dari tulang hyoid dan vallecula dimasukkan.
Pendekatan Mandibular Swing
Pendekatan mandibular swing biasanya digunakan untuk lesi yang luas, yang juga
sering membutuhkan pembedahan rekonstruktif. Sayatan kulit biasanya dilakukan
melalui garis tengah bibir, diikuti dengan garis berbentuk zigzag turun ke lipatan mental,
sekitar mentum, dan berlanjut ke sayatan leher secara submental (Gambar 96.24).
Jaringan lunak dan gingiva, serta periosteum, dipotong, dan yang terakhir dilepaskan dari
tulang hanya di daerah perpecahan mandibula. Jaringan harus ditangani dengan hati-hati,
dan kemudian penutupan ruang depan mulut harus dipertimbangkan. Pelat harus
disiapkan agar sesuai dengan kontur mandibula, dan lubang harus dibor dan diukur
sebelum pemisahan mandibula. Jalannya akar gigi harus dipertimbangkan sebelum
memposisikan pelat. Osteotomi dilakukan di garis tengah menggunakan gergaji listrik,
meskipun bagian kranial mandibula harus ditangani dengan osteotomi untuk
mempertahankan akar gigi insisivus. Itu osteotomi juga dapat dilakukan dengan cara
tangga. Selanjutnya, jaringan lunak dasar mulut dibagi, dan jaringan yang cukup harus
dibiarkan ke arah lateral mandibula untuk penutupan jaringan lunak yang cukup dengan
atau tanpa transfer jaringan untuk rekonstruksi (Gambar 96.25). Pendekatan ini
memungkinkan akses terluas ke orofaring, meskipun merupakan yang paling invasif.
Namun, mungkin diperlukan untuk tumor yang luas dan untuk memungkinkan paparan
yang memadai untuk reseksi dan rekonstruksi. Prosedur lain untuk akses orofaringeal
tanpa mandibulotomi melalui dasar mulut telah dijelaskan, meskipun indikasinya
terbatas, dan pendekatan transoral mungkin cukup dalam kasus yang dijelaskan.
 Gambar 96. 24 Sayatan kulit untuk pendekatan mandibular swing. (Hak Cipta 2008 oleh Johns Hopkins University,
Art as Applied to Medicine.)

Gambar 96. 25 Mandibulotomi anterior dapat digunakan untuk membuka orofaring.Insisi sepanjang aspek medial
mandibula dibuat untuk mendapatkan eksposur posterior. Panah menunjukkan arah retraksi jaringan.

Perawatan Pasca Operasi dan Tindak Lanjut

Pemantauan ketat terhadap tanda-tanda vital, asupan cairan dan nutrisi, serta
perawatan luka rutin dilakukan. Pasien dengan rekonstruksi flap memerlukan
pemeriksaan viabilitas flap tepat waktu. Antibiotik profilaksis dan obat analgesik
diberikan, walaupun antibiotik harus dibatasi untuk pengobatan 24 jam, kecuali
pengobatan diperlukan karena infeksi aktif. Baik dalam pendekatan transoral maupun
terbuka, sangat penting untuk menjaga kebersihan mulut yang baik dengan penyedotan
teratur dan menggunakan obat kumur antiseptik untuk mencegah akumulasi makanan
atau air liur pada luka luka orofaringeal. Tabung nasogastrik dimasukkan untuk memberi
makan pada periode pasca operasi segera, meskipun dapat dihindari pada reseksi
transoral kecil hingga sedang. Memberi makan melalui gastrostomi biasanya diperlukan
pada pasien yang menjalani reseksi yang signifikan, setidaknya dalam beberapa minggu
pertama setelah operasi, terutama tumor pangkal lidah lanjut atau pada pasien yang
menerima RT dan kemoterapi adjuvan. Langkah-langkah rehabilitasi untuk meningkatkan
kemampuan menelan dan berbicara harus dimulai sedini mungkin. Pemulihan diet oral
berlangsung cepat pada sebagian besar pasien dengan reseksi transoral kecuali pada
mereka yang menjalani reseksi tumor dasar lidah T4 yang besar. Tingkat trakeotomi
minimal untuk pendekatan transoral tetapi sering diperlukan untuk pasien yang menjalani
reseksi melalui pendekatan terbuka.
Seperti tumor kepala dan leher lainnya, tindak lanjut menyeluruh memungkinkan
deteksi dini kemungkinan kekambuhan dan intervensi tepat waktu dengan kemungkinan
pengendalian penyakit lebih lanjut. Namun, protokol tindak lanjut yang tepat berbeda di
berbagai praktik individu dan institusional. Jadwal tindak lanjut harus selalu disertakan
penilaian dokter yang merawat tentang kepatuhan masing – masing pasien.
KOMPLIKASI
Komplikasi yang berkaitan dengan operasi dapat dibagi menjadi komplikasi
intraoperatif dan pasca operasi. Mungkinintraoperatif komplikasi termasuk kerusakan
pada pembuluh darah dan saraf (misalnya, saraf kranial VII, IX, X, XI, dan XII);pasca
operasi komplikasi termasuk fistula, trismus, aspirasi, disfungsi otot (misalnya, mobilitas
bahu), perdarahan, nyeri, disfagia, disartria, hilangnya flap setelah rekonstruksi, dan
nonunion/malunion pada pasien dengan mandibulotomi. Menggunakan pendekatan bedah
invasif minimal untuk keganasan primer dan teknik transfer jaringan bebas saat ini untuk
rekonstruksi, komplikasi terkait dengan pendekatan terbuka sangat berkurang.
Komplikasi khusus untuk pendekatan transoral termasuk cedera pada gigi dan
saraf lingual, glossopharyngeal, atau hypoglossal dari tekanan laringoskop atau retraktor,
yang mengakibatkan gangguan pengecapan dan bicara sementara. Trauma pada mukosa
dinding faring dan lidah juga dapat terjadi. Airway fires dan luka bakar merupakan risiko
potensial dengan pendekatan TLM, namun hal ini dapat dicegah dengan penerapan
tindakan pencegahan keamanan laser yang ketat untuk pasien dan personel ruang operasi
sebelum memulai operasi. Ini termasuk intubasi dengan tabung endotrakeal tahan laser
atau penggunaan tabung nonlaser dengan penutup tahan laser, pemeliharaan konsentrasi
oksigen inspirasi hingga di bawah 30%, dan penggunaan bantalan lembab untuk
menutupi seluruh mata, wajah, dan leher pasien. Perdarahan pasca operasi dapat terjadi
setelah reseksi transoral, dan hemostasis yang cermat selama operasi adalah kunci
pencegahan. Pembentukan pseudoaneurisme juga merupakan risiko jika pembuluh masih
utuh, tetapi dindingnya terkena kerusakan termal dari sinar laser. Oleh karena itu, ketika
arteri lingual atau fasialis atau cabang utamanya terbuka atau terbagi selama reseksi
TLM, ligasi elektif di dekat asalnya dari arteri karotis eksterna di leher sangat dianjurkan
setelah diseksi leher selesai. Setelah reseksi TLM tumor dinding orofaringeal posterior,
pasien berisiko mengalami osteomielitis vertebral, terutama jika mereka menerima
adjuvan RT (Gambar 96.26).

Gambar 96. 26 Ulkus faring setelah bedah mikro laser transoral dan radiasi tambahan untuk langit-langit lunak T4N0
dan karsinoma dinding faring posterior terkait dengan osteoradionekrosis vertebra. ( A ) Gambar endoskopi. (B)
Skintigrafi tulang. (Courtesy Bruce Haughey, MBChB, Bruce H. Haughey, MBChB, Head and Neck Surgery, Florida
Hospital Celebration Health, Celebration, FL.).)

Komplikasi RT dapat bersifat akut atau kronis dan dipengaruhi oleh terapi
bersamaan seperti pembedahan dan/atau kemoterapi, ukuran fraksi, metode fraksinasi,
dan dosis total yang diterapkan. Efek samping akut yang umum termasuk mucositis,
disfagia, xerostomia, kehilangan rasa, nyeri, infeksi kulit, rambut rontok, hilangnya
fungsi kelenjar sebaceous, dan kerusakan gigi seperti karies. Komplikasi lanjut tambahan
mungkin termasuk osteoradioneokrosis penyembuhan luka yang buruk di bidang yang
diradiasi, stroke iskemik dari vaskulopati yang diinduksi RT dan neuropati kranial
tertunda. Aplikasi modern seperti terapi RT termodulasi intensitas dan teknik yang lebih
baik menghasilkan pengurangan komplikasi setelah RT, meskipun pasien sering
dipengaruhi oleh disfagia yang bertahan lama, xerostomia, dan perubahan indera perasa
atau mukositis berulang, terutama setelah dosis melebihi 60 Gy untuk pengobatan
definitif.
FAKTOR PROGNOSTIK
Stadium tumor/node/metastasis (TNM), penampilan umum, dan jenis kelamin
diketahui merupakan faktor yang berpengaruh terhadap prognosis pada pasien kanker
orofaringeal. Dengan lonjakan prevalensi HPV baru-baru ini pada tumor ini, kepositifan
p16 telah muncul sebagai salah satu prognostikator paling kritis untuk karsinoma
orofaringeal, terlepas dari modalitas pengobatan utama. Meskipun adanya HPV- DNA
dan status p16 memiliki korelasi yang sangat baik, sebagian kecil pasien p16-positif
mungkin memiliki HPV-DNA negatif seperti yang terdeteksi oleh metode lain seperti ISH
atau reaksi berantai polimerase. Namun, hasil untuk OPSCC p16-positif/HPV-negatif
belum ditemukan perbedaan yang signifikan dari tumor p16-positif/HPV-positif; dengan
demikian, status IHC p16 saja dianggap sebagai faktor stratifikasi risiko yang dapat
diandalkan. Dalam analisis retrospektif pasien OPSCC stadium III dan IV yang diobati
dengan kemoradiasi yang direkrut dalam percobaan untuk membandingkan RT fraksi
akselerasi versus standar oleh Ang dkk. kepositifan p16 dikaitkan dengan penurunan 58%
dalam risiko kekambuhan atau kematian (HR 0,42, 95% CI 0,27 hingga 0,66), dan
kepositifan HPV ISH dikaitkan dengan penurunan 59% (HR 0,41; CI, 0,29 hingga 0,57).
Dalam studi multisenter oleh Haughey dkk. pada TLM untuk kanker orofaring stadium
lanjut, kepositifan p16 mengurangi risiko kekambuhan atau kematian sebesar 83% (HR
0,17, 95% CI 0,09 hingga 0,34) dibandingkan dengan pasien negatif p16, sedangkan
kepositifan HPV ISH dikaitkan dengan penurunan risiko sebesar 64% (HR 0,36, 95% CI
0,20 hingga 0,68). Pemberian RT adjuvan mengurangi risiko sebesar 62% (HR 0,38, 95%
CI 0,20 hingga 0,73) dibandingkan dengan pasien yang tidak menjalani terapi adjuvan;
namun, penambahan kemoterapi pada RT ajuvan tidak memberikan pengurangan risiko
lebih lanjut. Pada pasien OPSCC p16-positif yang diobati terutama dengan pembedahan,
stadium T tinggi diamati sebagai prognostikator independen, sedangkan dampak tahap-N
dan fitur berisiko tinggi seperti penyebaran ekstrakapsular terbukti diperbaiki oleh
beberapa penelitian. Jumlah node metastatik, bagaimanapun, terbukti menjadi pembeda
yang lebih baik untuk prognosis dan telah tergabung dalam pementasan baru yang
diumumkan oleh sistem AJCC dengan selanjutnya validasi oleh beberapa penelitian.
Metastasis nodal retropharyngeal mungkin memiliki signifikansi prognostik dan harus
ditangani dalam perencanaan pengobatan, terutama di dinding faring posterior atau tumor
lanjut dari subsitus orofaringeal lainnya. Bukti CT dan/atau PET-CT pra operasi dari
keterlibatan RPLN ditemukan sebagai korelasi yang sangat baik dari keterlibatan
patologisnya dalam kanker orofaringeal T1 hingga T2, N0 hingga N2 secara klinis.
Informasi ini dapat memudahkan pengambilan keputusan untuk pengobatan RPLN pada
pasien dengan stadium tumor yang sama.
Aebersold dkk. menemukan distribusi microvessel intratumoral berdampak pada
kontrol lokal dan OS menggunakan RT definitif; kepadatan microvessel yang tinggi
adalah penentu hasil yang tidak menguntungkan. Anemia dan hipoksia tumor juga
berhubungan dengan penurunan tingkat respon untuk RT dan kemoradiasi. Banyak
penanda molekuler lainnya, seperti EGFR dan enzim perbaikan DNA, saat ini sedang
diselidiki. Terlepas dari penanda yang diuji ini, salah satu faktor prediktif yang paling
penting tampaknya adalah paparan faktor risiko eksogen, seperti merokok dan alkohol,
sebelum dan sesudah pengobatan. Kepatuhan pasien juga harus dipertimbangkan untuk
hasil pengobatan. Tinjauan yang berbeda telah dilakukan untuk mengeksplorasi efek
penundaan dalam memulai RT pasca operasi pada hasil pasien. Meskipun masih belum
jelas apakah hasilnya secara signifikan terganggu oleh penundaan RT pasca operasi,
beberapa bukti mendukung interval waktu antara operasi dan RT tidak melebihi 6 sampai
8 minggu.
PRIMER TIDAK DIKETAHUI
Orofaring adalah tempat yang paling umum untuk menyimpan primer okultisme
pada pasien yang datang dengan primer kepala dan leher yang tidak diketahui.
Identifikasi situs utama setelah serangkaian investigasi diagnostik yang komprehensif
dilaporkan sedikit di atas 50%. Meta-analisis untuk mengevaluasi kemanjuran PET-CT
pada primer kepala dan leher yang tidak diketahui melaporkan tingkat deteksi 24%
hingga 37%. Ini terkait dengan tingkat positif palsu yang tinggi pada amandel yang
berkisar dari 15% hingga 39%. Panendoskopi, dengan tonsilektomi ipsilateral dan biopsi
terarah, merupakan andalan evaluasi diagnostik hingga baru-baru ini, ketika tingkat
deteksi yang lebih tinggi mulai dilaporkan dengan pendekatan bedah yang lebih baru.
 Pemanfaatan teknik TLM dalam pemeriksaan di bawah anestesi untuk primer
yang tidak diketahui oleh Karni dkk..menghasilkan tingkat identifikasi 94%
dibandingkan dengan 25% dengan biopsi terarah panendoskopi tradisional. Teknik ini
termasuk pemeriksaan hati-hati di bawah pembesaran tinggi dari mikroskop operasi dan
TLM biopsi situs dengan kelainan mukosa halus seperti pucat, hypervascularity,
penonjolan sedikit, atau keteguhan palpasi dengan instrumen tumpul (Gambar.96.27 dan
96.28). Dengan tidak adanya deteksi primer pada bagian beku biopsi dari lesi halus ini,
tonsilektomi lingual dilakukan selain tonsilektomi palatina ipsilateral. Pangkal lidah dan
tonsil palatine adalah tempat yang paling umum untuk okultisme primer, yang
menjelaskan peningkatan tingkat deteksi dengan pendekatan ini. Hasil serupa diperoleh
dalam laporan yang menggunakan pendekatan ini dengan TLM atau TORS.

Gambar 96. 27 Lesi hipervaskular halus yang diidentifikasi pada tonsil palatina kanan di bawah mikroskop selama
pendekatan bedah mikro laser transoral ke primer yang tidak diketahui.

Gambar 96. 28 Algoritma untuk bedah transoral laser micro surgery (TLM) pendekatan untuk deteksi dan pengelolaan
primer yang tidak diketahui.FNA, Fine-needle aspiration ; IHC, imunohistokimia.
 Deteksi situs primer pada pasien dengan primer kepala dan leher yang tidak
diketahui dikaitkan dengan hasil yang lebih baik sebelum timbulnya "epidemi" HPV dan
pendekatan transoral. Adopsi pendekatan transoral yang lebih baru untuk mendeteksi
primer cenderung secara signifikan meningkatkan hasil pasien dengan SCC metastatik
dan primer yang tidak diketahui. Pendekatan ini sangat relevan di era saat ini terkait
kanker orofaring p16-positif HPV. Analisis baru-baru ini di Universitas Washington di St.
Louis menunjukkan tingkat deteksi primer 89% pada 65 pasien dengan kelenjar getah
bening metastatik p16-positif menggunakan TLM. Kami merekomendasikan pengujian
pra-EUA (examination under anesthesia) untuk status p16 dalam jaringan dari FNA pada
pasien yang memiliki primer yang tidak diketahui, karena identifikasi positif HPV oleh
ISH dan p16 IHC di SCC bermetastasis ke kelenjar getah bening serviks telah terbukti
andal. memprediksi asal orofaringeal. Lalu, kepositifan p16 telah dilaporkan di subsitus
kepala dan leher lainnya, seperti nasofaring, rongga mulut, laring, dan rongga sinonasal,
tetapi kejadian seperti itu sangat jarang, dan implikasi prognostiknya belum digambarkan.
Oleh karena itu, jika IHC p16 positif dan endoskopi kaku yang mencakup
nasofaringoskopi yang hati-hati tidak termasuk adanya lesi primer, kemungkinan besar
lesi primer terletak di dasar tonsil atau lidah. Penerapan paradigma transoral baru,
termasuk tonsilektomi palatina dan lingual dalam situasi seperti itu, tidak hanya
mendiagnosis tetapi juga mengobati situs potensial yang paling umum dan dengan
demikian meniadakan risiko RT faring yang luas.
Munculnya massa leher secara tiba-tiba pada pria paruh baya dengan riwayat
merokok atau minum yang minimal merupakan gambaran umum dari OPSCC terkait
HPV. Dengan tidak adanya bukti klinis atau radiologis primer kepala dan leher dan
dengan temuan pencitraan massa leher kistik, OPSCC positif-HPV sering salah
didiagnosis sebagai kista celah cabang, terutama ketika FNA hanya menunjukkan epitel
skuamosa dan nondiagnostik untuk SCC. Dokter harus memiliki indeks kecurigaan yang
tinggi untuk SCC terkait-HPV dalam kasus tersebut dan harus hati-hati mengevaluasi
orofaring dan melakukan sitologi berulang setelah mengaspirasi isi kistik, sebaiknya di
bawah panduan ultrasonografi (lihat Gambar 96.14C). Kegagalan untuk mengkonfirmasi
SCC harus diikuti dengan biopsi eksisi dan pengujian status p16 jika ada bukti patologis
SCC. Para pasien kemudian dapat menjalani pencarian primer seperti yang telah dibahas
sebelumnya.
FUNGSI DAN KUALITAS HIDUP
Fungsi dan QOL adalah ukuran penting keberhasilan terapi selain kontrol
lokoregional dan kelangsungan hidup. Anatomi dan fisiologi orofaring melayani tiga
fungsi utama menelan, berbicara, dan bernapas. Oleh karena itu rehabilitasi untuk
mengoptimalkan fungsi-fungsi ini setelah operasi kanker orofaring menjadi sangat
penting. Pasien dengan defek bedah sedang hingga besar, terutama pada pangkal lidah,
mungkin memerlukan pemberian makan melalui selang nasogastrik atau gastrostomi
untuk mempertahankan dukungan nutrisi. Berbagai tingkat disartria juga dapat terjadi,
tergantung pada struktur anatomi yang direseksi. Latihan menelan dan bicara dengan ahli
patologi wicara sangat membantu pemulihan fungsi-fungsi ini, terutama pada pasien yang
menjalani reseksi dasar lidah mayor. Peran ahli patologi wicara juga penting bagi pasien
yang mengalami velopharyngeal insuffiency (VPI). Teknik rekonstruksi yang memadai
meminimalkan risiko VPI, bagaimanapun, dan pasien yang mengembangkan VPI dari
reseksi palatal mungkin mendapat manfaat dari penggunaan prostesis palatal, sampai
penyembuhan terjadi dengan tujuan sekunder. Tingkat trakeotomi pada operasi transoral
rendah, dan trakeotomi diperlukan pada sebagian besar pasien yang menjalani reseksi
primer yang signifikan. Setelah penyembuhan, sebagian besar pasien memiliki jalan
napas yang stabil dan berhasil didekanulasi. dan trakeotomi diperlukan pada sebagian
besar pasien yang menjalani reseksi primer yang signifikan. Setelah penyembuhan,
sebagian besar pasien memiliki jalan napas yang stabil dan berhasil didekanulasi. dan
trakeotomi diperlukan pada sebagian besar pasien yang menjalani reseksi primer yang
signifikan.
Meskipun beberapa instrumen tersedia untuk QOL dan penilaian fungsi dan
perbandingan di seluruh studi yang tersedia tidak dapat ditetapkan, modalitas dan
intensitas pengobatan diakui sebagai faktor penting yang mempengaruhi fungsi dan QOL
pada pasien dengan kanker orofaringeal. Pengamatan ini juga telah dilakukan pada pasien
dengan tumor terkait HPV yang mencatat penurunan kualitas hidup yang signifikan dari
sebelum hingga segera setelah pengobatan, yang menunjukkan bahwa intensitas
pengobatan dapat mempengaruhi kualitas hidup secara negatif. Dengan demikian
pentingnya masalah ini telah berkembang pesat, dan instrumen standar yang mencakup
kriteria yang dilaporkan pasien dan kriteria objektif diperlukan untuk membandingkan
dampak dari modalitas pengobatan yang berbeda pada QOL.
PERTIMBANGAN PERAWATAN KHUSUS DAN ARAH KE DEPAN
Dengan tidak adanya bukti tingkat I, pilihan pengobatan terbaik untuk kanker
orofaring masih kontroversial. Uji coba terkontrol acak untuk membandingkan operasi
terhadap RT dengan atau tanpa kemoterapi untuk pengobatan lesi primer tidak tersedia
untuk lesi awal dan lanjut serta untuk pengobatan leher. Penilaian literatur yang ada harus
mencakup kerangka waktu penyelidikan, karena banyak aplikasi bedah dan radioterapi,
serta aplikasi kemoterapi, telah berkembang pesat di masa lalu, dan begitu pula dengan
pengakuan peran etiologi HPV pada penyakit ini.
Pendekatan transoral invasif minimal telah membuat langkah signifikan dalam
pengelolaan kanker orofaringeal. Dibandingkan dengan operasi terbuka dan terapi non-
bedah, mereka memberikan pendekatan pengobatan yang lebih disesuaikan tanpa
mengorbankan hasil onkologis atau fungsional. Informasi yang diperoleh dari spesimen
bedah menawarkan kesempatan untuk memberikan terapi adjuvant bertingkat risiko, yang
dapat mengarah pada penghindaran total RT dan/atau kemoterapi, tergantung pada
patologinya. National Cancer Institute telah mengambil inisiatif untuk menyelidiki
penggunaan operasi transoral, baik pada kanker orofaringeal yang berhubungan dengan
HPV maupun pada penyakit yang tidak berhubungan dengan HPV.
Intensitas pengobatan telah muncul sebagai topik lain yang sangat penting dalam
pengelolaan OPSCC terkait HPV dengan prognosis yang baik. Pada pasien yang dirawat
tanpa pembedahan, tingkat pengendalian penyakit yang sebanding dilaporkan dengan RT
saja. Uji coba deeskalasi untuk modalitas terapeutik non-bedah baik dalam pengaturan
ajuvan maupun definitif saat ini sedang berlangsung, dengan tujuan untuk mengurangi
toksisitas terkait pengobatan dan hilangnya fungsi tanpa memengaruhi kelangsungan
hidup dan pengendalian penyakit. Beberapa uji coba ini melibatkan eliminasi kemoterapi
sistemik untuk kategori risiko pasca operasi tertentu atau penggantian terapi berbasis
platinum dengan agen target seperti cetuximab atau pengurangan dosis RT total.
QOL jarang dibahas dalam penelitian meskipun menjadi salah satu faktor
terpenting untuk pengambilan keputusan pengobatan. Studi selektif menawarkan
penilaian QOL, namun sistem penskalaan berbeda secara signifikan dan hasilnya tidak
sebanding. Investigasi masa depan harus mencakup efek samping dan morbiditas yang
disebabkan oleh terapi yang diterapkan. Dianjurkan untuk secara jelas memisahkan studi
tentang terapi dan hasil berdasarkan lokasi tumor yang tepat orofaring sambil
menghormati kompleksitas subsitus kepala dan leher yang berbeda. Pada akhirnya,
rejimen pengobatan mungkin juga dipengaruhi oleh faktor sosial ekonomi; dengan
demikian unsur-unsur seperti lama tinggal di rumah sakit dan biaya idealnya harus
diintegrasikan dalam studi masa depan.
101. Neoplasma Hipofaring dan Esofagus Servikal
Abstrak
Neoplasma hipofaring dan esofagus servikal adalah beberapa penyakit yang paling
menantang yang dikelola oleh ahli bedah kepala dan leher. Tumor-tumor ini biasanya
muncul pada stadium lanjut, dan sebagian besar lesi ini adalah karsinoma sel skuamosa
(SCC). Seperti halnya semua kanker kepala dan leher stadium lanjut, pendekatan
multidisiplin yang melibatkan ahli bedah kepala dan leher, ahli onkologi radiasi, dan ahli
onkologi medis diperlukan dalam merumuskan rencana perawatan. Sayangnya, modalitas
pengobatan yang tersedia (pembedahan, kemoterapi, radioterapi) menghasilkan prognosis
buruk yang serupa untuk pasien dengan kanker hipofaring dan esofagus servikal. Ketika
pendekatan pembedahan primer digunakan, penilaian yang cermat terhadap luas tumor
sangat penting karena tumor hipofaring sering kali memiliki ekstensi submukosa yang
signifikan, yang dapat berdampak besar pada reseksi yang direncanakan. Selain itu, ahli
bedah harus mempertimbangkan tantangan rekonstruksi dari cacat bedah, yang
berdampak pada menelan, berbicara, dan bernapas. Ketika radiasi dan kemoterapi
digunakan sebagai modalitas awal terapi, harus sangat berhati-hati untuk mengikuti
pasien karena tingginya tingkat penyempitan dan kesulitan penyelamatan bedah setelah
terapi. Tujuan bab ini adalah untuk memberikan tinjauan komprehensif tentang anatomi,
epidemiologi, presentasi klinis, stadium, dan pilihan pengobatan untuk pasien yang
mengembangkan kanker hipofaring dan esofagus servikal.
Kata Kunci
Kanker hipofaring, kanker esofagus servikal, karsinoma sel skuamosa, preservasi organ,
terapi, hasil fungsional, kualitas hidup
Poin-Poin Kunci
 Pasien dengan karsinoma hipofaring memiliki prognosis terburuk bila
dibandingkan dengan kanker kepala dan leher pada situs lainnya.
 Karsinoma hipofaring cenderung memiliki luas submukosa yang signifikan yang
sulit untuk dinilai secara klinis dan radiografis.
 Terapi pelestarian organ untuk lesi hipofaring termasuk kemoterapi dan radiasi
bersamaan atau induksi atau pilihan bedah yang mencakup bedah mikro laser
transoral, bedah robotik transoral, dan supracricoid hemilaryngopharyngectomy.
 Kemoterapi dan radioterapi gabungan untuk karsinoma hipofaring menyebabkan
angka striktur dan ketergantungan tabung gastrostomi yang lebih tinggi
dibandingkan dengan situs lain di kepala dan leher.
 Tumor hipofaring lanjut yang memerlukan pembedahan secara rutin melibatkan
rekonstruksi dengan flap bebas mikrovaskuler (fasciocutaneous, gastro-omental,
atau interposisi jejunum) atau pull-up lambung.

ANATOMI HIPOFARING DAN ESOFAGUS SERVIKAL

Hipofaring adalah bagian dari faring yang memanjang secara superior dari orofaring ke
esofagus servikal secara inferior. Esofagus servikal adalah bagian esofagus yang
memanjang dari hipofaring ke inlet toraks. Bagian superior hipofaring didefinisikan
secara radiografis pada tingkat tulang hyoid atau secara klinis didefinisikan pada tingkat
lipatan faringoepiglotis. Pada bagian inferior, hipofaring meruncing ke introitus esofagus
pada otot krikofaringealis. Berbatasan dengan anterior oleh laring dan posterior oleh
ruang retropharyngeal. Hipofaring dibagi lagi menjadi tiga daerah: sinus piriformis,
daerah postcricoid, dan dinding faring posterior (Gambar 101.1).
Sinus piriformis adalah lokasi yang paling umum dari keganasan hipofaring. Sinus
piriformis berpasangan dan terdiri dari dinding anterior, medial, dan lateral hipofaring,
membentuk piramida terbalik; dasarnya setinggi lipatan faringoepiglotis, dan puncaknya
meluas hingga tepat di bawah tulang rawan krikoid. Wilayah bawah ini berada di lateral
lipatan aryepiglottic dan sedikit ke medial lamina tiroid. Karena hubungan yang dekat
antara puncak piriformis dengan lamina tiroid, tumor hipofaring sering kali dapat meluas
hingga menyerang laring.1 Selain itu, mukosa piriformis medial membentuk dinding
posterolateral ruang paraglotis dan dipisahkan dari endolaring oleh lipatan aryepiglottic
dan otot-otot cricoarytenoid lateral. Ini adalah pola umum lainnya dari penyebaran tumor
hipofaring.
Daerah postcricoid adalah bagian hipofaring yang terletak di garis tengah, yang terletak
di inferior dan memanjang dari tepat di bawah aspek posterior kartilago arytenoid ke
introitus esofagus. Tumor postcricoid umumnya menyerang tulang rawan krikoid dan otot
krikoartenoid posterior. Karena daerah postcricoid terletak tepat di medial alur
trakeoesofagus, tumor yang timbul dari daerah ini dapat melibatkan saraf laring berulang,
nodus paratrakeal, dan kelenjar tiroid.
Wilayah ketiga hipofaring, dinding hipofaring posterior, dipisahkan dari struktur vertebra
dan paravertebral oleh ruang retrofaringeal potensial. Dinding posterior memanjang dari
tingkat tulang hyoid ke aspek superior otot krikofaringeal. Hubungan dekat ruang
retrofaringeal dan struktur paravertebral memungkinkan tumor ini menyerang jaringan
prevertebral di awal perjalanan penyakit.
Lipatan aryepiglottic memisahkan endolaring dari dinding medial sinus piriformis secara
bilateral dan membentuk apa yang disebut daerah marginal. Meskipun lipatan
aryepiglottic sebenarnya adalah bagian dari laring supraglotis, tumor yang timbul di situs
ini berperilaku agresif, seperti kanker hipofaring daripada karsinoma supraglotis.2
Penampang melintang dan histologi hipofaring terdiri dari empat lapisan: lapisan
mukosa, yang dibentuk oleh epitel skuamosa berlapis di atas stroma longgar; lapisan
berserat, yang dibentuk oleh aponeurosis faring; lapisan otot; dan lapisan fasia, yang
muncul dari fasia bukofaringeal. Lapisan otot terdiri dari otot-otot cricoarytenoid
posterior di anterior dan otot-otot konstriktor tengah dan inferior di posterior. Konstriktor
inferior menyatu ke dalam otot krikofaringeal pada bagian distal. Pada aspek superior
dari persimpangan ini, terdapat area kelemahan potensial yang dikenal sebagai segitiga
Killian, di mana tumor dinding faring posterior dapat meluas ke luar hipofaring.
Demikian pula, ada kelemahan di konstriktor tengah dan inferior tepat di bawah tulang
hyoid pada membran thyrohyoid. Tumor hipofaring dapat meluas melalui area tersebut
dan menyebar ke lateral sepanjang pedikel vaskular dan saraf laring superior. saraf laring
superior.
Suplai darah arteri ke hipofaring terutama melalui arteri tiroid superior. Cabang-cabang
dari arteri faring lingual dan naik juga membentuk kolateral yang menyuplai area ini.
Drainase vena mencerminkan suplai darah arteri.
Persarafan sensorik dari hipofaring yang membantu dalam menelan melewati saraf
glossopharyngeal (saraf kranial [CN] IX) dan saraf vagus (CN X) ke nukleus solitarius di
batang otak. Input sensorik terhubung ke inti motorik CN terdekat oleh interneuron dan
membantu dalam koordinasi deglutisi. Cabang internal saraf laring superior melewati
bagian superior dinding lateral sinus piriformis dan melalui membran tirohyoid untuk
bergabung dengan saraf vagus. Serabut sensorik ini kemudian bersinapsis di ganglion
jugularis di dalam foramen jugularis bersama dengan serabut sensorik saraf Arnold dari
kanal pendengaran eksternal. Penjajaran ini menjelaskan otalgia yang dimaksud yang
sering dialami oleh pasien dengan tumor sinus piriformis.
Drainase limfatik terpisah untuk berbagai bagian hipofaring. Limfatik sinus piriformis
melewati membran tirohyoid terutama ke kelenjar getah bening jugulodigastrik dan ke
rantai aksesori midjugularis dan tulang belakang (Gambar 101.2). Pembuluh limfatik dari
bagian inferior hipofaring (apeks piriformis) dan daerah postcricoid mengalir ke nodus
paratrakeal dan paraesofagus dan ke nodus di fosa supraklavikula. Drainase limfatik dari
dinding hipofaring posterior terutama ke nodus retropharyngeal dan ke rantai midjugular.
Nodus retropharyngeal dibagi menjadi kelompok medial dan lateral. 3 Nodus
retrofaringeal lateral, juga dikenal sebagai nodus Rouvière, terdapat pada tingkat dasar
tengkorak.
Otot krikofaring merupakan transisi antara hipofaring dan esofagus servikal, tabung
berotot yang juga memiliki lapisan epitel skuamosa, submukosa yang kaya akan limfatik,
lapisan muskular, dan lapisan adventitial. Lapisan otot dibagi menjadi lapisan melingkar
bagian dalam dan longitudinal bagian luar. Trakea dan tiroid berada di anterior esofagus
servikal, dan lobus tiroid juga meluas ke lateral. Ruang retroesofagus bersebelahan
dengan ruang retrofaringeal di atas dan mediastinum posterior di bawah.
Limfatik esofagus servikal hampir bersamaan dengan limfatik hipofaring dan termasuk
drainase ke nodus rantai laring, paratrakeal, dan jugularis yang berulang. Drainase
limfatik esofagus servikal juga melibatkan kelenjar getah bening mediastinum superior.
Suplai vaskular berasal dari arteri tiroid inferior dengan beberapa kontribusi dari
pembuluh darah toraks tinggi. Akhirnya, persarafan ke esofagus servikal diperoleh dari
simpatetik, parasimpatetik, dan CNs IX, X, dan XI (saraf aksesori tulang belakang). Saraf
laringeal rekuren dan pleksus faring memberikan persarafan pada krikofaringeal.
 Gambar 101.1 Regio anatomis dari hipofaring

Gambar 101.2 Karsinoma hipofaringeal bermetastasis terutama ke nodus jugularis superior dan
midjugularis. Namun, metastasis ke nodus ruang retrofaringeal, paratrakeal, paraesofagus, dan
parafaringeal mungkin terjadi.
EPIDEMIOLOGI
Karsinoma sel skuamosa (SCC) dari hipofaring dikaitkan dengan prognosis terburuk dari
setiap kanker sel skuamosa kepala dan leher. Meskipun adenokarsinoma, sarkoma, dan
limfoma juga dapat mempengaruhi hipofaring, SCC terdiri dari 95% tumor hipofaring.
Terlepas dari itu, SCC hipofaring adalah kanker yang relatif jarang terjadi dan hanya
mewakili 3% hingga 5% dari semua SCC kepala dan leher. 4 Ada variasi geografis dalam
insiden, mungkin terkait dengan prevalensi merokok dan diet, dengan insiden tertinggi
dilaporkan di Asia dan sebagian Eropa. Tiga puluh persen pasien yang didiagnosis
dengan SCC hipofaring meninggal dalam waktu satu tahun diagnosis, dan kurang dari
40% dari semua pasien bertahan hidup sampai 5 tahun, 5 menjadikannya penyakit yang
sangat berbahaya. Mayoritas kanker hipofaring hadir pada stadium lanjut, dengan lebih
dari 75% stadium III atau lebih.6 Selain itu, sebagian besar pasien dengan SCC hipofaring
berusia lebih tua (usia rata-rata, 66 tahun), dari status sosial ekonomi yang lebih rendah
(80% menganggur, pensiun, atau cacat), dan memiliki riwayat penggunaan alkohol berat.4
Karena kelangkaan penyakit ini, data tentang kanker esofagus servikal lebih terbatas.
SCC adalah subtipe histologis yang dominan dan terdiri dari 85,7% kanker esofagus
servikal yang baru didiagnosis; tingkat adenokarsinoma sedikit lebih tinggi di situs
anatomi ini (9,4%).7 SCC esofagus servikal, bahkan sebagai bagian kanker esofagus,
adalah kanker langka yang hanya mewakili 5,4% (9/168 pasien) dari semua kanker
esofagus dalam satu penelitian.8 Mengingat frekuensi yang rendah ini, data tentang
kejadian dan pengobatan optimal kanker ini masih terbatas.
ETIOLOGI DAN BIOLOGI
Hubungan sebab akibat antara asupan alkohol dan tembakau, predisposisi genetik, pola
makan, dan kondisi sosio-ekonomi dalam pengembangan SCC kepala dan leher berlaku
untuk kanker hipofaring.9-11 Dari karsinogen yang diketahui, asupan alkohol memiliki
hubungan terkuat dengan SCC hipofaring.12-15 Kausalitas untuk perkembangan kanker
hipofaring lebih besar lebih besar daripada subsitus kanker kepala dan leher lainnya tidak
jelas. Alkohol mungkin memiliki efek karsinogenik langsung atau bertindak secara
sinergis dengan tembakau di subsite ini untuk mempotensiasi pembentukan tumor. Selain
itu alkohol, dua penelitian telah menunjukkan bahwa mengunyah produk tembakau dan
paparan asap kayu dikaitkan dengan kanker hipofaring di India.16-17
Meskipun semakin banyak bukti menunjukkan bahwa human papillomavirus (HPV)
dapat dideteksi pada kanker hipofaring, tidak jelas apakah ini mewakili HPV yang aktif
secara transkripsi.18 Dalam rangkaian 64 pasien dari Korea Selatan dengan kanker
hipofaring, tujuh dinyatakan positif HPV dengan hibridisasi in situ, dan ketujuh kanker
tersebut terletak di sinus piriformis. Temuan menarik dari penelitian ini adalah bahwa
mirip dengan kanker orofaringeal positif HPV (HPV-OPC), peningkatan kelangsungan
hidup tercatat pada pasien kanker hipofaring positif HPV. Selain itu, penulis mencatat
penampilan yang lebih eksofitik pada subset tumor ini. 19 Jumlah pasien dalam penelitian
ini kecil; namun, temuan ini kemungkinan akan direplikasi dalam penelitian yang lebih
besar. Penggunaan overekspresi p16, penanda yang kuat pada HPV-OPC, mungkin tidak
dapat diterapkan pada hipofaring. tidak dapat diterapkan pada kanker hipofaring.20,21
Kondisi terkait dengan karsinoma pascakrisisoid dan esofagus bagian atas adalah sindrom
Plummer-Vinson atau Paterson-Brown-Kelly, yang terutama menyerang wanita (85%
kasus).22 Sindrom ini merupakan kombinasi disfagia, anemia defisiensi zat besi, dan
jaring-jaring hipofaring dan esofagus. Dihipotesiskan bahwa iritasi kronis mengakibatkan
jaring-jaring hipofaring yang kemudian berkembang menjadi karsinoma. Sindrom ini
juga bias secara geografis, di mana pasien sebagian besar berada di Amerika Serikat,
Wales, dan Swedia. Etiologi diyakini disebabkan oleh kekurangan nutrisi. Perbaikan gizi
dan perawatan prenatal yang lebih baik telah mengakibatkan penurunan kejadian
karsinoma postcricoid di Swedia.23
EVALUASI KLINIS
Gejala Pasien
Pasien dengan lesi di hipofaring dan esofagus servikal biasanya hadir pada stadium
lanjut. Lesi di daerah ini dapat tumbuh tanpa henti ke ukuran yang lebih besar daripada
kebanyakan situs kepala dan leher lainnya karena batas anatomi struktur tetangga tidak
membatasi seperti untuk situs lain (misalnya, laring), dan dengan demikian gangguan
fungsi tidak terlihat sampai penyakit telah berkembang untuk beberapa waktu. Karena
daerah ini juga memiliki drainase limfatik yang banyak, massa leher bukanlah temuan
yang tidak biasa, terutama pada penyakit stadium lanjut. Hoffman dan rekan 14
menganalisis gejala yang muncul pada 2939 kasus dari studi Evaluasi Perawatan Pasien
dari American College of Surgeons Commission on Cancer (Tabel 101.1). Untuk penyakit
stadium I/II, refluks gastroesofagus, gejala umum dan tidak spesifik, adalah gejala yang
paling umum (31%), diikuti oleh sakit tenggorokan (28%). Patut dicatat, 37% pasien
dengan penyakit stadium awal tidak menunjukkan gejala saat presentasi. Untuk penyakit
stadium III/IV, gejala yang paling umum adalah massa leher (92%), diikuti oleh sesak
napas (88%). Disfagia terjadi pada 22% lesi stadium awal dan 78% lesi stadium lanjut.
Selain itu, otalgia yang dirujuk hadir pada 25% stadium awal dan 75% lesi stadium
lanjut.

TEMUAN FISIK
Pemeriksaan lengkap kepala dan leher harus dilakukan dengan fokus pada mukosa
saluran aerodigestif bagian atas untuk mengevaluasi luasnya tumor primer dan untuk
menilai adanya tumor primer kedua. Mayoritas pasien ini hadir dengan penurunan berat
badan, dan kekurangan gizi adalah temuan pemeriksaan fisik yang umum. Tumor yang
sinkron hadir dalam proporsi yang signifikan dari pasien stadium I / II tanpa gejala dalam
penelitian oleh Hoffman dan rekan, dan endoskopi fleksibel harus digunakan untuk
melengkapi pemeriksaan fisik.14 Selain itu, endoskopi fleksibel dapat mengevaluasi jalan
napas serta mobilitas pita suara, mengingat dekatnya pendekatan kanker hipofaring ke
laring. Akhirnya, pemeriksaan leher komprehensif yang mengevaluasi cekungan nodal
jugulodigastrik dan paratrakeal sangat penting mengingat tingginya tingkat metastasis
regional. metastasis regional.
Pemeriksaan lebih lanjut sering kali memerlukan endoskopi operatif untuk evaluasi yang
lebih dekat mengenai luasnya tumor. Laringoskopi di ruang operasi dapat membantu
mendefinisikan tingkat distal tumor yang meluas ke apeks piriformis, dan esofagoskopi
sangat penting pada pasien ini untuk memeriksa tingkat tumor distal dan keganasan
primer kedua. Untuk tumor yang melibatkan dinding faring posterior, invasi fasia
prevertebral perlu dinilai secara klinis dan radiografis untuk memastikan margin bedah
yang memadai.
Karena metastasis jauh dalam penelitian tertentu adalah yang tertinggi untuk kanker
hipofaring,24 pemeriksaan metastasis dengan pencitraan dan pengujian laboratorium juga
harus diselesaikan. Komorbiditas pasien juga merupakan faktor yang berkontribusi
signifikan dalam mengelola pasien ini. Misalnya, jika prosedur bedah konservasi
direncanakan, status fungsi paru pasien perlu dievaluasi karena pasien ini berisiko
signifikan untuk aspirasi dan harus memiliki fungsi paru yang memadai.
PENCITRAAN
Pencitraan keganasan hipofaring memeriksa luasnya tumor primer, penyakit limfatik
regional, dan perkembangan penyakit jauh, jika ada. Tumor hipofaring memiliki
kecenderungan untuk menyebar ke submukosa yang mungkin tidak terdeteksi pada
pemeriksaan klinis atau radiografi.25 Penyebab kegagalan pembedahan termasuk
perluasan submukosa, keterlibatan kelenjar tiroid, dan metastasis ke kelenjar getah
bening paratrakeal dan mediastinum atas.26 Dengan demikian, pencitraan sangat penting
untuk menilai luas tumor atau kekambuhan. Meskipun topik pencitraan kanker hipofaring
dan esofagus tercakup dalam bab 100, ringkasan singkatnya akan disampaikan di sini.
Meskipun penelanan barium (barium swallow) secara historis telah digunakan untuk
mengidentifikasi keganasan di wilayah ini,27 penggunaannya sekarang lebih terbatas.
Beberapa pusat terus menggunakan barium untuk mengevaluasi keganasan primer kedua
di esofagus. Dalam kasus kanker esofagus servikal di mana endoskopi tidak dapat
dilewatkan secara distal, penelanan barium dapat digunakan untuk mencitrakan tingkat
distal penyakit. Penggunaan lain dari studi barium adalah dalam pengaturan pasca operasi
untuk memeriksa proses deglutisi atau untuk mengidentifikasi komplikasi pengobatan
seperti striktur atau fistula.
Modalitas pencitraan utama untuk evaluasi pra-pengobatan hipofaring adalah pencitraan
cross-sectional dengan computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging
(MRI). Sejumlah penelitian yang meneliti dampak pencitraan cross-sectional pada
penentuan stadium kanker hipofaring dan / atau esofagus telah menunjukkan stadium
tumor klinis naik hingga 90% pasien.28 Keakuratan penentuan stadium tumor, yang
ditentukan oleh perbandingan dengan temuan patologis, adalah 58% untuk pemeriksaan
klinis, 80% untuk CT, dan 85% untuk MRI. 29 CT sering lebih dipilih daripada MRI untuk
menilai invasi tulang rawan; namun, peningkatan T2 dan penurunan intensitas sinyal T1
pada MRI, yang mengindikasikan keterlibatan tulang rawan, dapat mencapai tingkat
sensitivitas yang sangat tinggi (89% hingga 100%).28 Namun, spesifisitas MRI untuk
invasi tulang rawan lebih rendah daripada CT (62% vs 84%).30 Variabilitas yang luas
dalam spesifisitas mencerminkan perbedaan dalam pengerasan tulang rawan dan tingkat
peradangan, edema, dan / atau fibrosis di lokasi tumor. Spesifisitas spesifisitas untuk
invasi tulang rawan paling rendah untuk tulang rawan tiroid (57%), tertinggi untuk tulang
rawan arytenoid (95%), dan menengah untuk tulang rawan krikoid (87%).29
CT energi ganda adalah modalitas pencitraan yang relatif baru yang mungkin
menawarkan peningkatan spesifisitas untuk mendeteksi invasi tulang rawan. Dengan
menggunakan kombinasi gambar rata-rata-tertimbang (weighted-average) dan overlay
yodium, teknik ini dinamakan demikian karena penggunaan pencitraan CT dengan
voltase tabung yang bervariasi dan penggunaan peningkatan yodium. Teknik ini
menawarkan visualisasi yang lebih baik dari invasi tulang rawan yang sebenarnya dengan
mengeksploitasi fakta bahwa yodium meningkatkan jaringan tumor tetapi bukan tulang
rawan.31 (Gambar. 101.3) menunjukkan SCC sinus piriformis kanan T4 yang telah
menginvasi tulang rawan arytenoid dan lamina tiroid. Insiden neoplasma kedua dari
saluran aerodigestif, baik sinkron atau metakron dengan tumor indeks hipofaring, telah
dilaporkan 16% hingga 18%24; oleh karena itu evaluasi radiografi menyeluruh dari
seluruh saluran aerodigestif, termasuk esofagus, termasuk esofagus, esofagus, esofagus,
esofagus, esofagus, esofagus, esofagus, esofagus, dan esofagus. saluran aerodigestif
secara menyeluruh, termasuk esofagus, diperlukan.32,33
Tidak ada data yang tersedia untuk mendukung penggunaan rutin pencitraan dengan CT
atau MRI pada periode pasca perawatan untuk mengikuti status bebas penyakit.
Biasanya, gejala pasien atau temuan endoskopi klinis akan menentukan penggunaan
pencitraan tertentu. Peran positron emission tomography (PET) telah dieksplorasi sebagai
modalitas untuk membantu dalam mendeteksi kekambuhan lokoregional dan / atau
penyakit persisten, dan beberapa penelitian telah melaporkan peningkatan sensitivitas
PET dibandingkan MRI dalam evaluasi respons terhadap terapi. 34,35 Meskipun modalitas
ini tampaknya memiliki sensitivitas yang lebih baik (86%) untuk kekambuhan
dibandingkan CT atau MRI (57%), spesifisitas yang diukur lebih rendah dengan PET
(75% vs 92% untuk CT / MRI).35 Peningkatan spesifisitas dengan PET dapat dicapai
karena pelacak yang lebih baru dipelajari. Selain 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) yang
digunakan secara rutin, senyawa baru telah menunjukkan beberapa potensi, termasuk
11C-metionin untuk mengikuti respons tumor pasca kemoterapi 36 dan 18F-
misonidazole37/18F-fluoroazomycin-arabinoside38 untuk mengidentifikasi tumor
hipoksia dan memprediksi respons mereka terhadap kemoterapi. Kombinasi PET dan CT
(PET-CT) scan memberikan keuntungan yang signifikan karena kemampuan untuk
mengkorelasikan lesi FDG-avid dengan temuan anatomi, dan semakin banyak digunakan
dalam semua fase manajemen tumor hipofaring.39 (Gambar 101.4) mengilustrasikan
penggunaan PET-CT pada pasien dengan SCC sinus piriformis kiri lanjut dengan
limfadenopati servikal. Pemindaian yang menyatu tidak hanya menunjukkan lesi FDG-
avid primer tetapi juga menyoroti kelenjar getah bening servikal kiri dengan keterlibatan
tumor yang jelas. Dengan demikian kombinasi CT, MRI, dan PET scan dapat digunakan
dalam semua fase pengelolaan karsinoma hipofaring dan esofagus servikal.

Gambar 101.3 Pemindaian CT aksial energi ganda pada pasien dengan karsinoma sel skuamosa
piriform kanan yang menginvasi tulang rawan arytenoid dan lamina tiroid. Panel kiri pada 70 keV dan
panel kanan pada 45 keV, menunjukkan perbedaan dalam teknik energi ganda untuk menyoroti invasi
kartilago.
PATOLOGI
Meskipun sebagian besar neoplasma pada hipofaring dan esofagus servikAL adalah SCC,
entitas patologis langka lainnya, serta varian SCC, telah dijelaskan. 14 Lesi ganas yang
tidak biasa termasuk limfoma, yang dapat muncul di hipofaring sebagai tumor primer
atau dapat melibatkan hipofaring dan esofagus servikAL setelah presentasi sistemik.
Subtipe termasuk limfoma sel T angiosentrik, limfoma ekstranodal non-Hodgkin, dan
limfoma jaringan limfoid terkait mukosa.40 Indeks kecurigaan yang tinggi untuk limfoma
harus dipertahankan pada pasien dengan HIV / AIDS dan massa hipofaring. 41 Limfoma
perlu dipentaskan secara ekstensif (beberapa modalitas pencitraan), dan tergantung pada
subtipe, mereka diobati dengan kombinasi radiasi dan/atau kemoterapi.
Adenokarsinoma dan tumor neuroendokrin adalah entitas ganas langka lainnya yang
terlihat pada hipofaring dan esofagus servikal. Lesi ini dapat dimulai pada kelenjar ludah
minor di dalam hipofaring atau mukosa lambung ektopik di esofagus servikal. Tumor
neuroendokrin biasanya dikelola secara non-bedah dengan kemoterapi dan radiasi dan
memiliki kecenderungan tinggi untuk bermetastasis.42 Pertumbuhan adenokarsinoma dari
mukosa lambung ektopik adalah peristiwa yang jarang terjadi. 43 Selain itu, keganasan
tiroid dapat melibatkan hipofaring atau esofagus servikal melalui invasi langsung. 44
Keganasan lain yang sangat langka termasuk sarkoma 45 seperti liposarkoma,46
angiosarkoma,47 dan sarkoma sinovial.48
Dari kanker sel skuamosa, tiga subtipe histologis perlu mendapat perhatian khusus.
Pertama adalah basaloid SCC,49 varian bimorfik SCC yang memiliki fitur patologis yang
berbeda. Secara klinis, lesi ini muncul terutama di supraglotis, sinus piriformis, dan
pangkal lidah dan memiliki perjalanan klinis yang jelas lebih agresif.50 Kedua,
limfoepithelioma adalah padanan hipofaringeal dari kanker nasofaring. Mereka lebih
sering muncul dalam cincin Waldeyer yang terkait dengan virus Epstein-Barr, tetapi
hubungan antara virus Epstein-Barr dan lesi hipofaring masih kontroversial.51-53 Tumor ini
diobati dengan radiasi dan kemoterapi, mirip dengan karsinoma nasofaring. Terakhir,
karsinoma adenoskuamosa adalah varian langka lainnya yang juga berperilaku secara
klinis dengan agresif.54
 Gambar 101.4 Gambar tomografi PET, CT, dan fusi PET-CT pada pasien dengan karsinoma sel
skuamosa sinus piriformis kiri lanjut dengan limfadenopati servikal. Panel atas menunjukkan gambar
PET saja, dan panel tengah menunjukkan CT saja. Panel bawah menunjukkan Gambar fusi PET-CT.
LOKASI TUMOR DAN POLA PENYEBARAN
Pemahaman tentang lokasi inisiasi dan pola penyebaran karsinoma hipofaring sangat
penting dalam pengambilan keputusan pengobatan. Sejumlah penelitian telah
menunjukkan variasi yang signifikan dalam bagian asal pada SCC hipofaring. Kirchner 1
menggambarkan pengalaman di rumah sakit Universitas Yale dalam mengelola
karsinoma hipofaring. Pada populasi pasien mereka, 152 karsinoma (86%) muncul di
sinus piriformis, 17 (10%) berada di dinding faring posterior, dan 8 (5%) berada di
daerah postcricoid. Dalam penelitian Carpenter dan rekan,55 117 karsinoma (72%)
muncul di sinus piriformis, 37 (23%) berada di dinding faring posterior, dan 8 (5%)
terletak di daerah postcricoid. Sebaliknya, Saleh dan rekan 56 menggambarkan rangkaian
pasien mereka dari Mesir dan menemukan bahwa kanker postcricoid adalah mayoritas
lesi yang muncul (50,1%), diikuti oleh sinus piriformis (26,5%) dan akhirnya tumor
dinding faring posterior (23,4%). Sebuah tinjauan registri kanker Eropa57 menunjukkan
tingkat tertinggi kanker sinus piriformis di Prancis (78%) dan tingkat terendah di Swedia
(5%). Meskipun sulit untuk mengidentifikasi alasan yang tepat untuk perbedaan bagian
ini, salah satu penjelasannya adalah kemungkinan bahwa penetapan asal yang tepat dari
tumor-tumor ini mungkin sulit kecuali pada tahap paling awal.
Penyebaran histologis SCC hipofaring telah dipelajari dengan cermat oleh Kirchner, 1
yang melakukan penelitian pada 51 spesimen karsinoma sinus piriformis yang direseksi
melalui pembedahan. Dia menemukan sejumlah tumor dapat meninggalkan hipofaring di
sejumlah lokasi. Tumor mampu menyusup ke dalam laring dan berperilaku sebagai
kanker transglotis, mereka mampu menyerang dinding faring lateral dan posterior, dan
mereka juga menyebar ke supraglotis dan pangkal lidah. Invasi inferior ke esofagus
servikal bukanlah temuan umum pada spesimen ini. Dua puluh dua spesimen menginvasi
tulang rawan tiroid di perbatasan posteriornya, dan semuanya ditemukan memiliki
keterlibatan dinding faring lateral. Kirchner menunjukkan dalam penelitian ini bahwa
pengecualian dari tumor dengan keterlibatan apeks piriformis dari pembedahan
konservasi memang tepat karena semua tumor dengan batas inferior ke dalam apeks
piriform memiliki invasi kerangka laring.
Ciri yang berbeda dalam perawatan bedah SCC hipofaring adalah kecenderungannya
untuk menyebar secara submukosa.26,58 Ho dan rekan25 melakukan analisis terperinci
tentang ekstensi submukosa dengan penampang serial dari 57 spesimen kanker
hipofaring. Tiga kelas ekstensi submukosa diidentifikasi. Tipe 1 adalah ekstensi
submukosa langsung yang terlihat pada pemeriksaan kasar sebagai mukosa yang
meningkat, tipe 2 adalah ekstensi submukosa langsung yang hanya terlihat pada
pemeriksaan histologis, dan tipe 3 adalah lesi "skip" (“skip” lesion) yang sebenarnya,
tanpa hubungan dengan primer. Hanya 1 dari 57 spesimen yang memiliki ekstensi tipe 3;
namun, 33 pasien (58%) memang memiliki ekstensi submukosa dari beberapa jenis.
Terdapat ekstensi inferior yang signifikan ke arah esofagus servikal pada sejumlah
pasien, meskipun temuan ini belum diamati pada semua penelitian. 26 Selain itu, pasien
yang diobati dengan radioterapi pra operasi memiliki jumlah ekstensi tipe 2 yang
meningkat secara signifikan. Menariknya, tidak ada perbedaan yang ditemukan dalam
kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan antara pasien dengan dan tanpa ekstensi
submukosa. Selain itu, ekstensi submukosa tidak terkait dengan peningkatan kekambuhan
lokoregional. Dengan demikian, meskipun benar bahwa ekstensi submukosa terjadi pada
sejumlah besar pasien dengan kanker hipofaring, sebagian besar dapat dideteksi secara
klinis, dan setidaknya dalam satu penelitian, prognosis yang lebih buruk tidak terlihat
pada pasien dengan ekstensi submukosa dari tumor.
Termasuk dalam data dari pembagian serial oleh Ho dan rekan25 dan Wei59 adalah temuan
bahwa ekstensi submukosa paling besar ke arah inferior, diikuti oleh ekstensi lateral, dan
terakhir ekstensi superior. Berdasarkan data ini, mereka merekomendasikan bahwa
margin reseksi harus 3 cm inferior, 2 cm lateral, dan 1,5 cm superior pada pasien yang
belum menerima radiasi sebelumnya. Bagi mereka yang sebelumnya diradiasi, margin ini
direkomendasikan masing-masing 4, 3, dan 2 cm. Margin dalam direkomendasikan lebih
besar dari 1 mm pada semua pasien.60
PENENTUAN STADIUM
Sistem tumor/node/metastasis (TNM) terus menjadi standar yang digunakan untuk
mendeskripsikan tingkat morfologi tumor. American Joint Commission on Cancer
(AJCC) memperbarui penentuan stadium TNM pada tahun 2018 dengan edisi kedelapan
dan ditunjukkan pada Tabel 101.2 dan 101.3.61 Keuntungan utama sistem TNM adalah
memungkinkan untuk membandingkan hasil akhir, mengkomunikasikan tentang pasien,
menentukan prognosis, dan memilih perawatan.62 Namun, sistem ini juga diakui memiliki
kekurangan sebagai akibat dari ketidakkonsistenan, ketidakakuratan, variabilitas
pengamat, masalah dengan berbagai kriteria klasifikasi, dan pengecualian faktor inang.
Piccirillo dan rekan63,64 telah meneliti peran faktor inang, termasuk tingkat keparahan
gejala pasien dan komorbiditas, pada hasil pengobatan. Para peneliti ini menunjukkan
bahwa komorbiditas merupakan faktor prognostik independen dalam hasil akhir pasien
kanker kepala dan leher. Cancer Staging Manual AJCC telah merekomendasikan
penilaian komorbiditas sebelumnya, tetapi belum belum memasukkan faktor-faktor ini ke
dalam penentuan stadium.65
Sejumlah batu sandungan / ”pit-falls” penentuan stadium untuk kanker hipofaring telah
dijelaskan sebelumnya.66 Penyebaran submukosa mungkin merupakan alasan paling
umum untuk meremehkan/understaging pasien dengan kanker hipofaring; hingga 60%
pasien memiliki penyebaran submukosa yang akan meningkatkan stadium tumor. 25 Untuk
alasan ini, Chen dan Hudgins66 merekomendasikan penggunaan PET-CT dalam
pencitraan awal. Batu sandungan lain yang dikutip termasuk penyebaran tumor yang
tidak terdeksi berdasarkan lokasi anatomi yaitu, tulang rawan arytenoid dan ekstensi
sendi cricoarytenoid pada tumor sinus piriform medial, lemak paraglottic dan ekstensi
tulang rawan tiroid pada tumor sinus piriform lateral, ekstensi ruang thyroarytenoid pada
tumor apeks sinus piriform, ekstensi orofaring posterior pada tumor dinding posterior,
dan ekstensi esofagus pada tumor postcricoid. Fitur-fitur ini dapat diketahui hanya pada
penampang histologis dan mewakili alasan utama daru understaging dan kegagalan
pengobatan. Akhirnya, para penulis mencatat bahwa upstaging ke T4b tidak mungkin
dilakukan sampai saat pembedahan karena keterlibatan fasia prevertebralis saat ini hanya
dapat dideteksi dengan membedah ke dalam jaringan.66
PENGELOLAAN
Modalitas yang Tersedia untuk Penanganan Karsinoma Sel Skuamosa
Hipofaringeal
Evolusi pengelolaan karsinoma hipofaring dan esofagus servikal telah sejajar dengan
pengelolaan kanker situs lain di dalam kepala dan leher. Dari awal abad ke-20 sampai
tahun 1980-an, terapi standar difokuskan pada pembedahan radikal yang diikuti dengan
radiasi atau terapi radiasi definitif saja. Prosedur yang lebih konservatif untuk lesi awal
menjadi mungkin dengan diperkenalkannya prosedur konservasi laring pada tahun 1960-
an. Meskipun tidak ada standar perawatan yang telah ditetapkan untuk lesi ini, beberapa
institusi menggunakan kombinasi kemoterapi dan protokol radiasi sebagai pengobatan
primer, sedangkan yang lain terus menggunakan pembedahan diikuti oleh radiasi saja
atau menggunakan kemoterapi sebagai modalitas utama. Karena kelangkaan penyakit ini,
tidak ada laporan prospektif dan acak yang tersedia saat ini saat ini tersedia untuk
membandingkan modalitas yang tersedia untuk manajemen esofagus servikal atau SCC
hipofaring. Dengan demikian tidak ada bukti tingkat tinggi yang ada untuk keunggulan
satu strategi dibandingkan dengan yang berikutnya. Setelah meninjau literatur yang
diterbitkan, dapat disimpulkan bahwa preferensi tim multidisiplin kepala dan leher,
ditambah dengan pengalaman institusional dan keinginan pasien, mengarahkan modalitas
terapi yang dipilih.
Biasanya, pilihan untuk tumor T1 atau T2 tertentu termasuk pembedahan diikuti dengan
radiasi atau radiasi diikuti dengan operasi penyelamatan leher primer atau untuk penyakit
sisa. Untuk tumor yang lebih lanjut, pembedahan primer memerlukan pendekatan non-
preservasi organ, diikuti oleh radiasi pasca operasi dengan atau tanpa kemoterapi.
Preservasi laring, menggunakan induksi atau kemoterapi bersamaan diikuti dengan
radiasi, juga merupakan alternatif yang masuk akal.67 Protokol ini membutuhkan
pemahaman pasien bahwa kebutuhan untuk penyelamatan bedah dipantau secara hati-hati
setelah perawatan. Selain itu, dokter bedah harus mengikuti tumor pasien dengan cermat
karena penyelamatan bedah yang cepat akan memastikan kelangsungan hidup yang
serupa dengan pengobatan konvensional. Namun demikian, opsi bedah baru seperti
transoral laser microsurgery (TLM) dan transoral robotic surgery (TORS)
memungkinkan lebih banyak pasien menjalani bedah penyelamatan fungsi, dengan fungsi
menelan dan bicara yang lebih baik dibandingkan dengan pendekatan bedah radikal
tradisional. Opsi-opsi ini dibahas secara lebih rinci di bagian selanjutnya.
Beberapa penelitian yang diterbitkan telah menawarkan berbagai algoritma untuk
pengelolaan kanker hipofaring. Studi-studi ini dikacaukan oleh beberapa faktor, yang
membuat perbandingan penelitian ini sulit: (1) mereka retrospektif; (2) mereka tidak
acak; (3) mereka mewakili populasi pasien yang heterogen; (4) mereka menggunakan
teknik yang berkembang selama penelitian; (5) dalam beberapa kasus, mereka
menggunakan radiasi pra operasi; (6) sistem pementasan yang berbeda digunakan; (7)
penulis gagal memasukkan komorbiditas; dan (8) penggunaan metode statistik yang
berbeda. Namun, terlepas dari peringatan-peringatan ini, beberapa perbedaan penting
dapat diidentifikasi, dan ini disajikan pada bagian berikut. Pertama yang dibahas adalah
hasil tinjauan besar dari database yang mengungkapkan kelangsungan hidup secara
keseluruhan / overall survival (OS) ketika dianalisis secara retrospektif, tanpa
memperhatikan teknik bedah tertentu atau heterogenitas dalam pengobatan radiasi. Studi
yang menggunakan modalitas yang berbeda dengan maksud untuk menyajikan gambaran
komprehensif tentang manajemen karsinoma hipofaring dan esofagus servikal saat ini
kemudian ditinjau.
Dalam sebuah tinjauan terhadap 1362 kasus kanker hipofaring dari tahun 1973 sampai
1983 di pusat data Rocky Mountain, 239 (17,6%) adalah stadium I dan II dan 966
(70,9%) adalah stadium III dan IV.68 Dari kelompok yang terakhir, 231 (23,9%) memiliki
penyakit metastasis jauh saat presentasi. Mayoritas tumor sebagian besar terletak di sinus
piriformis. Berdasarkan data pengobatan, 695 dari pasien ini yang diikuti selama 5 tahun
atau lebih tersedia untuk analisis. Modalitas terapeutik yang digunakan adalah radiasi
saja, pembedahan saja, atau kombinasi pembedahan dan radiasi. OS untuk semua
kelompok pasien adalah 25% pada 5 tahun. Para penulis memberikan data lebih lanjut
tentang kelangsungan hidup spesifik tahap dan kelangsungan hidup spesifik modalitas
terapeutik untuk semua tahap. Anehnya, untuk semua tahap yang diperiksa, kelompok
pembedahan saja dan kelompok modalitas gabungan memiliki kelangsungan hidup yang
setara pada poin 1, 3, dan 5 tahun, dan ini selalu lebih baik daripada kelangsungan hidup
dengan radiasi saja. Kelangsungan hidup 5 tahun dari kelompok radiasi saja adalah
11,5% dibandingkan 39% hanya untuk operasi dan 31,8% untuk terapi gabungan.
Beberapa aspek yang membingungkan dari tinjauan retrospektif ini harus dihargai ketika
memeriksa data. Pertama, paradigma pengobatan yang menggunakan radiasi saja pada
tumor stadium lanjut kemungkinan besar menjadi sasaran bias seleksi, karena ini
kemungkinan pasien yang tidak dapat dioperasi. Variabel lain yang tidak terkontrol atau
tidak jelas dalam analisis ini adalah jenis operasi yang digunakan, dosis radiasi yang
digunakan, dan penyebab kematian, yang tidak dikumpulkan dalam analisis ini.
Satu dekade kemudian, Hoffman dan rekan14 mempublikasikan tinjauan retrospektif
mereka terhadap studi evaluasi perawatan pasien dari American College of Surgeons.
Basis data ini dibagi lagi antara dua periode, 1980 hingga 1985 dan 1990 hingga 1992.
Pada set tahun pertama, 1317 kasus dilaporkan; 1622 dilaporkan pada set kedua. Sekali
lagi, sebagian besar kanker ini terletak di sinus piriformis (64,4%), dan stadium lanjut (III
dan IV) terdiri dari sekitar 75% kasus pada kedua situasi tersebut. Efek migrasi stadium
jelas terlihat, dan stadium patologis memajukan sejumlah besar pasien ke penyakit
stadium IV. Karena kelangsungan hidup 5 tahun hanya tersedia untuk kohort 1980 hingga
1985, analisis hasil untuk kelompok ini disajikan. Kelangsungan hidup spesifik penyakit /
disease-specific survival (DSS) adalah 69,6% pada 1 tahun, 39% pada 3 tahun, dan
33,4% pada 3 tahun. pada 3 tahun, dan 33,4% pada 5 tahun. Analisis kelangsungan hidup
spesifik mengungkapkan penurunan bertahap seiring dengan meningkatnya stadium dari
63,1% untuk stadium I hingga 22% untuk stadium IV. Mirip dengan penelitian
sebelumnya,68 pasien yang menjalani pembedahan saja memiliki kelangsungan hidup 5
tahun sebesar 50,4%; mereka yang menjalani terapi modalitas gabungan memiliki
kelangsungan hidup 48%, dan kelompok iradiasi saja memiliki kelangsungan hidup
14,9%. Namun, Hoffman dan rekan14 melanjutkan untuk mengoreksi kemungkinan
seleksi bias dengan mencocokkan tumor dengan klasifikasi TNM dan menemukan pola
yang sama. Perbedaan terbesar tercatat pada kelompok T3/T4N0M0 kelompok, di mana
operasi saja menghasilkan kelangsungan hidup 5 tahun 34,6%, dan radiasi saja memiliki
kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 3,2%. Meskipun penelitain ini masih akan memilih
hanya kandidat operasi, data menunjukkan radiasi saja sebagai modalitas untuk kanker
hipofaring stadium lanjut tidak cukup.
Wahlberg dan rekan23 membahas OS pasien dengan tumor hipofaring dalam tinjauan
retrospektif dari pengalaman 30 tahun (1960 hingga 1989). Data dianalisis dari Swedish
Cancer Registry, sebuah kompilasi yang berisi lebih dari 95% dari semua tumor yang
didiagnosis di Swedia. Total kasus tahun 2012 tidak hanya mencakup SCC tetapi juga
adenokarsinoma, tumor kelenjar ludah ganas, dan tumor langka lainnya (5% hingga 10%
dari semua tumor). Penelitian ini terutama meneliti tingkat OS, tetapi tidak ada data
untuk menggambarkan stadium tumor, penyebab kematian yang sebenarnya, rincian
terapi, kekambuhan, primer kedua, atau status penyakit leher yang disajikan. Perawatan
pasien-pasien ini heterogen, tetapi secara umum, iradiasi digunakan terutama pada tahun-
tahun awal, dan pada periode 1980 hingga 1989, pengobatan berevolusi untuk
memasukkan operasi gabungan diikuti oleh radiasi. Insiden kanker kanker menurun pada
wanita rata-rata 2% per tahun, dan meskipun tidak jelas mengapa, hal ini dapat dijelaskan
dengan pengawasan yang lebih baik dari sindrom Plummer-Vinson. OS 2 tahun dan 5
tahun adalah 25% dan 13%, masing-masing. OS untuk kanker sel non-skuamosa sedikit
lebih baik pada 5 tahun.
Baru-baru ini, Blanchard dan rekan69 meninjau rangkaian 249 pasien dengan kanker sinus
piriformis yang diobati dengan terapi radiasi definitif di Prancis antara tahun 1990 dan
2006. Kelompok ini juga menemukan tingkat kontrol lokal yang tinggi (85%) untuk
tumor T1 dan T2 pada 5 tahun. Konsisten dengan penelitian sebelumnya, stadium N
ditemukan sebagai prediktor terkuat kematian, menghasilkan tingkat kelangsungan hidup
bebas metastasis jauh 5 tahun / 5-year distant metastasis–free survival rate sebesar 96%
pada N0, 79% pada N1, 72% pada N2, dan 61% pada tumor N3. Studi ini juga melihat
diseksi leher di depan sebelum radioterapi definitif. Meskipun preradiasi diseksi leher
memang meningkatkan kontrol lokal pada pasien stadium N lanjut, tidak ada peningkatan
yang terlihat pada OS.
Dengan demikian dalam tinjauan retrospektif yang besar ini, jelas bahwa karsinoma
hipofaring memiliki hasil yang buruk relatif terhadap situs lain di kepala dan leher. Studi-
studi ini memiliki kekurangan, seperti yang telah dibahas sebelumnya; namun, mereka
memungkinkan ahli bedah untuk mendiskusikan hasil terapi keseluruhan dengan pasien
mereka. Bagian berikut ini berfokus lebih lanjut pada modalitas spesifik seperti yang
digunakan di berbagai institusi dan hasilnya masing-masing.
Modalitas yang Tersedia untuk Penanganan Karsinoma Sel Skuamosa Esofagus
Servikal
Data tentang hasil kanker esofagus servikL lebih terbatas karena kurangnya pengalaman
di sebagian besar center dan karena pengelompokan lesi ini dengan lesi esofagus secara
keseluruhan. Laterza dan rekan70 melaporkan pengalaman 20 tahun mereka dengan
manajemen bedah karsinoma yang melibatkan esofagus servikal. Dari 167 pasien, 37
pasien memiliki keterlibatan esofagus servikal primer; yang lainnya meluas ke superior
untuk melibatkan hipofaring atau inferior untuk melibatkan esofagus toraks. Tingkat
kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan hanya 16,6% dengan tingkat kematian
8,8%. Kelley dan rekan71 meneliti pengelolaan 67 pasien yang terlihat di Memorial Sloan
Kettering Cancer Center antara tahun 1980 dan 1993. Serangkaian protokol yang
beragam digunakan untuk mengelola pasien-pasien ini. Dari jumlah tersebut, 22 pasien
diobati dengan pembedahan dengan maksud kuratif, dan subset lainnya diobati dengan
radiasi atau kemoterapi dalam berbagai kombinasi. Kelangsungan hidup buruk di semua
kelompok (rata-rata kelangsungan hidup untuk seluruh kelompok adalah 17 bulan, dan
kelangsungan hidup kumulatif 5 tahun adalah 12%), meskipun kelompok pembedahan
memiliki hasil terbaik. Sulit dalam penelitian ini untuk membandingkan perawatan
spesifik karena heterogenitas dalam terapi dan jumlah yang kecil.
Modalitas Terapeutik
Teknik Pembedahan Awal
Laporan pertama dari pendekatan bedah ke daerah faring datang pada tahun 1878, karena
Cheever72 menggambarkan faringotomi lateral dalam kombinasi dengan pendekatan
mandibulotomi. Dia melakukan reseksi tumor tonsil besar dan diseksi nodal; namun,
penyakit ini kambuh dengan metastasis lokal dan regional. Tanpa anestesi, upaya
pengendalian kekambuhan lokal dilakukan dengan 18 penerapan white-hot iron, yang
akhirnya terbukti tidak berhasil. Sorotan lain dalam evolusi pengobatan untuk kanker
hipofaring termasuk deskripsi Sebileau tahun 1904 tentang faringektomi retrothyroid
lateral; pengembangan faringektomi lateral oleh Trotter pada tahun 1913; supracricoid
hemilaryngopharyngectomy (SCHLP) yang dijelaskan oleh Andre, Pinel, dan
Laccourreye pada tahun 1962; dan Ogura tahun 1965 mengembangkan laringektomi
supraglotis yang diperpanjang.73,74 Iradiasi praoperasi secara rutin diberikan selama
periode ini, dan diberikan secara rutin selama periode ini, dan sebagian besar data dari era
ini dalam bentuk laporan kasus.
Teknik Pembedahan Modern
Ringkasan dari studi utama yang berorientasi pada pembedahan yang dilaporkan dalam
literatur ditunjukkan pada Tabel 101.4. Penambahan terbaru pada armamentarium
pembedahan dilakukan dengan menggunakan instrumen endoskopik melalui pendekatan
transoral, pilihan yang kurang invasif yang tidak memerlukan sayatan melalui leher atau
otot faring.90 Kedua teknik ini termasuk TLM, yang diperkenalkan oleh Steiner pada
tahun 1988, dan TORS, yang pertama kali diterapkan pada pembedahan THT-kepala dan
leher oleh O'Malley dan rekan.91
Opsi bedah standar saat ini dapat dibagi antara prosedur preservasi organ dan operasi
yang lebih radikal (Tabel 101.5). Prosedur pembedahan preservasi terbatas pada lesi T1,
T2, atau lesi T3 tertentu dengan pengecualian teknik laser CO 2 endoskopik, yang juga
telah digunakan untuk lesi T4.76 Operasi yang lebih radikal biasanya memerlukan
rekonstruksi ekstensif dari saluran pencernaan. Pilihan dan algoritme untuk memutuskan
rekonstruksi tertentu dibahas dalam Bab 103.
Faringektomi Parsial. Pilihan ini dipertimbangkan ketika tumor ditetapkan sebagai T1
atau T2 dan terbatas pada dinding posterior atau lateral sinus piriformis. Kontraindikasi
untuk teknik ini termasuk perluasan tumor ke lebih dari satu dinding sinus piriformis,
perluasan ke apeks piriformis, atau keterlibatan laring dengan cara apa pun. Empat
pendekatan bedah dapat dilakukan untuk lesi ini: (1) faringektomi parsial, termasuk
faringotomi lateral; (2) faringotomi transthyroid lateral; (3) faringotomi transhyoid
anterior; dan (4) glossotomi labiomandibular median.
Teknik pertama adalah faringotomi lateral standar dan melibatkan sayatan kerah / collar
incision yang dapat diperpanjang untuk mengatasi limfatik servikal. Jika diindikasikan,
diseksi leher dilakukan terlebih dahulu. Trakeotomi adalah bagian standar dari operasi
karena edema faring yang signifikan dapat membahayakan jalan napas pasca operasi.
Setelah itu, selubung karotis dan isinya diidentifikasi dan dibedah dengan lembut dari ala
tiroid posterior. Manuver ini memperlihatkan otot konstriktor inferior dan pedikel
neurovaskular tiroid superior. Transeksi otot konstriktor inferior mengidentifikasi mukosa
sinus piriformis, yang kemudian dibagi dengan tajam - idealnya pada margin reseksi -
untuk memasuki hipofaring. Tumor di dinding posterior atau lateral kemudian
diekstirpasi. Setelah pengangkatan tumor, kecacatan diperiksa, dan rencana rekonstruksi
dirancang. Jika mukosa yang memadai tetap ada, penutupan primer dua lapis dapat
dilakukan. Namun, cangkok kulit atau flap patch mungkin diperlukan.
Tumor yang lebih ekstensif yang terlibat dalam hipofaring lateral memerlukan margin
yang lebih luas. Hal ini dapat dilakukan dengan faringotomi transthyroid lateral (Gbr.
101.5), yang memiliki kemampuan untuk mencakup bagian posterior tulang rawan tiroid
dan tulang hyoid dalam reseksi.92 Dalam variasi ini, alih-alih mendekati tumor melalui
sinus piriformis, dipilih jalan masuk melalui vallecula. Setelah diseksi leher selesai, flap
perikondrial berbasis medial dan inferior diangkat dari tulang rawan tiroid. Tulang hyoid
terpapar dari kornua yang lebih rendah yang memanjang ke lateral dan kemudian
dipotong melalui kornua yang lebih rendah, dan pemotongan tulang rawan dibuat secara
vertikal di persimpangan dua pertiga anterior dan sepertiga posterior tulang rawan tiroid.
Hipofaring kemudian divisualisasikan dengan masuk melalui vallecula; retraktor tumpul
yang ditempatkan ke dalam vallecula memfasilitasi jalan masuk. Sayatan kemudian
dilakukan secara lateral dan inferior melalui potongan tulang rawan. Saat pemotongan ini
dibuat, visualisasi melalui sayatan awal memastikan margin yang aman di sekitar tumor.
Lesi tercermin secara lateral, dan potongan melingkar lainnya yang diperlukan selesai.
Bagian beku diperoleh untuk kontrol margin, dan mendekati kembali mukosa dan
menjahit flap perichondrial sebagai lapisan kedua menutup cacat.
Dengan kedua pendekatan tersebut, komplikasi termasuk fistula faringokutan dengan
kerusakan luka dan disfagia. Fistula diatasi dengan mencoba mengurangi atau
mengalihkan kontaminasi saliva, melakukan perawatan luka yang teliti, dan
kemungkinan penutupan flap sekunder. Miotomi krikofaringeal yang dilakukan secara
intraoperatif adalah salah satu tindakan yang dianggap dapat mengatasi disfagia,
meskipun satu uji coba secara acak menunjukkan tidak ada manfaat dari manuver ini
pada 125 pasien kanker kepala dan leher.93 Meskipun penelitian ini tidak menemukan
dampak pada disfagia seperti yang dievaluasi oleh videofluoroskopi saja, apakah miotomi
krikofaringeal mengurangi disfagia pasca operasi pada pasien kanker kepala dan leher
tetap menjadi pertanyaan untuk studi lebih lanjut.
Faringotomi transhyoid anterior (Gbr. 101.6) adalah pendekatan tambahan untuk lesi
yang terbatas pada dinding faring posterior (T1 atau T2). Trakeotomi pertama kali
dilakukan. Sekali lagi, sayatan kerah digunakan untuk mengidentifikasi tulang hyoid,
yang mungkin direseksi, atau pendekatannya mungkin di atas atau di bawah hyoid.
Vallecula diidentifikasi, dan diseksi tajam melalui mukosa ini dengan retraksi dasar lidah
berikutnya memberikan akses ke dinding hipofaring posterior. Tumor diangkat dengan
fasia prevertebral sebagai margin dalam. Setelah semua margin dinilai dengan bagian
beku, lokasi ekstirpasi dapat dibiarkan bergranulasi atau cangkok kulit dapat digunakan
untuk menutupi cacat. Pendekatan ini ditutup dengan mengaproksimasi kembali mukosa
vallekuler. Keterbatasan utama dari prosedur ini adalah bahwa visualisasi hipofaring
penuh terbatas; oleh karena itu memilih tumor yang sesuai untuk pendekatan ini sangat
penting. Komplikasi dari pendekatan ini termasuk fistula faringokutan dan disfagia, mirip
dengan pendekatan yang dijelaskan sebelumnya.
Glossotomi labiomandibular median / median labiomandibular glossotomy adalah
pendekatan yang jarang digunakan karena invasif tetapi dapat digunakan untuk
mengobati lesi T1 dan T2 terbatas pada dinding hipofaring posterior. Prosedur ini
menggunakan pendekatan pembelahan mandibula dan lidah untuk mendapatkan akses ke
hipofaring. Prosedur ini dimulai dengan membuat sayatan lip-splitting yang dirancang
untuk mencegah kontraktur bekas luka di atas dagu. Sayatan dibawa turun ke mandibula
dan inferior ke tingkat hyoid. Lubang untuk pelat rekonstruksi dibor ke dalam mandibula,
dan kemudian potongan tulang dibuat di garis tengah. Lidah kemudian dibelah di bidang
garis tengah avaskular, dan setiap segmen ditarik ke lateral. Setelah tumor diidentifikasi
dan direseksi di dinding posterior hipofaring, cangkok kulit dapat dijahit ke fasia
prevertebral. Lidah kemudian didekati kembali dalam beberapa lapisan, dan akhirnya,
mandibula direduksi menggunakan lubang yang telah dibor sebelumnya. Penutupan kulit
yang teliti adalah langkah terakhir.
Keuntungan utama dari glossotomi labiomandibular median adalah eksposur luas yang
dapat dicapai. Ada sejumlah komorbiditas dengan prosedur ini, termasuk malunion
mandibula, kontraktur pada insisi kulit dagu, dan disfagia. Sekali lagi, pendekatan ini
jarang digunakan dalam manajemen saat ini.

Gambar 101.5 Faringektomi parsial melalui faringotomi transthyroid lateral. (A) Area yang
diangkat, termasuk dinding hipofaring posterolateral dan sebagian ala tiroid. (B) Garis putus-putus
menunjukkan pemotongan pada tulang rawan tiroid, hyoid, dan vallecula. (C) Setelah masuk ke dalam
hipofaring, spesimen direfleksikan secara lateral, dan pemotongan akhir dibuat di bawah visualisasi
langsung. (D) Cacat setelah eksisi tumor hipofaring posterolateral.
 Gambar 101.6 (A) Pendekatan transhyoid anterior dimulai dengan mentranseksi otot-otot di atas
(seperti yang ditunjukkan) atau di bawah tulang hyoid. (B) Sayatan vallecular dibuat untuk memasuki
faring. (C) Retraksi inferior faring dan retraksi superior pangkal lidah memperlihatkan tumor dinding
faring posterior. (D dan E) Margin reseksi tumor dan defek ditunjukkan. (F) Cangkok kulit dijahit ke
posterior dinding faring posterior.
Laringofaringektomi Parsial. Operasi ini menggabungkan operasi hemilaringektomi
klasik dengan faringektomi parsial.73 Sisa laring, dalam kasus tertentu, masih dapat
mempertahankan kemampuan bicara, menelan, dan perlindungan jalan napas. Tumor ini
biasanya melibatkan sinus piriformis medial tetapi juga dapat berupa tumor lipatan
aryepiglottic marginal. Perpanjangan ke dasar lidah, sinus piriform lateral, dan vallecula
berpotensi dimasukkan dalam spesimen yang direseksi. Kontraindikasi meliputi (1)
keterlibatan apeks piriform, (2) ekstensi ke daerah postcricoid, (3) kelumpuhan pita suara
sejati ipsilateral, atau (4) penyusupan ke dalam krikofaringeal.
Prosedur ini dimulai setelah selesainya trakeotomi dan diseksi leher. Untuk lesi yang
melibatkan dinding medial sinus piriformis, perluasan minimal ke epiglotis, dan
perambahan ke arytenoid, spesimen akhir yang direseksi akan berisi tumor pada dinding
medial, sebagian epiglotis, arytenoid ipsilateral, setengah ipsilateral tulang hyoid, dan dua
pertiga superior tulang rawan tiroid ipsilateral (Gambar 101.7). Setelah transeksi otot-otot
suprahyoid, flap perichondrial berbasis superior diangkat dari tulang rawan tiroid. Tulang
rawan tiroid dipotong di garis tengah dalam sayatan yang memanjang kira-kira dua
pertiga dari tingginya; potongan ini kemudian diperpanjang secara horizontal ke batas
posterior tulang rawan. Hyoid ipsilateral dibebaskan, dan vallecula dimasukkan.
Perpanjangan sayatan ini bersama dengan visualisasi epiglotis memungkinkan pemaparan
yang lebih baik. Pada titik ini, epiglotis digenggam dan ditarik untuk memberikan
visualisasi tumor. Epiglotis kemudian dibagi dengan margin yang aman di sekitar tumor;
potongan ini dibawa ke, tetapi tidak termasuk, komisura anterior. Satu bilah gunting
ditempatkan ke dalam ventrikel, dan bilah lainnya mendekati potongan tulang rawan
tiroid horizontal. Sayatan ini dibuat ke arytenoid, yang hanya terhindar jika tidak ada
keterlibatan. Sayatan vallecular diperpanjang secara inferior dengan margin yang baik di
sekitar tumor. Dinding piriform / faring lateral dapat dimasukkan dalam reseksi jika
terlibat dengan tumor. Potongan medial dan lateral bertemu di arytenoid. Jika tumor
melibatkan lebih banyak area supraglotis, laringektomi supraglotis standar dapat
dilakukan untuk mereseksi seluruh epiglotis, ruang preepiglotis, dan / atau sebagian dari
pangkal lidah.
Setelah margin yang jelas diperoleh pada bagian beku, penutupan luka selesai. Dengan
reseksi arytenoid, korda vokal sejati ipsilateral harus dijahit di garis tengah ke krikoid
untuk mencegah aspirasi. Miotomi krikofaringeal dilakukan, dan untuk lesi kecil,
penutupan primer mungkin dapat dilakukan; namun, penutupan flap miokutan atau flap
bebas mikrovaskular harus dipertimbangkan untuk menghindari komplikasi pasca operasi
dari kerusakan luka, yang meliputi pembentukan fistula dan kemungkinan aspirasi.
Perawatan pascaoperasi yang cermat diikuti dengan dekannulasi akhirnya, dan upaya
pemberian makan oral dilanjutkan segera setelahnya.

Gambar 101.7 (A) Margin reseksi aksial dari laringofaringektomi parsial untuk tumor piriform
medial ditunjukkan pada pandangan superior. (B) Pandangan anterior dan lateral dari sayatan tulang
dan tulang rawan untuk laringofaringektomi parsial. (C) Reseksi lengkap tumor piriform medial
ditunjukkan. Epiglotis dapat dibagi atau dihilangkan sepenuhnya, seperti yang ditunjukkan dalam
gambar ini. (D) Dengan reseksi arytenoid, korda vokal sejati ipsilateral harus dijahit di garis tengah ke
krikoid untuk mencegah aspirasi. Mukosa laring didekati kembali sebanyak mungkin.
Hemilaringofaringektomi Supracricoid. Operasi ini memperluas prosedur
laringofaringektomi parsial untuk mencakup seluruh hemilaring suprakrikoid ipsilateral
bersama dengan sinus piriformis. Pendukung utama teknik ini adalah kelompok
Laccourreye dan koleganya dari Perancis.75,87,94,95 Kontraindikasi untuk pendekatan ini
termasuk keterlibatan apeks piriform, fiksasi tali pusat ipsilateral, keterlibatan
postcricoid, atau invasi dinding faring posterior.
Teknik ini dimulai dengan pembedahan leher yang tepat diikuti dengan hemitiroidektomi
dan diseksi simpul dari kelompok saraf laring berulang. Batas posterior otot tali ditarik
untuk mengidentifikasi batas tulang rawan tiroid posterior. Sebuah flap
musculoperichondrial kemudian diangkat dari tulang rawan tepat melewati garis tengah.
Setengah ipsilateral tulang hyoid dapat direseksi dengan memotongnya di cornu yang
lebih rendah. Pada titik ini, sendi krikotiroid diidentifikasi dan didisartikulasi; akses jalan
napas kemudian diubah menjadi trakeotomi. Pintu masuk ke hipofaring dimulai dengan
mengiris membran krikotiroid secara vertikal di garis tengah dan menghubungkannya ke
tirotomi vertikal garis tengah. Sayatan diperpanjang secara superior melalui epiglotis dan
lemak preepiglotis, di mana lemak kontralateral dimasukkan ke dalam reseksi; dan
akhirnya, sayatan ini berakhir di vallecula. Spesimen kemudian diputar terbuka untuk
memvisualisasikan tumor di dalam hipofaring. Sayatan horizontal pada permukaan
superior krikoid, dari garis tengah yang meluas ke sendi krikoartenoid, kemudian
diselesaikan. Sayatan dari vallecula kemudian dibawa turun ke inferior dan dihubungkan
ke sayatan interarytenoid untuk melepaskan seluruh spesimen. Setelah margin yang jelas
diperoleh, arytenoid kontralateral ditutupi dengan mukosa di sekitarnya. Penopang yang
menggunakan korda vokal sejati ipsilateral yang tersisa harus dibuat untuk aposisi yang
baik dari korda vokal fungsional yang tersisa. Flap musculoperichondrial kemudian
ditutup ke dinding faring lateral.
Karena pasien-pasien ini berisiko signifikan untuk aspirasi, perawatan paru pasca operasi
yang agresif sangat penting dan menyoroti perlunya pemilihan pasien pra operasi yang
cermat dengan fungsi paru yang memadai. Pembentukan fistula adalah suatu
kemungkinan tetapi jarang terlihat dalam penelitian Laccourreye, dengan tidak ada fistula
dalam penelitian sebelumnya dari 240 pasien75,94 dan hanya 2 dari 135 (1,5%) dengan
formasi fistula faringokutan pada penelitian selanjutnya.87,95 Mayoritas pasien ini tidak
menjalani radiasi pra-operasi, yang mungkin menjelaskan rendahnya angka fistula dalam
penelitian ini.
Hasil Pembedahan Pendekatan Terbuka
Holsinger dan rekan86 mengulas pengalaman kelompok Laccourreye untuk pasien dengan
tumor piriform dinding lateral T1 atau T2 yang direseksi menggunakan faringektomi
lateral dengan penutupan primer. Sebagian dari pasien-pasien ini diobati dengan
kemoterapi pra operasi, dan ada proporsi sedang dari pasien yang menerima iradiasi
pasca operasi. Tiga pasien meninggal pascaoperasi (satu kematian terkait dengan
pembedahan), tetapi semua pasien akhirnya didekannulasi. Yang mengejutkan untuk
tumor kecil ini, penelitian ini menemukan bahwa tingkat kelangsungan hidup 5 tahun
adalah 23,3%, dan empat pasien (13%) mengalami kekambuhan lokal.
Selain faringektomi lateral, Laccourreye dan rekan 94 menggunakan SCHLP untuk
mengobati kanker terutama dari stadium T1 hingga T3, meskipun satu pasien T4
termasuk dalam penelitian ini. Dalam tinjauan retrospektif mereka, 240 pasien dirawat
dengan diseksi leher ipsilateral dan SCHLP. Deglutisi pulih pada 204 dari 233 pasien,
dengan waktu rata-rata 17 hari untuk melepas tabung nasogastrik, meskipun penulis
menyatakan bahwa "pemulihan deglutisi yang memuaskan dapat memakan waktu hingga
satu tahun." Evaluasi menyeluruh dari data kelangsungan hidup pada semua 192 pasien
tidak dibahas dalam penelitian ini. Analisis terperinci dari 34 kanker piriformis T2 yang
dipilih diterbitkan pada tahun 1993.75 Sebelum operasi, sebagian besar pasien menerima
kemoterapi yang terdiri dari bleomisin (7 pasien); vinkristin, metotreksat, dan bleomisin
(14 pasien); atau cisplatin dan 5-fluorourasil (5-FU) (10 pasien). Pascaoperasi, 31 dari 34
pasien menerima penyinaran. Dari 34 pasien, 97% didekannulasi dan 91% pasien dapat
menelan setelah 1 bulan (kisaran 13 hingga 26 hari). Laringektomi lengkap akhirnya
dilakukan pada tiga (1%) pasien karena aspirasi yang tidak dapat diatasi. Kualitas suara
pada awalnya dinilai baik hingga memuaskan pada 94% pasien. Tingkat kelangsungan
hidup aktuaria 5 tahun adalah 55,8%; hanya satu pasien yang mengalami kekambuhan
lokal, dan dua pasien (satu pasien yang sama yang mengalami kekambuhan lokal)
mengalami kekambuhan leher. Dibandingkan dengan hasil dengan radioterapi saja atau
dengan metode bedah konservasi lainnya, data ini menghasilkan hasil aktuaria yang
serupa tetapi tampaknya memiliki tingkat komplikasi yang jauh lebih tinggi, termasuk
pneumonia aspirasi. Namun, beberapa faktor perancu, termasuk penggunaan dan jenis
kemoterapi pra-operasi, penting untuk diperhatikan. Tinjauan terbaru dari pengalaman
kelompok ini dengan SCHLP pada 147 pasien telah dilaporkan,87,95 dan mereka
menunjukkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun aktuaria 96,2% untuk T1, 91,1% untuk
T2, 92,9% untuk T3, dan 62,6% untuk lesi T4. Angka-angka ini dan hasil fungsional yang
dijelaskan lebih baik dibandingkan dengan pendekatan pengawetan organ lainnya.
Reseksi Laser Karbon-Dioksida Endoskopi Transoral. Pendekatan endoskopi untuk
pengelolaan tumor hipofaring merupakan transisi ke prosedur laring konservasi yang
lebih banyak dari ekstirpasi radikal. Selama lebih dari tiga dekade, Steiner dan rekan
telah melakukan TLM, teknik untuk reseksi endoskopi karsinoma saluran aerodigestif
bagian atas. Keuntungan yang dikutip dari prosedur ini adalah bahwa (1) tidak diperlukan
trakeostomi, (2) pelestarian otot-otot suprahyoid memungkinkan menelan yang lebih
normal, (3) tidak ada rekonstruksi tambahan yang sering diperlukan, dan (4) masa inap di
rumah sakit berkurang, dengan pasien yang kembali ke diet oral pada awal hari ke-1
pasca operasi. Sebuah studi dari tahun 2008 menunjukkan bahwa Steiner dan rekan
berhasil merawat 172 pasien dengan kanker hipofaring T1 sampai T4 menggunakan TLM
antara tahun 1986 dan 2003, dengan hasil yang sangat baik.96 Penelitian lain juga
menunjukkan hasil positif dengan teknik ini.76,97,98
Teknik untuk semua tumor melibatkan penggunaan laringofaringoskop bivalved,
mikroskop operasi, dan laser CO2 sebagai instrumen pembedahan. Berbeda dengan
prosedur terbuka konvensional, tumor sering dipotong selama pendekatan endoskopi
untuk memberikan pandangan langsung dari kedalaman tumor dan / atau untuk menilai
invasi tulang rawan. Di bawah penglihatan mikroskopis, margin tumor diambil hingga 10
mm, dan dengan cara ini, seluruh tumor diangkat. Spesimen biasanya direseksi dalam
beberapa bagian, yang semuanya diorientasikan dengan tepat oleh ahli bedah. Urutan
khas reseksi untuk sinus piriformis primer adalah pemotongan awal melalui tumor
medial, melintang ke bidang lipatan aryepiglottic, untuk menilai perpanjangan laring; ini
diikuti oleh eksisi posterior, dengan atau tanpa arytenoid; dan kemudian eksisi
posterolateral anterior, inferior, dan posterolateral superior. Margin diperiksa dengan
bagian beku dalam teknik serial.99 Tulang rawan dapat terpapar atau direseksi selama
pembedahan, dan antibiotik diberikan sebagai profilaksis untuk menghindari
perikondritis; dasar luka dibiarkan sembuh dengan niat sekunder. Dalam manajemen
Steiner, diseksi leher tertunda dilakukan seperti yang ditunjukkan oleh ukuran tumor,
lokasi, dan status kelenjar getah bening. Pascaoperasi, pasien memulai diet oral sejak hari
ke-1, kecuali jika reseksi ekstensif dilakukan.
Antara tahun 1981 dan 1996, 129 pasien dengan kanker hipofaring yang berkisar dari T1
hingga T4 dalam stadium menjalani eksisi endoskopi. Dari jumlah ini, 68% adalah nodus
positif dan 75% adalah stadium III/IV. Pembedahan sebagai modalitas tunggal digunakan
pada 42% pasien, dan sisanya menjalani pembedahan yang diikuti dengan terapi radiasi.
OS masing-masing adalah 71% dan 47% untuk stadium I/II dan III/IV. Data ini lebih baik
dibandingkan dengan hasil yang menggunakan pengobatan konvensional tumor ini.
Namun, aspek yang paling mengesankan dari teknik ini adalah manajemen perioperatif.
Hanya 5 dari 129 pasien yang menjalani trakeostomi selama pembedahan, dan satu
pasien memerlukan trakeostomi pascaoperasi akibat perdarahan. Tiga puluh lima pasien
menjalani diet oral pada hari pertama pascaoperasi, dan semua kecuali dua pasien
akhirnya mendapatkan makanan oral. Hanya satu pasien yang mengalami stenosis
hipofaringeal dan bergantung pada pemberian makan melalui tabung gastrostomi. 76
Dengan demikian, meskipun secara teknis menantang, prosedur ini tampaknya sehat
secara onkologis dan memiliki keuntungan tambahan yang signifikan yaitu tidak ada
trakeostomi, tidak ada rekonstruksi, pelestarian suara, dan cepat kembali ke diet oral.
Untuk tumor stadium lanjut, diperlukan definisi tingkat inferior tumor karena perluasan
ke esofagus servikal jelas akan membatasi kemampuan ahli bedah endoskopi.
Selain Steiner, Rudert dan Höft77 menggambarkan pengalaman mereka mengelola 29
pasien dengan karsinoma hipofaring menggunakan pendekatan endoskopi. Kecuali dua
pasien (satu T3 dan satu T4), 27 pasien sisanya memiliki tumor T1 dan T2. Dari tumor-
tumor ini, sembilan di antaranya stadium I/II dan 20 di antaranya stadium III/IV Tidak
ada pasien yang menjalani trakeostomi saat operasi. Secara fungsional, tidak ada pasien
yang bertahan hidup yang mengalami masalah bicara atau menelan pada tindak lanjut 5
tahun. Kelangsungan hidup 5 tahun untuk stadium I/II adalah 78%, dan 35% untuk
stadium III/IV. Tidak mengherankan, status nodus merupakan prediktor hasil yang
signifikan; pasien N0 memiliki OS 74%, dan pasien nodus positif memiliki OS 34%.
Kekambuhan lokal terjadi pada 28% pasien. Menariknya, tujuh dari delapan kekambuhan
lokal terjadi di bawah garis sewenang-wenang yang ditarik pada garis interarytenoid.
garis. Metastasis jauh dan primer kedua terjadi masing-masing pada 28% dan 41%
pasien. Para penulis ini menemukan kontrol lokal terbaik dengan tumor dinding faring.
Baru-baru ini, Martin dan rekan89 melaporkan analisis hasil dari 172 pasien dengan tumor
hipofaring yang diobati dengan TLM. Meskipun hubungan antara kohort ini dan yang
dilaporkan oleh Steiner et al.76 tidak jelas dari data, periode waktu dari kedua kohort
tumpang tindih. Kelangsungan hidup bebas kekambuhan 5 tahun dalam penelitian ini
dilaporkan 73% untuk stadium I dan II, 59% untuk stadium III, dan 49% untuk stadium
IVa. Angka-angka ini lebih baik dibandingkan dengan modalitas lain, dengan manfaat
utama yang dilaporkan seperti yang dijelaskan sebelumnya. Sekali lagi, hasil dari teknik
ini perlu evaluasi yang lebih luas tetapi layak mendapat perhatian lebih dekat karena hasil
fungsional yang jelas lebih unggul dan karena tuntutan pasien untuk teknik invasif yang
lebih minimal untuk menangani bahkan kanker stadium lanjut.
Bedah Robotik Transoral. Pembedahan robotik adalah perkembangan yang relatif baru
yang telah diterapkan pada berbagai subspesialisasi bedah dan, dalam dekade terakhir,
untuk bedah THT-kepala dan leher. Hockstein dan rekan 100 adalah yang pertama
menunjukkan kelayakan teknik ini, dan berbagai kelompok sejak itu telah menerapkan
teknologi ini secara khusus untuk pengobatan kanker hipofaring, meskipun dengan
sedikit.101-104 Keuntungan yang diklaim dari teknik ini mirip dengan TLM: kemampuan
untuk melakukan operasi tanpa sayatan eksternal, pelestarian pleksus faring, dan
penurunan waktu untuk kembali ke diet oral. Perbedaan utama antara TORS dan TLM
adalah bahwa dengan TORS, ahli bedah memiliki mobilitas yang meningkat
menggunakan lengan artikulasi yang dapat berputar 360 derajat, serta garis pandang yang
meningkat, dengan kamera yang dapat dimajukan ke dalam rongga mulut untuk
meningkatkan sudut pandang dengan kemampuan untuk menggunakan kamera 30
derajat. Teknik untuk reseksi berbeda dari TLM dalam hal en bloc, bukan sedikit demi
sedikit, reseksi biasanya dilakukan. Selain itu, sebagian besar literatur yang
dipublikasikan menjelaskan penggunaan trakeostomi untuk memaksimalkan akses secara
transoral, meskipun tabung hidung dapat digunakan dalam kasus-kasus tertentu.
Meskipun sebagian besar seri kasus yang diterbitkan hanya melaporkan satu atau dua
pasien yang diobati dengan TORS untuk kanker hipofaring, seri terbesar hingga saat ini
berasal dari Korea Selatan, dengan Park dan rekan 105 melaporkan hasil pada 23 pasien
dengan kanker hipofaring yang berkisar dari lesi T1 hingga T4. Semua pasien menerima
trakeostomi pada saat pembedahan dan berhasil didekannulasi pada rata-rata 5,3 hari
setelah pembedahan; tidak ada pasien yang memerlukan intubasi atau rekannulasi. Dalam
seri ini, penulis melaporkan kelangsungan hidup 3 tahun secara keseluruhan sebesar 89%,
dan kelangsungan hidup bebas penyakit selama 3 tahun adalah 84%, statistik yang
menggembirakan yang pantas untuk dipelajari lebih lanjut melalui uji coba secara acak
dengan periode tindak lanjut yang lebih lama. Sebuah studi berikutnya dari kelompok
yang sama menunjukkan bahwa dalam analisis retrospektif, nonrandomized terhadap 56
pasien, tidak ada perbedaan yang ditemukan dalam kelangsungan hidup secara
keseluruhan dan bebas penyakit selama 3 tahun pada pasien yang menerima TORS
dibandingkan dengan mereka yang menjalani bedah terbuka radikal, yang membuat para
penulis menyimpulkan bahwa TORS adalah alternatif yang layak dan aman untuk bedah
terbuka. Selain itu, dibandingkan dengan kelompok bedah terbuka radikal, kelompok
TORS memiliki waktu yang lebih awal untuk kembali ke diet oral (8 vs 11 hari), waktu
yang lebih rendah untuk dekannulasi dari trakeostomi (7 vs 15 hari), dan lama rawat inap
di rumah sakit yang lebih pendek (26 vs 43 hari).106
Laringektomi Total Dengan Faringektomi Sebagian atau Total. Untuk lesi T3 yang
dinilai tidak sesuai untuk terapi konservasi dan untuk lesi T4 pada hipofaring,
menggabungkan laringektomi standar dengan eksisi dinding piriform yang terlibat
melengkapi operasi ini. Selain itu, laringofaringektomi total (TLP) semakin banyak
digunakan sebagai prosedur penyelamatan untuk kegagalan protokol kemoradiasi.
Gambar 101.8 menunjukkan TLP pasien yang PET-CT-nya ditunjukkan pada Gambar
101.4 setelah terapi kemoradiasi gagal. Rekonstruksi defek ini dengan penutupan primer
dapat dilakukan jika sisa mukosa faring yang memadai tetap ada. Miokutaneus atau
cakupan flap bebas mungkin diperlukan. Komplikasi pasca operasi dapat mencakup
fistula faringokutan dengan tingkat setinggi 40% pada pasien yang sebelumnya diobati
dengan kemoterapi dan/atau iradiasi. 80 Tumor dengan ekstensi inferior yang signifikan
mungkin memerlukan reseksi melingkar dari hipofaring. Reseksi ini, sebagai tambahan
selain laringektomi, meliputi operasi ini. Defek yang tersisa juga memerlukan
pembentukan kembali kontinuitas antara orofaring dan esofagus servikal.

Gambar 101.8 Laringofaringektomi total dari karsinoma sinus piriformis setelah gagal kemoterapi
dan iradiasi. Ulkus di sinus piriformis kiri terlihat.
Faringolaringaringoesofagektomi Total. Prosedur ini diindikasikan untuk pasien
dengan keterlibatan esofagus servikal, baik karena keterlibatan primer atau karena
perluasan regional dari subsitus hipofaringeal. Sedangkan untuk TLP, prosedur ini juga
digunakan pada kasus kegagalan kemoradiasi. Harrison 107 merekomendasikan operasi ini
untuk pasien dengan karsinoma pascakrikoid karena kemungkinan lesi skip
Prosedur ini dimulai setelah selesainya pembedahan leher bilateral yang mencakup
pembedahan kelenjar getah bening paratrakeal dan tiroidektomi total dengan
autotransplantasi paratiroid. TLP dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya, dan
kemudian esofagektomi transhiatal pullthrough dilakukan untuk menyelesaikan reseksi
inferior. Rekonstruksi dilakukan dengan teknik pull-up lambung, interposisi kolon, atau
jejunum supercharged. Morbiditas (20% hingga 60%) dan mortalitas (5% hingga 20%)
signifikan dengan prosedur gabungan ini.83 Esofagektomi hemat laring telah dijelaskan
dalam laporan kasus tertentu untuk lesi yang terbatas pada esofagus servikal.108,109
Terapi Radiasi
Meskipun modalitas ini dibahas secara singkat di sini, bab-bab terpisah dalam teks ini
membahas rincian lebih lanjut tentang kemoterapi, terapi radiasi, dan kemoradiasi
bersamaan. Penggunaan radiasi sebagai terapi modalitas tunggal untuk karsinoma
hipofaring terbatas pada lesi awal, seperti T1 dan tumor T2 yang dipilih. Lesi yang
menguntungkan dianggap sebagai lesi yang tampak eksofitik dan lesi yang terbatas pada
dinding medial sinus piriformis. Leher termasuk dalam bidang radiasi, meskipun
penyelamatan bedah untuk penyakit leher besar mungkin diperlukan.110 Konteks
tambahan di mana modalitas ini dapat digunakan adalah untuk pasien lanjut usia, pasien
yang lemah, pasien dengan lesi lanjut yang menolak perawatan bedah, atau untuk
perawatan paliatif. Komplikasi yang terkait dengan radiasi termasuk mukositis, striktur,
kompromi jalan napas dari edema laring, kondronekrosis, dan disfagia. Perhatikan bahwa
pengenalan intensity-modulated radiotherapy (IMRT) telah secara signifikan mengurangi
efek samping ini.
Selain pengiriman standar dosis radiasi, skema fraksinasi yang diubah telah terbukti
mencapai kontrol lokoregional yang lebih baik pada pasien dengan kanker kepala dan
leher.111 Hal ini pertama kali ditunjukkan dalam uji coba acak Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) 9003 yang besar, di mana skema yang berbeda digunakan. 112
Skema fraksinasi yang diubah terdiri dari dua jenis umum. Yang pertama adalah
hiperfraksinasi, yang menghasilkan dosis total yang lebih tinggi dengan memberikan
fraksi yang lebih kecil lebih sering, biasanya dua kali sehari, tanpa menyebabkan
komplikasi yang lebih terlambat. Yang kedua adalah fraksinasi yang dipercepat, yang
memperpendek waktu pengobatan secara keseluruhan dan berupaya mencapai dosis
keseluruhan yang sama dengan fraksinasi standar. Dalam studi oleh Fu dan rekan kerja, 112
baik hiperfraksionasi dan fraksinasi yang dipercepat dengan dorongan yang bersamaan
menunjukkan kontrol lokoregional yang meningkat secara signifikan tetapi tidak
menunjukkan perbedaan dalam OS dibandingkan dengan pengobatan standar; dan dalam
semua skema fraksinasi yang dipercepat, reaksi merugikan akut meningkat. Tergantung
pada lengan, antara 11% dan 15% pasien dalam percobaan ini memiliki tumor primer
hipofaring. Dengan demikian penggabungan teknik-teknik ini dalam penggunaan terapi
radiasi untuk penyembuhan atau sebagai pengobatan pasca operasi merupakan kemajuan
lebih lanjut untuk mengobati pasien kanker kepala dan leher.
Kemoterapi
Regimen kemoterapi untuk kanker kepala dan leher stadium lanjut yang tidak dapat
dioperasi dimulai pada tahun 1970-an. Pada tahun 1980-an, ditemukan bahwa cisplatin
dan 5-FU mampu menghasilkan sejumlah besar penanggap parsial dan lengkap.113 Data
ini ditambah dengan deskripsi menarik dari Ensley dan rekan114 bahwa kemosensitivitas
adalah prediktor radiosensitivitas. Pada akhirnya, hal ini mengarah pada studi penting
Veterans Affairs tentang pelestarian laring.115 Saat ini, kemoterapi tidak digunakan untuk
mengobati karsinoma hipofaring dan esofagus servikal sebagai pengobatan tunggal
kecuali pada kasus pengobatan paliatif. Untuk semua SCC kepala dan leher, respons
terbaik adalah terhadap senyawa berbasis platinum, seperti cisplatin atau karboplatin.
Selain itu, 5-FU, metotreksat, leukovorin, mitomisin C, dan taksan telah digunakan.
Beberapa komplikasi utama dari 5-FU dan cisplatin yang umum didapay termasuk
gangguan pendengaran, mukositis, myelosupresi, dan neuropati perifer.
Lefebvre dan rekan67 menerbitkan studi prospektif dan acak pertama untuk mengevaluasi
preservasi laring untuk karsinoma hipofaring. Protokol mereka melibatkan kemoterapi
infusional yang terdiri dari cisplatin dan 5-FU diikuti oleh endoskopi untuk menilai
respons tumor. Setelah dua atau tiga siklus, responden lengkap melanjutkan untuk
menerima radiasi definitif, dan pasien yang tersisa menjalani operasi konvensional. Para
penulis menyimpulkan bahwa terapi radiasi primer dengan kemoterapi induksi setara
dengan operasi primer berdasarkan kelangsungan hidup 3 dan 5 tahun.
Kemoradioterapi Bersamaan
Modalitas kombinasi ini mencoba menggabungkan efek toksik dari kedua agen ini pada
sel kanker untuk mencapai manfaat terapeutik. Kemoterapi bersamaan juga berpotensi
meradiosensitisasi sel tumor selain efek toksik langsungnya. Pendekatan ini
menggunakan berbagai kombinasi cisplatin, 5-FU, taxanes/taxol, dan hidroksiurea
bersamaan dengan iradiasi. Salah satu efek yang tidak diinginkan dari terapi bersamaan
adalah peningkatan toksisitas yang signifikan pada pasien. Seperti yang disebutkan
sebelumnya, ini termasuk neutropenia, trombositopenia, mukositis, mual, disfagia dengan
kebutuhan tabung makanan, gagal ginjal, reaksi kulit, chondronecrosis, kompromi jalan
napas, dan kematian. Lee dan rekan117 menemukan bahwa striktur hipofaring atau
esofagus bagian atas terjadi pada 19% pasien (41/199) yang menjalani kemoradiasi
bersamaan dan bahwa hipofaring primer merupakan faktor risiko yang signifikan untuk
mengembangkan komplikasi ini.
Dalam meta-analisis yang dilaporkan oleh Pignon dan rekan, 118 manfaat yang signifikan
dari kemoradiasi bersamaan diamati; namun, faktor perancu yang signifikan adalah
heterogenitas antara uji coba. Beberapa uji coba Fase III telah mencoba untuk
menggunakan kemoradiasi bersamaan dalam pengobatan kanker kepala dan leher
stadium lanjut secara lokal.116,119 Biasanya, kanker hipofaring dan esofagus servikal telah
dikelompokkan dengan subsitus lainnya.120,121 Selain protokol bersamaan, beberapa
peneliti telah memperluas protokol kemoterapi induksi untuk kanker kepala dan leher
stadium lanjut.122 Temuan ini sekarang menjadi beberapa dasar utama untuk protokol
kemoterapi dan radioterapi gabungan untuk kanker hipofaring. Bab 102 memberikan
rincian lebih lanjut tentang kemoradioterapi untuk keganasan hipofaring dan esofagus
servikal.
PENANATALAKSANAAN LEHER
Pengendalian metastasis regional merupakan komponen penting dari pengelolaan tumor
hipofaring dan esofagus servikal. Drainase limfatik yang kaya dan persentase tumor yang
tinggi yang mewakili penyakit metastasis regional pada kanker hipofaring membuat hal
ini sangat penting dalam subsitus tumor ini (lihat Gambar 101.2). Penatalaksanaan
cekungan limfatik regional dapat dibagi antara diseksi leher elektif (untuk leher stadium
N0) dan diseksi leher terapeutik (untuk leher N+). Untuk leher dengan kelenjar getah
bening positif, penatalaksanaan saat ini adalah untuk mengobati keduanya, baik dengan
radiasi yang diikuti dengan operasi penyelamatan jika perlu atau dengan operasi yang
diikuti dengan radiasi. Untuk leher ipsilateral yang mendapat stadium N0, bukti kuat
untuk mengobati kedua sisi leher untuk semua kecuali lesi yang sangat awal, di mana
diseksi leher unilateral saja mungkin memadai. Jenis-jenis diseksi leher dibahas dalam
Bab 118.
Banyak penelitian menunjukkan signifikansi prognostik metastasis kelenjar getah bening
pada karsinoma hipofaring. Shah dan rekan123 mengamati bahwa nodus leher positif
merupakan indikator prognostik yang buruk pada pasien karsinoma hipofaring. Dalam
rangkaian 104 pasien mereka yang N0 pada saat presentasi, 61 menjalani diseksi leher
radikal dan 36 tidak. Node positif pada 25 pasien (41%) yang menjalani diseksi leher.
Dalam membandingkan kelangsungan hidup dengan pasien-pasien yang kelenjar getah
beningnya negatif setelah diseksi leher, kelangsungan hidup 5 tahun secara signifikan
lebih baik pada kelompok N0 patologis (50% vs 32%). Tidak jelas apakah stadium tumor
dikontrol untuk kelompok-kelompok ini, dan ada kemungkinan bahwa kelompok node-
negatif terdiri dari penyakit stadium awal. Namun, jelas bahwa nodus positif pada kanker
hipofaring berdampak negatif terhadap prognosis. Lefebvre dan rekan124 mengkonfirmasi
data ini dengan memeriksa status kelenjar getah bening dalam serangkaian besar pasien
yang dirawat di Centre Oscar Lambret antara tahun 1974 dan 1983. Hampir 70% dari
pasien-pasien ini menunjukkan metastasis servikal yang dapat diraba. Sekali lagi, korelasi
yang signifikan antara prognosis dan status kelenjar getah bening (N0 vs N+) telah
ditetapkan.
Untuk lebih memahami signifikansi prognostik ini, Shah125 meninjau catatan 1081 pasien,
126 di antaranya memiliki primer hipofaring. Semua nodus positif okultisme dalam
penelitian ini berada di Tingkat II dan III. Menariknya, dalam kelompok diseksi leher
terapeutik, kelima tingkat ditemukan memiliki kelenjar getah bening yang terlibat dengan
tumor. Berdasarkan penelitian ini, Shah125 merekomendasikan diseksi leher Level II, III,
dan IV untuk pasien N0 dan diseksi leher Level I hingga V yang komprehensif untuk
pasien dengan nodus positif. Candela et al.126 mengkonfirmasi temuan ini pada kelompok
pasien kanker hipofaring yang lebih besar dan sekali lagi sampai pada kesimpulan bahwa
leher N0 harus dirawat secara elektif untuk mengangkat Level II hingga IV, dan leher N+
harus menjalani diseksi leher yang komprehensif.
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa pasien dengan leher N0 akan memiliki
metastasis kelenjar getah bening yang tersembunyi. Byers dan rekan127 melaporkan
terjadinya metastasis okultisme pada pembedahan leher elektif dari pasien dengan kanker
di berbagai lokasi di kepala dan leher. Hanya tiga pasien yang N0 dengan tumor sinus
piriformis T1/T2, dan dua di antaranya memiliki metastasis okultisme. Kelompok T3/T4
memiliki 16 dari 29 pasien (55,2%) dengan metastasis okultisme. Buckley dan
MacLennan128 secara prospektif memeriksa 16 spesimen diseksi leher yang N0 dari tumor
hipofaring primer dengan teknik pengambilan sampel yang cermat dari semua tingkat
nodal. Subset tumor ini adalah bagian dari serangkaian kanker yang lebih besar yang
diperiksa dengan cara yang sama. Mereka menemukan bahwa 9 dari 16 (56%) dari
spesimen diseksi leher hipofaring menyimpan endapan metastasis yang tersembunyi,
meskipun tahap T tidak secara khusus diberikan untuk leher positif. Beberapa deposit
tumor yang tersembunyi ini berada di nodus sekecil 3 mm. Baik studi Byers dan Buckley
menggambarkan tingginya tingkat metastasis okultisme karsinoma hipofaring. Studi-studi
ini, dikombinasikan dengan studi Shah dan rekan, mendukung gagasan diseksi Level II
hingga IV selektif pada pasien dengan stadium leher N0.
Meskipun sebagian besar data dalam literatur tidak membahas jalur drainase lainnya,
nodus retropharyngeal dan paratrakeal Level VI juga merupakan bagian dari drainase
eselon primer. Pengangkatan nodus-nodus ini bersamaan dengan nodus rantai jugularis
didukung oleh berbagai penelitian. Buckley dan MacLennan128 menunjukkan bahwa ada
nodus positif pada leher N0 di Level VI, tetapi tidak ada rincian yang diberikan mengenai
apa yang menjadi primer atau stadium tumor apa yang menghasilkan nodus ini.
Harrison129 melakukan bagian serial spesimen laringofaringektomi dan menunjukkan
bahwa saluran limfatik menembus membran krikotiroid dan mengalir ke kelenjar getah
bening paratrakeal. Dengan demikian, dia berpendapat bahwa tiroidektomi total dengan
diseksi nodus paratrakeal sangat penting dalam pengelolaan tumor ini. Weber dan rekan 130
menganalisis 141 pasien dari MD Anderson Cancer Center yang menjalani diseksi
kelenjar getah bening paratrakeal untuk kanker esofagus laring, hipofaring, atau servikal.
Dari pasien dengan primer esofagus servikal, 10 dari 14 (71,4%) memiliki metastasis di
kelenjar getah bening ini, dan 3 dari 36 (8,3%) primer hipofaring memiliki kelenjar getah
bening positif. Kelangsungan hidup berkurang secara signifikan pada pasien dengan
nodus paratrakeal positif. Berdasarkan temuan ini, para penulis ini merekomendasikan
diseksi nodus paratrakeal pada semua pasien dengan primer di lokasi ini.
Kelenjar getah bening retrofaringeal tidak umum ditangani pada SCC hipofaring dan
esofagus servikal, dan hanya sedikit penelitian yang membahas pengelolaan kelenjar
getah bening ini. McLaughlin dan rekan131 menganalisis CT dan MRI pra-perawatan
untuk adenopati retrofaringeal pada pasien dengan kanker kepala dan leher. Tumor
dinding faring memiliki insiden 19% adenopati di daerah ini. Sebagai sebuah kelompok,
tingkat kekambuhan regional tertinggi pada pasien dengan adenopati retrofaringeal.
Hasegawa dan Matsuura132 menemukan bahwa 8 dari 13 (62%) pasien kanker
hipofaring memiliki metastasis limfatik retropharyngeal. Amatsu dan rekan 133 juga
melakukan pembedahan nodus retropharyngeal pada 82 pasien dengan karsinoma
hipofaring dan esofagus servikal. Enam belas dari 82 pasien (20%) memiliki kelenjar
getah bening positif yang diidentifikasi di retrofaring. Dengan demikian, para penulis ini
merekomendasikan diseksi nodus retropharyngeal bilateral pada semua pasien dengan
kanker hipofaring dan esofagus servikal. Wu dan rekan134 menunjukkan bahwa pasien
dengan peningkatan jumlah dan ukuran kelenjar getah bening servikal metastatik, mereka
yang memiliki metastasis kelenjar getah bening bilateral, dan mereka yang memiliki
tumor dinding faring, semuanya berada pada peningkatan risiko metastasis nodus
retrofaringeal. Terlepas dari data ini, pendekatan standar tidak termasuk diseksi nodus ini,
meskipun mereka tercakup dalam bidang radiasi. Sebuah laporan kasus baru-baru ini
menyoroti keterlibatan kelenjar getah bening retrofaringeal pada kanker hipofaring dan
penggunaan PET-CT yang menyatu dalam evaluasi pra-perawatan.135
Pengobatan leher kontralateral N0 pada karsinoma hipofaring telah dibahas oleh sejumlah
kecil penelitian. Marks dan rekan136 menemukan risiko pengembangan metastasis
kontralateral tidak terkait dengan ukuran tumor; bahwa metastasis kontralateral hadir atau
berkembang pada 13% tumor sinus piriformis; dan akhirnya, bahwa risiko metastasis
kontralateral lebih tinggi pada pasien dengan penyakit ipsilateral yang dapat diraba.
Namun, Johnson dan rekan137 membandingkan metastasis nodal regional pada tumor
dinding piriform medial versus lateral dan menemukan tingkat metastasis kontralateral
yang secara signifikan lebih tinggi pada tumor berbasis medial. Para penulis ini
merekomendasikan diseksi leher bilateral untuk tumor dinding piriform medial dan
diseksi leher unilateral untuk tumor dinding piriform lateral. Buckley dan MacLennan 128
meneliti lebih lanjut pertanyaan ini dalam penelitian mereka. Untuk leher N+, tiga dari
tiga pasien memiliki nodus positif di leher kontralateral. Menariknya, pada kasus N0, 7
dari 15 leher kontralateral (47%) positif untuk karsinoma okultisme di kelenjar getah
bening. Penyakit ini selalu berada di Tingkat II sampai IV atau VI dan tidak pernah di
Tingkat I atau Tingkat V. Kecuali untuk penelitian ini, data terbatas pada pengobatan
leher kontralateral pada karsinoma hipofaring. Pilihan untuk merawat leher kontralateral
pada sebagian besar kasus akan langsung karena begitu banyak pasien yang datang
dengan penyakit lanjut. Radiasi pasca operasi secara rutin diberikan untuk mengobati
kedua sisi leher jika penyebaran ekstrakapsular terbukti, atau jika lebih dari satu kelenjar
getah bening terlibat.
KUALITAS HIDUP
Meskipun kelangsungan hidup adalah ukuran penting dari keberhasilan terapi untuk
semua kanker kepala dan leher, persepsi pasien tentang kualitas hidupnya (QOL) setelah
terapi juga merupakan ukuran penting. Karena kemoterapi, radiasi, dan pilihan
rekonstruksi telah memajukan pengelolaan penyakit-penyakit ini, pertanyaan tentang
persepsi pasien tentang kehidupan mereka setelah perawatan telah menjadi pertanyaan
yang paling baik ditangani oleh studi QOL. Beberapa alat ukur yang divalidasi ada untuk
evaluasi QOL (ditinjau oleh Ringash dan Bezjak 138). Studi yang terbatas pada QOL pada
pasien dengan karsinoma hipofaring atau esofagus servikal tidak tersedia. Namun,
beberapa penelitian telah melaporkan QOL pada pasien dengan kanker kepala dan leher
stadium lanjut, yang subsetnya termasuk karsinoma hipofaring. 139-141 Keterbatasan utama
dalam penelitian ini adalah jumlah pasien, yang menghambat ekstrapolasi. Misalnya,
dalam evaluasi prospektif besar dari semua situs untuk QOL, Weymuller dan rekan 142
melaporkan 14 pasien sebelum pengobatan dan empat setelah pengobatan yang memiliki
primer di hipofaring. Mereka menyimpulkan bahwa sulit untuk melakukan jenis studi ini
dari satu institusi karena signifikansi statistik tidak dapat dicapai berdasarkan jumlah
yang terbatas dan karena bias seleksi.142,143
Studi tentang QOL pada pasien kanker laring yang diobati dengan protokol penyelamatan
organ memberikan hasil yang mungkin dapat diterapkan pada pasien kanker hipofaring.
Terrell dan rekan144 mengevaluasi QOL pada pasien yang masih hidup dari Veterans
Affairs Laryngeal Cancer Study. Empat ukuran yang berbeda digunakan untuk
memeriksa pasien dari kelompok pembedahan/iradiasi atau kelompok
kemoterapi/iradiasi. Perbedaan yang diidentifikasi termasuk skor yang lebih baik untuk
kelompok kemoradiasi dalam skor nyeri tubuh dan dalam domain kesehatan mental.
Semua skor lainnya setara. Anehnya, membandingkan skor domain bicara pada pasien
yang menjalani laringektomi versus mereka yang memiliki laring utuh tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan. Weymuller143 dan Deleyiannis145 dan rekan-
rekan mereka mengkonfirmasi data ini dan melaporkan bahwa keterbatasan fungsional
yang dikenakan oleh laringektomi tidak mempengaruhi QOL secara keseluruhan. Dengan
demikian, meskipun protokol penyelamatan organ mungkin tampak secara intuitif lebih
unggul dalam hal QOL pasien, data ini menunjukkan bahwa QOL secara keseluruhan
mungkin tidak terpengaruh oleh laringektomi.
TLM dapat menawarkan QOL yang lebih baik dibandingkan dengan radiasi definitif pada
pasien tertentu. Lee dan rekan146 melakukan studi cross-sectional di Taiwan terhadap 87
pasien yang dirawat antara tahun 2005 dan 2009. Tujuh belas diobati dengan TLM plus
radiasi, dibandingkan dengan 27 yang diobati dengan kemoradiasi bersamaan saja dan 43
yang menjalani operasi terbuka radikal dengan radiasi ajuvan atau kemoradiasi. Para
penulis mencatat bahwa pasien yang memiliki TLM melaporkan peningkatan fungsi
emosional, fungsi sosial, dampak keuangan, dan gangguan tidur - yang diukur oleh
European Organization for the Research and Treatment of Cancer QLQ-C30 dan
kuesioner QLQ-H&N35 - serta peningkatan kemampuan makan dan kontak sosial dan
penurunan batuk.
Meskipun frekuensi studi QOL telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir, yang
mencerminkan pengakuan akan pentingnya komponen perawatan pasien pasca-
penatalaksanaan ini, hanya sedikit penelitian luas yang muncul yang secara khusus
menangani karsinoma hipofaring atau esofagus servikal. Penggabungan instrumen QOL
dalam uji coba prospektif di masa depan pada pasien yang diobati dengan terapi
konvensional atau terapi pengawetan organ diperlukan.
KESIMPULAN
Bab ini merangkum anatomi, epidemiologi, presentasi klinis, stadium, dan manajemen
kompleks pasien dengan neoplasma hipofaring dan esofagus servikal. Kelangsungan
hidup pasien-pasien ini buruk dibandingkan dengan semua situs lain di kepala dan leher.
Namun, dengan kemajuan dalam teknik rekonstruksi, protokol preservasi organ, dan
teknik bedah invasif minimal baru, pilihan yang lebih baik tersedia untuk pasien. Pada
akhirnya, uji coba multiinstitusional prospektif diperlukan untuk menggambarkan terapi
optimal untuk masing-masing pasien. Kemajuan dalam penelitian hasil akan terus
menambah data tentang stadium tumor dan akan menghasilkan pemahaman yang lebih
baik tentang QOL dan angka kelangsungan hidup. Studi-studi ini pada akhirnya akan
memperbaiki prognosis buruk saat ini dari pasien dengan keganasan hipofaring dan
esofagus servikal.
 Tumor Ganas Laring
Abstrak
Bab mengenai tumor ganas laring berisi kerangka kerja menyeluruh untuk memahami
diagnosis dan penatalaksanaan kanker laring. Sekitar 85-95% kanker laring berupa jenis
karsinoma sel skuamosa. Anatomi laring yang berkaitan dengan pertumbuhan dan
penyebaran kanker laring serta implikasinya untuk manajemen bedah dibahas. Teknik
bedah, terapi radiasi, dan strategi preservasi organ menggunakan kombinasi radioterapi
dan kemoterapi diuraikan. Penatalaksanaan terbagi menjadi keganasan supraglotis dan
glotis karena kedua tumor ini memiliki pertumbuhan dan penyebaran yang berbeda ke
limfatik serviks. Varian karsinoma sel skuamosa dan keganasan laring yang tidak umum
dibahas. Bab ini diharapkan dapat menjadi gambaran dalam cakupan pembahasan yang
lebih mendalam mengenai bedah konservasi laring, bedah mikro laser transoral, bedah
robotik, laringektomi total, terapi radiasi, dan rehabilitasi vokal setelah laringektomi.
Kata kunci
Neoplasma laring, laringektomi, kanker kepala dan leher, diseksi leher, preservasi organ
laring
POIN PENTING
 Karsinoma sel skuamosa (SCC) menyumbang 85% hingga 95% dari tumor laring
ganas.
 Tembakau dan alkohol merupakan dua faktor risiko utama dalam perkembangan
SCC laring.
 Di Amerika Serikat, SCC laring lebih sering terjadi di glotis daripada di
supraglotis. SCC subglotis jarang terjadi.
 Preservasi laring dapat dicapai pada beberapa kasus dengan prosedur operasi
konservasi laring (laringektomi parsial), radioterapi, atau kemoradioterapi.
 SCC laring stadium dini (stadium I dan II) umumnya diobati dengan terapi
modalitas tunggal, baik pembedahan atau radioterapi.
 SCC laring stadium lanjut (stadium III dan IV) umumnya diobati dengan terapi
modalitas gabungan.
  Laringektomi parsial endoskopik (bedah mikro laser transoral) memiliki hasil
onkologis yang serupa dengan laringektomi parsial terbuka dengan morbiditas
fungsional yang lebih sedikit.
 Laringektomi total merupakan prosedur bedah baku emas untuk pengobatan SCC
laring stadium lanjut.
 Kemoradioterapi bersamaan dalam protokol preservasi organ yang jika dilakukan
dengan benar dapat menjadi pengobatan non-bedah yang paling efektif untuk
SCC laring stadium lanjut.
 Stadium penyakit merupakan faktor prediktif prognosis yang paling penting,
dengan stadium nodal yang bersifat lebih signifikan daripada stadium tumor.

Kanker laring adalah keganasan kedua yang paling umum dari saluran
aerodigestif atas (UADT), dan lebih dari 13.150 kasus dilaporkan setiap tahun di Amerika
Serikat. Meskipun berbagai macam keganasan dapat terjadi di laring, 85% sampai 95%
keganasan laring berupa karsinoma sel skuamosa (SCC) yang muncul dari lapisan epitel
laring. Keberhasilan penatalaksanaan keganasan laring membutuhkan diagnosis yang
akurat, stadium, penilaian keinginan pasien, dan pemilihan pengobatan yang paling tepat
untuk masing-masing pasien dengan pengawasan pasca perawatan yang ketat. Pilihan
pengobatan telah berkembang dan menjadi lebih kompleks karena prosedur bedah baru
telah dikembangkan, modalitas terapi radiasi lanjutan (RT) telah berevolusi, dan obat
kemoterapi baru telah tersedia. Perawatan ini masih memiliki morbiditas yang signifikan
dan menimbulkan efek samping pada kualitas suara, integritas saluran napas, dan fungsi
menelan. Dalam beberapa dekade terakhir, banyak upaya telah dilakukan untuk
mengembangkan strategi terapeutik untuk mempertahankan laring secara anatomis dan
fungsional menggunakan RT, operasi konservasi laring, dan kemoradioterapi (CRT). Saat
ini, teknik-teknik tersebut menjadi alat penting dalam armamentarium ahli onkologi
kepala dan leher. Bab ini berfokus pada prinsip-prinsip diagnosis, evaluasi, dan
pengobatan SCC laring. Keganasan sel nonskuamosa membentuk subset keganasan laring
yang kecil tetapi penting dan juga dibahas secara rinci. Rincian teknik bedah yang lebih
spesifik dibahas dalam bab-bab berikutnya.
ANATOMI DAN EMBRIOLOGI
Pengetahuan rinci tentang embriologi dan anatomi laring diperlukan untuk
memahami pola penyebaran kanker laring dan perilaku klinisnya. Pola penyebaran tumor
di dalam laring dipandu oleh ligamen, membran jaringan ikat, dan kartilago utama laring
yang mengandung penyebaran tumor, serta oleh ruang jaringan lunak di dalam laring
yang berfungsi sebagai jalur penyebaran tumor, baik di dalam maupun di luar laring.
Drainase limfatik dari tiga daerah laring berbeda, dan oleh karena itu risiko metastasis ke
kelenjar getah bening regional, metastasis kontralateral, dan nodus eselon satu bervariasi
sesuai dengan lokasi tumor primer. Karakteristik perilaku tumor ini dapat dijelaskan
dengan perkembangan embriologi laring.
Embriologi
Perkembangan embriologi laring memengaruhi pola penyebaran metastatik
kanker laring. Laring supraglotis berasal dari primordium bukofaringeal, yang
berkembang dari lengkungan cabang ketiga dan keempat. Glotis dan subglotis berasal
dari primordium trakeobronkial dari lengkung cabang keenam dan dibentuk oleh
penyatuan alur lateral yang berkembang di setiap sisi primordium trakeobronkial. Analog
dengan embriologi, laring memiliki suplai darah ganda dan drainase limfatik. Supraglotis
disuplai oleh arteri laring superior dari arteri tiroid superior, dan drainase limfatiknya
mengikuti pembuluh ini ke selubung karotis untuk mengalir ke nodus rantai serviks yang
dalam di Tingkat II dan III. Glotis dan subglotis disuplai oleh arteri laring inferior yang
berasal dari arteri tiroid inferior, dan sama halnya, drainase limfatik dari kedua regio ini
mengikuti arteri ini untuk mengalir ke prelaringeal dan pretrakheal (Level VI) sebelum
mencapai rantai nodus servikal dalam di Tingkat IV.
Glotis dibentuk oleh struktur berpasangan yang menyatu di garis tengah. Limfatik
mengalir secara unilateral dan lipatan vokal memiliki limfatik yang sedikit; oleh karena
itu kanker glotis harus menginvasi secara mendalam sebelum mendapatkan akses ke
saluran limfatik. Faktor-faktor ini menjelaskan insiden metastasis limfatik yang lebih
rendah pada SCC glotis dan kecenderungan metastasis unilateral. Karena supraglottis
terbentuk tanpa penyatuan garis tengah, limfatiknya mengalir secara bilateral.
Peningkatan kemungkinan metastasis limfatik bilateral dari karsinoma supraglotis
dianggap berasal dari faktor embriologik ini. Pressman dan rekannya mencatat bahwa
tingkat inferior injeksi supraglotis adalah korda vokal palsu inferior; ventrikel tersebut
berfungsi sebagai penghalang anatomi yang menghentikan aliran lebih lanjut dari
pewarna.
ANATOMI
Deskripsi lengkap tentang anatomi laring berada di luar cakupan bab ini, sehingga
pembahasan berikut ini terbatas pada deskripsi batas-batas laring, kompartemennya, dan
drainase limfatiknya. Kerangka laring dibentuk oleh tiga kartilago yang tidak
berpasangan — epiglotis, tiroid, dan krikoid — dan kartilago arytenoid yang
berpasangan. Batas superior laring terdiri dari ujung dan margin lateral epiglotis dan tepi
superior lipatan aryepiglottic. Batas anterosuperior dibentuk oleh permukaan lingual
epiglotis suprahyoid dan ligamentum hyoepiglotis, yang membentuk batas superior ruang
preepiglotis. Batas anterior laring dibentuk oleh membran tirohyoid dan kartilago tiroid di
supraglotis, kartilago tiroid di glotis, dan membran krikotiroid dan arkus anterior
kartilago krikoid di subglotis. Batas inferior laring ditentukan oleh bidang horizontal,
yang melewati tepi inferior kartilago krikoid. Batas posterior dan lateral laring terdiri dari
permukaan laring lipatan aryepiglottic, kartilago arytenoid, ruang interarytenoid, dan
permukaan posterior ruang subglotis, yang didefinisikan sebagai mukosa yang menutupi
permukaan kartilago krikoid.

Gambar 105.1 Klasifikasi lesi laring berdasarkan lokasi anatomi yang terlibat.
Laring dibagi menjadi tiga bagian: supraglotis, glotis, dan subglotis (Gbr. 105.1).
Pembagian ini mencerminkan struktur embriologis laring dan hambatan anatomis untuk
penyebaran kanker laring yang diuraikan sebelumnya. Sistem stadium
tumor/node/metastasis (TNM) selanjutnya membagi supraglotis dan glotis laring menjadi
beberapa subsitus, yang digunakan untuk menentukan stadium T. Supraglotis terdiri dari
epiglotis suprahyoid dan infrahyoid, baik permukaan lingual maupun laring; permukaan
laring lipatan aryepiglottic; aritenoid; dan pita suara palsu. Batas antara epiglotis
suprahyoid dan infrahyoid adalah bidang horizontal yang melewati tulang hyoid.
Pemisahan ini penting karena epiglotis infrahyoid berkomunikasi secara anterior dengan
ruang preepiglotis (PES), sedangkan epiglotis suprahyoid tidak. Batas inferior supraglotis
adalah bidang horizontal melalui batas lateral ventrikel pada pertemuannya dengan
permukaan superior pita suara sejati. Glotis terdiri dari pita suara sejati, baik permukaan
superior maupun inferior, dan termasuk komisura anterior dan posterior. Batas inferior
glotis adalah bidang horizontal 1 cm di bawah batas inferior supraglotis, yang
didefinisikan sebagai batas lateral ventrikel pada pertemuannya dengan permukaan
superior pita suara. Subglotis memanjang dari batas inferior glotis ke tepi inferior
kartilago krikoid; tidak dibagi lebih lanjut menjadi subsitus manapun.
Terdapat ragam lapisan mukosa laring di tiga daerah. Sebagian besar epitel
supraglottis merupakan jenis kolumnar pseudostratifikasi, kecuali di tepi lipatan
aryepiglottic dan batas lateral epiglotis, yang merupakan epitel skuamosa berlapis.
Mukosa supraglotis memiliki banyak kelenjar mukosa dan pembuluh limfatik. Pita suara
memiliki struktur yang unik: epitel skuamosa berlapis menutupi lamina propria tiga lapis
yang terdiri dari lapisan superfisial, menengah, dan dalam. Lapisan menengah dan dalam
dari lamina propria membentuk ligamentum vokalis, yang membentuk batas atas conus
elasticus dan terinterdigitasi dengan otot vokalis. Glotis memiliki sedikit pembuluh
limfatik. Subglottis dilapisi oleh epitel kolumnar pseudostratifikasi, yang berdekatan
dengan kartilago krikoid dan membran krikotiroid.
Gambar 105.2 Gambaran posterior oblique laring yang menunjukkan pertemuan ruang preepiglotis
dan paraglotis.

Gambar 105.3 (A) Spesimen laringektomi total dengan karsinoma supraglotis yang sangat invasif
yang timbul dari pita suara palsu. (B) Bagian sagital menunjukkan kanker mengisi ruang paraglotis
tanpa menembus ligamentum hyoepiglotis (tanda panah).

Gambar 105.4 (A) Karsinoma pada permukaan laring epiglotis infrahyoid dengan invasi ke dalam
ruang preepiglotis (panah besar). Perhatikan foramina pada tulang rawan epiglotis (panah kecil). (B)
Gambaran menunjukkan kerusakan epiglotis dan tumor melampaui foramina secara inferior.
 Kartilago laring, ligamentum hipoepiglotis, membran tirohyoid, membran
kuadrangular, conus elasticus, komisura anterior, dan membran krikotiroid membentuk
penghalang alami terhadap penyebaran tumor. Di dalam laring, PES dan ruang paraglotis
(PGS) menyediakan jalur untuk penyebaran tumor laring (Gambar 105.2). Batas-batas
PES adalah anterior, kartilago tiroid dan membran tirohyoid; superior, tulang hyoid,
ligamentum hipoepiglotis, dan valleculae; dan posterior, permukaan anterior kartilago
epiglotis dan ligamentum tiroepiglotis; secara lateral, PES terbuka dan berkesinambungan
dengan masing-masing dari dua ruang paraglotis. PES mengandung jaringan adiposa dan
areolar yang sering diinvasi oleh tumor, karena kartilago epiglotis memiliki beberapa
fenestrasi kecil yang dapat dilalui oleh sel kanker yang muncul dari epiglotis infrahyoid.
Pada bagian superior, ligamentum hipoepiglotis berfungsi sebagai penghalang terhadap
penyebaran tumor ke dasar lidah (Gbr. 105.3). Limfatik PES mengalir melalui membran
thyrohyoid dan menyebar ke kelenjar getah bening di kedua sisi leher, terutama di Level
II dan III (Gambar 105.4). Tumor supraglotis dengan keterlibatan PES digolongkan
sebagai lesi T3.

Gambar 105.5 Dimensi ruang paraglotis yang terletak di antara mukosa laring dan kerangka tulang
rawannya.
 Gambar 105.6 Karsinoma supraglotis T3 ini meluas ke glotis melalui ruang paraglotis. Perhatikan
perluasan di bawah dasar ventrikel (panah) dengan pelebaran ruang paraglotis (hematoxylin-eosin,
bagian besar koronal).
PGS terletak di daerah lateral lipatan vokal sejati dan palsu dan meluas ke lateral
kartilago tiroid (Gbr. 105.5). Batas-batas setiap PGS adalah secara medial (dari superior
ke inferior), membran kuadrangular, ventrikel laring, dan conus elasticus; secara lateral,
kartilago tiroid anterior dan mukosa dinding medial sinus piriformis di posterior; dan
secara inferolateral, membran krikotiroid. Secara anterior, setiap PGS bersambungan
dengan PES, dan tumor dapat menyebar sepanjang jalur ini (lihat Gambar 105.2).
Keterlibatan PGS baik pada tumor glotis atau supraglotis digolongkan sebagai T3 dan
dikatakan signifikan, karena PGS yang meluas, diartikan sebagai tumor dalam ruang ini
dapat menyebar hingga melibatkan salah satu atau semua dari tiga regio laring (Gbr.
105.6).
Bedah konservasi laring dilakukan atas dasar teori kompartementalisasi laring,
yang berevolusi dari karya Frazer, Pressman dan rekan, serta Tucker dan Smith. Pressman
dan rekannya menemukan bahwa derivasi embriologik yang terpisah ini menjelaskan
mengapa tumor supraglottis berukuran besar tidak menyebar melintasi ventrikel laring ke
pita suara. Dalam percobaan menggunakan pewarna vital submukosa dan radioisotop,
mereka juga mencatat bahwa tingkat inferior injeksi supraglotis adalah pita suara palsu
inferior; ventrikel merupakan penghalang anatomis untuk aliran pewarna yang lebih
rendah dan dengan demikian dikonfirmasi sebagai penghalang penyebaran tumor.
Dengan menggunakan hewan, mayat, dan bagian serial seluruh organ dari spesimen
tumor manusia, Tucker dan Smith menegaskan bahwa penghalang jaringan elastis di
dalam laring menjelaskan temuan studi pewarna. Meskipun studi ini mengkonfirmasi
kompartementalisasi laring, dan secara klinis, tumor supraglotis jarang diamati
menyerang glotis (dan sebaliknya), tidak ada penghalang anatomi sejati yang
memisahkan supraglotis dari glotis.
Kanker Transglotis
Tumor transglotis merupakan bagian penting dari tumor laring dengan perilaku agresif
dan risiko tinggi metastasis limfatik. Istilah transglotis pertama kali digunakan oleh
McGavran dan rekannya pada tahun 1961. Istilah tersebut tidak digunakan dalam sistem
stadium American Joint Commission on Cancer (AJCC) dan didefinisikan oleh Kirchner
dan rekannya sebagai tumor yang melintasi ventrikel dalam arah vertikal. LeRoux-Robert
mungkin pertama kali menggambarkan jenis kanker ini, mengusulkan bahwa tempat
asalnya adalah ventrikel dan merupakan satu-satunya tumor yang menginvasi daerah
supraglotis dan subglotis. Kirchner dan rekannya telah menunjukkan bahwa tumor
transglotis tidak selalu berasal dari ventrikel. Tumor dapat menjadi transglotis dalam
empat cara: (1) dengan melintasi ventrikel secara langsung, (2) dengan melintasi
komisura anterior, (3) dengan menyebar melalui ruang paraglottic, atau (4) dengan
menyebar sepanjang kartilago arytenoid posterior ke ventrikel. Bentuk penyebaran yang
terakhir tidak memprediksi invasi yang dalam; dalam seri Kirchner dari 50 tumor
transglotis yang dipelajari dalam preparat seluruh organ, tidak satu pun dari delapan
tumor dengan penyebaran transglotis sepanjang arytenoid menunjukkan invasi kartilago
laring. Dalam seri yang sama, invasi kerangka laring terlihat pada lebih dari setengah
tumor transglotis yang berukuran lebih dari 2 cm. Metastasis serviks terlihat pada 30%
kasus; dan pada tumor primer dengan diameter lebih besar dari 4 cm, 55% tumor
memiliki metastasis nodal.
Komisura Anterior
Komisura anterior merupakan bagian dari glotis, tempat pita suara sejati bertemu secara
anterior. Tendon komisura anterior adalah pita jaringan fibrosa selebar 1 mm, dengan
panjang 10 mm yang memanjang dari ligamen vokal ke garis tengah permukaan bagian
dalam kartilago tiroid. Pada insersi ini, kartilago tiroid tidak memiliki perikondrium. Oleh
karena itu, di area ini, pita suara sebenarnya berada di dekat kartilago tiroid. Kirchner
telah mempelajari faktor-faktor yang terkait dengan penyebaran tumor di sepanjang
komisura anterior, dan tendon komisura anterior membentuk penghalang yang kuat untuk
penyebaran kanker. Tumor yang menyilang dari satu pita suara asli ke pita suara yang
berlawanan tidak harus memiliki invasi yang dalam. Invasi kartilago tiroid atau
penyebaran kanker ekstralaring pada komisura anterior memerlukan ekstensi
supraglotticor infraglottic yang signigikan. Secara superior, tumor memiliki akses ke
tangkai daun epiglotis dan ruang preepiglotis, sedangkan secara inferior, mereka
memiliki akses ke limfatik subglotis, kartilago tiroid, dan membran krikotiroid. Kartilago
tiroid lebih mungkin mengalami osifikasi inferior, dan kartilago osifikasi tidak sekuat
penghalang invasi seperti kartilago.
KLASIFIKASI TUMOR GANAS LARING
Meskipun sebagian besar tumor ganas laring berasal dari epitel skuamosa, sejumlah kecil
dapat berasal dari jaringan lain di dalam laring. Karena perilaku klinis yang berbeda dari
tumor ini, diagnosis histologis yang akurat sangat penting. Menyadari pentingnya
masalah ini dan perlunya standarisasi dalam nomenklatur histologis tumor laring,
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) telah menerbitkan klasifikasi histologis tumor
laring, edisi ke-4 yang dirilis pada tahun 2017. Keganasan laring sel non-skuamosa akan
dijelaskan secara individual dalam bab ini.
STAGING
Untuk penentuan stadium tumor ganas, AJCC dan Union for International Cancer
Control (UICC) menggunakan sistem klasifikasi TNM, yang dikembangkan pada tahun
1943 oleh Pierre Denoix. Sistem TNM memperhitungkan luasnya tumor primer (T), ada
tidaknya keberadaan dan luasnya metastasis kelenjar getah bening regional (N), dan ada
tidaknya metastasis jauh (M).
Dengan menggunakan sistem ini, tumor dengan berbagai kombinasi T, N, dan M
dikelompokkan ke dalam tahapan. Tumor dapat diklasifikasikan secara klinis, disebut
cTNM, atau secara patologis, disebut pTNM. Klasifikasi klinis didasarkan pada evaluasi
pasien sebelum pengobatan dimulai dan mencakup informasi yang diperoleh dari
pemeriksaan fisik, yang meliputi laringoskopi, pencitraan radiologis, endoskopi, dan
biopsi.
Sistem klasifikasi TNM untuk laring digunakan untuk keganasan epitel laring
saja-tumor nonepitel seperti jaringan limfoid, jaringan lunak, tulang rawan, atau tulang
tidak disertakan, meskipun lesi semacam itu dapat dipentaskan menurut sistem yang
relevan dengan histopatologinya (misalnya, limfoma laring dipentaskan menurut sistem
TNM untuk neoplasma limfoid).
Komentar tambahan mengenai stadium T tumor glotis harus dibuat. Klasifikasi T2
untuk tumor glotis mencakup berbagai macam lesi, termasuk lesi dengan mobilitas pita
suara yang normal dan terganggu. Karena tingkat kontrol lokal RT untuk tumor glotis T2
dengan mobilitas pita suara yang terganggu telah diamati lebih rendah daripada tumor T2
dengan mobilitas pita suara normal, banyak penulis membedakan antara dua subset
kelompok T2 ini dengan menggunakan T2a untuk menunjukkan tumor dengan mobilitas
pita suara normal dan T2b untuk tumor dengan mobilitas yang terganggu. Pembagian
stadium T2 ini belum dimasukkan ke dalam sistem AJCC/UICC TNM.
LESI PRECURSOR LARYNGEAL: DISPLASIA
Pada tahun 2017, WHO mengklasifikasi ulang lesi yang sebelumnya disebut
“premaligna”, karsinoma in situ (CIS), dan berbagai tingkat displasia menjadi kategori
baru lesi prekursor. Lesi prekursor dikategorikan ke dalam sistem dua tingkat, termasuk
displasia tingkat rendah dan displasia tingkat tinggi. Ini didasarkan pada klasifikasi
Ljubljana yang telah dimodifikasi. Lesi displastik secara klinis terlihat pada pita suara
sebagai leukoplakia (bercak putih), eritroplakia (bercak merah), atau eritroleukoplakia
(bercak merah dan putih). Displasia tingkat rendah memiliki potensi keganasan yang
relatif rendah, sedangkan displasia tingkat tinggi dianggap sebagai lesi premaligna yang
berisiko tinggi. Sistem tiga tingkat dapat digunakan untuk tujuan pengobatan di mana
kategori tingkat tinggi dapat dipisahkan lebih lanjut menjadi displasia tingkat tinggi dan
karsinoma in situ. CIS digunakan untuk kasus "jarang" dengan gangguan arsitektur yang
jelas, atypia berat dan peningkatan mitosis. Sistem klasifikasi sebelumnya terganggu
dengan masalah variabilitas luas yang ditemukan dalam interpretasi dan diagnosis
patologis, yang tercatat bersifat subyektif secara inheren.
 Perhatian klinis utama adalah kemungkinan lesi prekursor berkembang menjadi
keganasan. Tingkat transformasi maligna secara progresif meningkat seiring lesi menjadi
lebih displastik. Sebuah tinjauan baru-baru ini mencatat bahwa 30% pasien dengan lesi
displastik yang berkembang menjadi kanker invasif akhirnya menjalani laringektomi
total. Karena beberapa lesi yang menunjukkan displasia ringan, dan bahkan yang tanpa
displasia, dapat berkembang menjadi kanker invasif, tindak lanjut jangka panjang dari
semua lesi laring premaligna diperlukan. Tinjauan komprehensif leukoplakia laring oleh
Isenberg dan rekan memperkirakan tingkat transformasi ganas dari lesi tanpa displasia,
dengan displasia ringan hingga sedang, dan displasia/CIS berat masing-masing sebesar
3,8%, 10,1%, dan 18,1%. Sebuah metaanalisis displasia laring menunjukkan tingkat
transformasi keganasan secara keseluruhan sebesar 14%, dengan waktu rata-rata
transformasi keganasan menjadi 5,8 tahun. Blackwell dan rekan mengamati interval 3,9
tahun antara biopsi awal dan perkembangan menjadi kanker invasif. Dalam serangkaian
besar lebih dari 1000 lesi laring keratotik, interval rata-rata untuk transformasi ganas
adalah 3,1 tahun. Latensi lebih lama untuk lesi sebelumnya, dan 7% lesi berubah menjadi
karsinoma invasif lebih dari 10 tahun setelah biopsi awal.
Penampakan visual dari lesi prekursor laring tidak memprediksi sifat
histologisnya, dan videostroboskopi laring juga tidak dapat membedakan lesi prekursor
secara andal. Biopsi adalah standar baku emas untuk diagnosis, dan pengambilan sampel
yang memadai penting karena biopsi yang tidak memadai akan menyebabkan kesalahan
pengambilan sampel.
Pengobatan Lesi Prekursor
Pengobatan lesi prekursor bertujuan untuk mengeradikasi lesi sekaligus menjaga
kualitas suara dan fungsi laring. Diagnosis yang akurat sangat penting untuk pengambilan
keputusan yang tepat, dan sejumlah faktor yang berhubungan dengan karakteristik lesi,
serta faktor pasien, mempengaruhi proses pengambilan keputusan pengobatan.
Pasien dengan lesi lipatan vokal harus menjalani laringoskopi mikro langsung
dengan biopsi terarah. Hal yang terpenting adalah penggunaan magnifikasi daya tinggi,
instrumen bedah mikro yang halus, dan teknik bedah yang teliti untuk menghilangkan
seluruh lesi dan mempertahankan lamina propria yang mendasarinya. Pilihan pengobatan
meliputi microflap dan full-thickness excision, ablasi dengan laser karbon dioksida dan
eksisi dengan laser fotoangiolitik seperti laser pewarna berdenyut (PDL) 585 nm dan
laser kalium- titanil -fosfat (KTP) berdenyut 532 nm. Secara historis, pengupasan pita
suara dilakukan, di mana mukosa dan lamina propria yang mendasarinya dihilangkan.
Bagaimanapun, hal tersebut menyebabkan timbulnya jaringan parut pita suara dan suara
yang buruk. Oleh karena itu, teknik ini tidak lagi dianjurkan dan telah ditinggalkan.
Setelah perawatan, pasien harus dimonitor dengan ketat di kantor untuk memantau
kekambuhan.
Lesi yang kambuh harus diobati lagi, dengan pemahaman bahwa beberapa pasien
mungkin memiliki lesi yang kambuh lebih dari satu kali. Lesi yang merupakan displasia
tingkat tinggi dan CIS memiliki peningkatan risiko untuk berkembang menjadi
keganasan. Tindak lanjut yang dekat diperlukan karena risiko kekambuhan lesi dan
kemungkinan transformasi ganas. CIS dapat diobati dengan pembedahan atau dengan RT.
Tingkat kekambuhan untuk CIS yang diobati dengan pembedahan lebih besar daripada
neoplasma yang diobati dengan RT dan dilaporkan sekitar 20% setelah eksisi awal.
Dengan eksisi bedah berulang, tingkat kontrol lokal akhir sangat baik dan setidaknya
setara dengan RT. Perawatan bedah lebih disukai untuk lesi fokal pada pasien yang dapat
diandalkan dan akan menghadiri tindak lanjut rutin.
RT juga merupakan pengobatan yang efektif untuk CIS; tinjauan baru-baru ini
terhadap 16 studi CIS yang diobati dengan RT menetapkan bahwa tingkat kontrol lokal
adalah 93,5%. RT sangat berguna untuk beberapa kekambuhan setelah eksisi bedah;
untuk lesi difus yang melampaui pita suara yang tidak dapat dieksisi tanpa menimbulkan
morbiditas yang signifikan; untuk pasien yang tidak mungkin atau tidak dapat melakukan
follow-up; dan untuk pasien yang secara medis tidak layak untuk anestesi umum. Kualitas
suara akan dipertahankan setelah RT. Kerugian utama RT adalah tidak dapat diulang jika
ada kekambuhan atau tumor kedua di bidang yang diradiasi. Efek samping jangka
panjang dari RT harus dipertimbangkan. Keberhasilan pengelolaan lesi laring premaligna
juga memerlukan penerapan strategi penghentian tembakau dan alkohol dan pengobatan
refluks laringofaring saat ini.
Perawatan In-Office untuk Lesi Premaligna
Selama dua dekade terakhir, manajemen lesi prekursor In-Office menjadi lebih umum.
Awalnya teknik ini dilakukan dengan PDL 585-nm, tetapi baru-baru ini, laser KTP
berdenyut 532-nm digunakan lebih sering. Dalam studi percontohan, Franco dan
rekannya menggunakan PDL untuk pengobatan displasia di ruang operasi dengan
anestesi umum. Pada kebanyakan kasus, lesi yang diobati kemudian dipotong dan dikirim
untuk pemeriksaan histologis. Perawatan ini efektif: 81% pasien mengalami regresi lesi
lebih dari 70%. Para penulis juga mencatat bahwa regresi terjadi pada lesi yang diobati
yang tidak dieksisi. Laporan selanjutnya dari kelompok yang sama menunjukkan efikasi
PDL yang dilakukan melalui In-Office endoskopi fleksibel untuk pengobatan displasia.
Koufman dan rekannya menemukan bahwa 64% (16/25) pasien dengan displasia tidak
memerlukan perawatan lebih lanjut selama masa tindak lanjut penelitian mereka. Franco
juga menggambarkan pengalaman yang menguntungkan dalam penggunaan PDL untuk
displasia. Zeitels dan rekan kemudian mengadopsi laser KTP berdenyut untuk
penggunaan In-Office, mengutip diameter serat yang lebih kecil, reliabilitas yang lebih
besar, penyerapan energi intralesi yang lebih baik, dan hemostasis yang lebih baik
sebagai keunggulan sistem KTP berdenyut dibandingkan PDL.
Energi dari laser ini lebih muda diserap oleh oksihemoglobin; penyerapan energi
dari KTP berdenyut lebih unggul daripada PDL dan menyebabkan fotoangiolisis
pembuluh darah sublesional. Destruksi dari persimpangan desmosome intraepitel dan
pemisahan sel epitel yang dirawat dari membran basement juga telah diamati secara
mikroskopis. Terlepas dari keuntungan nyata dari prosedur In-Office—menghindari
anestesi umum, biaya lebih rendah, peningkatan efisiensi, dan pilihan pasien—laser ini
memiliki efek minimal pada jaringan di sekitarnya, dan jaringan parut jarang timbul.
Pengobatan simultan bilateral pada lesi di dalam dan sekitar komisura anterior
dimungkinkan, dengan risiko pembentukan jaringan yang minimal.
Saat melakukan biopsi In-Office pada saat operasi laser, spesimen seringkali
berukuran kecil dan sulit untuk dianalisis sehingga biopsi jarang dilakukan. Oleh karena
itu, kekhawatiran bedah berbasis In-Office adalah bahwa tidak ada spesimen yang
diperoleh untuk pemeriksaan patologis, dan oleh karena itu penilaian definitif dari luas
tumor dan status margin tidak mungkin dilakukan. Dalam laporan yang diterbitkan
hingga saat ini, biopsi diperoleh pada semua pasien sebelum dimulainya pengobatan.
Diulangi bahwa semua pasien pertama-tama harus dibawa ke ruang operasi untuk
laringoskopi microdirect, dan kekambuhan selanjutnya dapat dirawat secara In-Office jika
diinginkan. Keterbatasan potensial dari perawatan In-Office termasuk paparan lesi yang
buruk, kesulitan merawat tepi medial lesi infraglotis, dan penurunan kebebasan dalam
posisi serat dibandingkan dengan laringoskopi suspensi. Serial, perawatan rawat jalan
laser berbasis In-Office telah terbukti efektif dalam pengelolaan lesi ini dalam studi
dengan tindak lanjut yang lama. Perawatan di ruang operasi harus selalu disediakan untuk
pasien dengan progresi penyakit.
KARSINOMA SEL SQUAMOUS PADA LARING
SCC adalah tumor ganas laring yang paling umum dan meliputi hingga 85% dan 95%
dari semua keganasan laring. Tumor ini berasal dari epitel skuamosa berlapis atau dari
epitel respiratori yang telah mengalami metaplasia skuamosa. Insiden SCC di masing-
masing tiga daerah laring — supraglotis, glotis, dan subglotis — bervariasi menurut
populasi pasien. Di Amerika Serikat, Kanada, Inggris, dan Swedia, SCC glotis lebih
umum daripada SCC supraglotis, sedangkan sebaliknya terjadi di Prancis, Italia, Spanyol,
Finlandia, dan Belanda. Di Jepang, SCC glotis dan supraglotis memiliki tingkat kejadian
yang sama, dan SCC subglotis primer jarang terjadi pada semua populasi. Dalam tinjauan
besar terhadap hampir 160.000 kasus SCC laring di Amerika Serikat, tempat asalnya
adalah glotis pada 51%, supraglotis 33%, dan subglotis 2%; lesi tidak dapat dikategorikan
secara akurat pada 14% populasi.
EPIDEMIOLOGI
Di Amerika Serikat, sekitar 13.150 kasus kanker laring didiagnosis pada tahun 2018,
mengakibatkan sekitar 3.710 kematian. Rasio kejadian laki-laki dan perempuan adalah
3,9:1 untuk kanker laring. Meskipun tidak ada predileksi ras yang jelas, ras telah terbukti
menjadi faktor prognostik independen, dengan pasien Afrika-Amerika datang pada usia
yang lebih muda dan kelangsungan hidup secara keseluruhan lebih rendah dibandingkan
dengan pasien Kaukasia, Hispanik, dan Asia. Epidemiologi dan faktor risiko sebagian
besar paralel dengan kanker kepala dan leher secara keseluruhan; lebih dari 90% kanker
terjadi pada orang berusia di atas 40 tahun, dan 85% hingga 95% dari kanker ini adalah
SCC. Di seluruh dunia, beban kanker laring secara keseluruhan telah menurun antara
tahun 1990 dan 2015, sebagian besar karena penurunan yang signifikan dalam perilaku
merokok di negara maju. Ada rasio pria-ke-wanita 7:1, mewakili perbedaan gender
tertinggi di antara semua kanker kepala dan leher. Insiden yang lebih tinggi pada laki-laki
disebabkan oleh peningkatan paparan faktor risiko, bukan kecenderungan jenis kelamin
yang melekat.

Faktor risiko
Tembakau dan Alkohol
Penggunaan tembakau dan alkohol adalah dua faktor risiko utama kanker laring.
International Agency for Research on Cancer telah menyimpulkan bahwa cukup bukti
untuk menyatakan bahwa ada hubungan kausal antara penggunaan tembakau dan alkohol
dengan perkembangan kanker kepala dan leher. Risikonya sebanding dengan intensitas
dan durasi konsumsi tembakau atau alkohol, dan risikonya menurun perlahan setelah
penghentian tetapi tidak kembali ke tingkat awal setidaknya selama 15 tahun. Ada variasi
risiko dengan jenis paparan tembakau (misalnya cerutu vs rokok, rokok filter vs rokok
nonfilter), tetapi faktor yang paling penting adalah jumlah tembakau yang dikonsumsi
dan durasi paparan. Sementara alkohol secara independen meningkatkan risiko kanker
kepala dan leher, dengan peningkatan dua kali lipat kemungkinan kanker pada bukan
perokok yang minum, tembakau dan alkohol bekerja secara sinergis untuk meningkatkan
risiko kanker. Kontribusi relatif dari alkohol dan tembakau bervariasi menurut lokasi.
Konsumsi alkohol merupakan faktor risiko yang lebih penting untuk karsinoma
supraglotis, sedangkan penggunaan tembakau sangat terkait dengan karsinoma glotis.
Refluks Laringofaringeal
Iritasi kronis laring telah diusulkan sebagai faktor risiko kanker laring dan mungkin
menjadi faktor penyebab bagi mereka yang tidak merokok atau minum. Penyakit refluks
gastroesofagus memengaruhi antara 20% dan 40% populasi AS, dan hingga 70% dari
pasien ini juga mengalami refluks laringofaringeal (LPR). Sementara kekhawatiran
bahwa LPR dapat menyebabkan kanker diangkat pada tahun 1980-an, sulit untuk
menentukan apakah hubungan itu kausal atau hanya sebuah asosiasi. Sebuah studi kasus-
kontrol besar veteran AS menyimpulkan bahwa risiko cukup meningkat untuk kanker
laring atau faring terkait dengan LPR independen penggunaan tembakau dan alkohol,
meskipun studi yang lebih baru dalam populasi yang sama mengungkapkan tidak ada
hubungan antara refluks dan kanker laring. Refluks empedu alkali juga dapat menjadi
faktor penyebab. Satu studi mengidentifikasi insiden karsinoma laring yang secara
signifikan lebih tinggi pada pasien yang menjalani gastrektomi dibandingkan dengan
kontrol. Namun, saat ini terdapat kekurangan bukti definitif untuk hubungan kausal
refluks dengan kanker.

Toksin Lainnya
Paparan toksin di tempat kerja juga merupakan faktor risiko lain untuk kanker laring.
Insidensi kanker laring lebih tinggi pada pekerja manual tidak terampil yang memiliki
asupan alkohol dan tembakau yang tinggi dan terpapar racun potensial dalam kadar yang
tidak proporsional. Banyak agen terlibat sebagai faktor risiko kanker laring; termasuk
knalpot diesel, asbes, pelarut organik, asam sulfat, gas mustard, minyak mineral tertentu,
debu logam, aspal, debu kayu, debu batu, wol mineral, dan debu semen. Membangun
hubungan antara satu toksin dan kanker laring sulit dilakukan, karena penelitiannya
kurang kuat dan terganggu dengan variabel perancu. Signifikansi paparan asbes masih
kontroversial. Sebuah meta-analisis yang diterbitkan pada tahun 1999 menyimpulkan
bahwa ada hubungan yang lemah antara paparan asbes dan kanker laring, meskipun
tinjauan sistematis baru-baru ini yang mencakup 162 penelitian tidak menemukan bukti
yang mendukung korelasi antara paparan asbes dan kanker laring.
Human papillomavirus (HPV)
Human papillomavirus (HPV) telah lama dikenal sebagai faktor penyebab kanker serviks
pada wanita dan sekarang diketahui menjadi penyebab SCC orofaringeal. Hubungan
antara HPV dan subtipe lain dari SCC kepala dan leher, termasuk laring, belum diketahui
dengan baik. Sebuah meta-analisis baru-baru ini mengidentifikasi 54 publikasi di mana
SCC laring diperiksa untuk keberadaan DNA HPV dan menemukan prevalensi DNA
HPV pada 2739 kasus SCC laring menjadi 22,1%, sekitar setengah dari kanker orofaring.
Namun, keberadaan DNA HPV pada spesimen kanker saja tidak cukup untuk
membuktikan penyebab virus. Dengan menggunakan biomarker yang lebih akurat dari
aktivitas onkogenik virus seperti mRNA E6/E7 (marker aktivitas transkripsi onkogen
HPV), fraksi SCC laring yang disebabkan oleh virus HPV ditemukan sebesar 8,6%.
Dalam serangkaian kasus besar yang terpisah, termasuk 1042 kasus SCC laring, tingkat
SCC laring terkait-HPV ditemukan sebesar 3,5%. Selain itu, sementara HPV telah
ditemukan menjadi faktor prognostik independen yang kuat untuk bertahan hidup di
antara pasien kanker orofaring (Ang 2010), tidak ada hubungan antara status HPV dan
hasil pasien di SCC laring telah diidentifikasi. Karena kurangnya hubungan kausal
definitif antara HPV dan SCC laring dan kurangnya signifikansi prognostik positif p16,
pengujian rutin HPV pada spesimen kanker laring saat ini tidak direkomendasikan.
Kerentanan Genetik
Bukti pemasangan mendukung gagasan kerentanan genetik terhadap SCC laring.
Sementara sebagian besar perokok meninggal sebelum waktunya akibat penggunaan
tembakau, hanya sebagian kecil yang akan terkena kanker. Selain itu, studi kohort sejarah
menunjukkan risiko relatif 3,79 untuk SCC kepala dan leher dalam kaitannya dengan
riwayat keluarga karsinoma sel skuamosa kepala dan leher. Selain itu, tumor primer
kedua adalah gambaran umum dari SCC kepala dan leher, mempengaruhi 10% sampai
30% pasien, dan merupakan penyebab utama kematian jangka panjang pada pasien ini.
Varian polimorfisme genetik pada karsinogen tembakau dan gen metabolisme alkohol
dapat meningkatkan risiko SCCHN. Polimorfisme enzim detoksifikasi Fase I dan Fase II,
serta polimorfisme enzim perbaikan DNA, juga terkait dengan risiko berkembangnya
kanker kepala dan leher. Mutasi gen tertentu dan perubahan kromosom dapat dikaitkan
dengan keganasan juga, dengan mutasi pada p53 ditemukan pada 56,7% karsinoma
laring. Studi epidemiologis dapat mengelompokkan risiko untuk mengembangkan kanker
kepala dan leher dan kanker lainnya, dan biomarker sedang dikembangkan untuk
mengidentifikasi perubahan molekuler yang terkait dengan perkembangan kanker. Tes ini
memberikan penanda untuk kerentanan genetik terhadap kanker (misalnya sensitivitas
mutagen) dan memiliki potensi untuk memberikan informasi prognostik tentang respons
terhadap pengobatan. Studi-studi ini berguna untuk memahami patogenesis kanker tetapi
saat ini tidak memberikan bantuan untuk memandu dokter dalam mengelola pasien secara
individu.
Penemuan sindrom kanker familial menarik perhatian pada peran kerentanan
genetik untuk mengembangkan kanker. Hanya sebagian kecil kanker kepala dan leher
yang timbul dari sindrom familial (misalnya, xeroderma pigmentosum); namun,
penelitian tentang kanker kepala dan leher menunjukkan peningkatan risiko pada anggota
keluarga. Copper dan rekan menemukan risiko relatif 14,6 untuk kanker saluran
pernapasan pada saudara kandung pasien kanker dan risiko relatif keseluruhan 3,5 untuk
kerabat tingkat pertama. Kemampuan inang untuk mentolerir paparan karsinogen sangat
bervariasi dan terkait dengan kemampuan untuk mencegah aktivasi prokarsinogen ,
menonaktifkan karsinogen aktif, memperbaiki kerusakan DNA, dan mempertahankan
pengawasan kekebalan. Faktor-faktor ini sangat bervariasi di antara individu dan masih
kurang dipahami.

Diet
Bukti menghubungkan faktor makanan dengan risiko kanker kepala dan leher.
Peningkatan asupan buah dan sayuran serta penurunan asupan daging dan lemak
memiliki efek perlindungan dan berhubungan dengan penurunan insiden kanker kepala
dan leher, kanker usus besar, dan penyakit kardiovaskular. Namun, manfaat ini mungkin
memakan waktu 20 tahun atau lebih untuk bertambah, dan saat ini, pengamatan
epidemiologis ini belum mengarah pada keberhasilan pengembangan program
pengurangan kanker.
Second Primary Tumors (SPT)
Satu-satunya faktor risiko terbesar untuk SCC kepala dan leher adalah riwayat SCC
kepala dan leher sebelumnya. Risiko tahunan tumor primer kedua (SPT) setelah SCC
indeks kepala dan leher adalah 1% hingga 7%, dan risiko ini bertahan setidaknya selama
10 tahun. Risiko kumulatif berkembangnya SPT setidaknya 20% dan lebih besar bagi
mereka yang terus menggunakan tembakau dan alkohol. Seorang individu dengan SCC
kepala dan leher stadium I atau II lebih mungkin meninggal akibat SPT daripada tumor
indeks. Sebagian besar SPT berkembang di kepala dan leher, tetapi sebagian besar terjadi
di kerongkongan atau paru-paru. Tumor primer kedua mungkin sinkron, teridentifikasi
dalam waktu 6 bulan setelah tumor indeks, atau metachronous, terdiagnosis lebih dari 6
bulan setelah tumor indeks. Dalam sebuah penelitian terhadap 875 pasien dengan SCC
kepala dan leher, SPT telah berkembang pada 207 pasien dalam waktu 5 tahun setelah
tumor indeks. Dari pasien ini, 31% berkembang menjadi keganasan primer ketiga, dan
10% mengalami keganasan primer keempat. Untuk kanker laring, paru-paru adalah
tempat yang signifikan untuk SPT sinkron dan metakron . Keganasan paru yang terisolasi
pada pasien dengan kanker laring lebih cenderung menjadi SPT daripada metastasis dari
kanker laring; oleh karena itu nodul paru yang terisolasi harus dianggap sebagai SPT
sampai terbukti sebaliknya. RT sebelumnya dikaitkan dengan SPT dalam sejumlah kecil
kasus. Pembantaian dan rekan memeriksa jaringan normal yang berdekatan dengan
kanker kepala dan leher dan mengidentifikasi banyak perubahan histologis yang terlihat
pada sel-sel ganas di jaringan yang tampak normal di dekatnya, yang mengarah pada
usulan konsep "kanker lapangan". Peningkatan pemahaman karsinogenesis kepala dan
leher telah memberikan penjelasan molekuler untuk pengamatan ini. Bedi dan rekannya
memeriksa inaktivasi kromosom X dan melakukan analisis mikrosatelit untuk
mengevaluasi kehilangan alelik pada kromosom 3p dan 9p pada wanita dengan beberapa
kanker kepala dan leher primer. Baik kanker asli maupun keganasan kedua muncul dari
satu klon. Califano dan rekan kerja juga mengamati bahwa jaringan yang berdekatan
dengan lesi ganas dan praganas memiliki perubahan genetik yang sama. Tumor multipel
umumnya tidak muncul dari peristiwa transformasi multipel; sebaliknya, peristiwa
transformasi tunggal menghasilkan sel dengan keunggulan pertumbuhan yang menyebar
ke seluruh permukaan mukosa. Tumor dapat mengakumulasi kerusakan genetik lebih
lanjut dan pada akhirnya menghasilkan keganasan tambahan yang secara geografis
berbeda tetapi secara genetik terkait dengan kanker aslinya.
BIOLOGI MOLEKUL
Biologi molekuler SCC laring mirip dengan SCC di tempat lain di kepala dan leher.
Karsinogenesis adalah proses panjang yang terjadi selama bertahun-tahun sebelum
perkembangan kanker. Gangguan beberapa gen diperlukan untuk menginduksi
transformasi ganas, dengan 6 sampai 12 mutasi berbeda umumnya diperlukan untuk
menghasilkan keganasan. Memahami biologi molekuler kanker kepala dan leher berguna
untuk memprediksi siapa yang kemungkinan akan mengembangkan kanker, mengukur
respons terhadap agen pencegahan, mengidentifikasi target baru untuk pengobatan, dan
memprediksi respons pasien terhadap RT atau kemoterapi.
PATOLOGI
Diferensiasi skuamosa adalah ciri khas SCC, yang ditandai dengan pembentukan keratin
dan/atau adanya jembatan antar sel. SCC dinilai berdasarkan penampilan histologisnya
dan dapat dibagi menjadi tiga kategori. SCC berdiferensiasi baik menyerupai epitel
skuamosa normal dan mengandung sel tipe basal dan sel skuamosa dengan keratinisasi
dan jembatan antar sel; nukleus hiperkromatik dan ukuran dan bentuknya tidak beraturan
(pleomorfik); rasio inti/sitoplasma berkurang, dan mitosis atipikal jarang terjadi. SCC
berdiferensiasi sedang memiliki lebih sedikit keratinisasi, lebih banyak mitosis atipikal,
dan lebih banyak pleomorfisme nuklir; jembatan antar sel juga ada. SCC yang
berdiferensiasi buruk memiliki keratinisasi minimal, jika ada, jembatan antar sel minimal,
dan banyak mitosis atipikal. Tingkat histologis telah dilaporkan memiliki nilai
prognostik; namun, penilaian bersifat subyektif, dan kesalahan pengambilan sampel dapat
memengaruhi nilai yang diberikan.

Gambar 105.7 (A) Karsinoma in situ. (B) Karsinoma mikroinvasif dengan pelanggaran membran
basal
SCC menembus membran dasar epitel untuk menginvasi jaringan di bawahnya
(Gambar 105.7). Perbatasan antara tumor dan jaringan normal yang berdekatan bervariasi
sesuai dengan pola invasi, yang mungkin ekspansif, ditandai dengan margin dorongan
yang jelas, atau infiltratif, ditandai dengan margin yang tidak jelas dengan sel-sel sesekali
atau "lidah" tumor yang ditemukan di jaringan yang berdekatan dengan tumor. Pola
invasi terakhir dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk. Sebuah lesi di mana seluruh
ketebalan epitel menunjukkan gambaran seluler karsinoma tanpa invasi stroma yang
mendasarinya disebut SCC in situ, dan istilah SCC mikroinvasif mengacu pada SCC di
mana invasi tumor terbatas terbatas pada area yang jauh di dalam membran basal.
 SCC mengekspresikan penanda epitel seperti sitokeratin dan antigen membran
epitel. Penanda ini dideteksi oleh imunohistokimia (IHC), yang digunakan untuk
membedakan antara SCC dan tumor ganas dengan tampilan histologis yang serupa.
Diagnosis patologis SCC biasanya langsung; namun, dua entitas khususnya sulit
dibedakan dari SCC. Yang pertama, hiperplasia pseudoepitheliomatous (PEH), ditandai
dengan pertumbuhan berlebih dari epitel skuamosa yang secara histologis meniru
karsinoma. Ini bisa menjadi proses primer atau temuan histologis sekunder yang terkait
dengan iritasi kronis, trauma, infeksi, atau tumor sel raksasa (GCT). Epitel tidak
menunjukkan bukti sitologis keganasan; namun, pemanjangan rete ridges dapat
mensimulasikan invasi ketika spesimen dipotong secara tangensial. Spesimen dengan
orientasi yang tepat dan pemeriksaan yang cermat biasanya akan membedakan PEH dari
SCC, tetapi imunostaining dapat membantu membedakannya.
Entitas kedua, necrotizing sialometaplasia, dianggap sebagai hasil dari infark
jaringan saliva. Sangat jarang di laring, tetapi beberapa kasus telah dilaporkan. Ini dapat
berkembang di laring setelah iskemia atau trauma dan ditandai dengan metaplasia
skuamosa pada duktus dan asinus kelenjar seromusinosa, yang mungkin bingung dengan
SCC atau karsinoma mucoepidermoid (MEC). Lesi ini sembuh secara spontan. IHC
mungkin diperlukan untuk membedakan sialometaplasia nekrotikan dari SCC dan
keganasan nonskuamosa tertentu seperti MEC, karsinoma neuroendokrin, melanoma
maligna, atau limfoma; hal tersebut mungkin memiliki gambaran yang serupa pada
pemeriksaan histologis.
PRESENTASI KLINIS
Gejala SCC laring tergantung pada tempat asal tumor primer. Gejala kardinal SCC glotis
adalah disfonia, yang berkembang di awal perjalanan penyakit karena karakteristik
getaran normal pita suara diubah bahkan oleh lesi kecil. Oleh karena itu pasien dengan
SCC glotis biasanya datang ke perawatan medis dengan stadium penyakit yang lebih
awal, meskipun jika gejala awal diabaikan atau dikaitkan dengan diagnosis lain, gejala
penyakit lanjut, seperti dispnea dan stridor, dapat muncul. Tumor glotis tetap terlokalisasi
di glotis untuk waktu yang lama, karena hambatan alami untuk penyebaran tumor —
ligamen, membran, dan kartilago — dan karena kekurangan relatif glotis . limfatik .
Tumor supraglotis dapat menyebabkan disfonia, yang sering bermanifestasi sebagai
perubahan resonansi vokal, dan juga dapat menyebabkan disfagia, odinofagia, otalgia ,
stridor, dispnea, dan hemoptisis. Pasien dengan SCC supraglottic juga dapat terlihat pada
awalnya dengan adenopati serviks metastatik tanpa gejala laringofaringeal yang jelas .
Kanker supraglottic harus tumbuh cukup besar untuk menyebabkan gejala obstruktif, dan
pada saat itu, mereka sering menyebar melalui limfatik yang kaya ke kedua set kelenjar
getah bening serviks. SCC subglotis sering terlihat pada penyakit stadium lanjut, dan
dispnea dan stridor adalah gejala yang paling umum dari SCC subglotis. Karena onset
biasanya bertahap dan tersembunyi, SCC subglotis mungkin salah didiagnosis sebagai
asma atau penyakit paru lainnya.
Pada pemeriksaan laring, SCC dapat muncul sebagai lesi ulseratif, eksofitik,
sessile, atau polipoid. Namun, dalam kasus SCC ventrikulosakkular, yang jarang terjadi,
lesi epitel mungkin tidak terlihat pada tahap awal, karena karsinoma muncul dari sistem
ventrikulosakkular, yang terletak di dalam ruang paraglotis . Kepenuhan lipatan
vestibular mungkin merupakan satu-satunya temuan pemeriksaan yang jelas. Dalam
skenario ini, biopsi mendalam dari lipatan vestibular diperlukan untuk mengkonfirmasi
atau mengecualikan diagnosis keganasan. Presentasi klinis kedua di mana SCC laring
okultisme mungkin menjadi etiologi yang mendasarinya adalah laringokel . Hubungan
antara laringokel dan SCC telah diakui selama beberapa waktu. Pada pasien dengan
laringokel, laringoskopi langsung dengan pemeriksaan ventrikel yang hati-hati
menggunakan endoskopi siku dimandatkan untuk mengecualikan SCC ventrikel.
Metastasis Nodus Serviks
 Gambar 105.8 Enam tingkat nodal leher.
Insidensi metastasis serviks dari SCC laring, serta kelompok nodal yang terlibat,
bervariasi menurut lokasi tumor primer (Gambar 105.8). Karena jaringan limfatiknya
yang melimpah, SCC supraglotis memiliki insiden metastasis regional tertinggi, baik
metastasis yang tampak secara klinis maupun yang tersembunyi. Metastasis serviks telah
dikonfirmasi secara patologis pada 10% T1, 29% T2, 38% T3, dan 57% lesi supraglotis
T4. Insiden metastasis okultisme (cN0, pN +) pada SCC supraglotis bervariasi dari 12%
hingga 40% untuk semua stadium T. Insiden metastasis tersembunyi lebih besar pada
tumor dengan stadium T yang lebih tinggi; angka untuk stadium T1 adalah 0% sampai
14%; untuk T2, angkanya berkisar 20% sampai 21%; untuk T3 adalah 28% sampai 35%;
dan untuk lesi T4, 40% sampai 75%. SCC supraglotis biasanya bermetastasis ke Level II,
III, dan IV. Tingkat I dan V jarang terlibat oleh metastasis dan hanya ketika tingkat nodal
lain juga terlibat. Metastasis bilateral, baik teraba maupun tersembunyi, sering terjadi
pada SCC supraglotis dan lebih sering terjadi pada tumor midline atau bilateral. Oleh
karena itu dalam kasus SCC supraglotis, perawatan bedah leher N0 dan N1 biasanya
dengan diseksi leher selektif bilateral (Tingkat II sampai IV). Untuk penyakit N2 atau N3,
diseksi leher menyeluruh (Tingkat I sampai V) diindikasikan.
SCC glotis memiliki risiko metastasis serviks yang rendah. Dalam serangkaian
910 pasien, kejadian keseluruhan dari metastasis nodal yang dikonfirmasi secara
patologis adalah 5,9%, dengan kejadian metastasis okultisme sebesar 18%. Mirip dengan
SCC supraglotis, kejadian metastasis regional berkorelasi dengan stadium T. Dalam seri
yang sama, metastasis nodal ditemukan pada 0,1% T1 (satu pasien saja), 5% T2, 18% T3,
dan 32% tumor T4. Nodus yang berisiko metastasis dari SCC glotis adalah yang berada
di Tingkat II, III, IV, dan VI — nodus prelaring, pretrakeal, dan paratrakeal. Metastasis
bilateral atau kontralateral jarang terjadi.
Karsinoma subglotis primer jarang terjadi, dan deskripsi perilaku klinis tumor ini
didasarkan pada sejumlah kecil pasien. Nodus paratrakeal (Level VI) paling sering
terlibat dengan metastasis, termasuk metastasis kontralateral atau bilateral. Metastasis ke
Tingkat III, IV, dan V jarang terjadi. Meskipun tumor ini agresif dan memiliki prognosis
yang buruk, kejadian metastasis serviks umumnya dilaporkan rendah, dengan kisaran 4%
sampai 27%. Namun, Harrison mendeteksi tumor metastatik pada sekitar 50% dari
potongan serial kelenjar paratrakeal. Metastasis ke kelenjar getah bening mediastinum
sering terjadi (hingga 46%), tetapi diklasifikasikan sebagai metastasis jauh.
Metastasis Jauh
Metastasis jauh dari SCC laring tidak hanya mencakup metastasis hematogen ke organ
jauh tetapi juga metastasis limfatik ke kelompok nodal di luar leher. Situs yang paling
umum untuk metastasis hematogen jauh adalah paru-paru. Hati dan sistem kerangka
(tulang rusuk, tulang belakang, dan tengkorak) lebih jarang terkena. Mediastinum adalah
tempat yang paling umum untuk metastasis limfatik jauh, yang jarang terjadi pada
presentasi awal. Pasien yang mengalami metastase jauh hampir selalu memiliki metastase
regional yang terdiagnosis pada tahap tertentu dalam perjalanan penyakitnya. Insiden
metastasis jauh bervariasi menurut lokasi tumor primer: angkanya adalah 3,1% hingga
8,8% pada SCC glotis dan 3,7% hingga 15% pada SCC supraglotis. SCC supraglotis
biasanya memiliki insiden metastasis jauh yang lebih tinggi dibandingkan dengan SCC
glotis. Frekuensi metastasis jauh dari SCC subglotis kurang pasti, karena tumor primer di
situs ini jarang terjadi; namun, Spector dan rekannya mengamati bahwa 14,3% SCC
subglotis mengembangkan metastasis jauh. Faktor klinis dan patologis yang terkait
dengan peningkatan risiko metastasis jauh termasuk tumor primer stadium lanjut,
terutama stadium T4; adanya metastasis serviks, terutama penyakit N2 dan N3; durasi,
tingkat, dan penyebaran ekstrasapsular dari metastasis serviks; dan kekambuhan
lokoregional. Metastasis limfatik ke kulit juga merupakan tanda penyakit lanjut dan,
mirip dengan metastasis jauh, menandakan prognosis yang buruk.
DIAGNOSIS DAN EVALUASI
Diagnosis klinis yang dicurigai dari SCC biasanya dapat dibuat berdasarkan gambaran
laring pada pemeriksaan. Konfirmasi diagnosis dan stadium tumor dicapai dengan
evaluasi menyeluruh, yang meliputi pemeriksaan fisik, laringoskopi fleksibel,
pemeriksaan endoskopi dengan anestesi umum, biopsi, dan pencitraan.
Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik
Riwayat gejala yang muncul dan gejala UADT yang terkait harus diperoleh. Semua
individu dengan suspek kanker laring harus ditanyakan mengenai keluhan suara,
menelan, dan saluran napas. Perhatian khusus harus diberikan pada pasien yang
menunjukkan gejala obstruksi jalan napas dengan lesi yang lebih besar. Informasi
tambahan yang harus dikumpulkan yaitu paparan faktor risiko kanker laring (terutama
tembakau dan alkohol), obat-obatan, dan komorbiditas medis seperti penyakit paru atau
kardiovaskular yang dapat mempengaruhi jenis pengobatan yang dapat ditawarkan.
Pemeriksaan kepala dan leher lengkap dilakukan untuk dugaan kanker laring.
Lokasi dan perluasan tumor primer harus dievaluasi dengan hati-hati, leher lateral dan
sentral dipalpasi untuk limfadenopati leher, dan sisa UADT diperiksa untuk tumor
sinkron.
Laringoskopi cermin tidak langsung dapat memberikan gambaran laring yang
memadai dan luasnya lesi. Namun, pemeriksaan tidak dicatat, gambaran hipofaring tidak
memadai, dan tidak semua pasien dapat mentolerirnya dengan mudah. Laringoskopi
fleksibel, dilakukan dengan laringoskop fiberoptik atau chip distal, memungkinkan
dokumentasi video dan visualisasi laring yang lebih baik. Selama pemeriksaan laring,
sangat penting untuk mengevaluasi lokasi utama dari lesi dan perluasan ke bagian laring
tambahan. Penilaian mobilitas pita suara, dengan dokumentasi mobilitas normal,
gangguan mobilitas, atau imobilitas, penting untuk menentukan stadium. Untuk lesi yang
melibatkan glotis, keterlibatan komisura anterior harus diperhatikan. Kepatenan jalan
napas dan kemampuan individu untuk diintubasi dengan aman harus diperhatikan.
Videostroboskopi laring berguna untuk dokumentasi lesi kecil pada pita suara dan
untuk penilaian gelombang mukosa sebelum dan sesudah perawatan. Namun,
videostroboskopi tidak dapat diandalkan untuk membedakan neoplasia intraepitel dari
karsinoma invasif, juga tidak dapat diandalkan untuk menentukan kedalaman invasi
karsinoma pita suara.
Dalam kasus lesi yang lebih besar, pangkal lidah dievaluasi untuk penyebaran
ekstralaring. Mobilitas laring dievaluasi, dan kerangka laring dipalpasi untuk mengetahui
penyebaran tumor.
Pencitraan
Pencitraan radiologis merupakan bagian penting dari evaluasi pasien dengan dugaan
keganasan laring. Jika memungkinkan, pencitraan dilakukan sebelum endoskopi operatif
dan biopsi untuk mendapatkan gambaran sebelum potensi edema dan distorsi dari biopsi
dan manipulasi laring. Informasi yang diperoleh dengan pencitraan dapat diintegrasikan
dengan temuan endoskopi, dan dalam beberapa kasus hal ini dapat memandu ahli bedah
untuk memusatkan perhatian pada area yang lebih dalam yang biasanya tidak terlihat
pada endoskopi yang memerlukan biopsi. CT scan leher dengan kontras adalah studi
pilihan untuk mengevaluasi kanker laring dan MRI dapat membantu dalam situasi
tertentu.
Pencitraan radiografi digunakan untuk mengevaluasi perluasan tumor primer,
adanya limfadenopati, dan untuk mengevaluasi tumor primer sekunder. Untuk tumor
glotis kecil yang terbatas pada pita suara, pandangan endoskopik yang diperoleh oleh
seorang ahli bedah mungkin lebih baik daripada yang terlihat pada pencitraan radiografi.
Faktanya, lesi yang berkali-kali lebih kecil tidak akan diapresiasi pada CT, dan perluasan
tumor ditentukan oleh temuan laringoskopi . Namun, untuk tumor yang lebih besar,
pencitraan dapat memberikan informasi penting. Perhatian khusus harus diberikan pada
subsitus laring mana yang terlibat dengan tumor dan keterlibatan ruang paraglottic dan
preepiglottic. Invasi kartilago tiroid, invasi kartilago krikoid, dan penyebaran ekstralaring
juga merupakan fitur penting untuk dievaluasi.
 Invasi kartilaginosa dapat sulit ditentukan akibat osifikasi variabel dan kartilago
laring yang asimetris. Invasi kartilago ditandai dengan infiltrasi rongga medula lemak
yang berada di antara korteks bagian dalam dan luar atau dengan tumor yang meluas
melalui kartilago ke kompartemen ekstralaring . Sklerosis kartilago bukanlah diagnostik
invasi kartilago. MRI berbobot difusi telah menunjukkan beberapa janji dalam
mendiagnosis invasi kartilago tiroid. Diagnosis yang akurat dari invasi kartilago adalah
penting, karena akan meningkatkan karsinoma menjadi T3 atau T4a dan berhubungan
dengan respon yang lebih buruk terhadap RT, kontrol lokal yang lebih buruk, dan
peningkatan risiko kondroradionekrosis. Invasi tulang rawan juga menghalangi sebagian
besar pilihan operasi laring parsial.
Pengetahuan tentang tingkat metastasis okultisme di leher negatif secara klinis
dan radiografi penting untuk diketahui oleh dokter yang merawat. Fluorine-18
fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) dengan CT contrast-
enhanced dapat bermanfaat dalam evaluasi tumor primer yang lebih lanjut, di mana risiko
keterlibatan kelenjar getah bening tinggi. FDG-PET/CT memiliki kegunaan potensial,
termasuk deteksi lesi sinkron selain indeks keganasan dan diagnosis sisa atau kanker
berulang, yang sangat menantang pada laring yang diradiasi.
Paru-paru merupakan tempat metastasis yang paling umum untuk kanker paru-
paru, dan tumor primer kedua biasanya juga terjadi di paru-paru. Untuk tumor yang lebih
besar, rontgen dada atau CT dada harus diperoleh untuk menyingkirkan lesi paru. Pada
pasien dengan tumor primer lanjut dan metastasis serviks rendah, PET-CT berguna untuk
mengidentifikasi metastasis jauh atau SPT yang akan mengubah manajemen pasien.
Pemeriksaan Endoskopi Operatif
Kecuali ada kontraindikasi medis, semua pasien dengan dugaan kanker laring harus
menjalani pemeriksaan endoskopi dengan anestesi umum. Hal ini dapat didahului dengan
biopsi yang dilakukan di kantor melalui pendekatan transoral atau melalui saluran kerja
laringoskop fleksibel.
Mikrolaringoskopi langsung memungkinkan dokter untuk memeriksa laring
secara lebih rinci, meraba laring, dan mendapatkan biopsi untuk analisis histologis.
Endoskopi miring berguna untuk mengevaluasi permukaan laring dari epiglotis, komisura
anterior, ventrikel, dan permukaan bawah pita suara yang sebenarnya. Jika mobilitas
lipatan vokal terlihat abnormal pada pemeriksaan pra operasi, palpasi lipatan vokal dan
kartilago arytenoid akan membedakan fiksasi aritenoid dari invasi otot vokalis yang
menyebabkan imobilitas lipatan. Invasi situs yang berdekatan di orofaring atau hipofaring
juga dinilai. Pemeriksaan lengkap harus didokumentasikan dengan foto, video, dan
diagram perluasan tumor primer. Esofagoskopi dan bronkoskopi dapat dilakukan untuk
mengecualikan SPT sinkron di kerongkongan atau paru-paru, tetapi kegunaan prosedur
tambahan dipertanyakan. Biopsi diambil dari tumor primer dan area yang mencurigakan
untuk memastikan diagnosis histologis dan untuk menentukan luasnya tumor.
Perhatian harus diberikan saat melakukan laringoskopi langsung pada pasien yang
terlihat awalnya dengan tumor laring yang menyumbat jalan napas. Pemeliharaan jalan
napas yang aman setiap saat adalah perhatian utama, dan untuk jalan napas yang sangat
terganggu, trakeostomi dengan anestesi lokal mungkin diperlukan. Namun, jika
memungkinkan, debulking dari tumor yang menyumbat baik menggunakan cup forceps,
microdebrider, atau laser CO2 adalah teknik yang lebih disukai untuk menghindari
trakeostomi dan mempertahankan jalan napas sehingga evaluasi menyeluruh dan staging
dapat dilakukan sebelum pemilihan terapi definitif. Jika trakeostomi diperlukan,
trakeostomi tinggi dilakukan sehingga setiap reseksi selanjutnya memungkinkan
pelestarian trakea sebanyak mungkin secara onkologis. Perawatan bedah biasanya
diperlukan untuk pasien yang membutuhkan trakeostomi, karena kerusakan laring yang
signifikan biasanya ada. Pengobatan tradisional dari SCC laring obstruktif yang
memerlukan trakeostomi adalah laringektomi darurat, setelah biopsi dan bagian beku
telah mengkonfirmasi diagnosis. Namun, laringektomi darurat tidak menawarkan
keuntungan bertahan hidup dibandingkan trakeostomi dengan laringektomi tertunda , dan
tidak memungkinkan pasien untuk dikonseling dan disiapkan baik secara psikologis
maupun nutrisi sebelum operasi laring radikal tersebut. Trakeostomi belum ditemukan
secara langsung meningkatkan risiko kekambuhan peristomal, yang lebih kuat terkait
dengan penyakit lokal lanjut, terutama perluasan tumor subglotis.
DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis banding SCC laring meliputi kondisi nonneoplastik, tumor jinak, lesi sel
skuamosa premaligna, dan tumor ganas sel non-skuamosa.
PENGOBATAN KARSINOMA SEL SQUAMOUS
Tujuan pengobatan kanker laring adalah untuk (1) menyembuhkan pasien; (2) preservasi
laring atau, lebih tepatnya, preservasi laring fungsional; dan (3) meminimalkan
morbiditas pengobatan. Laring yang fungsional harus memungkinkan pasien untuk
berkomunikasi dengan suara yang intelligible, menelan makanan yang cukup tanpa
aspirasi, dan bernapas melalui hidung atau mulut tanpa memerlukan stoma atau tabung
trakeostomi.
Informasi terpenting yang diperlukan untuk pengambilan keputusan terapeutik
adalah (1) diagnosis histologis tumor, (2) lokasi asal tumor, dan (3) stadium penyakit
(tahap T, N, dan M). Pentingnya pementasan yang akurat tidak dapat diremehkan; oleh
karena itu evaluasi menyeluruh terhadap pasien sangat penting.
Sejumlah pilihan pengobatan tersedia untuk pasien dengan kanker laring.
Pembedahan dan RT telah lama menjadi dua modalitas pengobatan yang paling penting.
Namun, dalam beberapa dekade terakhir, pilihan terapi lebih lanjut telah tersedia dengan
pengenalan teknik bedah baru untuk operasi laring konservasi (laringektomi parsial) dan
kemoterapi yang dikombinasikan dengan RT (CRT), yang dapat digunakan dalam peran
neoadjuvant, concurrent, atau adjuvant. Sebagai prinsip umum, kanker laring stadium
awal (stadium I atau II) diobati dengan terapi modalitas tunggal, baik pembedahan
maupun RT. Kanker laring stadium lanjut (stadium III atau IV) diobati dengan terapi
modalitas kombinasi, baik pembedahan primer diikuti dengan RT atau CRT atau CRT
primer atau RT dengan pembedahan untuk penyelamatan. Pemilihan modalitas mana
yang akan digunakan—atau dalam kasus kanker laring stadium lanjut, modalitas mana
yang akan digunakan pada awalnya—harus dilakukan setelah mempertimbangkan
sejumlah faktor secara hati-hati, yang dapat dikelompokkan menjadi faktor pasien, faktor
penyakit, dan faktor institusi. Untuk penyakit tahap awal, kualitas suara, fungsi menelan,
durasi terapi, dan preferensi pasien merupakan faktor utama yang dipertimbangkan saat
memilih pengobatan.
PENGOBATAN KARSINOMA SEL SKUAMOSA GLOTIS
Pengobatan Tumor Primer Awal pada Karsinoma Sel Skuamosa Glotis
SCC glotis stadium dini, yang didefinisikan sebagai penyakit stadium I atau II (yaitu,
T1N0 atau T2N0) dapat diobati dengan pembedahan atau RT tanpa memerlukan
pengobatan elektif pada leher. Ada banyak perdebatan tentang apakah pembedahan atau
RT adalah pengobatan yang unggul untuk karsinoma glotis dini . Tingkat kelangsungan
hidup yang sebanding dilaporkan dalam literatur; maka pertimbangan seperti hasil
fungsional (kualitas suara), efektivitas biaya, dan kenyamanan bagi pasien menjadi faktor
penting dalam menentukan modalitas pengobatan. Selain itu, karena RT biasanya
merupakan pengobatan yang tidak dapat diulang, kemungkinan kebutuhan RT di masa
mendatang (misalnya, untuk mengobati primer kedua di kepala dan leher) dapat
mendorong penggunaan pembedahan untuk penyakit tahap awal.
RT primer untuk SCC glotis T1 mencapai tingkat kontrol lokal 5 tahun sebesar
81% hingga 90% dan pemeliharaan laring pada 90% hingga 98% pasien. Untuk tumor T2
dengan mobilitas pita suara normal, RT mencapai kontrol lokal pada 64% sampai 87%
dengan tingkat pemeliharaan laring 75% sampai 87%. RT memiliki tingkat kegagalan
lokal yang lebih tinggi untuk tumor T2 dengan gangguan mobilitas pita suara
dibandingkan dengan tumor T2 dengan mobilitas normal. Efektivitas RT mungkin
dilebih-lebihkan karena eksisi total tumor pada saat biopsi awal. Pada 12 dari 60 pasien
yang menjalani laringektomi parsial untuk SCC glotis dini, Stutsman dan McGavran
tidak menemukan tumor pada spesimen patologis.
Perawatan bedah SCC glotis dini juga bertujuan untuk mempertahankan laring
dan disebut sebagai operasi laring konservasi atau laringektomi parsial. Biasanya, reseksi
laring terbatas ini dilakukan melalui pendekatan eksternal; cordectomy dan
hemilaryngectomy vertikal (VHL) adalah dua prosedur terbuka klasik untuk pengobatan
karsinoma glotis dini . Kordektomi adalah pengangkatan pita suara sejati yang sakit
melalui laringofisura. Hemilaryngectomy vertikal menghilangkan pita suara benar dan
salah ipsilateral, yang meluas ke lateral perikondrium kartilago tiroid. Lamina tiroid
dapat dihilangkan untuk memungkinkan jaringan lunak yang berdekatan dengan laring
runtuh secara medial untuk menyusun kembali glotis untuk fonasi, atau dapat
dipertahankan, dengan transposisi jaringan lunak, seperti otot pengikat, medial ke lamina
ke menciptakan kembali glotis. Variasi dari VHL, seperti VHL yang diperpanjang, telah
dijelaskan untuk memasukkan reseksi komisura anterior, pita suara sejati kontralateral,
arytenoid, dan ekstensi tumor supraglottic atau subglottic. Hasil onkologi perawatan
bedah terbuka dilaporkan memiliki tingkat kontrol lokal 90% sampai 98% dengan tingkat
pelestarian laring 93% sampai 98%.
 Dalam 40 tahun terakhir, prosedur bedah endoskopik menggunakan laser (disebut
bedah mikro laser transoral , atau TLM) telah menjadi semakin umum dalam pengobatan
kanker glotis dini. TLM menggunakan laser CO2 dipopulerkan oleh Steiner, yang
kelompoknya telah melaporkan hasil yang sangat baik, menunjukkan bahwa di tangan
ahli bedah yang berpengalaman, kontrol lokal dan tingkat pemeliharaan laring setelah
TLM sama dengan yang mengikuti teknik bedah terbuka sebanding dengan laringektomi
parsial atau total terbuka. Ambrosch meninjau hasil onkologis untuk tumor TIS hingga
T2; tingkat kontrol lokal adalah 80% sampai 94% dengan tingkat pelestarian laring lebih
besar dari 94%. Dibandingkan dengan teknik bedah terbuka, TLM menghindari
trakeostomi, mempersingkat masa tinggal di rumah sakit, mengurangi biaya, dan
menurunkan kejadian disfagia pasca operasi.
Lesi sepertiga tengah pita suara sejati memiliki tingkat kontrol lokal terbaik dan
dapat diobati dengan TLM, kordektomi terbuka , atau RT; kontrol lokal mendekati 100%
setelah eksisi bedah, sedangkan RT mencapai tingkat kontrol lokal 95%. Kegagalan
radiasi dapat disebabkan oleh invasi dalam yang tidak diketahui. Setelah eksisi bedah,
operasi berulang atau RT dapat digunakan untuk mengobati sisa atau tumor berulang.
Meskipun RT saja memiliki hasil yang sangat baik, radiasi kedua untuk kekambuhan atau
untuk tumor kedua tidak dapat ditawarkan. Tumor berulang mungkin tidak dapat
menerima operasi konservasi setelah RT sebelumnya, dalam hal laringektomi total
penyelamatan diindikasikan .
Lesi glotis T2 dengan gangguan mobilitas pita suara memerlukan pertimbangan
khusus. Meskipun diklasifikasikan sebagai lesi T2 oleh sistem TNM saat ini, tumor glotis
dengan gangguan mobilitas pita suara memiliki prognosis yang lebih buruk daripada
tumor yang diklasifikasikan sebagai T2 berdasarkan invasi supraglotis atau infraglotis.
Gangguan mobilitas pita suara biasanya sekunder baik tumor massal atau invasi dalam.
RT kurang efektif dalam mengendalikan lesi ini, yang kemungkinan besar disebabkan
oleh volume tumor. Fein dan Dickens dan rekan mereka mencatat bahwa 4% dari tumor
yang lebih kecil dari 15 mm kambuh setelah RT, sedangkan 26% dari lesi yang lebih
besar dari tahap yang sama kambuh, bahkan ketika hanya satu pita suara yang terlibat.
Tumor T2 yang dikelola oleh RT primer menunjukkan tingkat kegagalan lokal 30%, yang
meningkat menjadi 94% setelah operasi penyelamatan. Harwood dan DeBoer mengamati
bahwa gangguan mobilitas pita suara menghasilkan tingkat kontrol yang lebih rendah
pada lesi T2 dan menyarankan agar klasifikasi dibagi menjadi kategori T2a dan T2b
berdasarkan mobilitas. Dalam analisis ini, tingkat kontrol lokal 70% tercatat untuk
kategori T2a versus 51% pada kelompok T2b. McLaughlin dan rekan mencatat tingkat
kekambuhan masing-masing 11% dan 26% untuk tumor T2a dan T2b.
Kualitas suara setelah operasi atau RT dipengaruhi oleh luasnya tumor dan
kedalaman invasi. Tumor superfisial kecil akan memungkinkan kualitas suara yang
sangat baik dengan pembedahan atau RT. Tumor yang lebih dalam dengan invasi otot
akan memiliki hasil suara yang lebih rendah dengan salah satu modalitas pengobatan.
Selanjutnya, tingkat pengendalian tumor dengan RT akan lebih rendah. Perawatan bedah
memberikan penilaian yang lebih baik terhadap luas tumor dan, dalam beberapa kasus,
dapat menyebabkan peningkatan stadium tumor. Untuk tumor superfisial kecil, kualitas
suara dengan pembedahan atau RT umumnya baik, dengan hasil suara yang sebanding.
Uji coba terkontrol secara acak membandingkan kualitas suara pasien dengan karsinoma
glotis dini yang diobati dengan operasi laser atau RT. Secara keseluruhan, kualitas suara
kedua kelompok serupa; namun, pasien yang diobati dengan operasi laser memiliki
insufisiensi glotis yang lebih besar , dan sesak nafas yang lebih besar. Pasien yang diobati
dengan RT melaporkan lebih sedikit ketidaknyamanan terkait suara. Secara umum,
kualitas suara setelah reseksi laser CO2 berbanding terbalik dengan volume pita suara
yang direseksi; Namun, Hillel et al. mengamati bahwa pasien diobati dengan
subligamentous cordectomy memiliki skor suara dan stroboskopi pasca operasi yang
lebih baik dibandingkan dengan pasien yang menjalani subepitel cordectomy, dan
merekomendasikan bahwa jika tumor meluas ke ligamen vokal, maka ligamen harus
direseksi.
TLM menggunakan laser KTP berdenyut untuk mengikis (bukan memotong)
tumor telah dilaporkan oleh sejumlah kecil pusat. Zeitel dkk. telah menunjukkan
kemanjuran onkologis dari pendekatan ini, dengan kontrol lokal 96% dan 80%, dan
kelangsungan hidup masing-masing 99% dan 89% untuk penyakit T1 dan T2. Hasil suara
untuk pasien yang dirawat dengan KTP juga menggembirakan. Operasi laser KTP setara
dengan RT primer dalam hasil onkologis untuk tumor glotis T1 .
Karsinoma Sel Skuamosa Glotis Dini dan Komisura Anterior
Keterlibatan komisura anterior berkaitan dengan penurunan tingkat kontrol lokal dengan
pembedahan dan RT. Masalah ini kontroversial, dan beberapa penjelasan untuk tingkat
kontrol yang lebih buruk telah didiskusikan. Komisura anterior merupakan daerah yang
sulit untuk dinilai, dan invasi yang dalam mungkin tidak dikenali, mengakibatkan
understaging dan undertreatment. Sebuah hipotesis untuk penurunan efektivitas RT
adalah underdosis dengan RT supervoltage pada antarmuka tumor-udara. Fraksi dosis
yang ditingkatkan (menjadi >2 Gy) diyakini telah memecahkan masalah ini. Akhirnya,
kurangnya perikondrium pada insersi tendon komisura anterior (ACT) dianggap
meningkatkan risiko invasi kartilago. Namun, Kirchner dan Carter meneliti karsinoma
laring dengan invasi komisura anterior menggunakan seluruh bagian organ laring dan
menemukan bahwa tendon komisura anterior merupakan penghalang yang kuat untuk
penyebaran kanker. Invasi mendalam terlihat hanya dalam kasus di mana tumor telah
menginvasi supraglottis superior ke subglotis inferior ke ACT. Penyebaran tumor di
komisura anterior tidak meningkatkan risiko invasi yang dalam. Kirchner dan Carter
menyimpulkan bahwa penyebaran supraglottic menyediakan akses ke PES dan
penyebaran subglottic menyediakan akses ke kartilago tiroid dan membran krikotiroid.
Frontolateral VHL memperoleh tingkat kontrol lokal 80% sampai 90% untuk
karsinoma T1 yang melibatkan komisura anterior. Supracricoid partial laryngectomy
(SCPL) adalah prosedur yang lebih ekstensif yang menghilangkan komisura anterior dan
dua pertiga anterior pita suara. Lacourreye et al. melaporkan tingkat kontrol lokal 5 tahun
sebesar 98% untuk tumor glotis T1 dan T2 dengan keterlibatan komisura anterior. Bron
dkk. melaporkan kontrol lokal 94,5% untuk 45 SCC laring yang sebelumnya tidak diobati
melibatkan komisura anterior yang diobati dengan SCPL. Meskipun efektif secara
onkologis, kualitas suara menurun secara signifikan setelah dilakukan prosedur ini.
Keterlibatan komisura anterior awalnya dianggap sebagai kontraindikasi. Krespi
dan Meltzer mencatat tingkat kegagalan yang tinggi pada komisura anterior, yang
mungkin sulit divisualisasikan pada saat reseksi bedah. Dengan pemahaman yang lebih
baik tentang anatomi, instrumen yang lebih baik, dan teknik, tingkat kontrol yang sangat
baik telah tercapai. Pearson dan Salassa melaporkan pengalaman awal mereka terhadap
39 pasien dengan keterlibatan komisura anterior; mereka tidak mengalami kegagalan
lokal di antara 17 tumor pT1 dan pT2a. Sebagian besar (19/22) tumor lanjut dengan
keterlibatan komisura anterior (pT2b, pT3 hingga pT4) tumor dikontrol dengan operasi
endoskopi. Steiner dkk. melaporkan hasil pada 263 pasien dengan tumor glotis dini yang
dirawat selama periode 10 tahun dan mengamati penurunan sederhana dalam kontrol
lokal dan tingkat pelestarian laring untuk pasien dengan keterlibatan komisura anterior.
Namun, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun setara antara pasien dengan dan tanpa
keterlibatan komisura anterior. Untuk tumor T1a, kontrol lokal adalah 90% ketika
komisura anterior tidak terlibat dan 84% dengan keterlibatan komisura anterior. Tingkat
pelestarian laring yang sesuai adalah 99% berbanding 93%. Temuan serupa terlihat
dengan tumor T1b dan T2a. Hoffman dkk. merawat 96 pasien dengan karsinoma glotis
dan keterlibatan komisura anterior dengan TLM. Kontrol lokal dengan laser saja adalah
74%, dengan kelangsungan hidup spesifik penyakit selama 5 tahun sebesar 92% dan
tingkat pemeliharaan laring sebesar 93%. Untuk menyelamatkan penyakit berulang, RT
atau CRT digunakan pada 15% pasien, dan operasi terbuka pada 11%.
Pengobatan Tumor Primer Lanjutan pada Karsinoma Sel Skuamosa Glotis
SCC glotis stadium lanjut (penyakit stadium III atau IV) berkaitan dengan fiksasi pita
suara, invasi kartilago, penyebaran tumor transglotis, ekstensi subglotis, invasi kerangka
laring, penyebaran ekstralaring, metastasis kelenjar getah bening, dan metastasis jauh —
semuanya merupakan karakteristik yang memprediksi prognosis yang lebih buruk.
Pengobatan pilihan untuk tumor glotis T3 dan T4 masih kontroversial karena
heterogenitas tumor dan kurangnya penelitian yang dapat diandalkan untuk
membandingkan pembedahan dan RT untuk karsinoma laring T3 dan T4. Tumor glotis
T3 dan T4 dibahas secara terpisah di bagian ini. Karsinoma glotis T3 tidak biasa, karena
meskipun stadium T lanjut, secara umum mereka memiliki risiko metastasis nodal yang
rendah. Selain itu, spektrum penyakit dengan lesi T3 bervariasi dan berkisar dari tumor
bervolume rendah yang menyerang otot vokalis dan menyebabkan fiksasi hingga tumor
transglotis yang sangat besar. Volume tumor dan penyebaran transglotis dari tumor T3
memprediksi peningkatan agresivitas, peningkatan laju metastasis kelenjar getah bening,
dan respons yang lebih buruk terhadap pengobatan. Tumor yang lebih besar dari 1,5 cm,
ekstensi subglotis, dan metastasis kelenjar getah bening ke lateral atau ke nodus
paratrakeal atau pretrakeal anterior lebih memungkinkan terjadi kegagalan lokoregional.
 Secara tradisional, tumor T3 diobati dengan laringektomi total sebagai terapi
modalitas tunggal. Laringektomi parsial terbuka dapat digunakan pada kasus yang dipilih
secara hati-hati. Kirchner dan Som melaporkan tingkat kelangsungan hidup 2 tahun
sebesar 60% setelah laringektomi parsial terbuka dan mencatat bahwa kegagalan terjadi
ketika tumor meluas ke inferior ke dalam laring. Biller dan Lawson melaporkan 73%
tingkat kontrol bebas tumor mutlak selama 2 tahun setelah laringektomi parsial (dengan
reseksi diperluas hingga mencakup sebagian kartilago krikoid ketika ekstensi subglotis
>5 mm). Laringektomi parsial suprarikoid adalah pengobatan yang sangat efektif untuk
karsinoma glotis T3 terpilih . Pearson dan rekan kerja telah menerbitkan pengalaman luas
tentang laringektomi total (NTL) untuk pasien dengan tumor yang tidak cocok untuk
prosedur konservasi lainnya. Prosedur ini mempertahankan satu aritenoid dan sebagian
kartilago krikoid untuk membuat shunt suara pengalihan dari trakea. Pasien tetap
bergantung pada trakeotomi untuk bernapas dan menggunakan shunt untuk menghasilkan
suara.
TLM dapat digunakan untuk mengobati karsinoma glotis T3 tertentu, termasuk
yang tanpa fiksasi pita suara, dan/atau invasi ruang preepiglotis masif , dan/atau invasi
kartilago tiroid. Paparan tumor juga harus menguntungkan. Canis et al. mencapai 5 tahun
keseluruhan, bebas kekambuhan, dan tingkat DSS masing-masing 59%, 58%, dan 84%,
dengan tingkat pemeliharaan laring sebesar 83%—mirip dengan laringektomi parsial
terbuka dan lebih baik daripada pengobatan non-bedah primer.
RT telah melaporkan tingkat kontrol 63% hingga 68% untuk tumor T3, yang lebih
rendah daripada pembedahan. Untuk tumor T3, kembalinya mobilitas pita suara setelah
RT memprediksi respons yang baik. Dalam serangkaian kecil dari 14 pasien dengan
karsinoma laring T2b hingga T3, semua 5 pasien yang tidak mengalami kembalinya
mobilitas pita suara dan tidak satu pun dari 9 pasien yang kembalinya mobilitas pita suara
mengembangkan kanker berulang. Volume tumor dapat memprediksi respon terhadap
iradiasi, dengan hasil yang buruk pada tumor yang lebih besar. Untuk tumor T3 kecil
yang dapat dilakukan laringektomi parsial , RT primer dapat dipertimbangkan pada
mereka yang tidak ingin melanjutkan opsi bedah, meskipun reseksi bedah umumnya
memiliki kontrol lokal yang lebih tinggi. Rejimen RT intensif yang mencakup perawatan
dua kali sehari dan penggunaan radioterapi modulasi intensitas dapat meningkatkan
kontrol lokal. Namun, CRT mencapai hasil fungsional, onkologis, dan kelangsungan
hidup yang lebih baik daripada RT saja. Laringektomi total (dengan atau tanpa RT
tambahan) atau CRT primer direkomendasikan untuk tumor T3 yang besar atau tumor
yang tidak cocok untuk laringektomi parsial .
Secara umum, karsinoma glotis T4 dianggap tidak dapat dilakukan reseksi laring
konservatif, meskipun ada hasil yang memuaskan untuk TLM untuk kanker laring T4
(dan T3) yang mendukung penggunaannya untuk preservasi organ dalam kasus tertentu
yang dilakukan oleh dokter bedah berpengalaman. Canis et al. juga melaporkan
pengalaman TLM mereka untuk karsinoma glotis T4a dan menemukan tingkat kontrol
lokal 5 tahun sebesar 67%, sebanding dengan laringektomi total . Pendekatan terapeutik
utama untuk karsinoma glotis T4 adalah sebagai berikut: laringektomi total, biasanya
dengan RT atau CRT pasca operasi; NTL; atau untuk mempertahankan laring, CRT
primer pada penyakit volume rendah terpilih, dengan kerusakan kartilago terbatas NTL
dapat dipertimbangkan pada kasus tertentu dengan ekstensi subglotis terbatas dan tidak
ada keterlibatan interarytenoid.
RT primer untuk karsinoma glotis T4 memiliki tingkat kontrol lokal yang buruk.
Tinjauan historis RT primer untuk SCC laring menemukan bahwa hanya 2 dari 25 pasien
dengan karsinoma glotis T4N0 yang diobati dengan RT primer bertahan selama 5 tahun.
Pada pasien yang tidak dapat atau tidak mau menjalani CRT bersamaan dan tidak mau
menjalani laringektomi total, RT primer dapat memberikan kesempatan kontrol lokal.
Pada beberapa pasien, penambahan agen baru, seperti cetuximab , dapat meningkatkan
efektivitas RT dengan risiko peningkatan toksisitas yang dapat diterima. Pada pasien
yang tidak mau menjalani laringektomi total atau tidak mampu atau tidak mau menjalani
CRT, RT primer memberikan peluang kecil untuk kontrol lokal. Pada beberapa pasien,
penambahan agen baru, seperti cetuximab , dapat meningkatkan efektivitas RT dengan
risiko peningkatan toksisitas yang dapat diterima.
Tumor T4a terpilih dapat dipertimbangkan untuk CRT. Keberhasilan protokol
pelestarian organ untuk tumor T4a yang besar lebih rendah daripada tumor T3, karena
kerusakan tulang rawan memprediksi respons yang buruk terhadap protokol CRT. Pasien-
pasien ini dikeluarkan dari uji coba Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 91-11
untuk membandingkan CRT bersamaan, kemoterapi induksi diikuti oleh RT, dan RT saja.
 Meskipun upaya untuk menghindari laringektomi total bermanfaat, pengobatan
non-bedah primer dapat mengakibatkan kerusakan jaringan lokal yang signifikan,
jaringan parut, dan edema persisten. Dengan demikian laring dapat dipertahankan, tetapi
pasien dapat dibiarkan dengan organ yang sangat terganggu dengan jalan napas yang
terbatas, suara yang buruk, disfagia, dan/atau aspirasi. Jika RT dipilih untuk
penatalaksanaan primer , tindak lanjut yang dekat diperlukan, karena keberhasilan
pendekatan ini bergantung pada deteksi dini penyakit residual atau rekuren, yang
mungkin menjadi tantangan pada luka laring akibat iradiasi. Laringektomi total biasanya
diperlukan untuk penyelamatan jika penyakit berulang didiagnosis. Tingkat penyelamatan
yang berhasil untuk kekambuhan setelah RT adalah sekitar 60%. Edema postradiasi
persisten memprediksi penyakit persisten: 45% pasien dengan edema yang bertahan lebih
dari 6 bulan setelah RT mengalami kekambuhan yang dalam. Dalam situasi ini, tindak
lanjut yang dekat dengan endoskopi dan pencitraan sangat penting. Membedakan antara
kekambuhan dan chondroradionecrosis laring bisa menjadi tantangan. Biopsi mendalam
yang diperlukan untuk mendapatkan diagnosis yang akurat dapat menginduksi atau
memperburuk chondroradionecrosis . Pemindaian PET telah membantu dalam
menyelesaikan dilema ini dan membantu pengawasan untuk kekambuhan tumor.

Pembedahan (TL) lebih unggul dari CRT (dan RT) untuk pasien dengan kanker
T4. Ketika laringektomi total dilakukan untuk penyakit T4, hemitiroidektomi
direkomendasikan untuk kasus kelainan yang teraba, tumor transglotis , tumor subglotis,
atau tumor glotis dengan ekstensi subglotis lebih dari 1 cm. Invasi kelenjar tiroid
dikaitkan dengan penyebaran antero -inferior dari kanker laring stadium lanjut. Kanker
ditemukan pada 8% spesimen tiroid.
Perawatan Leher pada Karsinoma Sel Skuamosa Glotis
Insiden metastasis nodal untuk SCC glotis lebih rendah daripada untuk SCC supraglottic
atau subglottic. Karena pita suara sebenarnya hampir tidak memiliki limfatik, tumor yang
terbatas pada glotis jarang bermetastasis ke nodus regional. Ketika metastasis benar-benar
terjadi, nodus yang berisiko adalah nodus pralaring, pretrakeal , dan paratrakeal selain
nodus rantai serviks dalam atas, tengah, dan bawah (Tingkat II, III, dan IV).
 Metastasis tersembunyi dari SCC glotis T1 ke T2 jarang terjadi, dan pengobatan
elektif pada leher N0 tidak diperlukan. T3 glotis SCC lebih kontroversial. Secara umum,
metastasis nodal okultisme jarang terjadi pada karsinoma glotis T3, kecuali adanya
penyebaran tumor transglotis, yang memiliki tingkat metastasis okultisme yang lebih
tinggi. Karsinoma glotis T4 memiliki risiko metastasis okultisme yang lebih tinggi,
sekitar 20%, dan pengobatan leher dianjurkan. Jika tumor primer diobati dengan
pembedahan, dianjurkan diseksi leher selektif ipsilateral. Pada karsinoma glotis, nodus
paratrakeal dan Level II hingga IV dibedah. Pengobatan tambahan dengan RT atau CRT
dapat dilakukan, bergantung pada temuan patologis pada spesimen diseksi leher. Jika RT
digunakan untuk mengobati tumor primer, kompartemen sentral dan leher lateral
ipsilateral disertakan di lapangan.
Untuk semua tahap T, penyakit nodal yang terbukti secara klinis memerlukan
pengobatan agresif, pilihannya bergantung pada pengelolaan tumor primer. Jika
pembedahan digunakan untuk tumor primer, diseksi leher komprehensif ipsilateral
diindikasikan untuk leher nodus positif. Pengobatan adjuvant dapat diindikasikan
tergantung pada temuan patologis.
RT pasca operasi direkomendasikan ketika ada banyak kelenjar getah bening,
penyebaran ekstrakapsular , invasi ekstralaring , dan invasi perineural atau
limfovaskular . Dua studi besar menunjukkan peningkatan kontrol lokoregional dengan
penggunaan kemoterapi berbasis platinum yang diberikan bersamaan dengan RT. Cooper
dan rekan menemukan peningkatan 10% dalam tingkat kontrol lokoregional 2 tahun
(82% vs 72%), meskipun peningkatan terkait 43% pada tingkat akut III atau toksisitas
yang lebih tinggi (34% vs 77%) juga dilaporkan. Demikian pula, Bernier dan rekan
mengamati peningkatan 11% dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan penyakit
selama 5 tahun, yang juga dikaitkan dengan tingkat toksisitas akut yang lebih tinggi.
Sebuah analisis komparatif dari hasil gabungan dari dua penelitian ini menemukan bahwa
penyebaran ekstrakapsular dan margin bedah yang positif secara mikroskopis adalah
satu-satunya faktor risiko dimana kemoterapi adjuvan meningkatkan kemanjuran RT pada
kedua penelitian. Kontrol lokoregional yang lebih baik dengan CRT bersamaan primer
telah menyebabkan penambahan kemoterapi ke RT sebagai pengobatan tambahan untuk
pasien dengan temuan patologis yang merugikan pada spesimen bedah. Keputusan untuk
menggunakan kemoterapi dalam pengaturan ini membutuhkan pertimbangan yang cermat
dari kemampuan pasien untuk mentolerir pengobatan, dan keberhasilan terapi ini
tergantung pada penyelesaian rejimen pengobatan tanpa jeda yang signifikan. Sebuah
analisis baru-baru ini tentang tolerabilitas CRT bersamaan pada pasien yang berusia lebih
dari 70 tahun menunjukkan kepatuhan yang tinggi dengan rejimen carboplatin dan RT
bersamaan, sebuah temuan yang menggembirakan.
PENGOBATAN KARSINOMA SEL SKUAMOSA SUPRAGLOTIS
SCC dari supraglottis bermetastasis ke kelenjar getah bening serviks lebih sering
daripada SCC glotis; oleh karena itu pengelolaan limfatik serviks memainkan peran
penting dalam perencanaan pengobatan SCC supraglotis. Mirip dengan SCC kepala dan
leher di tempat lain, status nodal regional (tahap N) pasien dengan SCC supraglotis
adalah prediktor terpenting untuk bertahan hidup. Sejumlah pilihan terapi tersedia untuk
SCC supraglotis, terutama untuk tumor primer dini (T1 dan T2). Penyakit awal (stadium I
atau II) umumnya diobati dengan terapi modalitas tunggal, sedangkan penyakit lanjut
(stadium III atau IV) umumnya diobati dengan terapi modalitas gabungan.
Sessions dan rekan melaporkan hasil dari 653 pasien dengan SCC supraglotis
yang diobati dengan sejumlah modalitas kecuali kemoterapi. Secara keseluruhan,
kelangsungan hidup spesifik penyakit (DSS) 5 tahun untuk semua tahap adalah 66%,
dengan tingkat 77%, 74%, 64%, dan 50% untuk tahap I, II, III, dan IV, masing-masing.
Tidak ada modalitas pengobatan yang ditemukan menghasilkan kelangsungan hidup yang
unggul. Laring dipertahankan pada 86% pasien yang diobati dengan laringektomi parsial
terbuka dan pada 73% pasien RT. Dalam serangkaian besar pasien lainnya (n = 903) yang
diobati dengan operasi konservasi, kelangsungan hidup aktuaria 5 tahun yang tidak
terkoreksi untuk penyakit stadium I, II, III, dan IV masing-masing adalah 84%, 81%,
76%, dan 55%. Sebuah studi retrospektif baru-baru ini terhadap 235 pasien dengan
karsinoma supraglotis stadium III dan IV membandingkan manajemen bedah dan non-
bedah. Perawatan bedah menunjukkan kebebasan yang lebih baik dari kekambuhan pada
5 tahun (75% vs 55%), dengan kelangsungan hidup keseluruhan yang setara (52%).
Fungsi menelan sebanding.
Poin penting untuk disoroti adalah bahwa kelangsungan hidup dari SCC laring
telah berkurang selama 20 hingga 30 tahun terakhir di Amerika Serikat. Sebuah tinjauan
dari National Cancer Database oleh Hoffman dan rekan menemukan bahwa
kelangsungan hidup relatif 5 tahun dari SCC supraglotis menurun dari 52,2% (1985
sampai 1987) menjadi 47,3% (1994 sampai 1996) selama rentang satu dekade. Penurunan
terbesar dalam kelangsungan hidup pasien dengan SCC supraglottic terjadi pada mereka
dengan tumor T1N0 dan T2N0, dengan penurunan yang lebih rendah tetapi masih
signifikan dalam kelangsungan hidup untuk tumor T3N0. Para penulis mencatat bahwa
frekuensi penggunaan berbagai modalitas pengobatan berubah selama periode ini, dengan
peningkatan RT dan CRT, dan mereka berhipotesis bahwa penurunan kelangsungan hidup
yang diamati pada kanker supraglottic awal dapat dijelaskan dengan perawatan bedah
yang kurang agresif dari primer dan leher.
Pengobatan Tumor Primer Awal pada Karsinoma Sel Skuamosa Supraglotis
Untuk karsinoma supraglotis stadium dini, dua pilihan pengobatan yang paling sering
digunakan adalah supraglottic partial laryngectomy (SGPL) atau RT. Laringektomi
parsial supraglotis untuk SCC supraglottic awal, serta untuk beberapa tumor T3,
dilakukan dengan open supraglottic laryngectomy (OSGL) atau TLM.
 Gambar 105.9 Garis besar reseksi untuk laringektomi supraglotis terbuka. Perhatikan inklusi
seluruh ruang preepiglotis.
OSGL tradisional pertama kali dijelaskan oleh Alonso pada tahun 1947 dan
kemudian disempurnakan oleh Ogura dan Som. Validitas onkologis OSGL sebagai
pengobatan untuk SCC supraglotis berasal dari prinsip bahwa supraglotis secara
embriologis terpisah dari glotis dan subglotis , dan untuk alasan ini, SCC supraglotis
tetap terlokalisasi pada supraglotis dalam banyak kasus, meskipun kurangnya struktur
anatomi. untuk mencegah invasi glotis. OSGL membuang semua struktur laring yang
berada di atas dasar ventrikel, mempertahankan pita suara sejati, baik aritenoid, pangkal
lidah, dan tulang hyoid (Gbr. 105.9). Indikasi untuk OSGL adalah tumor supraglotis T1,
T2, atau T3 terpilih. Tumor T3 dengan PES dan tidak ada penyebaran transglotis dan/atau
kerusakan pita suara dapat menerima OSGL. Kontraindikasi untuk OSGL termasuk
kondisi fisik umum yang buruk atau komorbiditas (misalnya usia lanjut, penyakit paru-
paru, penyakit neurologis, disfagia atau aspirasi yang sudah ada sebelumnya),
keterlibatan glotis, gangguan mobilitas atau fiksasi pita suara, invasi kartilago tiroid atau
krikoid, keterlibatan basis lidah hingga 1 cm dari papilla sirkumvalata, atau keterlibatan
otot dalam lidah. Morbiditas fungsional OSGL signifikan, dan hampir semua pasien akan
mengalami beberapa aspirasi pasca operasi. Oleh karena itu, pemilihan pasien yang hati-
hati sangat penting untuk keberhasilan prosedur ini secara keseluruhan; kandidat untuk
OSGL harus memiliki fungsi paru yang baik untuk mentolerir aspirasi yang diharapkan.
OSGL disebut sebagai OSGL yang diperluas ketika reseksi yang lebih luas dilakukan
untuk pengobatan SCC yang melibatkan permukaan lingual epiglotis, pangkal lidah, atau
salah satu aritenoid.
Hasil fungsional dan onkologi OSGL didokumentasikan dengan baik. Karena
OSGL mengganggu otot faring, otot tali, dan persarafan sensorik faring dan laring,
menelan sangat terganggu, terutama pada periode awal pasca operasi. Trakeostomi
diperlukan pada semua pasien untuk menyediakan jalan napas yang aman dan untuk
melindungi jalan napas bagian bawah dari aspirasi. Suarez dan rekan melaporkan bahwa
10% dari pasien dalam seri mereka memerlukan laringektomi total lengkap untuk aspirasi
kronis. Usia lanjut (>65 tahun) merupakan faktor risiko utama untuk aspirasi yang sulit
diatasi. Tambahan 24% subjek membutuhkan trakeostomi permanen. Bron dan rekannya
mencatat bahwa sekitar seperempat dari pasien mereka mengalami aspirasi pada periode
awal pasca operasi. Durasi rata-rata hingga pemberian makan oral normal adalah 16 hari,
dan durasi rata-rata hingga dekannulasi adalah 17 hari.
OSGL menghasilkan kontrol lokal yang sangat baik dalam pengobatan sejak dini
kanker supraglottic dalam kisaran 80% sampai 100%. Pada pasien yang diobati dengan
OSGL untuk T1 hingga T3 SCC supraglotis, Bron dan rekan melaporkan kontrol lokal 5
tahun, kontrol lokoregional , dan tingkat kelangsungan hidup keseluruhan masing-masing
92,5%, 90%, dan 92%. RT adjuvant diberikan pada 30% untuk margin bedah positif atau
temuan patologis yang merugikan pada kelenjar getah bening. Kontrol lokal dan
kelangsungan hidup buruk ketika ada invasi kartilago atau ketika ada perluasan penyakit
ekstralaring (yaitu, pT4). Suarez dan rekan merawat 193 pasien dengan SCC supraglottic
dengan OSGL dan diseksi leher. Hampir setengah dari subjek menerima bantuan RT.
Kontrol lokal adalah 98% untuk tumor T1 dan 91% untuk tumor T2. Tidak ada
peningkatan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan penambahan RT.
Dalam seri Bocca dari 537 pasien dengan kanker supraglottic (terutama T2), kontrol lokal
adalah 94% untuk stadium I dan 82% untuk stadium II, dan kelangsungan hidup 5 tahun
secara keseluruhan adalah 78%.
Robbins dan rekannya merawat 139 T2 dan T3 supraglottic SCCs dengan OSGL,
jika memungkinkan secara teknis, dan dengan laringektomi total atau RT, jika tidak.
Kontrol lokal pada 3 tahun adalah 100% untuk kelompok OSGL dan 91% untuk
kelompok laringektomi total . Subjek yang diobati dengan RT primer memiliki tingkat
kontrol lokal 69%, yang meningkat menjadi 85% dengan laringektomi total
penyelamatan . Kelangsungan hidup lima tahun adalah 89% untuk subjek yang diobati
dengan OSGL terutama, 78% dengan laringektomi total , dan 70% dengan RT.
Transoral laser microsurgery (TLM) untuk karsinoma supraglotis, pertama kali
dijelaskan oleh Vaughan pada tahun 1978, telah menjadi alternatif yang diterima secara
luas dan sering disukai untuk OSGL untuk SCC supraglotis. Indikasi untuk TLM mirip
dengan OSGL (yaitu, tumor T1 sampai T2 dan tumor T3 terpilih), walaupun beberapa
institusi akan menggunakan TLM untuk lesi yang lebih lanjut, seperti tumor T4.
Beberapa kontraindikasi untuk TLM ada, tetapi ini termasuk pemaparan tumor yang tidak
lengkap, tumor yang melibatkan pembuluh darah besar di leher, dan lokasi dan/atau
massa tumor yang memerlukan reseksi ekstensif yang akan menempatkan pasien pada
risiko aspirasi yang tinggi (misalnya, keterlibatan dasar lidah yang luas). Indikasi diseksi
leher tidak berubah dengan TLM, dan kedua sisi leher dapat dibedah pada saat reseksi
primer , atau, secara bertahap beberapa minggu setelah TLM awal. Tingkat kontrol lokal
TLM mirip dengan OSGL; Namun, morbiditas fungsional jauh lebih sedikit setelah
TLM, karena otot ekstrinsik laring, otot faring, kerangka tulang rawan laring, dan saraf
laring superior dibiarkan utuh. Keuntungan fungsional TLM termasuk kemungkinan
menghindari trakeostomi sementara atau permanen; lebih sedikit gangguan menelan
pasca operasi, yang meliputi lebih sedikit aspirasi; dan insiden fistula faringokutaneus
yang lebih rendah.
Ambrosch dan rekan melaporkan pengalaman mereka dengan TLM untuk
karsinoma supraglotis awal pada tahun 1998. Hanya 4% subjek yang diobati dengan RT
adjuvan—96% menjalani TLM saja. Tidak ada trakeostomi yang dilakukan pada saat
reseksi, meskipun satu pasien membutuhkan trakeostomi sementara untuk menangani
aspirasi. Durasi rata-rata pemberian selang nasogastrik adalah 6 hari, dan proses menelan
secara keseluruhan sangat baik pasca operasi. Hasil onkologi setara dengan OSGL:
tingkat kontrol lokal 5 tahun adalah 100% untuk pT1 dan 89% untuk tumor pT2, yang
diselamatkan dengan TLM kedua atau dengan OSGL untuk memberikan tingkat kontrol
lokal tertinggi sebesar 97%. Kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan adalah 76%.
Iro dan rekannya melaporkan hasil TLM dalam serangkaian 141 kanker
supraglotis , yang sebagian besar merupakan tumor T1 atau T2. Separuh dari subjek juga
mengalami pembedahan leher, dan 45% menerima RT tambahan. Trakeostomi diperlukan
pada 13% subjek selama pengobatan dan bersifat permanen pada 9%. Semua kecuali satu
subjek yang membutuhkan trakeostomi permanen dipentaskan sebagai pT4 dan menjalani
reseksi ekstensif pada dasar lidah. Tingkat kontrol lokal lima tahun masing-masing adalah
86%, 75%, 75%, dan 78% untuk tahap I, II, III, dan IV. Kelangsungan hidup bebas
penyakit selama lima tahun dilaporkan sebesar 66% (75% untuk stadium I dan II dan
56% untuk stadium III dan IV).
Motta dan rekannya melakukan TLM pada 124 subjek dengan karsinoma
supraglotis nodus-negatif T1 hingga T3 dan mengamati tingkat kontrol lokal 82%, 63%,
dan 77% untuk lesi T1, T2, dan T3. Tingkat pelestarian laring adalah 89%, 85%, dan
95%, dengan tingkat kelangsungan hidup keseluruhan masing-masing 91%, 88%, dan
81%. Tumor supraglotis lanjut juga termasuk dalam serangkaian TLM yang dilaporkan
oleh Rudert dan rekannya. Mayoritas pasien (24 dari 34) menerima RT, dan hampir 20%
memerlukan trakeostomi. Kontrol lokal masing-masing adalah 100%, 75%, 78%, dan
37% untuk tumor T1, T2, T3, dan T4; kelangsungan hidup keseluruhan adalah 71% untuk
stadium I dan II dan 50% untuk tumor stadium III dan IV.
Hasil fungsional pasien yang menjalani TLM atau OSGL untuk SCC supraglotis
T1 ke T2 yang dominan dibandingkan oleh Peretti dan rekan. Trakeostomi sementara
diperlukan pada 14% pasien TLM selama rata-rata 4,5 hari dibandingkan dengan 100%
pasien OSGL yang didekanulasi setelah rata-rata 35 hari. Tidak diperlukan trakeostomi
permanen pada kedua kelompok. Selang makanan digunakan pada 21% pasien TLM
selama rata-rata 5 hari, dibandingkan dengan 100% pasien OSGL selama rata-rata 19
hari. Tidak ada selang makanan permanen yang dipasang pada kedua kelompok, dan
periode rata-rata rawat inap adalah 11 hari untuk kelompok TLM dibandingkan 26 hari
untuk kelompok OSGL. Tidak ada perbedaan signifikan dalam kualitas suara yang
dilaporkan antara kedua kelompok.
Reseksi transoral juga dapat dilakukan dengan menggunakan teknologi robotik.
Transoral robotic surgery (TORS) laring supraglotik telah dilaporkan oleh beberapa
penulis dengan hasil onkologis dan fungsional yang mirip dengan TLM. Kemampuan ahli
bedah untuk mengekspos tumor dan memasukkan instrumen untuk TORS laring dibatasi
oleh eksposur yang sempit melalui mulut dan instrumentasi yang relatif besar yang
tersedia saat ini. Utilitas TORS yang diperluas untuk prosedur laring akan memerlukan
miniaturisasi lebih lanjut dan/atau modifikasi desain untuk meningkatkan paparan dan
akses bedah.
Peran RT tambahan dalam TLM belum jelas, dan hingga 94% subjek menerima
RT tambahan setelah TLM dalam beberapa seri. Zeitels dan rekannya menyimpulkan
bahwa lesi supraglottic T1 hingga T2 kecil pada subsitus yang dapat dilakukan reseksi
endoskopik (epiglottis suprahyoid, lipatan aryepiglottic, lipatan vestibular) dapat berhasil
diobati dengan TLM tanpa RT, tetapi direkomendasikan bahwa RT harus diberikan
setelah reseksi endoskopik pada lesi yang lebih besar (T2 ke T3) di tempat yang kurang
menguntungkan, seperti epiglotis infrahyoid . Dalam seri ini, tingkat kegagalan lokal
yang tinggi dilaporkan setelah RT pada pasien yang margin negatifnya tidak tercapai pada
TLM, yang menunjukkan bahwa RT tidak dapat mengendalikan sisa penyakit di lokasi
utama. Davis dan rekan menggambarkan konsep TLM sebagai pengobatan neoadjuvant
untuk menghapus semua karsinoma di situs utama dengan margin negatif, diikuti oleh RT
untuk mengobati sisa penyakit mikroskopis dan untuk mengobati leher. Menggunakan
pendekatan ini untuk T2 supraglottic SCC, TLM dan diseksi leher untuk subjek node-
positif dilakukan, dan 83% menerima RT tambahan. Lebih dari sepertiga subjek
dipentaskan sebagai pT3 sekunder akibat invasi PES. Kontrol lokal adalah 100% pada
kelompok operasi saja dan 97% pada kelompok modalitas gabungan, dan kontrol regional
adalah 96% pada subjek nodul-negatif yang menerima RT ke leher dan 91% pada mereka
yang nodus-positif yang menerima operasi dan RT ke leher. Kelangsungan hidup secara
keseluruhan rendah (63%) untuk kelompok TLM/RT, dan hanya 50% untuk kelompok
TLM saja karena tingginya tingkat kematian yang tidak terkait kanker. Selang makanan
permanen diperlukan pada 3% kasus, tetapi tidak diperlukan trakeostomi permanen.
Waktu rata-rata sampai menelan normal kurang dari 14 hari.
Karena RT umumnya memiliki tingkat kontrol lokal yang lebih rendah
dibandingkan dengan pembedahan, terutama untuk lesi besar, Agrawal dan rekan
mengusulkan bahwa prosedur TLM untuk menghilangkan tumor primer dapat
meningkatkan hasil onkologis. Dalam percobaan prospektif TLM dengan adjuvant RT
untuk T1N0 ke T2N1 supraglottic SCC, tingkat kontrol lokal 3 tahun adalah 97%, dengan
satu kekambuhan yang diselamatkan oleh TL. Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan
adalah 88%. Hasil fungsional tidak sebaik seri TLM lainnya, yang mungkin disebabkan
oleh penambahan RT adjuvan: 21% subjek mengalami periode disfagia yang
berkepanjangan (3 hingga 10 bulan), dan 9% membutuhkan tabung gastrostomi
permanen. Akrual subjek pada uji coba ini menjadi sulit; beberapa coinvestigator enggan
menggunakan RT untuk semua pasien, karena mereka menjadi semakin nyaman dalam
penggunaan pembedahan sebagai pengobatan modalitas tunggal untuk pasien ini.
RT memiliki peran penting dalam pengobatan pasien yang tumornya tidak dapat
menerima laringektomi parsial , yang secara medis tidak layak untuk operasi, atau yang
memilih untuk menghindari operasi. Secara umum, eksisi bedah memiliki tingkat kontrol
lokal yang lebih tinggi untuk tumor supraglotik dini dibandingkan RT. RT saja kurang
efektif dibandingkan pembedahan (dengan adjuvant RT) atau CRT pada pasien dengan
karsinoma laring lanjut; namun, RT sebagai modalitas tunggal dapat digunakan untuk
mengobati pasien yang tidak memenuhi syarat untuk protokol CRT tetapi ingin mencoba
mempertahankan laring. RT bukannya tanpa komplikasi, yang meliputi disfagia, aspirasi,
edema laring, dan kondronekrosis, yang mungkin memerlukan trakeostomi atau
laringektomi total.
Harwood melaporkan tingkat kontrol lokal awal dengan RT 70% untuk T1N0,
68% untuk T2N0, dan 54% untuk tumor T3N0 hingga T4N0. Mendenhall dan rekan
merawat 209 karsinoma supraglottic dengan RT primer dan memperoleh tingkat kontrol
lokal awal masing-masing 100%, 85%, 64%, dan 36% untuk lesi T1, T2, T3, dan T4.
Pasien dengan penyakit berulang diselamatkan dengan laringektomi total atau, jika
mungkin, OSGL untuk memberikan tingkat kontrol lokal tertinggi 100%, 88%, 81%, dan
57%. Kelangsungan hidup penyebab-spesifik untuk seri adalah 100%, 92%, 75%, 47%,
dan 32% untuk tahap I, II, III, IVa , dan IVb , masing-masing. Volume tumor (<6 cm3)
dan mobilitas pita suara merupakan prediktor signifikan dari kontrol lokal. Hinerman dan
rekan kerja melaporkan pada 274 pasien dengan SCC supraglotis yang diobati dengan RT
dengan atau tanpa diseksi leher. Tingkat kontrol lokal 5 tahun setelah RT adalah 100%,
86%, 62%, dan 62% untuk tumor T1, T2, T3, dan T4. Kelangsungan hidup penyebab
spesifik 5 tahun adalah 100%, 93%, 81%, 50%, dan 49% masing-masing untuk stadium I,
II, III, IVa , dan IVb .
RT primer dibandingkan dengan laringektomi parsial dan diseksi leher oleh
Spriano dan rekan untuk pengobatan 166 SCC supraglotis tahap I dan II. Kelompok
bedah memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit 5 tahun yang unggul sebesar
88% berbanding 76% untuk kelompok RT. Operasi penyelamatan efektif pada 66%
kegagalan laringektomi parsial dan 50% kegagalan RT. Regimen fraksionasi yang diubah
juga telah digunakan untuk mengobati SCC supraglottic , dan beberapa laporan
menyarankan tingkat kontrol lokal yang lebih baik dengan RT hiperfraksinasi dua kali
sehari dibandingkan dengan RT sekali sehari.
Pengobatan Tumor Primer Lanjutan pada Karsinoma Sel Skuamosa Supraglotis
Tumor supraglotis primer stadium lanjut (yaitu, T3 atau T4) secara tradisional telah
diobati dengan laringektomi total, diseksi leher bilateral, dan RT pasca operasi. Namun,
pelestarian laring telah menjadi tujuan penting dalam pengobatan kanker laring dalam
upaya untuk meningkatkan kualitas hidup pasien. Pilihan terapeutik untuk lesi lanjut ini
saat ini termasuk eksisi bedah (laringektomi total atau laringektomi parsial pada kasus
tertentu) dengan diseksi leher bilateral, diikuti dengan adjuvant RT atau CRT bersamaan;
RT primer dengan penyelamatan bedah, biasanya laringektomi total; atau CRT bersamaan
dengan penyelamatan bedah.
The Department of Veterans Affairs (VA) Laryngeal Cancer Study, diterbitkan
pada tahun 1991, merupakan percobaan penting dalam pengembangan preservasi organ
non-bedah dan kemoterapi untuk pengobatan kanker laring stadium lanjut. Hampir dua
pertiga subjek (208 dari 332) memiliki SCC supraglotis, dan sebagian besar tumor
diklasifikasikan sebagai T3. Bagian tentang preservasi organ non-bedah nanti dalam bab
ini menjelaskan desain dan hasil studi penting pengobatan non-bedah kanker laring
stadium lanjut.
Percobaan penting kedua untuk menyelidiki pengobatan non-bedah dari SCC
laring lanjut, Studi Intergroup Kepala dan Leher (RTOG 91-11), dilaporkan pada tahun
2003. Lebih dari dua pertiga subjek (356 dari 518) memiliki tumor supraglotis. Tumor T4
volume besar yang meluas ke dasar lidah lebih dari 1 cm atau yang menembus tulang
rawan dikeluarkan . Kelompok CRT bersamaan memiliki tingkat lokoregional yang lebih
tinggi secara statistik kontrol (78%) dan preservasi laring (88%) dibandingkan dengan
lengan kemoterapi induksi-sendiri dan RT-sendiri. Temuan penelitian ini telah
menyebabkan CRT bersamaan menjadi protokol pelestarian organ non-bedah standar
untuk kanker laring lanjut dengan tumor T2, T3, dan T4 volume rendah tanpa kerusakan
tulang rawan yang parah. Dalam pemilihan pasien untuk studi pelestarian organ,
pengobatan tumor T4 dikaitkan dengan penurunan kontrol lokal dan keterbatasan
fungsional yang signifikan dengan protokol pelestarian organ. Tinjauan di MD Anderson
Cancer Center membandingkan terapi bedah vs nonbedah dari karsinoma laring T4
menunjukkan penurunan kontrol lokal-regional awal dengan kelangsungan hidup
keseluruhan yang setara, tetapi 45% orang yang selamat dalam kelompok preservasi
organ bergantung pada trakeostomi dan memiliki tingkat aspirasi 23%.
Eksisi bedah tumor primer lanjut secara tradisional dicapai dengan laringektomi
total, dan meskipun ini tetap menjadi prosedur yang paling umum digunakan, reseksi
konservatif laring seperti OSGL, OSGL yang diperluas, SCPL, atau TLM dapat
digunakan untuk kasus tertentu. SCPL, pertama kali dijelaskan pada tahun 1959 oleh
Majer dan Rieder, adalah teknik bedah preservasi organ yang bertujuan untuk
mempertahankan fungsi tanpa memerlukan stoma apa pun. Ini dapat digunakan sebagai
pengobatan utama atau sebagai prosedur penyelamatan setelah RT. Prosedur ini
mereseksi kedua pita suara sejati, kedua pita suara palsu, kedua ruang paraglotis, seluruh
kartilago tiroid, dan epiglotis. Tulang hyoid dan kartilago krikoid diawetkan. Salah satu
aritenoid juga dapat dimasukkan dalam reseksi, tetapi setidaknya satu unit krikoaritenoid
utuh harus dipertahankan untuk fungsi pasca operasi. Setelah reseksi kanker supraglotis,
defek bedah ditutup dengan menekan erat tulang hyoid dan pangkal lidah ke kartilago
krikoid, yang disebut cricohyoidopexy (CHP). SCPL dengan CHP digunakan untuk tumor
supraglotis dan transglotos T2, T3, dan T4 tertentu.
Singkatnya, untuk tumor supraglotis T3 atau T4a tanpa keterlibatan dasar lidah
yang luas atau kerusakan tulang rawan, baik preservasi organ non-bedah (menggunakan
CRT bersamaan) atau, pada kasus tertentu, bedah laring konservatif (dengan RT
tambahan) dapat digunakan terutama dalam upaya untuk mempertahankan laring
fungsional. RT ajuvan atau CRT bersamaan mungkin diperlukan setelah perawatan bedah
primer, dan laringektomi total mungkin diperlukan sebagai prosedur penyelamatan
setelah perawatan pengawetan organ non-bedah atau bedah. Untuk tumor T4 yang luas
dengan kerusakan tulang rawan yang parah dan/atau penyebaran ekstralaring,
laringektomi total adalah pengobatan awal yang lebih disukai.
Perawatan Leher pada Karsinoma Sel Skuamosa Supraglotis
SCC supraglotis memiliki insiden tinggi metastasis regional yang tampak secara klinis
dan tidak terlihat dan biasanya bermetastasis ke Tingkat II, III, dan IV; metastasis
bilateral sering terjadi. Perawatan elektif dari leher dengan nodul-negatif secara klinis
diindikasikan pada semua SCC supraglotis kecuali lesi T1. Pilihan operasi atau RT untuk
leher akan bervariasi sesuai dengan bagaimana tumor primer dirawat. Untuk tumor
stadium awal (T1 hingga T2), pembedahan atau RT dapat digunakan sebagai modalitas
tunggal untuk merawat area primer dan leher. Indikasi diseksi leher tidak berubah ketika
tumor primer diterapi dengan reseksi laring parsial. Untuk lesi primer lanjut (T3 sampai
T4), terapi kombinasi modalitas biasanya diindikasikan. Seringkali, perawatan
pengawetan organ non-bedah, seperti CRT atau RT, digunakan pada awalnya, dengan
pembedahan pada bagian primer dan/atau leher untuk penyelamatan. Alpert dan rekan
menyelidiki penggunaan RT untuk pengobatan leher node-negatif secara klinis di SCC:
untuk pasien dengan stadium N0, kedua sisi leher diobati dengan RT; dan untuk pasien
dengan metastasis nodal ipsilateral , leher ipsilateral diobati dengan pembedahan dan
leher kontralateral diobati dengan RT, yang efektif dalam peran ini; kegagalan diamati
hanya pada 3% dari leher nodus-negatif.
Perawatan bedah standar leher pada N0 supraglottic SCC adalah diseksi leher
selektif bilateral dari Level II hingga IV. Beberapa penelitian telah mengamati bahwa
Level I dan V jarang terlibat oleh metastasis ketika metastasis yang tampak secara klinis
hadir di Level II hingga IV, dan mereka tidak pernah terlibat ketika metastasis
tersembunyi hadir di leher lateral. Diseksi leher selektif (Tingkat II hingga IV) sama
efektifnya dengan diseksi leher komprehensif (Tingkat I hingga V) untuk penyakit N0
dan N1. Studi lebih lanjut dari SCC supraglotis dan glotis N0 telah mengamati bahwa
metastasis tidak umum pada sublevel IIb dan Level IV; oleh karena itu, Ferlito dan rekan
menyarankan bahwa diseksi leher selektif yang lebih bertarget pada sublevel IIa dan
Level III mungkin memadai untuk perawatan bedah elektif pada leher dalam kasus ini.
Penting untuk dicatat bahwa pengecualian untuk temuan ini adalah studi yang
menemukan metastasis okultisme hadir di Level I pada 82% SCC supraglottic yang
dipentaskan cN0. Lima puluh tujuh pasien memiliki penyakit cN0 saat datang; dari
jumlah tersebut, 34 menjalani diseksi leher elektif, dan 23 pasien sisanya diobservasi.
Dari pasien yang menerima diseksi leher, 30% (n = 10) ditemukan memiliki penyakit
yang positif secara histologis, dan dari 23 pasien yang diamati, 30% (n = 7) memiliki
penyakit regional (leher) yang positif secara histologis. Dari 17 pasien node-negatif klinis
dan patologis node-positif, 82% (14 dari 17) memiliki keterlibatan Level I (segitiga
submandibular) dan 100% memiliki keterlibatan Level II.
Perawatan leher nodus-negatif tidak terlalu kontroversial. Jika pembedahan
adalah modalitas pengobatan utama, diseksi leher selektif (Level II sampai IV) sama
efektifnya dengan diseksi leher komprehensif untuk penyakit N1, tetapi untuk penyakit
nodal yang lebih luas (N2 hingga N3), diseksi leher komprehensif harus dilakukan .
Diseksi leher bilateral telah ditemukan untuk mengurangi tingkat kegagalan regional dari
perawatan bedah SCC supraglotis dari 20% kasus (di mana leher kontralateral yang tidak
dibedah adalah tempat yang paling umum untuk kekambuhan) menjadi 8%. RT ajuvan
diindikasikan untuk diseksi leher yang menunjukkan temuan patologis yang tidak
menguntungkan, termasuk beberapa nodus yang terlibat, penyebaran ekstrakapsular, atau
perluasan jaringan lunak tumor.
Singkatnya, untuk SCC supraglotis, perawatan bedah leher N0 dan N1 biasanya
dengan diseksi leher selektif bilateral (Level II sampai IV). Untuk penyakit N2 atau N3,
diseksi leher komprehensif (Level I sampai V) diindikasikan untuk leher nodus positif,
dengan diseksi leher selektif kontralateral (Level II sampai IV) jika leher kontralateral
nodus negatif. Perawatan non-bedah primer harus mencakup RT ke kedua sisi leher.
KARSINOMA SEL SKUAMOSA SUBGLOTIS
Pasien dengan karsinoma subglotis biasanya memiliki riwayat penyakit kronis saat
kemunculan. Karsinoma subglotis stadium awal dapat diobati dengan modalitas tunggal:
RT atau pembedahan. RT adalah pengobatan yang efektif untuk penyakit tahap awal.
Perawatan bedah bahkan untuk lesi T1/T2 biasanya berupa laringektomi total. Namun,
dalam kasus tertentu, prosedur laringektomi parsial telah dijelaskan untuk menghindari
TL. Prosedur-prosedur ini terutama dilakukan untuk mengobati tumor glotis dengan
ekstensi subglotis, dan termasuk laringektomi total dekat dan operasi supratrakeal.
laringektomi .
Karsinoma subglotis stadium lanjut diobati dengan CRT atau TL dengan adjuvant
RT/CRT. Laringektomi total diperlukan karena sering terjadi invasi kerangka laring, dan
karena rekonstruksi saluran napas sulit dilakukan bila sebagian kartilago krikoid
direseksi. Reseksi trakea rendah harus dilakukan karena tingginya risiko penyebaran
submukosa . Pembedahan juga harus mencakup diseksi nodus paratrakeal tiroidektomi
ipsilateral dan diseksi leher selektif bilateral (Gambar 105.10). Untuk pasien dengan
metastasis nodal atau invasi ekstralaring , RT atau CRT adjuvant yang menutupi leher dan
mediastinum superior digunakan untuk mengurangi kemungkinan kekambuhan stomal .
Meskipun perawatan ekstensif seperti itu, kelangsungan hidup buruk. Vermund
melaporkan kelangsungan hidup 36% dalam kumpulan laporan SCC subglotis yang
diobati dengan RT primer dibandingkan dengan 42% untuk mereka yang dirawat dengan
pembedahan. Stell dan Tobin melaporkan 44% kematian akibat kanker dalam seri
mereka. Garas dan McGuirt melaporkan tingkat kelangsungan hidup 3 tahun 25% pada
15 pasien. Rangkaian karsinoma subglotis terbesar yang dijelaskan oleh Marchiano et al.
melaporkan OS dan DSS 5 tahun untuk tahap I/II sebesar 59% dan 75%, dibandingkan
dengan 38% dan 49% untuk tahap III/IV.
PENGOBATAN NONBEDAH KANKER LARING STADIUM LANJUT
(PRESERVASI ORGAN)
Perawatan non-bedah kanker laring stadium lanjut dengan CRT disebut preservasi organ.
Sejumlah penelitian pada tahun 1980-an menemukan bahwa penambahan kemoterapi
sebelum RT untuk operasi kanker kepala dan leher stadium lanjut menghasilkan tingkat
regresi tumor lengkap yang tinggi terkait dengan kelangsungan hidup yang
berkepanjangan. Respon terhadap kemoterapi menggambarkan radiosensitivitas tumor;
namun, peningkatan respons ini tidak berarti peningkatan kelangsungan hidup.

Gambar 105.10 Jalur metastasis nodal dari tumor subglotis primer. Penyebaran terjadi di sepanjang
limfatik submukosa ke nodus paratrakeal paratrakeal dan di sepanjang rantai bawah dan midjugularis.

Gambar 105.11 Skema algoritma terapi dari European Organisation for Research and Treatment of
Cancer. 5-FU, 5-fluorouracil; RT, terapi radiasi.
 Gambar 105.12 Skema dari National Cancer Institute Intergroup Laryngeal Preservation Study. 5-
FU, 5-fluorouracil; CDDP, cisplatin; CR, respons lengkap; NR, tidak ada respons; PR, respons parsial;
RT, radioterapi.
Studi awal ini memberikan alasan untuk studi kanker laring VA yang dilaporkan
pada tahun 1991. Ini adalah studi acak prospektif besar pertama yang menunjukkan
efektivitas kemoterapi untuk menentukan pasien yang lebih disukai dan menghindari
laringektomi pada responden. Studi multiinstitusional ini melaporkan 332 pasien dengan
SCC laring stadium III atau IV yang sebelumnya tidak diobati. Subyek diacak untuk
menerima kemoterapi induksi diikuti dengan RT atau pembedahan (laringektomi total)
dan RT (Gambar 105.11). Dua siklus IC diberikan kepada kelompok pertama. Responden
yang tidak menanggapi IC segera menjalani laringektomi total , sedangkan responden
menerima kemoterapi siklus ketiga yang diikuti oleh RT dengan laringektomi total
penyelamatan untuk sisa penyakit (lihat Gambar 105.11). Tingkat preservasi laring adalah
64% untuk pasien yang ditugaskan ke kelompok IC/RT, meskipun hanya 39% yang
memiliki laring yang berfungsi secara penuh. Kelangsungan hidup 2 tahun untuk kedua
kelompok adalah 68%. Dalam studi tindak lanjut, penurunan 10% lebih lanjut dalam
jumlah laring yang berfungsi dicatat pada 5 tahun, dan tidak ada perbedaan yang
signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup yang dicatat antara kedua
kelompok.
Dalam upaya untuk menentukan kontribusi relatif dari kemoterapi dan RT untuk
preservasi laring serta untuk menentukan apakah kemoterapi bersamaan sebagai
radiosensitizer akan meningkatkan kemungkinan pelestarian organ, Head and Neck
Intergroup melakukan studi acak prospektif yang mencakup 518 pasien yang ditugaskan
secara acak. ke tiga kelompok pengobatan (Gbr. 105.12). Subjek menerima IC yang
diikuti oleh RT, CRT bersamaan, atau RT saja. Karsinoma glotis atau supraglotis stadium
III dan IV yang sebelumnya tidak diobati yang membutuhkan laringektomi total untuk
perawatan bedah memenuhi syarat. Studi ini mengecualikan subjek dengan tumor T1 dan
tumor T4 besar dengan destruksi kartilago laring, invasi melalui kartilago laring, atau
invasi dasar lidah yang luas. Pada 2 tahun, laring dipertahankan pada 88% pasien pada
kelompok CRT bersamaan, dibandingkan dengan 75% dan 70% pada kelompok IC/RT
dan RT saja. Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan untuk ketiga kelompok adalah
serupa: kelangsungan hidup 5 tahun adalah 54% sampai 56%. Tingkat pelestarian laring
yang tinggi pada kelompok CRT bersamaan dikaitkan dengan 82% kejadian toksisitas
tingkat tinggi dibandingkan dengan kejadian masing-masing 81% dan 62% pada
kelompok IC/RT dan RT. Pada mereka yang gagal dalam terapi preservasi organ non-
bedah, laringektomi total menyelamatkan sekitar tiga perempat pasien.
Adelstein dan rekan membandingkan RT dengan CRT bersamaan untuk kanker
laring stadium III dan IV dan mengamati perbedaan yang signifikan dalam interval bebas
kekambuhan (51% vs 62%). Kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun serupa untuk
kedua kelompok (48% vs 50%), yang diyakini penulis disebabkan oleh kematian yang
tidak terkait dengan kanker dan kemanjuran operasi penyelamatan. Sebagian besar
penelitian lain tentang CRT bersamaan di kepala dan leher tidak secara khusus membahas
laring dan tidak memiliki sejumlah besar pasien kanker laring. Kegunaan IC telah
diperiksa ulang dalam laporan terbaru oleh Urba dan rekan di mana satu siklus
kemoterapi digunakan untuk memilih pasien dengan kanker laring stadium lanjut untuk
pengobatan dengan CRT bersamaan. Kelangsungan hidup spesifik penyebab dan tingkat
kelangsungan hidup keseluruhan selama 3 tahun masing-masing adalah 87% dan 85%,
dengan tingkat pemeliharaan laring sebesar 70%.
Terlepas dari hasil yang memuaskan, preservasi organ non-bedah juga memiliki
kerugian, terutama yang berkaitan dengan toksisitasnya, yang harus dipertimbangkan saat
menentukan pengobatan. Dalam studi RTOG 91-11, toksisitas akut lebih umum dan parah
dengan CRT bersamaan dibandingkan dengan dua kelompok lainnya dan termasuk efek
samping terkait kemoterapi — seperti neutropenia, mual, dan muntah — dan peningkatan
tingkat mukositis akibat radiasi berat.
Efek samping RT atau CRT yang terlambat berdampak besar pada para penyintas
kanker kepala dan leher. Disfagia adalah gejala sisa yang paling penting dari pengobatan
kanker laring non-bedah, karena tidak hanya memiliki efek mendalam pada kualitas
hidup dan status gizi pasien, tetapi mungkin, pada kasus yang parah, mengakibatkan
aspirasi yang sulit diatasi yang mengancam jiwa. Aspirasi mungkin tidak dikenali pada
awalnya, karena seringkali tidak terdengar, dan oleh karena itu evaluasi oleh ahli patologi
wicara dan penggunaan penilaian objektif, seperti penelanan barium yang dimodifikasi,
sangat penting dalam penatalaksanaan disfagia pasca perawatan. Penambahan kemoterapi
untuk RT dikaitkan dengan peningkatan kejadian disfagia lanjut. Efek samping lainnya
yang dialami oleh penderita kanker laring termasuk xerostomia , disfonia, dan stenosis
saluran napas.
RT dan CRT sebelumnya juga dapat menimbulkan masalah bagi pasien dan ahli
bedah jika pembedahan, biasanya laringektomi total, diperlukan setelah preservasi organ
non-bedah untuk penyakit residual atau berulang, chondronecrosis, atau aspirasi yang
sulit disembuhkan. Dalam laporan berikutnya pada percobaan RTOG 91-11, Weber dan
rekan menyimpulkan bahwa morbiditas laringektomi total setelah pengawetan organ
dapat diterima, tetapi mereka mengamati bahwa hingga 30% pasien mengalami fistula
faringokutaneus . Insiden tertinggi pada kelompok CRT bersamaan, tetapi perbedaan ini
tidak signifikan secara statistik.
Dua prinsip penting harus dipatuhi ketika protokol perawatan preservasi laring
non-bedah dilakukan. Pertama, keberhasilan CRT bergantung pada penyelesaian protokol
pengobatan. Efikasi RT berkurang secara signifikan jika terdapat jeda pengobatan akibat
toksisitas. Karena terapi preservasi laring non-bedah memiliki toksisitas dan mortalitas
yang signifikan (2% hingga 4%), pasien dengan komorbiditas dan dukungan sosial yang
buruk cenderung tidak menyelesaikan pengobatan dan kecil kemungkinannya untuk
mendapat manfaat dari kemoterapi tersebut. Kedua, jika kemoterapi neoadjuvant atau
CRT bersamaan digunakan, laringektomi total harus dilakukan untuk menyelamatkan
pasien yang gagal untuk merespon, jika kelangsungan hidup tidak dikompromikan.
 Keberhasilan perawatan preservasi laring non-bedah di luar uji klinis yang
diawasi ketat juga telah dipertanyakan. Hoffman dan rekannya mengamati penurunan
kelangsungan hidup kanker laring antara tahun 1985 dan 2001 pada pasien dengan kanker
glotis stadium lanjut, kanker supraglotis dini, dan kanker supraglotis T3N0M0. Selama
periode yang sama, peningkatan yang nyata diamati dalam penggunaan perawatan
preservasi laring non-bedah. Chen dan Halpern menganalisis 7019 kasus kanker laring
dari National Cancer Database dan mengamati bahwa laringektomi total dikaitkan
dengan peningkatan kelangsungan hidup yang signifikan secara statistik dibandingkan
dengan CRT untuk kanker laring stadium IV. Rekomendasi terbaru dari ASCO adalah
bahwa untuk pasien tertentu dengan lesi T3 atau T4a yang luas dan/atau fungsi laring pra-
perawatan yang buruk, kelangsungan hidup dan kualitas hidup yang lebih baik dapat
dicapai dengan pembedahan awal (TL) daripada dengan pendekatan preservasi organ dan,
dengan demikian, mungkin menjadi pengobatan pilihan.
Perawatan Leher Setelah Perawatan Non-bedah Kanker Laring Stadium Lanjut
(Preservasi Organ)
Dalam semua protokol preservasi laring non-bedah, pengelolaan leher dan situs utama
harus dipertimbangkan baik secara individu maupun bersama-sama. Secara tradisional,
jika ada sisa penyakit yang terdeteksi di leher setelah RT atau CRT selesai, baik dengan
pemeriksaan klinis atau evaluasi radiografi, diseksi leher diindikasikan. Pada studi VA
awal dari 106 pasien yang menjalani IC dan RT, 46 memiliki penyakit N2 atau N3. Dari
46 pasien tersebut, respon lengkap terhadap pengobatan diperoleh pada 18 pasien (39%)
dengan penyakit leher lanjut, respon parsial terlihat pada 16 pasien (35%), dan tidak ada
respon yang diamati pada 12 pasien (26%); dari responden lengkap, 50% memiliki
penyakit N2, dan 33% memiliki penyakit N3. Data ini menunjukkan bahwa tidak ada
korelasi langsung antara ukuran simpul awal dan respons. Dari 18 pasien yang
mendapatkan respon lengkap di leher, lima akhirnya membutuhkan diseksi leher. Dari 28
pasien yang memiliki respon kurang lengkap, 19 menjalani diseksi leher. Ketika
kekambuhan di leher tertunda, kelangsungan hidup buruk (<30%). Ketika leher berespon
buruk terhadap terapi kombinasi, penyelamatan dengan pembedahan masih memberikan
hasil yang buruk.
 Pengalaman lebih lanjut dengan protokol CRT untuk pemeliharaan laring berpusat
pada metastasis serviks, dan sebuah paradoks telah diidentifikasi. Ketika diseksi leher
rutin dilakukan setelah CRT, berbagai seri telah melaporkan 14% hingga 39% kejadian
temuan positif pada pasien yang memiliki respons klinis lengkap terhadap CRT.282 Pada
pasien dengan respons kurang dari lengkap, sebagian besar spesimen tidak menunjukkan
bukti patologis tumor. Selain itu, dalam studi di mana tidak ada diseksi leher yang
dilakukan setelah CRT, tingkat kekambuhan di leher rendah (0% sampai 6%).
Dihipotesiskan bahwa pada banyak pasien dengan temuan patologis tumor pada spesimen
leher, sel-selnya tidak dapat hidup tetapi belum dibersihkan oleh tubuh. Dalam studi
pasien dengan tumor persisten setelah menyelesaikan pengobatan untuk kanker
nasofaring, biopsi serial setiap 2 minggu setelah pengobatan menentukan bahwa biopsi
positif menunjukkan tumor terlihat hingga 12 minggu pada pasien yang akhirnya
memiliki respon lengkap. Karena keakuratan pencitraan PET-CT untuk mendeteksi sisa
atau penyakit berulang setelah perawatan non-bedah, pasien dengan penyakit N+ yang
diobati dengan RT atau CRT dan yang memiliki respons lengkap pada PET-CT tidak
memerlukan diseksi leher pasca perawatan. Pendekatan ini hemat biaya dan
menghindarkan pasien dari menjalani operasi yang tidak perlu.
PENGOBATAN KARSINOMA SEL SKUAMOSA BERULANG ATAU RESIDUAL
Kisaran 30% pasien yang dirawat karena SCC laring akan mengalami kekambuhan.
Hampir setengah dari pasien yang didiagnosis dengan SCC berulang memiliki tumor T3
atau T4 transglotis berulang (rT3/4). Saat mengevaluasi hasil pengobatan penyelamatan
untuk kanker kepala dan leher berulang di semua lokasi, kanker laring memiliki tingkat
survival tertinggi (mendekati 50% secara keseluruhan), termasuk kelangsungan hidup
terbaik dan hasil fungsional. Oleh karena itu tindak lanjut yang dekat terhadap penderita
kanker laring dengan penyelidikan menyeluruh terhadap dugaan kekambuhan sangat
penting. Kegagalan RT atau CRT dapat diselamatkan dengan pembedahan, sedangkan
kegagalan pembedahan dapat diselamatkan dengan pembedahan lebih lanjut atau, dalam
beberapa kasus, RT atau CRT.
Deteksi penyakit berulang (atau residual) merupakan tantangan dan telah menjadi
sangat penting sejak munculnya terapi pengawetan organ non-bedah. Status laring
mungkin sulit dinilai setelah RT atau CRT karena peradangan, edema, fibrosis, atau
jaringan parut, yang berkembang sebagai akibat dari pengobatan. Gejala kekambuhan
dapat bervariasi sesuai dengan lokasi tumor primer asli dan sifat kekambuhan. Tanda-
tanda kekambuhan lokal meliputi peningkatan edema, penebalan pita suara sejati,
gangguan mobilitas pita suara sejati, fiksasi pita suara, leukoplakia, lesi massa, dan/atau
ulserasi. Kanker berulang mungkin submukosa , dan biopsi dalam mungkin diperlukan,
karena biopsi superfisial epitel mungkin gagal untuk mendiagnosis tumor berulang.
Biopsi dalam harus dilakukan dengan hati-hati pada laring yang diradiasi, karena dapat
menyebabkan infeksi, perikondritis , atau kondroradionekrosis . Penyakit berulang harus
dibedakan dari edema akibat radiasi, perichondritis , atau chondronecrosis , karena
gambaran klinis entitas ini mungkin serupa. Biopsi tetap menjadi standar emas untuk
diagnosis penyakit berulang.
Pemindaian PET telah berhasil digunakan untuk membedakan antara
kondronekrosis dan tumor residual atau rekuren pada laring setelah terapi pengawetan
organ, dan membantu menghindari biopsi yang tidak perlu. Sensitivitas dan spesifisitas
PET untuk diagnosis karsinoma residual atau rekuren pada laring ditemukan masing-
masing 80% dan 81%, dibandingkan dengan 58% dan 100% untuk CT. Dalam laporan
lain, akurasi PET untuk diagnosis kanker berulang lebih unggul daripada CT dan
pemeriksaan klinis: 79% berbanding 61% berbanding 43%, masing-masing. Sebuah uji
coba acak baru-baru ini (RELAPS) membandingkan penggunaan PET-CT dengan biopsi
operatif sebagai prosedur diagnostik pertama pada pasien dengan dugaan kanker laring
setelah RT/CRT, dan menemukan bahwa PET-CT dapat mengurangi kebutuhan biopsi
pada lebih dari 50% pasien tanpa berdampak buruk pada penyelamatan bedah berikutnya.
Perawatan standar untuk SCC laring berulang adalah laringektomi total. Namun,
laringektomi parsial , termasuk prosedur laringektomi parsial terbuka dan TLM, telah
digunakan untuk mengobati SCC berulang selama beberapa dekade—biasanya kasus
penyakit stadium awal. Sebuah studi retrospektif besar dari National Cancer Database
menunjukkan bahwa penyelamatan kanker laring T1/T2 radiorecurrent dengan
laringektomi parsial memiliki kelangsungan hidup yang setara jika dibandingkan dengan
penyelamatan TL.
Laringektomi parsial terbuka sebagai pengobatan penyelamatan untuk SCC
berulang bukanlah hal baru: Hasil laringektomi parsial terbuka telah dilaporkan oleh
beberapa penulis selama 50 tahun terakhir. Pada 1950-an, Som melaporkan penggunaan
pendekatan terbuka (laryngofissure) untuk menyelamatkan kegagalan radiasi. Pada tahun
1970, Biller dan rekan mengusulkan kriteria yang akan menghalangi penggunaan
laringektomi parsial sebagai penyelamatan bedah, yang meliputi ekstensi subglotis lebih
besar dari 5 mm, invasi kartilago, keterlibatan pita suara sejati kontralateral, keterlibatan
arytenoid (kecuali prosesus vokal), pita suara sejati. fiksasi, dan kekambuhan yang tidak
berkorelasi dengan lesi primer asli. Dalam rangkaian 78 kanker glotis awal Ballantyne
dan Fletcher yang kambuh setelah RT, 75% dapat diselamatkan. Laringektomi total
dilakukan pada 85%, dan laringektomi parsial dilakukan pada sisanya. Prosedur SCPL
yang baru-baru ini dijelaskan memiliki hasil onkologis yang baik pada sejumlah kecil
subjek yang dilaporkan hingga saat ini.
TLM dapat diulang sebagai pengobatan penyelamatan untuk kanker berulang
setelah TLM. Ini juga efektif untuk kekambuhan tahap awal, dan, di tangan ahli bedah
yang berpengalaman, untuk kekambuhan tahap lanjut yang dipilih setelah perawatan non-
bedah. Hasil fungsional juga dapat diterima dengan morbiditas minimal. Weiss et al.
membandingkan hasil salvage TLM dengan salvage TL pada 199 pasien dengan kanker
laring berulang. Untuk TLM penyelamatan, tingkat kontrol lokal dan DSS 5 tahun adalah
58% dan 80% untuk penyakit stadium awal, dan 44% dan 42% untuk penyakit stadium
lanjut. Dibandingkan dengan TLM, salvage TL untuk penyakit lanjut memiliki tingkat
kontrol lokal yang unggul sebesar 69%, dengan DSS 5 tahun yang serupa sebesar 45%.
Dalam meta-analisis baru-baru ini, Ramakrishan et al. mencatat bahwa sementara TLM
penyelamatan efektif (64% kontrol lokal) dengan tingkat pelestarian laring yang tinggi
(72%), ada kecenderungan kontrol lokal yang lebih rendah dibandingkan dengan
laringektomi parsial terbuka. Perkembangan terbaru dalam operasi penyelamatan laring
adalah TORS, baik laringektomi parsial maupun total . Sejumlah kecil kasus
penyelamatan bedah kanker laring berulang telah dilaporkan sampai saat ini dengan hasil
yang menjanjikan. Meskipun berbagai macam prosedur bedah laring konservasi, seperti
TLM dan SCPL, tersedia sebagai pilihan pengobatan, Holsinger et al. mengamati bahwa
laringektomi total masih diperlukan pada sekitar 70% kekambuhan kanker glotis stadium
awal (T1 atau T2).
 Terapi preservasi organ non-bedah telah menjadi semakin umum sebagai
modalitas pengobatan utama untuk SCC laring. Untuk kelompok pasien ini, pembedahan
memainkan peran penting dalam penyelamatan penyakit residual atau berulang di laring,
untuk penyakit residual atau berulang di leher, untuk chondroradionecrosis laring, atau
untuk masalah fungsional seperti aspirasi yang sulit diatasi, stenosis laring, atau stenosis
faringoesofageal . Masalah fungsional ini diakibatkan oleh efek buruk RT pada jaringan
lunak laring, terutama penurunan vaskularisasi dan fibrosis jaringan.
Meskipun meningkatkan kemanjuran pengobatan onkologis, penambahan
kemoterapi pada RT juga meningkatkan insidensi dan keparahan efek jaringan lunak yang
merugikan ini; oleh karena itu insiden komplikasi pasca operasi yang tinggi dapat
diharapkan saat operasi dilakukan untuk pasien yang sebelumnya dirawat dengan RT atau
CRT. Penyembuhan luka yang buruk dan tingkat pembentukan fistula faringokutaneus
yang tinggi diamati pada pasien dalam uji coba RTOG 91-11 yang menjalani operasi
penyelamatan oleh Weber dan rekan. Meskipun sebagian besar pasien dalam kelompok
CRT bersamaan mengembangkan fistula (30%), ini tidak signifikan secara statistik. Tidak
ada korelasi yang ditemukan antara waktu operasi dan kejadian komplikasi. Namun, studi
selanjutnya telah menunjukkan bahwa menyelamatkan TL dalam 1 tahun RT/CRT
merupakan faktor risiko untuk pengembangan PCF.
Hasan dkk. meninjau komplikasi penyelamatan TL dalam meta-analisis dan
menetapkan bahwa tingkat komplikasi keseluruhan adalah 67,5% (termasuk fistula,
komplikasi luka, disfagia, perdarahan, stenosis faring, dan stenosis stomal ). Fistula
faringokutan merupakan komplikasi yang paling umum, terjadi pada 29% pasien. Sayles
& Grant mengonfirmasi bahwa penambahan kemoterapi pada RT meningkatkan insidensi
fistula faringokutaneus setelah TL dari 23% menjadi 34%.
Penggunaan flap regional (pectoralis mayor) atau transfer jaringan bebas untuk
rekonstruksi setelah laringektomi total atau laringofaringektomi untuk pengobatan
kegagalan RT/CRT menurunkan insidensi fistula faringokutaneus dan durasi setiap fistula
yang terjadi. Selain itu, ini mengurangi tingkat pembentukan striktur dan ketergantungan
pada selang makanan.
Pada pasien yang menjalani operasi setelah terapi preservasi organ non-bedah,
infeksi luka, penyembuhan yang tertunda, dan pembentukan fistula tidak selalu berkaitan
dengan RT atau CRT saja dan mungkin akibat dari malnutrisi, kelainan metabolik, atau
penyakit penyerta lainnya. Oleh karena itu, ketika pembedahan diindikasikan untuk
kelompok pasien ini, nutrisi, status tiroid, dan kesehatan umum mereka harus
dioptimalkan terlebih dahulu.
Masalah terakhir yang perlu dipertimbangkan dalam pengobatan kanker laring
berulang adalah peran diseksi leher untuk penyakit nodus negatif secara klinis, terutama
saat melakukan salvage TL. Ada ketidaksepakatan dalam literatur sehubungan dengan
pendekatan terbaik; beberapa ahli bedah merekomendasikan manajemen konservatif leher
N0 pada saat penyelamatan TL, karena diseksi leher dapat dikaitkan dengan peningkatan
morbiditas, termasuk insiden fistula faringokutaneus yang lebih tinggi . Namun,
metastasis nodal tersembunyi telah terdeteksi hingga 28% dari diseksi leher untuk pasien
dengan stadium cN0. Insiden metastasis meningkat pada pasien dengan tumor rT4, tumor
supraglottic , dan tumor transglottic . Dalam tinjauan retrospektif dari 87 pasien yang
menjalani laringektomi total penyelamatan untuk penyakit berulang, Hilly et al.
mengevaluasi efek diseksi leher elektif dan menemukan bahwa diseksi leher elektif
meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan penyakit lokal lanjut. Oleh karena
itu tampak bahwa diseksi leher elektif harus dilakukan pada semua pasien yang menjalani
salvage TL untuk kekambuhan, kecuali pasien dengan SCC glotis awal yang dipentaskan
sebagai T1/T2, dengan kekambuhan yang dipentaskan sebagai rT1/T2.
Kekambuhan Stomal
Setelah laringektomi total, kekambuhan SCC di sekitar stoma merupakan tanda serius.
Kekambuhan stomal seringkali tersembunyi dan baru ditemukan setelah penyakit
menjadi luas. Penyakit berulang mungkin sekunder akibat keterlibatan kelenjar
paratrakeal , invasi kelenjar tiroid, tumpahan tumor intraoperatif dengan implantasi sel di
stoma, atau eksisi invasi trakea yang tidak lengkap dengan penyebaran subglotis.
Keterlibatan subglotis SCC paling sering dikaitkan dengan kekambuhan stomal.
Pengobatan kekambuhan stomal tidak wajar dan seringkali tidak berhasil. Oleh
karena itu pencegahan kekambuhan stomal adalah yang terpenting. Ketika risiko
kekambuhan stomal besar-yaitu, di SCC subglotis primer, SCC glotis dengan ekstensi
subglotis lebih dari 1 cm, atau tumor glotis T4-lobus tiroid ipsilateral diangkat bersama
dengan laring, dan diseksi nodus paratrakeal bilateral dilakukan. dilakukan. RT ajuvan
juga diberikan, dan bidang perawatan harus mencakup mediastinum bagian atas.

Gambar 105.13 Kekambuhan stomal. (A) Stadium I. (B) Stadium II. (C) Tahap III. (D) Tahap IV.
Diseksi mediastinum dan reseksi lokal luas untuk kekambuhan stomal dipelopori
oleh Sisson, yang mengusulkan sistem klasifikasi empat kategori (Gambar 105.13).
Morbiditas dan mortalitas yang signifikan terkait dengan perawatan bedah kekambuhan
stoma , termasuk cedera pada pembuluh darah besar, mediastinitis , hipokalsemia , dan
pembentukan fistula. Pengobatan agresif untuk kekambuhan stoma stadium III dan IV
biasanya tidak diindikasikan karena prognosis untuk pasien ini buruk. Sisson
menyimpulkan bahwa kegagalan mediastinum merupakan faktor penting dalam kanker
kepala dan leher stadium lanjut dan menyarankan hal itu harus dipertimbangkan untuk
tumor glotis dan subglotis T4 di mana mediastinoskopi positif untuk keterlibatan nodal.
PROGNOSIS DAN PREDIKTOR PROGNOSTIK
Tingkat kelangsungan hidup relatif 5 tahun untuk SCC laring adalah 64%. Tingkat
kelangsungan hidup relatif 5 tahun untuk masing-masing situs adalah 47% untuk SCC
supraglotis, 79% untuk SCC glotis, dan 30% hingga 50% untuk SCC subglotis. Prognosis
untuk pasien dengan SCC laring tergantung pada banyak variabel, yang dapat
diklasifikasikan sebagai penyakit atau faktor pasien.
Faktor Penyakit
Fitur Klinis
Prediktor prognosis yang paling penting untuk pasien dengan kanker laring adalah
stadium klinis, dan peningkatan stadium T atau stadium N dikaitkan dengan penurunan
kelangsungan hidup. Namun, tahap N lebih penting daripada tahap T dalam memprediksi
kelangsungan hidup. Kelangsungan hidup secara keseluruhan secara signifikan lebih baik
untuk pasien yang nodus negatif dibandingkan dengan pasien nodus positif. Pada pasien
dengan metastasis serviks, adanya penyebaran ekstrakapsular pada pemeriksaan
histologis merupakan tanda prognostik yang tidak menguntungkan terkait dengan
penurunan kelangsungan hidup lebih lanjut yang signifikan. Prognosis untuk pasien
dengan metastasis jauh buruk dan kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 10%. Ada data
yang menunjukkan bahwa pada pasien tertentu dengan metastasis paru terisolasi dari
kanker kepala dan leher bahwa metastasektomi pada pasien tertentu dapat meningkatkan
kelangsungan hidup. Tinjauan sistematis reseksi penyakit paru oligometastatik untuk
HNSCC menunjukkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 29,1% dalam meta-
analisis. Lokasi tumor primer adalah prediktor terpenting kedua dari prognosis. SCC
glotis memiliki prognosis terbaik, dan SCC subglotis memiliki prognosis terburuk.
Kontrol lokal SCC laring dengan RT lebih buruk dengan tumor volume yang lebih
besar. Fiksasi pita suara meningkatkan SCC menjadi T3; namun, gangguan mobilitas pita
suara juga merupakan tanda klinis yang penting. Setelah mengamati tingkat kontrol lokal
yang lebih rendah setelah RT untuk tumor T2 dengan gangguan mobilitas pita suara,
Harwood dan DeBoer mengusulkan agar klasifikasi tumor T2 dibagi lagi menjadi
kategori T2a (mobilitas pita suara normal) dan T2b (gangguan mobilitas pita suara).
Sebuah studi baru-baru ini melaporkan bahwa kegagalan pengembalian gerakan pita
suara dalam serangkaian kecil (n = 14) tumor T2b dan T3 yang diobati dengan RT dengan
atau tanpa kemoterapi dikaitkan dengan kekambuhan lokoregional pada semua kasus,
sedangkan tidak ada pasien yang kembali . mobilitas pita suara mengalami kekambuhan.
Karakteristik Radiologi
Beberapa laporan telah meneliti apakah karakteristik tumor primer yang diamati pada
pencitraan dapat memprediksi hasil pengobatan, khususnya RT atau CRT. Dengan
menggunakan CT atau MRI, keterlibatan tumor pada daerah atau struktur laring tertentu,
seperti komisura anterior, PES, atau kartilago laring—atau bahkan memiliki tumor yang
berdekatan dengan kartilago tiroid—telah ditemukan sebagai prediktor kontrol lokal.
Volume tumor yang diukur dengan CT, MRI, atau bahkan PET juga merupakan prediktor
kontrol lokal yang andal, meskipun ini tidak selalu merupakan faktor independen. PET
adalah modalitas yang paling akurat untuk menentukan volume tumor, yang mungkin
dilebih-lebihkan oleh CT atau MRI. Indikator prognostik potensial lain yang ditentukan
oleh PET baru-baru ini telah dijelaskan: nilai serapan standar FDG pra-perawatan yang
tinggi oleh tumor primer dikaitkan dengan kontrol lokal yang lebih buruk dan
kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih buruk. Saat ini, tidak ada kriteria standar
yang ditetapkan untuk memprediksi kontrol atau kegagalan lokal berdasarkan CT, MRI,
atau PET.
Karakteristik Histopatologi
Beberapa gambaran histologis telah dilaporkan dapat memprediksi prognosis. Yang
paling penting adalah penyebaran tumor metastatik ekstrakapsular di nodus servikal,
yang berhubungan dengan penurunan yang signifikan dalam kelangsungan hidup SCC
kepala dan leher, termasuk laring. Jenis histologis tumor juga penting. Ada beberapa
varian SCC, beberapa di antaranya memiliki perilaku biologis yang berbeda dari SCC
konvensional. Karsinoma verukosa kurang agresif dan memiliki prognosis yang lebih
baik daripada SCC konvensional, sedangkan kebalikannya diamati pada kasus karsinoma
adenoskuamosa (ASC).
Derajat histologis tumor (terdiferensiasi dengan baik vs. sedang vs. buruk), pola
invasi (permukaan yang mendorong vs. infiltratif antara tumor dan jaringan normal), dan
adanya invasi perineural dan /atau vaskular juga dapat terjadi. mempengaruhi kontrol
lokal dan kelangsungan hidup.
Risiko kekambuhan lokal di laring meningkat jika batas eksisi tumor primer
positif setelah laringektomi parsial terbuka. Meskipun eksisi lengkap dari tumor primer
tetap menjadi prinsip yang paling penting dari operasi onkologi, margin eksisi mungkin
dekat tanpa mengorbankan kontrol lokal, seperti yang ditunjukkan oleh laporan reseksi
laser endoskopik.
Kegunaan prognostik ploidi DNA masih kontroversial, tetapi telah terbukti
menjadi penanda metastasis nodal pada karsinoma laring dan memprediksi kelangsungan
hidup secara keseluruhan setelah RT. Tumor aneuploid memiliki peningkatan risiko
kekambuhan lokal setelah RT. Namun, beberapa penulis belum menemukan ploidi DNA
sebagai faktor prognostik yang signifikan.
Faktor Pasien
Beberapa faktor yang tidak bergantung pada stadium atau karakteristik histologis tumor
dapat memengaruhi hasil SCC laring. Variabel pasien yang secara konsisten ditemukan
sebagai faktor prediktif penting meliputi komorbiditas (kesehatan umum), usia, dan status
kinerja. Komorbiditas dapat diukur menggunakan salah satu dari beberapa skala yang
divalidasi, seperti Washington University Head and Neck Comorbidity Index, yang
dikembangkan secara khusus untuk pasien kanker kepala dan leher, dan komorbiditas
merupakan faktor prognostik independen untuk pasien dengan kanker laring. Usia lanjut
(>65 tahun) dikaitkan dengan prognosis SCC kepala dan leher yang lebih buruk,
termasuk karsinoma laring. Pasien dengan status kinerja yang lebih tinggi, yang diukur
dengan skala seperti skala Karnofsky Performance Status, memiliki hasil yang lebih baik.
Signifikansi jenis kelamin sebagai faktor prognostik masih kontroversial, dengan
beberapa laporan tidak menemukan perbedaan dan yang lain melaporkan prognosis yang
lebih buruk untuk wanita dengan kanker laring. Untuk pasien yang menjalani RT untuk
SCC laring, kadar hemoglobin normal dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup
secara keseluruhan.
Penanda Molekuler Prognosis
Para dokter dan peneliti sama-sama mencari penanda molekuler yang akan
memungkinkan identifikasi pasien kanker laring yang memiliki fitur prognostik yang
merugikan atau menguntungkan dengan harapan bahwa pengobatan yang disesuaikan
suatu hari nanti mungkin tersedia. Banyak penanda, termasuk TP53, epidermal growth
factor receptor (EGFR), vascular endothelial growth factor (VEGF), Cyclin D1, Cyclin
D3, cyclooxygenase tipe 2 (COX-2), Galectin-3, dan lain-lain, telah dievaluasi. Tidak ada
yang menunjukkan kemampuan prognostik yang dapat diandalkan. Baru-baru ini penanda
untuk infeksi HPV telah dievaluasi. Terdapat bukti yang baik bahwa tumor orofaringeal
dengan HPV positif memperbaiki prognosis, tetapi penelitian yang mengevaluasi tempat
nonorofaringeal dengan tumor yang berasal dari HPV tidak menunjukkan perbaikan
prognosis.
Follow-Up
Follow-up setelah pengobatan kanker laring memiliki beberapa tujuan: (1) untuk
mendeteksi penyakit berulang; (2) untuk mendeteksi tumor primer kedua; (3) untuk
membantu rehabilitasi bicara dan menelan yang sedang berlangsung; (4) untuk
memastikan bahwa nutrisi yang cukup dipertahankan; dan (5) untuk mengobati masalah
lain yang mungkin timbul sebagai efek samping pengobatan, seperti nyeri kronis. Dua
tujuan pertama mungkin kurang penting dibandingkan tujuan lainnya. Dalam sebuah
studi tentang kegunaan tindak lanjut setelah pengobatan dengan maksud kuratif untuk
kanker laring, Ritoe dan rekan melaporkan bahwa kekambuhan tumor asimtomatik
ditemukan hanya 2% dari semua kunjungan rutin dan bahwa tidak ada manfaat
kelangsungan hidup yang berasal dari deteksi asimtomatik ini. kekambuhan sebagai
bagian dari rejimen tindak lanjut. Dalam studi kedua dari institusi yang sama, Ritoe dan
rekannya juga mengamati bahwa skrining dengan rontgen dada untuk mendeteksi kanker
paru-paru pada pasien tanpa gejala setelah pengobatan kuratif untuk SCC laring tidak
meningkatkan kelangsungan hidup bagi mereka yang didiagnosis menderita kanker paru-
paru. Pada pasien berisiko tinggi tertentu dengan riwayat HNSCC dan riwayat merokok
yang signifikan, skrining kanker paru CT dosis rendah harus dipertimbangkan. Pedoman
skrining CT dosis rendah diterbitkan dan diperbarui secara berkala oleh National
Comprehensive Cancer Network (NCCN).
NCCN menyarankan pemeriksaan fisik setiap 1 sampai 3 bulan pada tahun
pertama setelah pengobatan; setiap 2 sampai 4 bulan pada tahun kedua; setiap 4 sampai 6
bulan pada tahun ketiga, keempat, dan kelima; dan setiap 6 sampai 12 bulan sesudahnya.
Tes fungsi tiroid harus diperiksa setiap 6 sampai 12 bulan untuk pasien dengan riwayat
radiasi atau operasi laring terbuka, karena fungsi tiroid berkurang setelah pengobatan
kanker laring yang mencakup RT atau operasi laring dan tiroid yang luas. Hipotiroidisme
dapat berkembang bertahun-tahun setelah pengobatan, dan gejala seringkali tidak jelas
dan tidak spesifik—pasien yang tampak depresi dan lesu setelah pengobatan mungkin
menderita hipotiroidisme. Risiko hipotiroidisme adalah 20% setelah RT, 50% setelah
laringektomi dan lobektomi tiroid ipsilateral , dan lebih besar dari 65% jika RT dan
pembedahan digunakan.
Kelangsungan hidup
Kelangsungan hidup kanker memiliki setidaknya dua arti umum: keadaan tidak memiliki
kanker setelah menyelesaikan pengobatan, atau lebih luas lagi, keadaan hidup dengan,
melalui , dan setelah kanker. Dalam definisi terakhir, kesintasan dimulai pada saat
diagnosis dan dapat dibagi menjadi tiga tahap: kesintasan akut (dari diagnosis hingga
penyelesaian pengobatan awal); kelangsungan hidup yang diperpanjang (dari akhir
pengobatan awal hingga beberapa bulan setelahnya); dan kelangsungan hidup permanen
(bertahun-tahun setelah pengobatan berakhir).
Persyaratan yang paling jelas untuk perawatan penyintas kanker kepala dan leher
setelah pengobatan selesai adalah surveilans untuk mendeteksi kekambuhan kanker
kepala dan leher yang asli, dan untuk mendeteksi kanker primer kedua. Namun, kanker
kepala dan leher, dan modalitas yang digunakan untuk mengobati kanker kepala dan
leher, dapat menyebabkan efek samping jangka pendek dan jangka panjang yang perlu
ditangani oleh dokter yang merawat penyintas kanker kepala dan leher. Tujuan perawatan
survivorship tidak hanya untuk mengoptimalkan kesehatan, tetapi juga untuk
mengoptimalkan kualitas hidup. Rekomendasi untuk perawatan penyintas kanker kepala
dan leher telah diterbitkan oleh American Cancer Society dan kemudian didukung oleh
American Society of Clinical Oncology.
VARIAN KARSINOMA SEL SKUAMOSA
Verrucous Carcinoma
Verrucous Carcinoma (VC) adalah varian dari SCC yang ditandai dengan pertumbuhan
eksofitik yang dominan dari epitel keratinisasi yang berdiferensiasi baik dengan margin
yang mendorong. Tumor ini tumbuh lambat, tetapi dapat menyebabkan kerusakan lokal
yang luas. Laring adalah tempat paling umum kedua di kepala dan leher untuk VC, dan
sebagian besar VC terjadi pada pita suara sejati. Peran infeksi HPV dalam perkembangan
VC masih kontroversial. HPV telah terdeteksi dalam proporsi variabel pasien dengan VC.
Namun, adanya DNA HPV pada karsinoma tidak mengkonfirmasi bahwa virus tersebut
berperan dalam karsinogenesis, dan memang, beberapa penelitian telah menunjukkan
bahwa HPV tidak terkait secara etiopatogenetik dengan VC kepala dan leher.

Gambar 105.14 (A) Karsinoma verrucous laring. (B) Morfologi tumor menunjukkan hiperkeratosis,
papilomatosis, dan rete ridges berbentuk klub. (C) Immunostain untuk Ki-67 menunjukkan indeks
proliferasi yang tinggi.
Pemeriksaan histologis VC menunjukkan penonjolan papiler yang menebal dan
invaginasi bulat dari epitel skuamosa berdiferensiasi baik, dengan tanda keratinisasi dan
inti fibrovaskular tipis (Gbr. 105.14). Epitel skuamosa tidak memiliki kriteria sitologis
untuk keganasan, yang membedakannya dari SCC2 konvensional dan batas tumor yang
mendorong daripada menyusup. Biopsi superfisial mungkin melewatkan fitur histologis
VC, dan seringkali pasien didiagnosis hanya setelah beberapa biopsi. Peradangan
peritumoral sering ditandai, dan pasien mungkin datang ke perawatan medis dengan
limfadenopati reaktif, tetapi VC murni tidak bermetastasis. Bentuk hybrid dari VC, yang
mengandung fokus SCC konvensional, dapat bermetastasis ke kelenjar serviks.
Terapi yang umum dilakukan adalah eksisi bedah konservatif, karena VC kurang
radiosensitif dibandingkan SCC konvensional. Risiko penyakit residual atau berulang
lebih tinggi dengan RT dibandingkan dengan pembedahan, tetapi RT diindikasikan untuk
lesi yang luas dimana satu-satunya perawatan bedah yang mungkin dilakukan adalah
laringektomi total atau untuk pasien yang memiliki risiko pembedahan yang buruk.
Dalam satu seri besar VC, penyelamatan bedah berhasil secara universal. Sebelumnya,
beberapa orang khawatir bahwa VC yang diradiasi dapat mengalami transformasi
anaplastik, tetapi ulasan menyimpulkan bahwa kasus ini adalah tumor hibrida yang salah
didiagnosis sebagai VC. Diseksi leher tidak diindikasikan karena VC murni tidak
bermetastasis. Bentuk hybrid dari VC, yang dapat bermetastasis, harus diperlakukan
dengan cara yang sama seperti SCC konvensional. Secara keseluruhan, prognosis VC
sangat baik, dengan kelangsungan hidup 5 tahun mendekati 90%.
Basaloid Squamous Cell Carcinoma
Basaloid Squamous Cell Carcinoma (BSCC) adalah varian SCC yang langka dan sangat
ganas. Laring supraglotis dan sinus piriformis adalah tempat yang paling umum untuk
BSCC, yang merupakan tumor bimorfik dengan komponen sel basaloid dan sel
skuamosa. Komponen basaloid lebih menonjol dan terdiri dari sel-sel kecil dengan inti
hiperkromatik dan sedikit neoplasma yang tersusun dalam lobulus. Kehadiran komponen
skuamosa, yang mungkin karsinoma in situ atau invasif, membedakan BSCC dari
karsinoma kistik adenoid. Hyalinisasi stroma dan ruang kistik pada tumor, yang mungkin
mengandung bahan mukoid , membantu membedakan BSCC dari SCC konvensional.
Pasien dengan BSCC sering datang ke perawatan medis pada stadium lanjut,
ketika metastasis serviks dan jauh sering terjadi. Perawatan agresif dengan pembedahan
radikal, termasuk diseksi leher, dan RT atau CRT pasca operasi, diindikasikan. BSCC
umumnya dianggap lebih agresif daripada SCC konvensional dan dikaitkan dengan
prognosis yang lebih buruk, meskipun beberapa ketidaksepakatan dapat ditemukan dalam
literatur mengenai hal ini.
Spindle Cell Carcinoma
Spindle Cell Carcinoma (SPCC) —juga disebut sebagai karsinoma sarcomatoid,
carcinosarcoma, atau pseudosarcoma—adalah tumor bifasik yang terdiri dari lesi sel
skuamosa permukaan, baik CIS atau SCC invasif, dan komponen sel gelendong ganas
yang mendasari yang mendominasi. Histogenesis SPCC telah diperdebatkan, tetapi bukti
saat ini menunjukkan bahwa itu adalah neoplasma yang berasal dari epitel dengan
diferensiasi mesenkim . Ini adalah lesi yang jarang dilaporkan setelah RT, meskipun
radiasi tidak dianggap sebagai faktor etiologi utama. Namun, seperti SCC konvensional,
SPCC sangat terkait dengan penyalahgunaan tembakau dan alkohol. Sebagian besar
SPCC terjadi sebagai lesi polipoid di glotis. Metastasis serviks terjadi pada sekitar 13%
kasus yang dilaporkan, dan metastasis jauh jarang terjadi.
Diagnosis SPCC mungkin sulit, terutama jika komponen skuamosa kecil atau jika
biopsi gagal mengambil sampel bagian tumor tersebut. SPCC mungkin salah didiagnosis
sebagai sarkoma, seperti fibrosarcoma atau malignant fibrous histiocytoma (MFH), atau
sebagai proliferasi sel gelendong yang reaktif atau jinak, seperti nodular fasciitis.
 Pembedahan adalah modalitas pengobatan utama yang direkomendasikan untuk
SPCC, karena RT saja tidak efektif. Tingkat pembedahan (laringektomi parsial vs. total,
diseksi leher) untuk SPCC serupa dengan yang diperlukan untuk SCC konvensional di
lokasi dan stadium yang sama. Adjuvant RT belum terbukti meningkatkan DSS.
Perjalanan klinis SPCC mirip dengan SCC, dengan lokasi dan stadium menjadi faktor
prognostik yang paling penting. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk SPCC adalah
63% hingga 94%.
Adenosquamous Carcinoma
ASC—juga dikenal sebagai SCC dengan diferensiasi kelenjar ganas—adalah neoplasma
yang sangat langka dengan gambaran histologis SCC dan adenokarsinoma. Laring adalah
tempat yang paling umum untuk tumor ini di UADT, timbul di glotis (47% kasus) lebih
sering daripada supraglotis ( 43%). ASC muncul dari sel basal epitel permukaan yang
mampu berdiferensiasi divergen. Dua komponen histologis ASC yang berbeda berbeda
satu sama lain. Komponen sel skuamosa, yang timbul dari epitel permukaan, dominan
dan dapat mengindikasikan displasia berat, CIS, atau SCC invasif. Komponen kedua,
adenokarsinoma, ditemukan lebih dalam pada tumor. ASC mungkin salah didiagnosis
sebagai MEC; Namun, tumor yang terakhir tidak memiliki komponen mukosa.
ASC adalah tumor yang sangat ganas yang lebih agresif daripada SCC
konvensional. Sebagian besar pasien (hingga 75%) mengembangkan metastasis serviks,
dan hingga 25% mengembangkan metastasis jauh. Operasi laring radikal dengan diseksi
leher dan adjuvant RT atau CRT direkomendasikan; namun, ada sedikit informasi untuk
memandu pilihan pengobatan tersebut mengingat insiden ASC yang sangat rendah.
Prognosis buruk, kekambuhan lokal sering terjadi, dan tingkat kelangsungan hidup 5
tahun adalah 15% sampai 37%.
Acantholytic Squamous Cell Carcinoma
Acantholytic SCC (ASCC), juga disebut sebagai adenoid SCC, adalah varian lain dari
SCC yang ditandai dengan ruang pseudoglandular atau lumina yang dihasilkan dari
akantolisis sel tumor. Baik diferensiasi kelenjar maupun produksi musin tidak diamati
pada tumor ini. Di kepala dan leher, ASCC muncul paling sering pada kulit yang terpapar
sinar matahari dan jarang didiagnosis pada laring supraglotis . Pewarnaan IHC dan musin
penting dalam diagnosis ASCC, yang mungkin bingung dengan SCC adenosquamous ,
angiosarcoma , dan tumor tipe kelenjar ludah minor seperti karsinoma kistik adenoid dan
MEC. Ada insiden yang sangat tinggi dari metastasis regional. Perawatan untuk ASCC
mirip dengan SCC konvensional dan pembedahan adalah modalitas yang lebih disukai.
Prognosis ASCC juga mirip dengan SCC konvensional, meskipun beberapa penulis
melaporkan bahwa ASCC adalah tumor yang lebih agresif, dengan prognosis yang lebih
buruk dibandingkan SCC konvensional.
Papillary Squamous Cell Carcinoma
Papillary Squamous Cell Carcinoma (PSCC) adalah varian yang tidak umum yang dapat
terjadi baik sebagai lesi in situ atau tumor invasif. PSCC ditandai dengan pola
pertumbuhan papiler eksofitik yang terdiri dari inti fibrovaskular stroma ditutupi oleh
epitel skuamosa dengan atypia parah , peningkatan aktivitas mitosis, dan hilangnya
stratifikasi normal. Perubahan sitologi yang sangat abnormal yang diamati pada PSCC
membantu membedakannya dari VC, di mana gambaran sitologi keganasan tidak ada
atau minimal. Diagnosis banding PSCC meliputi papiloma skuamosa dan SCC eksofitik .
Biopsi ketebalan penuh sangat penting untuk memungkinkan diagnosis PSCC yang pasti.
Mirip dengan SCC konvensional, tembakau dan alkohol merupakan faktor risiko penting
dalam perkembangan tumor ini. PSCC mungkin timbul dari papiloma skuamosa,
meskipun peran HPV dalam patogenesisnya tidak pasti. Ini karena prevalensi HPV di
PSCC bervariasi. PSCC muncul dari supraglotis lebih sering daripada dari glotis atau
subglotis ; dan meskipun dapat bermetastasis ke nodus servikal, metastasis jauh jarang
terjadi. Eksisi lokal yang luas direkomendasikan dalam pengobatan PSCC, dengan
diseksi leher untuk tumor T3 dan T4. Margin yang memadai penting karena tingkat
kekambuhan yang tinggi telah dilaporkan setelah operasi . RT atau CRT bukanlah
perawatan yang efektif untuk PSCC. PSCC telah dilaporkan memiliki prognosis yang
lebih baik daripada SCC konvensional, walaupun beberapa penulis tidak setuju. PSCC
dikaitkan dengan tingkat kekambuhan lokal yang tinggi (setelah eksisi bedah atau
RT/CRT) dan insiden tinggi tumor primer kedua.
Lymphoepithelial Carcinoma
Lymphoepithelial Carcinoma (LEC) adalah neoplasma yang sangat langka di laring,
dengan kurang dari 40 kasus dilaporkan. LEC terjadi lebih sering di nasofaring, yang
berhubungan dengan infeksi EBV; Namun, hubungan ini jarang terjadi pada LEC laring.
Ini adalah tumor agresif yang terjadi terutama di supraglotis , di mana biasanya berpusat
di ventrikel. Pasien dengan LEC memiliki insiden metastasis regional yang tinggi dan
hingga sepertiga berkembang menjadi metastasis jauh. LEC bersifat radiosensitif, dan
oleh karena itu, RT dengan atau tanpa kemoterapi untuk penyakit lanjut ke laring dan
leher direkomendasikan sebagai modalitas pengobatan awal; Namun, prognosis
umumnya buruk.
Clear Cell Carcinoma
Hanya sembilan kasus Clear Cell Carcinoma (CCC) laring yang telah dilaporkan dalam
literatur. CCC adalah lesi yang sangat agresif dengan prognosis yang sangat buruk.
Pembedahan adalah pengobatan pilihan.
Protein Nuklear pada Testis Midline Carcinoma
Protein nuklear dalam testis (NUT) midline carcinoma (NMC) adalah kanker yang sangat
langka yang paling sering terjadi di garis tengah kepala dan leher serta mediastinum.
NMC adalah karsinoma yang tidak berdiferensiasi, tetapi karena biasanya menunjukkan
ciri-ciri diferensiasi sel skuamosa, ini dianggap sebagai subtipe SCC dengan kelainan
genetik tertentu: penataan ulang kromosom dari gen yang mengkode NUT pada 15q14.
Diagnosis dibuat menggunakan NUT IHC, FISH, atau RT-PCR. Meskipun kanker ini
memiliki asal genetik tertentu, hal itu dapat mempengaruhi orang-orang dari segala usia.
Di kepala dan leher, NMC lebih sering terjadi pada wanita dengan perbandingan 1,5:1.
Hanya tujuh kasus NMC laring yang telah dilaporkan, semuanya muncul di
supraglotis . Prognosis NMC kepala dan leher sangat buruk. Dalam seri laringeal dengan
semua pasien meninggal karena penyakit mereka dalam waktu kurang dari 12 bulan.
Pendekatan pengobatan terbaik untuk NMC kepala dan leher adalah reseksi bedah agresif
dengan atau tanpa adjuvan RT atau CRT. Sebuah laporan baru-baru ini menunjukkan
respon klinis pada tiga dari empat pasien dengan NMC yang diobati dengan penghambat
BET ( bromodomain dan terminal ekstra) oral.
TUMOR LARING GANAS NONSKUAMOSA
Meskipun sebagian besar tumor ganas laring adalah SCC, berbagai macam tumor ganas
dari jenis histologis lainnya dapat terjadi di laring sebagai tumor primer atau sekunder.
Untuk banyak tumor ini, jumlah yang dilaporkan dalam literatur kecil. Oleh karena itu,
rekomendasi mengenai pengobatan sering dibuat berdasarkan laporan kasus dan/atau
rangkaian kasus.
Tumor Neuroendokrin
Setelah SCC, tumor neuroendokrin (NET) laring adalah keganasan laring kedua yang
paling sering didiagnosis, dan laring adalah tempat paling umum untuk NET di kepala
dan leher. NET mewakili sekelompok neoplasma heterogen yang bervariasi dari jinak
hingga sangat ganas dalam perilaku biologis dan perjalanan klinisnya. NET dibagi
menjadi dua kategori menurut jaringan asalnya: epitel dan saraf. Tumor yang timbul dari
epitel disebut karsinoma neuroendokrin (NEC). Tumor yang timbul dari sistem
parasimpatis disebut paraganglioma . NEC laring diklasifikasikan menjadi tiga
kelompok: NEC berdiferensiasi baik (karsinoid), NEC berdiferensiasi sedang (karsinoid
atipikal), dan NEC berdiferensiasi buruk, yang memiliki dua subtipe: NEC sel kecil dan
NEC sel besar. NEC sel besar sebelumnya diklasifikasikan sebagai NEC berdiferensiasi
sedang; namun, pengakuan atas perilaku agresifnya dan prognosis yang buruk telah
menyebabkannya direklasifikasi sebagai NEC yang berdiferensiasi buruk.
Karsinoid atipikal adalah NET laring yang paling umum, diikuti oleh NEC sel
kecil, paraganglioma, dan karsinoid tipikal. Laring mengandung sel-sel neuroendokrin di
epitel ventrikel dan subglotis , yang dianggap sebagai sel asal karsinoid tipikal, karsinoid
atipikal, dan karsinoma sel kecil tipe neuroendokrin. Namun, beberapa penulis tidak
setuju, menyarankan bahwa tumor ini mungkin malah muncul dari sel punca
pluripotensial di kelenjar seromusinosa dan di epitel skuamosa. Paraganglioma laring
muncul dari paraganglia laring.
Presentasi klinis NET laring tidak berbeda secara signifikan dari SCC laring dan
bergantung pada lokasi tumor primer. Namun, beberapa laporan menggambarkan sindrom
paraneoplastik yang terkait dengan tumor karsinoid tipikal, tumor karsinoid atipikal, dan
karsinoma sel kecil.

Typical Carcinoid
Typical carcinoid (TC) laring, biasa disebut sebagai carcinoid, adalah tumor epitel
keganasan tingkat rendah yang terdiri dari sel-sel poligonal kecil yang seragam, tersusun
dalam sarang, trabekula, atau pola kelenjar dan dipisahkan oleh jaringan fibrovaskular
atau hialinisasi . stroma . Sel-selnya positif untuk penanda neuroendokrin. Mitosis,
pleomorfisme seluler , dan nekrosis biasanya tidak ada. Lesi ini adalah NET laring yang
paling jarang. Insiden pada pria dan wanita adalah sama. TC biasanya muncul sebagai
massa submukosa atau polipoid di supraglottis tanpa metastasis nodal—yaitu, sebagai
penyakit tahap awal.
Karena sebagian besar TC adalah lesi stadium I, eksisi bedah lengkap tetapi
konservatif adalah reseksi laser endoskopik atau laringektomi parsial terbuka.
Laringektomi total dicadangkan untuk lesi yang luas, dan diseksi leher elektif tidak
diindikasikan karena risiko metastasis serviks rendah. Iradiasi dan kemoterapi tidak
efektif terhadap TC.
Ada laporan yang bertentangan mengenai perjalanan klinis dan prognosis TC,
kemungkinan besar karena dimasukkannya kasus karsinoid atipikal yang salah
didiagnosis sebagai karsinoid tipikal. Meta-analisis baru-baru ini melaporkan DSS 5
tahun 100% untuk TC, dengan kekambuhan regional pada sepertiga pasien, tetapi tanpa
kasus metastasis jauh. Namun, angka yang dilaporkan sangat kecil.
Karsinoid Atipikal
Karsinoid atipikal (AC) adalah neoplasma neuroendokrin yang paling umum di laring.
Secara histologis, AC dibedakan dari TC karena memiliki sel yang lebih besar, lebih
banyak mitosis, nekrosis, atypia seluler dan pleomorfisme , dan invasi angiolimfatik .
ACS lebih sering terjadi pada laki-laki, terjadi sebagai massa submukosa atau polipoid ,
dan biasanya ditemukan di supraglotis . IHC penting untuk diagnosis AC yang benar,
yang mungkin disalahartikan sebagai TC, paraganglioma , melanoma ganas, atau kanker
tiroid meduler. ACS adalah tumor agresif dengan kecenderungan untuk metastasis
regional dan jauh masing-masing sekitar 50% dan 40% sampai 45%.
Pembedahan adalah pengobatan yang direkomendasikan untuk karsinoid atipikal.
Laringektomi parsial atau total dilakukan, tergantung pada ukuran dan lokasi tumor
primer, bersama dengan diseksi leher bilateral (termasuk pasien dengan stadium N0).
Reseksi laring parsial dapat dilakukan melalui pendekatan terbuka atau endoskopi . AC
dianggap sebagai neoplasma tahan radio ; namun, laporan baru-baru ini mengamati
respons terhadap RT atau CRT adjuvant dan menyarankan agar RT adjuvant diberikan
untuk ekstensi lokal, metastasis nodal multipel, dan penyebaran ekstrakapsular .
Prognosis AC buruk. Sebagian besar pasien mengalami kekambuhan, dan kelangsungan
hidup DSS 5 tahun dan 10 tahun adalah sekitar 50%.
Small-Cell Carcinoma, Neuroendocrine Type
NET paling umum kedua dari laring adalah NEC sel kecil. NEC sel kecil lebih sering
terjadi pada laki-laki dan biasanya muncul di supraglotis . Pada presentasi, sekitar 50%
pasien dengan NEC sel kecil memiliki metastasis serviks dan sekitar 60% memiliki
metastasis jauh. Karena tingginya insiden penyakit metastasis diseminata, pembedahan
jarang diindikasikan. Sebaliknya, menggunakan protokol yang mirip dengan karsinoma
paru sel kecil, RT yang dikombinasikan dengan kemoterapi adalah pengobatan yang lebih
disukai. Prognosis untuk NEC sel kecil buruk. Sebagian besar pasien meninggal akibat
NEC sel kecil dalam waktu 2 hingga 3 tahun. Sebuah meta-analisis baru-baru ini
menemukan DSS 5 tahun sebesar 31% untuk pasien yang diobati dengan CRT,
dibandingkan dengan 13% untuk mereka yang diobati dengan modalitas lain.
Large-Cell Neuroendocrine Carcinoma
Insiden sebenarnya dari NEC sel besar tidak diketahui, karena subtipe NEC ini telah
dikelompokkan dengan tumor karsinoid atipikal hingga saat ini. NEC sel besar lebih
sering terjadi pada laki-laki dan mayoritas terjadi pada supraglotis . NEC sel besar
menunjukkan perilaku klinis yang agresif, dengan 70% pasien mengalami penyakit
stadium IV. Pendekatan pengobatan non-bedah menggunakan RT dan kemoterapi, mirip
dengan NEC sel kecil, telah direkomendasikan, walaupun jumlah kasus yang dilaporkan
kecil. Prognosis untuk NEC sel besar buruk, dengan sebagian besar pasien meninggal
akibat tumor mereka dalam waktu 2 tahun.
Paraganglioma
Paraganglioma laring adalah neoplasma neuroendokrin yang timbul dari paraganglia
laring superior atau inferior. Tumor ini jinak. Beberapa kasus paraganglioma ganas telah
dipublikasikan; namun, hanya satu kasus paraganglioma laring dengan metastasis telah
diterima sebagai keganasan, karena sebagian besar kasus karsinoid atipikal salah
didiagnosis sebagai paraganglioma.
 Paraganglioma laring adalah NTL paling umum ketiga. Mereka tiga kali lebih
sering terjadi pada wanita dan mungkin berhubungan dengan paraganglioma di tempat
lain, meskipun hal ini jarang terjadi pada paraganglioma laring dibandingkan dengan
paraganglioma kepala dan leher lainnya . Sebagian besar paraganglioma ditemukan di
supraglottis , terutama di lipatan aryepiglottic , dan diperkirakan berasal dari paraganglia
superior . Mereka muncul sebagai massa submukosa berwarna cokelat, coklat, atau merah
yang berbatas tegas . Secara histologis, tumor terdiri dari dua jenis sel: sel utama yang
tersusun dalam sarang yang khas ( pola Zellballen ) dan sel pendukung di sekitar tepi
sarang. Tumor ini sangat vaskular, sehingga perdarahan yang berlebihan dapat terjadi
akibat upaya untuk melakukan biopsi pada paraganglioma . Jika memungkinkan,
diagnosis harus dibuat sebelum operasi berdasarkan temuan pada CT scan atau
(sebaiknya) MRI scan dan bersamaan dengan scan octreotide untuk menghindari biopsi.
Eksisi bedah dengan pelestarian laring adalah pengobatan pilihan untuk
paraganglioma . Pendekatan terbuka melalui tirotomi lateral atau faringotomi lateral lebih
disukai untuk paraganglioma di ruang supraglottis dan/atau paraglotis . Pendekatan
terbuka memungkinkan kontrol vaskular superior sebelum eksisi tumor. Reseksi laser
CO2 transoral sukses dari supraglottic paraganglioma telah dijelaskan, tetapi sebagian
besar penulis menyarankan teknik ini karena kesulitan dengan hemostasis dan
peningkatan risiko kekambuhan. Paraganglioma subglotis dapat dieksisi menggunakan
teknik konservasi, seperti fisura laring dengan atau tanpa pemisahan krikoid; namun,
laringektomi total mungkin diperlukan. Diseksi leher tidak diindikasikan karena
paraganglioma tidak bermetastasis ke kelenjar serviks. Jika massa leher terdeteksi
bersamaan dengan paraganglioma laring , harus ada indeks kecurigaan yang tinggi bahwa
massa leher adalah paraganglioma badan karotis atau bahwa tumor primer laring adalah
tipe lain dari tumor neuroendokrin, seperti karsinoid atipikal. Paraganglioma menanggapi
RT, tetapi mereka melakukannya secara tidak lengkap. Prognosis untuk paraganglioma
laring sangat baik.

Malignant Salivary Gland–Type Tumors

Laring mengandung banyak kelenjar ludah minor yang submukosa dan terkonsentrasi di
sakulus, supraglotis (lipatan vestibular, lipatan aryepiglottic, dan epiglotis kaudal), dan
subglotis anterior. Tumor tipe kelenjar ludah di laring jarang terjadi dan merupakan
kurang dari 1% tumor laring. Sebagian besar tumor tipe kelenjar ludah adalah ganas, dan
sebagian besar adalah MEC atau karsinoma kistik adenoid. Karena lesi ini submukosa ,
mereka cenderung ditemukan terlambat sebagai tumor besar. Gambaran klinis tumor tipe
kelenjar ludah tidak berbeda secara signifikan dengan SCC. Rekomendasi pengobatan
tidak bisa dianggap definitif karena jumlah kasus yang ditangani kecil.
Mucoepidermoid Carcinoma
MEC adalah tumor epitel ganas yang terdiri dari campuran sel skuamosa, sel penghasil
musin, dan sel tipe menengah. Tumor langka ini menyumbang sepertiga dari tumor ganas
tipe kelenjar ludah dan diperkirakan muncul dari saluran interkalasi kelenjar
seromusinosa. MEC diklasifikasikan sebagai karsinoma tingkat rendah atau tinggi, dan
tingkat histologis berkorelasi secara signifikan dengan kelangsungan hidup. Tumor
tingkat tinggi mungkin sulit dibedakan dari SCC pada preparat hematoksilin -eosin
standar, dan pewarnaan musin mungkin diperlukan untuk memastikan diagnosis. Pria
lebih sering terkena daripada wanita, dan kejadian puncak terjadi pada dekade keenam.
Tumor ini paling sering ditemukan di supraglotis, terutama epiglotis. Hampir
setengah dari pasien dengan MEC datang ke perawatan medis dengan, atau akhirnya
mengembangkan, metastasis serviks.
Pembedahan, baik laringektomi parsial atau total, adalah modalitas utama untuk
pengobatan tumor ganas tipe kelenjar ludah, termasuk MEC. Diseksi leher diindikasikan
untuk penyakit nodus positif; namun, beberapa tidak setuju tentang indikasi diseksi leher
pada leher N0. Beberapa penulis telah merekomendasikan diseksi leher elektif hanya
dalam kasus MEC derajat tinggi, sedangkan yang lain menyarankan bahwa semua pasien
dengan MEC harus menjalani perawatan bedah leher mengingat tingkat metastasis
regional yang tinggi. Penggunaan pengobatan adjuvant juga tidak pasti. Indikasi untuk
RT pasca operasi termasuk margin eksisi bedah tertutup, metastasis serviks yang
dikonfirmasi secara patologis, dan MEC bermutu tinggi. Dengan MEC, kontrol
lokoregional dan kelangsungan hidup bergantung pada stadium penyakit dan derajat
histologis tumor primer. MEC tingkat rendah telah dilaporkan memiliki tingkat
kelangsungan hidup 5 tahun lebih besar dari 95% dibandingkan dengan kurang dari 30%
untuk MEC tingkat tinggi.
Adenoid Cystic Carcinoma
Adenoid cystic carcinoma (ACC) adalah jenis adenokarsinoma khas yang terutama terdiri
dari sel-sel basaloid kecil dan seragam yang membentuk tubulus, tali, dan/atau massa
padat yang dikelilingi dan berpotongan oleh silinder bahan hialin atau mukoid yang
memberikan bentuk berkisi atau mirip renda. pola. Seperti MEC, ACC jarang terjadi dan
menyumbang sepertiga dari tumor ganas tipe kelenjar ludah. ACC diperkirakan berasal
dari sel cadangan duktus interkalasi kompleks tubulus terminal, dan tiga subtipe telah
dijelaskan berdasarkan penampilan histologisnya: cribriform, tubular, dan solid. Dispnea
dan disfonia adalah gejala ACC yang paling umum; Namun, rasa sakit juga dapat menjadi
gejala yang menonjol karena kecenderungan ACC untuk invasi perineural .
Berbeda dengan kebanyakan tumor laring ganas lainnya, wanita dan pria terkena
dalam jumlah yang sama. Sebagian besar tumor ini terjadi di subglotis (60%) dan
supraglotis (35%), dengan hanya tumor glotis sesekali yang dilaporkan. ACC yang
melapisi mukosa, yang sebagian besar submukosa , biasanya mengalami ulserasi. ACC
menunjukkan perilaku biologis yang khas: mereka memiliki pola pertumbuhan infiltratif,
kecenderungan invasi perineural , dan kecenderungan penyebaran hematogen. Metastasis
kelenjar getah bening serviks jarang terjadi; namun, kekambuhan yang terlambat dengan
metastasis jauh adalah skenario klinis yang umum.
Pembedahan adalah modalitas utama untuk pengobatan ACC. Laringektomi
parsial dapat dilakukan, meskipun harus hati-hati karena ACC memiliki pola
pertumbuhan submukosa infiltratif dan pembedahan konservatif dapat mengakibatkan
eksisi tidak lengkap dengan margin positif. Untuk alasan ini, beberapa penulis telah
merekomendasikan laringektomi total sebagai pengobatan standar untuk ACC, sedangkan
yang lain telah menyarankan bahwa laringektomi parsial dapat digunakan untuk merawat
pasien dengan tumor kecil dan berbatas tegas yang dapat dilakukan eksisi lengkap dengan
margin bedah negatif. Filosofi pengobatan lain untuk ACC adalah bahwa operasi radikal
harus dihindari jika memungkinkan karena tidak akan berpengaruh pada penyakit
metastasis jauh, yang sering berkembang bertahun-tahun setelah pengobatan awal.
Diseksi leher diindikasikan hanya untuk leher yang positif secara klinis karena risiko
metastasis regional rendah.
ACC adalah tumor yang relatif tahan radioaktif; Namun, RT pasca operasi telah
digunakan untuk metastasis serviks yang dikonfirmasi secara patologis dan untuk margin
bedah yang dekat. RT neutron cepat mungkin lebih efektif dalam pengobatan ACC,
walaupun penggunaannya dibatasi oleh efek samping pada jaringan normal, yang sangat
penting dalam laring. ACC memiliki kecenderungan kekambuhan yang terlambat, paling
sering dengan metastasis jauh.
Tumor Ganas Jaringan Lunak, Tulang, dan Kartilago (Sarkoma)
Neoplasma ganas dapat timbul dari jaringan ikat laring. Fibrosarcomas sebelumnya
dianggap sebagai sarkoma laring yang paling umum, tetapi teknik patologis modern,
terutama IHC, telah menunjukkan bahwa sebagian besar tumor ini salah didiagnosis
sebagai fibrosarcomas dan, pada kenyataannya, jenis keganasan lainnya, terutama SPCC,
varian dari SCC. Fibrosarcomas dapat terjadi sebagai komplikasi dari RT.
Chondrosarcoma
Chondrosarcoma laring jarang terjadi tetapi merupakan neoplasma laring non-epitel yang
paling sering , terhitung 0,1% hingga 1% dari semua tumor laring. Lesi ini terjadi pada
orang dewasa antara usia 50 dan 80 tahun. Penyakit ini lebih sering terjadi pada pria
dibanding wanita dengan perbandingan 3:1. Chondrosarcoma biasanya timbul pada
kartilago hialin yang mengeras, dan kartilago krikoid adalah tempat yang paling umum
untuk chondrosarcomas di laring, terutama daerah posterior atau posterolateral krikoid
karena daerah ini mengeras terlebih dahulu. Chondrosarcoma yang timbul dari kartilago
tiroid, arytenoid, dan epiglotis serta tulang hyoid juga telah dilaporkan, tetapi semuanya
sangat jarang. Chondrosarcomasterdiri dari tulang rawan hialin neoplastik dan dinilai
sebagai lesi tingkat rendah, sedang, atau tinggi. Varian chondrosarcoma yang
terdiferensiasi juga telah dijelaskan. Kebanyakan chondrosarcomas adalah kelas rendah,
dan mereka tumbuh perlahan dan mengikuti perjalanan klinis yang lamban. Risiko
metastasis rendah pada tumor. Namun, chondrosarcomas tingkat tinggi dan terdiferensiasi
memiliki risiko metastasis yang tinggi dan berhubungan dengan prognosis yang lebih
buruk.
 Pasien dengan chondrosarcoma mungkin datang ke perawatan medis dengan
dyspnea, stridor, disfonia, atau disfagia. Mereka mungkin melihat massa yang teraba di
leher, dan gejala biasanya berkembang secara diam-diam. Temuan pemeriksaan mungkin
termasuk massa submukosa, penyempitan jalan napas subglotis, imobilitas pita suara,
atau hipertelorisme arytenoid. CT scan adalah investigasi radiologis yang paling berguna
dalam evaluasi chondrosarcoma, tetapi MRI dapat memberikan informasi tambahan.
Untuk diagnosis histologis, biopsi diperoleh melalui laringoskopi langsung. Laser CO2
dapat membantu dalam memastikan bahwa sampel yang memadai telah diperoleh.
Meskipun evaluasi menyeluruh, mungkin masih sulit untuk membedakan antara
chondroma dan chondrosarcoma secara klinis, radiologis , dan histologis. Laporan
terbaru menunjukkan bahwa banyak chondromas telah salah didiagnosis dan sebenarnya
chondrosarcoma tingkat rendah . Dalam seri terbesar chondrosarcoma laring yang
diterbitkan, mayoritas dikaitkan dengan chondroma pada pemeriksaan histologis,
menunjukkan bahwa chondrosarcoma dapat berkembang dari chondroma yang
mengalami transformasi ganas.
Perawatan untuk chondrosarcoma adalah pembedahan; laringektomi parsial
diindikasikan untuk lesi derajat rendah, dan laringektomi total diindikasikan untuk lesi
derajat tinggi atau lesi berdiferensiasi. Pembedahan laringeal konservasi untuk
chondrosarcoma krikoid menantang karena gejala sisa fungsional dari reseksi sebagian
atau seluruh krikoid; namun, pendekatan terbuka dan endoskopik telah dijelaskan yang
meliputi hemicricoidectomy, total cricoidresection, TLM, dan baru-baru ini, TORS.
Rekonstruksi laring dapat dicapai dengan menggunakan cangkok, flap lokal, anastomosis
tirotrakeal , dan flap bebas. RT telah digunakan untuk mengobati hanya sejumlah kecil
kasus, dengan tindak lanjut jangka panjang yang dilaporkan hanya pada dua pasien.
Kemoterapi tidak efektif. Chondrosarcoma memiliki prognosis yang baik dengan tingkat
kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 90%. Kekambuhan lokal dapat diobati dengan
laringektomi total atau, lebih konservatif, dengan debulking endoskopi intermiten.
Malignant Fibrous Histiocytoma
MFH adalah sarkoma jaringan lunak yang paling umum pada umumnya; Namun, sangat
jarang di laring. RT sebelumnya telah terlibat dalam patogenesis beberapa kasus MFH.
Secara makroskopis, tumor ini mungkin sessile atau polipoid, dan biasanya ditemukan di
glotis. SPCC dapat disalahartikan sebagai MFH pada histologi, sehingga diagnosis MFH
hanya boleh dilakukan setelah IHC yang sesuai telah dilakukan. RT tidak efektif melawan
MFH, yang dirawat dengan pembedahan. Diseksi leher diindikasikan hanya jika penyakit
nodal terbukti. Prognosis MFH bervariasi, meskipun tumor ini biasanya menunjukkan
perilaku biologis yang agresif.
Liposarcoma
Liposarcoma primer laring (LSL) sangat jarang, tetapi paling sering terjadi pada pria di
atas usia 40 tahun, yang sering datang ke pertolongan medis dengan obstruksi jalan
napas. Tumor ini memiliki predileksi pada supraglotis dan tidak pernah ditemukan pada
subglotis , dan sebagian besar merupakan tumor derajat rendah yang mengikuti
perjalanan indolen. Untuk alasan ini, mereka mungkin salah didiagnosis sebagai lipoma
pada awalnya, dan diagnosis liposarcoma dapat dibuat hanya setelah beberapa kali
kambuh. CT dan MRI berguna dalam membedakan antara lipoma dan liposarcoma.
Pembedahan adalah pengobatan pilihan: eksisi endoskopik atau laringektomi
parsial terbuka. Diseksi leher tidak diperlukan karena LSL tidak bermetastasis ke kelenjar
serviks. Peran RT dan kemoterapi untuk tumor ini tidak diketahui. Prognosis untuk pasien
dengan LSL sangat baik, dan kelangsungan hidup 5 tahun adalah 90% sampai 100%.
Neoplasma Hematolimfoid Ganas
Neoplasma hematolimfoid pada laring jarang terjadi, baik sebagai tumor primer maupun
yang berhubungan dengan penyakit diseminata. Ekstrameduler plasmacytomas
mempengaruhi laring lebih sering daripada limfoma.
Extramedullary Plasmacytoma
Neoplasma sel plasma, sel B pembentuk antibodi, biasanya melibatkan sumsum tulang
secara difus (multiple myeloma), tetapi dapat juga terjadi sebagai lesi tunggal yang
terlokalisasi di sumsum tulang, disebut a (medullary plasmacytoma) ; ke tulang, disebut a
(solitary plasmacytoma of bone); atau ke jaringan lunak tanpa keterlibatan sumsum
tulang, atau Extramedullary Plasmacytoma (EMP). Menurut definisi, pasien dengan EMP
tidak memiliki multiple myeloma, dan temuan EMP memerlukan rujukan ke ahli
hematologi untuk pemeriksaan untuk mengecualikan multiple myeloma. EMP terdiri
kurang dari 5% dari neoplasma sel plasma, tetapi lebih dari 80% terjadi di daerah kepala
dan leher, dengan sekitar 5% di laring. EMP laring lebih sering terjadi pada laki-laki
dengan rasio 2:1 dan memiliki usia rata-rata saat presentasi 58 tahun.
Pasien biasanya datang dengan keluhan suara serak, dispnea, atau sensasi benda
asing. Disfagia, stridor, dan nyeri adalah gejala akhir yang berhubungan dengan lesi
agresif. EMP laring adalah massa submukosa polipoid atau sessile dan paling sering
terjadi di supraglotis dan terutama di epiglotis. Lipatan vokal dan EMP subglotis kurang
umum. Biopsi yang memadai sangat penting dalam diagnosis EMP. Karena lesi biasanya
submukosa, biopsi dalam harus dilakukan untuk memastikan bahwa jaringan patologis
telah diperoleh, dan spesimen harus dikirim dalam kondisi segar untuk memungkinkan
pemeriksaan yang sesuai dilakukan. IHC, flow cytometry, dan immunophenotyping
diperlukan untuk menegakkan diagnosis EMP. Amiloidosis adalah diagnosis banding
yang penting karena dikaitkan dengan infiltrat sel plasma (poliklonal pada IHC), dan
hingga 40% EMP memiliki bukti amiloid pada biopsi.
Pilihan untuk pengobatan EMP laring meliputi pembedahan saja, pembedahan
yang dikombinasikan dengan RT, dan RT saja. Perawatan bedah konservatif seperti TLM
telah disarankan untuk lesi kecil di lokasi yang mudah diakses, seperti epiglotis, tetapi
karena EMP bersifat radiosensitif, mayoritas telah diobati dengan RT. Node serviks harus
dimasukkan dalam bidang RT untuk mengurangi risiko kegagalan regional. Pembedahan
dalam kombinasi dengan RT telah terbukti meningkatkan kelangsungan hidup. Prognosis
untuk pasien dengan EMP baik: kelangsungan hidup 5 dan 10 tahun adalah 76% dan
67%, dan tingkat kegagalan lokal kurang dari 10%. Namun, 16% hingga 32% pasien
dengan EMP kemudian berkembang menjadi multiple myeloma; oleh karena itu tindak
lanjut jangka panjang adalah penting.
Limfoma
Limfoma non-Hodgkin primer (NHL) laring juga jarang terjadi. Keterlibatan laring
sekunder oleh limfoma dari kelenjar getah bening regional lebih sering terjadi.
Kebanyakan NHL laring primer adalah limfoma sel B, dan mereka paling sering
menyebar limfoma sel B besar dan limfoma sel B zona marginal ekstranodal dari jenis
jaringan limfoid terkait mukosa.
Pasien dengan limfoma laring biasanya datang ke perawatan medis dengan
disfonia, sensasi benda asing, atau obstruksi jalan napas. Kehadiran gejala B (sistemik)
jarang terjadi. Karena limfoma laring muncul dari agregat sel limfoid submukosa, mereka
biasanya massa submukosa tanpa ulserasi mukosa dan paling sering ditemukan di
supraglottis , terutama di lipatan aryepiglottic . Biopsi yang memadai sangat penting
dalam diagnosis limfoma. Karena lesi biasanya submukosa , biopsi dalam harus
dilakukan untuk memastikan tumor telah diambil sampelnya, dan spesimen harus dikirim
segar. IHC, flow cytometry , dan immunophenotyping diperlukan untuk menegakkan
diagnosis dan menentukan jenis NHL. Setelah diagnosis limfoma dikonfirmasi,
konsultasi hematologi harus dicari. Evaluasi menyeluruh yang mencakup pemeriksaan
darah, biopsi sumsum tulang, dan pencitraan dilakukan untuk penentuan stadium.
Sebagian besar pasien dengan NHL laring primer awalnya terlihat dengan penyakit
stadium awal (Ann Arbor stadium IE atau IIE).
Pengobatan limfoma laring biasanya melibatkan RT, kemoterapi, atau kombinasi
keduanya, dan rejimen pengobatan yang tepat dipilih berdasarkan tipe histologis. RT
terlokalisasi telah menjadi pengobatan yang paling umum untuk NHL laring. Kemoterapi
dengan rituximab, siklofosfamid, doksorubisin hidroklorida ( hidroksidaunomisin ),
vinkristin sulfat (oncovin), dan prednisolon—(regimen R-CHOP) juga telah berhasil
digunakan, terutama untuk limfoma sel B besar yang menyebar.
Mucosal Malignant Melanoma of the Larynx
Pada kepala dan leher, kebanyakan melanoma berasal dari kulit. Melanoma ganas
mukosa dari UADT merupakan 0,5% sampai 3% dari melanoma dari semua situs, dan
hanya 4% sampai 7% dari ini muncul di laring. Oleh karena itu, primary mucosal
malignant melanoma of the larynx (PMMML) sangat jarang terjadi. Sebagian besar
tumor ini menyerang pria, dan kejadian puncaknya adalah pada dekade keenam dan
ketujuh.
PMMMLs mungkin timbul dari degenerasi ganas melanosit intralaring atau lesi
melanositik intralaring (misalnya, melanosis , nevi, dan lentigo). Melanosit intralaring
terletak di lapisan sel basal epitel, stroma submukosa , atau kelenjar ludah minor di
submukosa. Etiologi PMMML tidak pasti, meskipun merokok telah terlibat dalam
patogenesisnya.
Supraglottis adalah situs yang paling umum untuk PMMML, dan PMMML
subglotis belum pernah dilaporkan. Tumor memiliki tampilan yang bervariasi dan
mungkin nodular, sessile, atau polipoid. Warnanya juga sangat bervariasi, mulai dari
hitam, coklat, atau merah-merah muda hingga abu-abu tan atau putih. IHC adalah kunci
diagnosis; imunoreaktivitas terhadap protein S-100 dan melanoma manusia hitam-45
dalam neoplasma sel pleomorfik, epiteloid , atau spindel adalah diagnostik melanoma.
Namun, secara histologis, PMMML identik dengan melanoma kulit primer, yang
merupakan keganasan paling umum yang bermetastasis ke laring. Oleh karena itu sangat
penting untuk menentukan apakah melanoma di laring merupakan metastasis dari situs
kulit dengan melakukan pemeriksaan kulit penuh untuk mencari lesi primer dan
pencitraan leher, dada, perut, dan panggul untuk mencari penyakit metastatik. Metastase
serviks dan metastase jauh terdapat pada sebagian besar pasien.
Perawatan optimal untuk PMMML adalah eksisi bedah lengkap, yang dapat
dicapai dengan menggunakan laringektomi parsial atau total , dengan diseksi leher untuk
pasien dengan penyakit nodal. Adjuvant RT meningkatkan kontrol lokoregional ; Namun,
itu tidak berpengaruh pada kelangsungan hidup. Prognosis untuk pasien dengan PMMML
buruk dan kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 20%. Insiden kekambuhan lokal
rendah, meskipun tingkat metastasis regional dan jauh tinggi untuk memperhitungkan
kelangsungan hidup yang buruk. Kriteria prognostik yang digunakan pada melanoma
kulit—seperti kedalaman invasi, ketebalan tumor, dan ulserasi— tidak berguna pada
PMMML.
Neoplasms of Uncertain Behavior
Dua neoplasma yang tidak biasa memerlukan pertimbangan khusus karena mereka
diklasifikasikan sebagai lesi "borderline" dengan perilaku tidak pasti: adalah
myofibroblastic tumor (IMT) dan GCT.
IMT, sebelumnya disebut inflammatory pseudotumor, adalah lesi langka yang
berasal dari mesenkim yang muncul paling sering di paru-paru, orbit, dan
retroperitoneum atau perut/panggul. Laring, terutama glotis, adalah tempat yang paling
umum di kepala dan leher untuk tumor ini, yang terdiri dari sel gelendong
myofibroblastik dengan infiltrasi inflamasi sel plasma, limfosit, dan eosinofil . Sifat dan
etiologi IMT masih kontroversial. Awalnya digambarkan sebagai jinak, lesi proliferatif
nonneoplastik yang dapat diobati dengan pembedahan konservatif dan steroid. Namun,
studi selanjutnya telah menunjukkan variasi yang cukup besar dalam morfologi dan
histologi, menunjukkan bahwa berbagai jenis IMT mungkin ada, termasuk varian
neoplastik. Lesi ini biasanya berperilaku jinak, meskipun metastasis dari IMT visceral
telah dilaporkan. Eksisi bedah konservatif adalah pengobatan pilihan.
GCT adalah neoplasma jinak langka yang lebih sering terjadi pada tulang panjang
dan terdiri dari sel raksasa mirip osteoklas berinti banyak dan sel mononuklear. GCT
laring jarang terjadi dan timbul dari kartilago tiroid, kartilago krikoid, atau epiglotis.
Tumor ini bersifat infiltratif dan merusak secara lokal tetapi belum dilaporkan
bermetastasis. Eksisi bedah lengkap adalah pengobatan yang direkomendasikan, baik
dengan laringektomi parsial atau total, dan prognosisnya sangat baik. Perhatikan bahwa
GCT adalah entitas yang berbeda dari karsinoma sel raksasa, yang merupakan karsinoma
tidak terdiferensiasi yang sangat langka dengan prognosis buruk. Histogenesis karsinoma
sel raksasa tidak pasti.
TUMOR SEKUNDER LARING
Tumor laring sekunder adalah tumor yang berasal dari tempat lain di tubuh dan kemudian
menyebar dari tempat tersebut hingga melibatkan laring. Tumor ini dapat menyebar dari
tempat yang berdekatan dengan laring melalui invasi langsung (misalnya tiroid,
orofaring, hipofaring, esofagus servikal, dan trakea), atau dapat menyebar secara
hematogen dari tempat yang jauh, dalam hal ini tumor laring sekunder adalah tumor
sejati. metastasis.
Keterlibatan laring oleh tumor dari situs yang berdekatan
Laring dapat diinvasi oleh neoplasma ganas yang timbul dari salah satu struktur yang
berdekatan. Keterlibatan laring membawa prognosis yang lebih buruk, yang tercermin
dalam stadium T lanjut yang ditugaskan untuk tumor orofaring, hipofaring ,
kerongkongan serviks, dan tiroid.
Metastasis ke Laring
Metastasis ke laring jarang terjadi dan hanya mewakili 0,09% sampai 0,4% dari tumor
laring. Ferlito mengulas 134 kasus metastasis ke laring pada tahun 1993. Sebagian besar
tumor ini adalah melanoma atau karsinoma maligna kulit. Tumor utama yang
bertanggung jawab untuk metastasis ke laring ini adalah, dalam urutan kejadian yang
menurun, melanoma ganas kulit (34%), karsinoma sel ginjal (16%), dan kanker payudara,
paru-paru, prostat, usus besar, lambung, dan ovarium. (masing-masing <10% dari total).
Sejak tinjauan tersebut, adenokarsinoma kolorektal telah menjadi situs utama yang paling
sering dilaporkan dalam studi kasus.
Metastasis jauh menyebar ke laring secara hematogen melalui sirkulasi sistemik
atau melalui pleksus vena paravertebralis. Metastasis ke laring jarang terjadi karena
laring itu sendiri adalah organ kecil di bagian terminal dari sistem peredaran darah yang
tidak menerima aliran darah dalam jumlah besar. Supraglottis paling sering terkena (pada
35% sampai 40 % kasus) karena memiliki suplai darah paling banyak. Yang lebih jarang
terlibat adalah subglotis (10% sampai 20%) dan glotis (5% sampai 10%), tetapi metastase
di banyak subsitus sering terjadi.
Sebuah studi melaporkan pemeriksaan postmortem dari laring pria yang memiliki
kanker prostat metastatik tanpa gejala laring sebelum kematian mengungkapkan adanya
kanker prostat metastatik dalam kerangka laring dari semua spesimen diperiksa, tanpa
tanda-tanda makroskopis dari metastasis pada inspeksi seluruh laring.
Kleinsasser mengamati dua jenis metastasis: metastasis jaringan lunak submukosa
, yang biasanya mempengaruhi lipatan vestibular dan aryepiglottic , dan metastasis ke
kerangka tulang rawan, paling sering kartilago krikoid dan tiroid. Ketika tulang rawan
terlibat, biasanya ruang hematopoietik dari bagian tulang rawan yang mengeras.
Melanoma metastatik dan karsinoma ginjal bermetastasis ke jaringan lunak, sedangkan
kanker payudara dan paru-paru bermetastasis ke tulang rawan.
Metastasis ke laring umumnya mencerminkan penyebaran penyakit yang meluas,
dengan prognosis yang buruk. Perawatan hampir selalu bersifat paliatif, dan tindakan
suportif seperti trakeostomi adalah yang paling tepat. Namun, jika metastasis laring
soliter, perawatan bedah harus dipertimbangkan, tergantung pada perilaku biologis dari
tumor primer, gejala dari lesi laring, dan kondisi pasien secara keseluruhan.
Kelangsungan hidup yang lama telah dilaporkan dalam kasus tersebut. Pilihan
pembedahan meliputi pembedahan laring parsial, terbuka atau endoskopik, dan
laringektomi total.
 DISEKSI LEHER

Poin-Poin Penting
● Diseksi leher adalah sebuah prosedur pembedahan yang dirancang untuk
mengeluarkan metastasis kanker yang melibatkan kelenjar getah bening pada
leher.
● Prosedur standar original, Diseksi Leher Radikal (Radical Neck Dissection
(RND)), jarang digunakan sekarang.
● Modifikasi prosedur RND mencakup modifikasi RND, yang sudah dirancang
untuk mengurangi morbiditas dengan memisahkan struktur non-limfatik, dan
disesksi leher selektif, yang digunakan untuk mentatalaksana penyakit nodus dini
dengan mengeluarkan hanya kumpulan kelenjar getah bening pada risiko tertinggi
untuk metastasis yang tersembunyi.
● Kelenjar getah bening di leher dikelompokkan menjadi enam tingkatan yang
utama, bernomor I sampai VI, dengan divisi tambahan menjadi dua sublevel, A
dan B, untuk level I, II, dan V.
● Penanda anatomi, radiologis, dan bedah spesifik digunakan untuk menentukan
batas antara tingkat yang berbeda.
● Istilah diseksi leher terapeutik digunakan ketika limfadenopati leher metastatik
terbukti secara klinis.
● Istilah diseksi leher elektif digunakan ketika prosedur ini dilakukan untuk
mengeluarkan kumpulan kelenjar getah bening di antara pasien yang memiliki
penyakit nodus-negatif secara klinis dan yang memiliki risiko lebih tinggi untuk
memiliki penyakit yang tidak terlihat di leher.
● Diseksi leher yang terencana, dilakukan setiap kali risiko kanker residual tinggi,
biasanya dilakukan 6 hingga 8 minggu setelah pengobatan lain pada leher, seperti
radioterapi atau kemoradioterapi, telah selesai terlepas dari respons klinis
terhadap pengobatan awal.
● Pembedahan leher penyelamatan dilakukan ketika penyakit metastasis terbukti
secara klinis di leher setelah perawatan sebelumnya. Lebih lanjut dapat
 diklasifikasikan sebagai awal versus akhir tergantung pada apakah metastasis
leher persisten atau berulang.
● Komplikasi dari diseksi leher meliputi kebocoran udara, perdarahan, fistula
chylous, edema wajah atau otak, kebutaan, pecahnya arteri karotis, dan kerusakan
saraf, seperti saraf frenikus, vagus, pleksus brakialis, dan saraf kutaneus, serta
cabang mandibula dari saraf wajah, hipoglossal, atau lingual.
● Diseksi leher setelah terapi kemoradiasi menimbulkan tantangan khusus, dan
indikasi serta tingkatan prosedurnya tetap menjadi kontroversial.

Istilah diseksi leher dan limfadenektomi servikal merupakan sinonim, dan

keduanya merujuk ke pengangkatan kelenjar getah bening secara sistematis, bersama
dengan jaringan fibrofatty di sekitarnya, dari berbagai kompartemen leher. Prosedur ini
digunakan untuk mengeradikasi metastasis ke kelenjar getah bening regional leher. Pada
sebagian besar pasien, metastasis ini berasal dari lesi primer yang melibatkan situs
mukosa saluran aerodigestif bagian atas, terutama rongga mulut, faring, dan laring;
keganasan kulit wajah dan kulit kepala dan kanker yang timbul di hidung dan sinus, serta
kelenjar saliva dan tiroid, juga merupakan sumber penyebaran nodal metastatik.
Ketika limfadenektomi servikal dilakukan untuk penyakit metastasis yang dapat
dipalpasi atau terdeteksi secara radiologis pada pasien dengan kanker yang sebelumnya
tidak diobati, ini disebut sebagai diseksi leher terapeutik. Sering kali, diseksi leher dapat
dilakukan secara elektif bahkan tanpa adanya bukti klinis atau radiologis penyakit; hal ini
dilakukan ketika kemungkinan metastasis limfatik mikroskopis secara signifikan tinggi di
satu sisi, dan kemungkinan untuk pengawasan yang tepat untuk mendeteksi rekurensi
leher dan kemampuan untuk melakukan diseksi leher penyelamatan yang dapat
disembuhkan jika terjadi kekambuhan regional rendah di sisi lain. Kecenderungan
penyebaran ke kelenjar getah bening regional oleh karsinoma saluran aerodigestif bagian
atas bervariasi dan dikaitkan dengan beberapa faktor seperti histologi, klasifikasi tumor
(stadium T), dan lokasi tumor primer. Misalnya, jika histologi menunjukkan invasi
perineural atau invasi mikrosirkulasi tumor, risikonya lebih tinggi. Secara umum,
semakin maju tahap T, semakin tinggi kemungkinan penyebaran nodal. Subsites tertentu -
seperti lidah mulut, dasar mulut, sinus piriformis, dan dasar mulut, sinus piriformis, dan
laring supraglotis - dikaitkan dengan tingkat metastasis limfatik yang lebih tinggi
dibandingkan dengan subsites seperti mukosa bukal, bibir, rongga hidung, sinus
paranasal, dan laring glotis. Meskipun distribusi anatomi saluran limfatik di sekitarnya
dapat menjelaskan beberapa variasi ini, perbedaan yang melekat dalam perilaku biologis
di antara kanker ini juga mungkin terjadi.
Faktor-faktor lain yang penting ketika memutuskan apakah limfadenektomi
serviks diindikasikan berhubungan dengan rencana pengobatan secara keseluruhan.
Misalnya, jika pengobatan pilihan untuk tumor primer adalah radiasi, daripada operasi,
mungkin lebih baik untuk menyinari nodus regional ketika stadium klinis penyakit nodal
adalah N0 atau N1. Jika transgresi bedah limfatik regional diperlukan untuk reseksi
tumor primer, limfadenektomi serviks juga harus disertakan. Diskusi harus dilakukan
dalam pengaturan tim multidisiplin dengan pertimbangan yang diberikan untuk semua
faktor, dan ini harus diikuti dengan rekomendasi dan konseling untuk pasien. Dalam
banyak kasus, rencana perawatan dapat mencakup diseksi leher yang akan dilakukan
segera setelah selesainya terapi radiasi (RT) atau terapi kemoradiasi (CRT), biasanya
mengikuti interval 6 hingga 8 minggu, dalam hal ini operasi disebut sebagai diseksi leher
terencana. Istilah diseksi leher penyelamatan dicadangkan untuk pengobatan penyakit
nodal serviks berulang.

Abstrak
Diseksi leher adalah terapi yang paling efektif untuk mengeradikasi kanker metastatik
yang meliputi limfatik servikal. Sejak awal penggunaannya, prosedur ini telah berevolusi
dari salah satu ekstirpasi radikal menjadi pengangkatan terfokus berdasarkan risiko
biologis dan pola penyebaran. Akibatnya, komplikasi penggunaannya telah berkurang
secara substansial. Nuansa spesifik dalam melakukan prosedur dikaitkan dengan lokasi
asal penyakit. Diseksi leher sering digunakan dalam terapi modalitas gabungan di mana
modifikasi kasus menjadi penting. Kemajuan dalam mendeteksi metastasis kelenjar getah
bening memungkinkan penggunaan prosedur yang lebih spesifik. Variasi baru dalam
teknik untuk diseksi leher, seperti prosedur super-selektif dan pendekatan akses terbatas,
dimaksudkan untuk mengurangi lebih jauh morbiditas tanpa mengorbankan efikasi.
Kata Kunci
Diseksi leher
limfadenektomi serviks
diseksi leher selektif
biopsi kelenjar getah bening sentinel
diseksi leher akses terbatas

PERSPEKTIF HISTORIS
Dalam publikasi sebelum abad ke-20, hanya sedikit perhatian yang diberikan pada
indikasi atau teknik untuk mengobati metastasis kelenjar getah bening servikalis.
Pendekatan konseptual pertama untuk mengangkat metastasis nodal dilakukan pada tahun
1880 oleh Kocher,1 yang menggambarkan pengangkatan kelenjar getah bening yang
terletak di dalam konten segitiga submandibular untuk mendapatkan akses bedah ke
kanker lidah.

Kocher kemudian merekomendasikan bahwa metastasis nodal harus diangkat

lebih luas melalui sayatan berbentuk Y, dengan lengan panjang memanjang dari mastoid
ke tingkat omohyoid di persimpangannya dengan batas anterior otot sternokleidomastoid
(SCM). Sekitar waktu yang sama, Packard2 mendukung konsep pengangkatan kelenjar
getah bening di sekitarnya untuk kanker lingual. Deskripsi pertama RND adalah oleh
Jawdynski,3 ahli bedah Polandia; namun, orang yang paling dipuji untuk
mengembangkan dan melaporkan efikasi prosedur ini adalah Crile,4 yang percaya bahwa
metastasis jauh (hematogen) jarang terjadi pada kanker kepala dan leher dan bahwa
metastasis lebih sering terjadi di leher melalui perembesan limfatik. Deskripsi oleh kedua
ahli bedah ini tentang reseksi blok untuk mencakup semua kelompok nodal servikal dari
tingkat mandibula di atas hingga klavikula di bawah menjadi dasar RND yang kita kenal
sekarang. Relevan dengan modifikasi RND yang kemudian dibuat, Crile
merekomendasikan preservasi vena jugularis interna (Internal Jugular Vein (IJV)) dan
SCM untuk pasien yang tidak dapat mendeteksi kelenjar getah bening yang dapat teraba.
Selain itu, tekniknya adalah mengangkat hanya kelenjar getah bening regional yang
diketahui menguras bidang fokus asli penyakit, ketika metastasis tidak dapat terlihat.
Juga, menarik untuk dicatat bahwa dalam ilustrasi terlampir dari reseksi en bloc yang
lebih radikal, saraf aksesori tulang belakang (SAN) dipertahankan.
Filosofi reseksi en bloc radikal berdasarkan deskripsi Crile ini tetap populer di
kalangan ahli bedah kepala dan leher selama paruh pertama abad ke-20; hal ini sebagian
berkat karya Blair dan Brown5 dan Martin,6 yang merupakan pendukung kuat teknik en
bloc radikal diseksi leher dengan cara yang mirip dengan pembedahan radikal yang telah
berevolusi untuk kanker payudara. Martin, khususnya, dengan tegas bersikeras bahwa
SAN, IJV, dan SCM harus diangkat sebagai bagian dari semua limfadenektomi servikal.
Mungkin berguna untuk mengingat bahwa, selama ini, RT belum dikembangkan sebagai
modalitas adjuvan yang efektif, dan pembedahan radikal merupakan satu-satunya harapan
untuk penyembuhan.
Terkait dengan prosedur RND yaitu adanya morbiditas pasca operasi yang
signifikan terkait dengan disfungsi bahu; operasi juga memiliki keterbatasan sebagai
prosedur bilateral.7 Pada 1950-an, Ward dan Robben8 melaporkan bahwa diseksi leher
dapat dimodifikasi dalam beberapa keadaan dengan menghindari SAN dan, karenanya,
mencegah penurunan bahu pasca operasi. Kemudian, Saunders dan rekan 9
membandingkan hasil fungsional pasien yang menjalani RND dengan mereka yang tidak
terkena SAN; hal ini menunjukkan bahwa gejala pada bahu hanya ringan atau sedang
pada lebih dari 80% pasien yang sarafnya dipertahankan atau cangkok kabel. Konsep
operasi leher konservasi dipopulerkan lebih lanjut selama tahun 1960-an oleh Suárez10 di
Argentina dan dipromosikan oleh Bocca dan Pignataro,11 yang secara independen
menggambarkan operasi yang mengangkat semua kelompok kelenjar getah bening sambil
menyisakan SAN, SCM, dan IJV. Mereka menekankan bahwa kompartemen fasia yang
mengelilingi konten limfatik leher dapat diangkat tanpa mengorbankan struktur
nonlimfatik, seperti yang disebutkan.
Penulis lain melaporkan jarangnya penyakit nodul dalam posterior triangle untuk
karsinoma rongga mulut, faring, dan laring dan dengan demikian menetapkan tahap
untuk modifikasi yang diarahkan untuk mempertahankan kumpulan kelenjar getah
bening.12–15 Pengamatan ini membuka jalan untuk tipe modifikasi diseksi leher lainnya,
di mana satu atau lebih kumpulan kelenjar getah bening dipertahankan secara selektif.16–
18 Beberapa pendukung awal konsep ini adalah ahli bedah di M.D. Anderson Cancer
Center, yang menyebut prosedur ini sebagai “diseksi leher yang dimodifikasi.”19,20 Dua
variasi dari diseksi leher yang dimodifikasi juga disebut diseksi supraomohyoid dan
anterior16; namun, istilah diseksi leher selektif (Selective Neck Dissection (SND))
kemudian dikaitkan dengan konsep mempertahankan kelenjar getah bening di satu atau
lebih tingkatan pada leher, yang difasilitasi oleh klasifikasi American Academy of
Otolaryngology.17,21 Kumpulan kelenjar getah bening yang diangkat didasarkan pada
pola metastasis, yang dapat diprediksi relatif terhadap lokasi utama kanker (Video 118.1).

KUMPULAN KELENJAR GETAH BENING SERVIKAL

Pola penyebaran kanker dari berbagai tempat primer di kepala dan leher ke
kelenjar getah bening servikal telah didokumentasikan oleh analisis retrospektif dari
serangkaian besar pasien yang telah menjalani diseksi leher.12,16,22 Kumpulan nodal
yang berisiko terkena tersebar luas di seluruh leher dan memanjang dari mandibula dan
dasar tengkorak secara superior ke klavikula secara inferior dan dari posterior triangle
leher secara lateral ke garis tengah visera dan ke sisi kontralateral leher. Sekarang hal ini
direkomendasikan bahwa kumpulan kelenjar getah bening di leher dikategorikan menurut
sistem tingkatan yang awalnya dijelaskan oleh Memorial Sloan Kettering Group (Gbr.
118.1).18
Dua kumpulan kelenjar getah bening yang penting ditemukan dalam level I; ini
adalah grup submental dan grup submandibular. Nodus submental didefinisikan sebagai
nodus yang berada di dalam batas submental triangle (perut anterior otot digastrik dan
tulang hyoid). Istilah nodus submandibular mengacu pada nodus yang terletak di dalam
batas submandibular triangle (perut anterior dan posterior otot digastrik dan badan
mandibula). Dengan banyaknya kumpulan kelenjar getah bening ini terletak di dekat,
tetapi tidak di dalam, kelenjar submandibular (SG),23 struktur ini dihilangkan untuk
memastikan eksenterasi menyeluruh dari semua kelenjar getah bening di dalam segitiga
ini; dengan demikian batas-batas kelenjar getah bening tingkat I meliputi badan
mandibula, perut anterior otot digastrik kontralateral, perut posterior otot digastrik
ipsilateral, dan otot stylohyoid. Perlu dicatat bahwa kelenjar getah bening perifasial
(Nodes of Stahr), termasuk nodus buccinator, terletak di luar segitiga ini di atas badan
mandibula. Nodus ini mungkin mengandung penyakit metastasis ketika tempat utama
yang terlibat adalah bibir, mukosa bukal, rongga hidung anterior, atau jaringan lunak pipi.
Oleh karena itu, diseksi leher yang dilakukan untuk penyakit nodul yang berhubungan
dengan lesi primer pada tempat ini harus dimodifikasi untuk mencakup nodus perifasial.

Fig. 118.1 6
Level II merupakan daerah yang meliputi kelenjar getah bening jugularis atas. Ini
terletak di sekitar sepertiga atas IJV dan berdekatan dengan SAN, memanjang dari tingkat
bifurkasi karotid (landmark bedah) atau tulang hyoid (landmark klinis) inferior ke dasar
tengkorak secara superior. Batas lateral adalah batas posterior SCM, dan batas medial
adalah otot stylohyoid. Baru-baru ini, Komite Diseksi Leher American Head and Neck
Society (AHNS) merekomendasikan bahwa bidang tegak lurus yang ditentukan oleh
aspek posterior SG dapat berfungsi sebagai penanda radiologis untuk batas ini.
Level III berisi kumpullan kelenjar getah bening jugularis tengah. Nodus ini
terletak di sekitar sepertiga tengah IJV dan memanjang dari bifurkasi karotid secara
superior (landmark bedah) atau tingkat aspek inferior tubuh tulang hyoid (landmark
klinis dan radiologis) ke persimpangan otot omohyoid dengan IJV (landmark bedah) atau
batas bawah lengkungan krikoid (landmark klinis dan radiologis) inferior. Batas lateral
adalah batas posterior SCM, dan batas medial adalah batas lateral otot sternohyoid. Baru-
baru ini, komite AHNS merekomendasikan bahwa batas lateral Common Carotid Artery
(CCA) dapat berfungsi sebagai penanda radiologis untuk batas medial.
Level IV berisi kelompok kelenjar getah bening jugularis bawah. Node ini
mengelilingi sepertiga bagian bawah IJV dan memanjang dari otot omohyoid (landmark
bedah) atau arkus krikoid (landmark klinis) di superior ke klavikula di inferior. Batas
lateral adalah batas posterior SCM, dan batas medial atau anterior adalah batas lateral
otot sternohyoid. Seperti level II, batas lateral CCA dapat berfungsi sebagai landmark
radiologis untuk batas medial.
Level V mencakup semua kelenjar getah bening yang terdapat dalam posterior
triangle, dan ini secara kolektif disebut sebagai posterior triangle group. Batas-batasnya
meliputi batas anterior otot trapezius secara lateral, batas posterior SCM secara medial,
dan klavikula secara inferior. Dengan menggunakan bidang horizontal yang sesuai
dengan batas inferior kartilago krikoid, level V dibagi menjadi dua sublevel, VA dan VB.
Nodus di level V terdiri dari tiga jalur limfatik utama: nodus yang terletak di sepanjang
SAN saat melintasi segitiga posterior (sublevel VA); simpul yang terletak di sepanjang
arteri servikal transversal saat mengalir di sepanjang sepertiga bagian bawah segitiga
(sublevel VB); dan nodus supraklavikula terletak tepat di atas klavikula (sublevel VB).
Nodus supraklavikula di sisi kiri, terletak di ujung duktus toraks ke subklavia atau IJV,
dapat membesar pada pasien dengan kanker perut (lambung, ovarium, testis, ovarium,
atau ginjal) dan disebut sebagai (sentinel) node of Virchow setelah Rudolf Virchow,
seorang ahli patologi Jerman, yang pertama kali menggambarkannya dalam kasus kanker
lambung; adanya nodus seperti itu juga disebut Troisier sign.
Level VI meliputi kelenjar getah bening dari kompartemen anterior leher.18,21
Kelompok ini terdiri dari kelenjar getah bening yang mengelilingi garis tengah struktur
visceral leher, membentang dari tingkat tulang hyoid secara superior ke suprasternal
notch secara inferior. Di setiap sisi, batas lateral dibentuk oleh batas medial selubung
karotis. Yang terletak di dalam kompartemen ini yaitu kelenjar getah bening peritiroidal,
kelenjar getah bening paratrakeal, dan kelenjar getah bening prekrikoid (delphian).
Kelenjar getah bening ini dan saluran limfatik penghubungnya menunjukkan jalur
penyebaran dari kanker primer yang berasal dari kelenjar tiroid, di apeks sinus piriformis,
dan di laring subglotis, esofagus servikalis, dan trakea servikalis. Dengan pengecualian
kelenjar getah bening yang terletak di sepanjang arteri tiroid superior, komponen superior
level VI tidak secara rutin meliputi kumpulan kelenjar getah bening. Perlu dicatat bahwa
level IA dan level VI adalah kompartemen garis tengah, tidak seperti level II hingga IV,
yang harus dilambangkan sebagai sisi kiri versus sisi kanan; namun, diseksi level VI
menyiratkan pengangkatan kelenjar getah bening di sepanjang kedua sisi trakea dan
kelenjar tiroid.
Kelenjar getah bening mediastinum superior, kadang-kadang disebut sebagai level
VII, dibatasi di superior oleh tepi superior manubrium, di inferior oleh batas superior
arkus aorta, dan di lateral oleh CCA di sisi kiri dan arteri innominata di kanan.

Divisi tingkat leher dengan sublevel

Laporan tahun 2001 dari Komite AHNS merekomendasikan penggunaan sublevel untuk
mendefinisikan kelompok kelenjar getah bening yang dipilih dalam Level I, II, dan V
berdasarkan signifikansi biologis yang terlepas dari zona yang lebih besar di mana
mereka berada.21 Ini diuraikan dalam Gambar. 118.2 sebagai sublevel I, node submental;
IB, node submandibular; IIA dan IIB, yang bersama -sama membentuk node jugular
bagian atas; VA, node aksesori tulang belakang; dan VB, node serviks dan supraklavikula
melintang. Batas -batas untuk masing -masing sublevel ini didefinisikan dalam Tabel
118.1.

Level V adalah wilayah ketiga yang telah dibagi lagi menjadi level VA dan VB.
Komponen superior, level VA, terutama mengandung kelenjar getah bening aksesori
tulang belakang, sedangkan level VB mengandung kelenjar servikalis transversal dan
nodus supraklavikular, yang membawa prognosis yang lebih tidak menyenangkan ketika
positif dalam kasus dengan keganasan saluran aerodigestives atas.
Korelasi batas tingkat leher dengan penanda anatomi digambarkan secara radiologis

Bagi ahli radiologi untuk mengklasifikasikan penyakit kelenjar getah bening positif
sesuai dengan tingkat leher, perlu menggunakan landmark yang terlihat pada studi
gambar, yang sesuai dengan landmark klinis dan bedah (Tabel 118.2) .32,33
menggunakan landmark radiologis seperti itu, Level I termasuk landmark I. Semua node
di atas tingkat batas bawah tubuh tulang hyoid, di bawah otot mylohyoid, dan anterior ke
garis transversal yang digambar pada setiap gambar aksial melalui tepi posterior SG.
Level IA mewakili simpul -simpul yang terletak di antara margin medial dari perut
anterior otot -otot digastrik, di atas tingkat tubuh bagian bawah tulang hyoid, dan di
bawah otot mylohyoid; Ini sebelumnya diklasifikasikan sebagai node submental. Level
IB mewakili node yang terletak di bawah otot mylohyoid, di atas tingkat tubuh bagian
bawah tulang hyoid, posterior dan lateral ke tepi medial perut anterior ipsilateral dari otot
digastrik, dan anterior ke garis transversal yang ditarik pada masing -masing gambar
aksial bersinggungan ke permukaan posterior SG di setiap sisi leher; Ini juga disebut
sebagai node submandibular. Level II meluas dari dasar tengkorak di tingkat bawah
margin tulang fossa jugularis ke tingkat batas bawah tubuh tulang hyoid. Level II node
terletak anterior ke garis transversal yang ditarik pada setiap gambar aksial melalui tepi
posterior SCM, dan mereka terletak posterior ke garis transversal yang digambar pada
setiap pemindaian aksial melalui tepi posterior SG; Namun, setiap node yang terletak
medial ke arteri karotis internal (ICA) adalah retrofaring dan karenanya bukan node level
II.
Nodus level III terletak di antara tingkat batas bawah dari badan tulang hyoid dan
tingkat batas bawah tulang rawan krikoid. Nodus ini terletak anterior ke garis transversal
yang digambar pada setiap gambar aksial melalui tepi posterior SCM. Nodsu Level III
juga terletak lateral ke margin medial CCA atau ICA. Di setiap sisi leher, margin medial
arteri ini memisahkan node level III, yang lateral, dari node level VI, yang medial.
Dari perspektif bedah, penting untuk mencatat pentingnya hubungan anatomi
antara otot omohyoid dan IJV karena kelenjar getah bening biasanya terletak di wilayah
ini. Nodus ini seharusnya masuk ke dalam Level III, meskipun kelenjar getah bening
seringnya terletak di bawah otot omohyoid yang sebenarnya dapat dikategorikan sebagai
menempati komponen superior level IV.

Klasifikasi Diseksi Leher

Klasifikasi untuk diseksi leher yang direkomendasikan oleh AHNS didasarkan pada
alasan berikut: (1) bahwa RND adalah prosedur dasar standar untuk limfadenektomi
servikalis, dan semua prosedur lainnya menunjukkan satu atau lebih modifikasi dari
prosedur ini; (2) Ketika modifikasi RND mempertahankan satu atau lebih struktur non-
limfatik, prosedur ini disebut diseksi leher radikalis yang dimodifikasi; (3) ketika
modifikasi mempertahankan satu atau lebih kumpulan kelenjar getah bening yang secara
rutin diangkat di RND, prosedur ini disebut diseksi leher selektif; dan (4) ketika
modifikasi mencangkup pengangkatan kumpulan kelenjar getah bening tambahan atau
struktur non-limfatik relatif terhadap RND, prosedur ini disebut diseksi leher radikal
yang diperluas. Klasifikasi ini telah diperbarui oleh klasifikasi AHNS dan diuraikan
dalam Tabel 118.3. 9,34,35 Versi ini mencakup modifikasi dari klasifikasi aslinya dalam
upaya untuk tetap kontemporer dan mengikuti filosofi manajemen metastasis kelenjar
getah bening saat ini. Dalam editorial 2010, 36 upaya internasional bersama dilakukan
untuk meningkatkan klasifikasi lebih jauh untuk memfasilitasi penggunaannya dan,
karenanya, untuk memudahkan penggabungannya ke dalam praktik sehari-hari di seluruh
dunia. Hal ini didasarkan pada proposal oleh kelompok studi diseksi leher Jepang.37,38
Perubahan utama dalam proposal oleh kelompok internasional meliputi penggunaan
simbol ND untuk menunjukkan istilah diseksi leher. Sebuah prefiks dimasukkan untuk
menunjukkan sisi leher tempat diseksi telah dilakukan dengan menggunakan L untuk kiri
dan R untuk kanan. Jika bilateral, kedua sisi harus diklasifikasikan secara independen.
Komponen kedua dari deskripsi harus berupa tingkatan leher dan/atau sublevel yang
dihilangkan, masing-masing ditunjuk oleh angka Romawi I hingga VII, dalam urutan
naik. Komponen ketiga dari deskripsi adalah struktur non-limfatik yang dihapus, dan
masing-masing diidentifikasi melalui penggunaan akronim yang ditentukan untuk SCM,
IJV, saraf hipoglosus (CN XII), SAN (CN XI), SAN, arteri karotis eksternal (External
Carotid Artery (ECA)), ICA, CCA, saraf wajah (CN VII), saraf vagus (CN X), rantai
saraf simpatis (Sympathetic Nerve Chain (SN)), saraf frenikus (phrenicus nerve (PN)),
kulit (skin (SKN)), kelenjar parotid (protid gland (PG)), SG, dan otot servikalis dalam
(deep cervical muscles (DCM)).36 Meskipun klasifikasi terbaru ini memiliki keuntungan
lebih tepat dalam menunjukkan sejauh mana dan sifat dari hampir semua limfadenektomi
servikalis yang dilakukan, masih harus dilihat apakah hal itu akan mendapatkan adopsi
luas dan menjadi metode yang disukai. Salah satu kelemahan dari penggunaannya adalah
kecanggungan dalam verbalisasi berbagai himpunan bagian. Perbandingan dua sistem
nomenklatur diuraikan dalam Tabel 118.4.
Yang perlu diperhatikan adalah adanya klasifikasi lain untuk diseksi leher, seperti
untuk mengobati kanker tiroid. Penulis dan organisasi yang berbeda telah menyarankan
klasifikasi berdasarkan anatomi dan pola distribusi kanker yang khas untuk kanker tiroid
yang berbeda.38a-c Karena klasifikasi merupakan langkah penting dalam manajemen
kanker termasuk staging, pembedahan, perawatan non-bedah, prognostikasi dan untuk
komunikasi yang tepat antara petugas kesehatan di lembaga dan negara yang berbeda,
ada kebutuhan untuk pengenalan sistem klasifikasi yang berbeda atau adopsi sistem
umum. Kami percaya bahwa sistem klasifikasi AHNS memiliki keuntungan karena
bersifat modular dan, oleh karena itu, dapat digunakan untuk menggambarkan diseksi
leher yang dilakukan untuk tumor yang berbeda dan selama perjalanan manajemen,
sehingga menghindari kebingungan di antara penyedia layanan kesehatan dan
memungkinkan pelaporan dan diskusi yang akurat.
Diseksi leher terencana biasanya dilakukan 6 hingga 8 minggu setelah selesainya
RT atau CRT ketika kemungkinan penyakit residual di leher tinggi. Beberapa pusat
menggunakan pemindaian tomografi emisi positron (positron emission tomography
(PET) scan) 18F-fluorodeoxyglucose untuk memutuskan lebih lanjut apakah akan
dilakukan diseksi leher; namun, karena reliabilitas PET scan dipertanyakan sebelum 3
bulan berlalu setelah penyelesaian RT atau CRT, diseksi leher yang direncanakan
berdasarkan hasil investigasi ini mungkin harus ditunda hingga saat ini.
Berbeda dengan diseksi leher terencana, diseksi leher penyelamatan dilakukan
ketika penyakit metastatik di leher terjadi setelah sebelumnya diobati. Diseksi leher
penyelamatan dapat diklasifikasikan lebih lanjut sebagai prosedur awal, bila dilakukan
untuk penyakit persisten setelah kemoterapi atau radiasi atau kombinasi keduanya, atau
terlambat, bila dilakukan untuk penyakit yang berulang.

Diseksi Leher Radikalis

Definisi. Prosedur ini meliputi pengangkatan semua kumpulan kelenjar getah bening
servikalis ipsilateral yang memanjang dari badan mandibula secara superior ke klavikula
secara inferior dan dari perut anterior kontralateral dari otot digastrik dan batas lateral
otot strap secara anterior ke batas anterior dari otot trapezius secara posterior.34 Yang
termasuk ke dalam kumpulan kelenjar getah bening ini adalah semua kumpulan kelenjar
getah bening dari level I sampai V, SAN, IJV, dan SCM (Gbr. 118.3). Hal ini tidak
meliputi pengangkatan nodus postauricular dan suboksipital, nodus periparotid (kecuali
beberapa nodus yang terletak di ekor PG), nodus perifasial dan buccinator, nodus
retrofaringeal, dan nodus paratrakeal.

Indikasi. RND diindikasikan untuk pasien dengan metastasis kelenjar getah bening yang
luas dengan ekstensi di luar kapsul nodus atau nodus yang meliputi SAN dan IJV.
Teknik
Penentuan posisi. Pasien diposisikan terlentang di atas meja dengan gulungan
ditempatkan di bawah bahu untuk memperpanjang leher secara optimal. SKN disiapkan
dan ditutup untuk memungkinkan pemaparan penuh kedua sisi leher dengan visualisasi
yang jelas tentang landmark di sekitarnya (misalnya, wajah bagian bawah, termasuk
mentum, kedua proses mastoid, dan cuping telinga) dan klavikula dan lekukan
suprasternal secara inferior. Dengan cara ini, sayatan dapat dipetakan secara akurat, dan
selama prosedur, orientasi keseluruhan dapat dipertahankan.

Perencanaan Insisi. Insisi direncanakan untuk paparan optimal semua tingkat

kelenjar getah bening yang akan dibedah (tingkat I sampai V) dan untuk
mempertahankan suplai darah sebanyak mungkin. Flap leher yang diangkat harus
memiliki dasar yang luas, baik di superior maupun inferior, dan sebaiknya menghindari
trifurkasi, terutama yang melapisi selubung karotis. Sayatan yang paling sesuai dengan
kriteria ini adalah pola tongkat hoki dan bumerang; sayatan McFee; dan, pada pasien
yang menjalani diseksi leher bilateral, insisi celemek, yang merupakan insisi tongkat hoki
bilateral (Gambar 118.4). Sayatan lain menggunakan trifurkasi yang menutupi selubung
karotis, meskipun modifikasi dari sayatan Schobinger termasuk menempatkan trifurkasi
lebih ke lateral. Meskipun sayatan bumerang mungkin agak kurang estetis, itu adalah
alternatif yang sangat baik untuk digunakan bersama dengan rongga mulut dan tumor
orofaringeal, di mana pemaparan situs utama melibatkan perluasan sayatan melalui bibir
untuk pendekatan mandibulotomi. Jika biopsi serviks dilakukan, seperti dalam prosedur
diagnostik pengambilan sampel kelenjar getah bening sentinel sebelum diseksi leher,
upaya harus dilakukan untuk menempatkan sayatan biopsi di sepanjang garis yang akan
digunakan untuk prosedur diseksi leher jika diperlukan selanjutnya.
Elevasi Flap. Insisi awal dilakukan melalui SKN dan otot platysma, meskipun
platysma kurang di garis tengah dan di bagian paling lateral dari sayatan. Flap dinaikkan
pada bidang subplatysmal sehingga vena jugularis eksternal dan saraf aurikularis mayor
tidak masuk dalam flap (Gbr. 118.5A). Meskipun struktur-struktur ini pada akhirnya akan
dikorbankan dalam RND, dalam prosedur SND struktur-struktur ini sering
dipertahankan. Ketika bukti patologis kasar dari perluasan tumor melalui otot platysma
terlihat jelas, dengan atau tanpa keterlibatan SKN, area keterlibatan penyakit juga harus
dihilangkan, dan modifikasi flap SKN mungkin diperlukan. Identifikasi cabang
mandibula marginal dari saraf wajah dilakukan setelah elevasi lengkap flap SKN secara
superior dan inferior untuk mengekspos semua level kelenjar getah bening leher.
Dianjurkan agar vena wajah anterior diikat dan ditarik ke arah superior bersama dengan
fasia submandibular untuk melindungi saraf ini hanya setelah flap SKN superior
dinaikkan; hal ini memungkinkan penilaian yang tepat dari kelenjar getah bening
prevaskular dan postvaskular di segitiga submandibular, dan kelenjar ini perlu diangkat.
Oleh karena itu, yang terbaik adalah mengiris fasia submandibularis di batas bawah SG,
memperpanjang sayatan ini ke anterior dan posterior di sepanjang dua perut otot
digastrik, dan dengan hati-hati mengangkat fasia ini dari SG ke arah superior, sampai
tingkat batas bawah mandibula muncul sebagai flap yang terpisah; biasanya cabang
mandibularis dari saraf wajah dapat terlihat saat fasia ini diangkat (lihat Gbr. 118.5B).

Diseksi Segitiga Posterior. Urutan pembedahan selanjutnya adalah masalah

preferensi individu, meskipun beberapa alasan onkologis ada untuk membedah dari
bawah ke atas daripada dari atas ke bawah; dengan demikian langkah selanjutnya adalah
mengekspos batas anterior otot trapezius dari aspek superiornya, di mana ia menyatu
dengan batas posterior SCM, ke aspek inferiornya, di mana ia mendekati klavikula (lihat
Gbr. 118.5C). Jaringan fibrofatty kemudian diiris di sepanjang perbatasan anteriornya,
dimulai dari superior dan bekerja secara inferior untuk mengekspos dasar otot segitiga
posterior. Dengan demikian, SAN akan terputus pada titik di mana ia memasuki otot
trapezius di aspek bawah segitiga posterior. Setelah langkah ini selesai, lantai segitiga
posterior pada tingkat inferior selanjutnya diekspos dengan mengiris melalui jaringan
fibrofatty tepat di atas batas superior klavikula; ini membutuhkan sayatan melalui perut
inferior otot omohyoid dan jaringan fibrofatty yang melapisi pleksus brakialis. Di
wilayah ini, arteri wajah transversal akan segera ditemui di atas dasar otot segitiga; arteri
ini harus dipertahankan, kecuali jika penyakit berat melibatkan wilayah ini. Isi fibrofatty
dari segitiga posterior kemudian dimobilisasi ke anterior, mengangkatnya menjauh dari
lantai leher, yang, di wilayah ini, dibentuk oleh splenius capitis, levator scapulae, dan
otot-otot scalene. Penting untuk tetap dangkal ke fasia prevertebral selama langkah
operasi ini untuk mencegah cedera pada PN dan pleksus brakialis. Saat jaringan fibrofatty
disapu ke arah lateral-ke-medial, cabang-cabang sensorik dari pleksus servikal ditemui
dan dibagi.
Diseksi Segitiga Anterior. Karena jaringan fibrofatty diangkat ke arah medial
menuju selubung karotis, maka akan perlu untuk mengiris mastoid dan perlekatan
klavikularis dari SCM (lihat Gbr. 118.5D). Selubung karotis akan terbuka, dan
identifikasi CCA dan saraf vagus dapat dilakukan. Perhatian harus diberikan untuk
mempertahankan rantai simpatis servikal, yang diterapkan secara erat pada fasia
prevertebral di belakang selubung karotis. Bidang diseksi akan dilakukan antara saraf
vagus dan arteri karotis di bawah dan IJV di atas; dengan demikian IJV dapat
dimobilisasi dari dasar tengkorak ke arah superior ke aspek inferior dekat klavikula;
ikatan kemudian dapat ditempatkan di sekitar ujung atas dan bawah IJV, sehingga
memungkinkan ligasi dan mobilisasi lengkap. Ketika mengiris isi jaringan lunak dari
aspek medial bawah leher, saluran limfatik akan ditemui, terutama di sisi kiri. Sangat
penting untuk secara tepat mengidentifikasi ini dan segera meligasi mereka saat mereka
ditemui. Saluran toraks terletak di sebelah kanan dan di belakang CCA kiri dan saraf
vagus. Dari sini, duktus melengkung ke atas dan ke samping dan melewati belakang IJV
dan di depan otot skalene anterior dan PN; kemudian membuka ke IJV, vena subklavia,
atau sudut yang dibentuk oleh persimpangan kedua pembuluh darah ini. Duktus berada di
anterior batang tiroservikal dan arteri servikalis transversal. Untuk mencegah kebocoran
chyle, ahli bedah juga harus ingat bahwa duktus toraks mungkin banyak di ujung atasnya
dan bahwa di pangkal leher, biasanya menerima batang jugularis, batang subklavia, dan
arteri serviks transversal. batang subklavia, dan kadang-kadang batang limfatik kecil
lainnya yang harus dibagi secara individual dan diikat atau dipotong.

Setelah ligasi bagian bawah IJV, isi spesimen yang dimobilisasi ditarik ke arah
superior dan medial. Diseksi dilakukan sepanjang CCA dan medial sejauh otot
sternohyoid. Peninggian isi lebih lanjut memperlihatkan bifurkasi karotis. Saat ini
dilakukan, cabang-cabang IJV memerlukan identifikasi dan ligasi. Secara khusus, ini
adalah vena tiroid tengah dan superior dan vena retromandibular. Elevasi superior lebih
lanjut dari isi fibrofatty menjauh dari bagian atas selubung karotis memperlihatkan saraf
hipoglosal, yang terletak di lateral ECA, dan SAN, yang memanjang dari atas ke bawah
 Pada titik ini, perut posterior otot digastrik diidentifikasi, dan perlekatan jaringan
lunak dari isi leher yang terletak lebih tinggi dari otot dibagi, termasuk SCM saat
menempel pada proses mastoid, saluran vaskular yang meluas ke daerah postauricular,
ekor PG yang memanjang ke bawah inferior ke tingkat otot digastrik, dan perlekatan
jaringan lunak ke sudut mandibula. Setelah menyelesaikan bagian diseksi ini, semua isi
bawah spesimen diseksi leher harus bebas bergerak, dan satu-satunya perlekatan yang
tersisa adalah ujung atas IJV dan isi segitiga submandibular dan segitiga submental yang
belum dibedah (lihat Gbr. 118.5E).
Diseksi Kompartemen Leher Atas. Eksisi kelenjar getah bening tingkat I
dimulai dengan membagi jaringan lunak yang melapisi tubuh mandibula, termasuk arteri
dan vena wajah saat muncul di atas SG dan meluas ke lateral tubuh mandibula. Perut
anterior otot-otot digastrik ipsilateral dan kontralateral dibuat kerangka, sehingga
menggambarkan batas-batas segitiga submental. Setelah jaringan fibrofatty dikeluarkan
dari ruang ini, isi fibrofatty dari bagian anterior segitiga submandibular dikeluarkan dari
otot mylohyoid yang mendasarinya sampai batas lateral dapat diidentifikasi. Batas lateral
otot kemudian ditarik ke anterior untuk mengekspos isi dalam segitiga submandibular.
Hal ini memungkinkan visualisasi saraf lingual, duktus submandibularis, dan saraf
hipoglossal. Duktus submandibularis diisolasi, dibagi, dan diikat. Selanjutnya, ganglion
submandibularis harus dibagi, sehingga memungkinkan saraf lingual untuk menarik
kembali ke arah superior menjauh dari area diseksi. Perhatian diberikan untuk tidak
melukai saraf hipoglosal dan venae comitantesnya di bagian dalam segitiga. Perlekatan
terakhir dari isi segitiga submandibular adalah ujung proksimal dari arteri wajah saat
mengalir jauh ke SG. Penting untuk diingat bahwa eksisi lengkap diperlukan untuk
semua isi segitiga submandibular dalam batas-batas ototnya, bukan hanya SG.
Variasi dalam pendekatan RND harus dilakukan, tergantung pada lokasi penyakit
dan tingkat mobilitasnya. Misalnya, yang terbaik adalah memobilisasi area yang paling
sedikit terlibat dengan tumor yang sulit dihilangkan, yang akan meningkatkan pemaparan
struktur anatomi yang mungkin secara langsung diserang oleh penyakit.
Saluran air leher dimasukkan dan dibawa melalui sayatan tusuk terpisah melalui
area yang paling bergantung pada ruang mati. Penutupan sayatan biasanya dilakukan
dalam dua lapisan dan mencakup aproksimasi platysma anterior dan jaringan subkutan
secara lateral dan lapisan kedua mendekati SKN.

Diseksi Leher Radikalis yang Dimodifikasi

Definisi. Diseksi leher radikalis yang dimodifikasi didefinisikan sebagai pengangkatan
jaringan kelenjar getah bening secara en bloc dari satu sisi leher (level I sampai V).
Diseksi meluas dari batas inferior mandibula di atas ke klavikula di bawah dan dari perut
anterior kontralateral digastrik dan batas lateral otot tali secara medial ke batas anterior
otot trapezius secara lateral. Tidak seperti RND, satu atau lebih struktur berikut
dipertahankan dalam diseksi radikal yang dimodifikasi: SAN, IJV, dan/atau SCM (Gbr.
118.6). Tujuan utama dari modifikasi ini berkaitan dengan morbiditas yang dihadapi
ketika SAN diangkat. Meskipun tingkat morbiditas lebih sedikit untuk pengangkatan
SCM dan IJV, masalah ini menjadi jauh lebih penting jika pembedahan leher bilateral
diperlukan. Pengorbanan simultan dari kedua IJV dapat mengakibatkan pembengkakan
parah pada wajah dengan peningkatan tekanan intrakranial. tekanan intrakranial yang
meningkat.
Indikasi. Indikasi utama untuk RND yang dimodifikasi adalah untuk
menghilangkan penyakit kelenjar getah bening yang terlihat secara kasar yang tidak
secara langsung menyusup atau menempel pada struktur non-limfatik, terutama jika
beberapa tingkat terlibat. Sulit untuk membenarkan pengorbanan SAN jika tidak secara
langsung terlibat dengan penyakit, ketika saraf hipoglosus dan saraf vagus, yang juga
terletak di dekat penyakit nodal, terhindar.

Teknik. Pengetahuan tentang anatomi bedah SAN sangat penting untuk mempertahankan
struktur ini. Di bawah foramen jugularis, saraf terletak jauh di dalam otot digastrik dan
stylohyoid dan lateral atau segera posterior IJV; kemudian berjalan miring ke bawah ke
inferior dan posterior untuk mencapai permukaan medial SCM dekat persimpangan
sepertiga bagian atas dan tengah. SAN melintasi otot ini, memberikan cabang utama
padanya. Bagian saraf yang tersisa kemudian keluar dari batas posterior SCM dekat
daerah yang dikenal sebagai titik Erb, di mana empat cabang superfisial pleksus serviks -
saraf aurikularis yang lebih besar, oksipital yang lebih rendah, serviks transversal, dan
supraklavikularis - muncul dari belakang otot. Titik ini terletak kira-kira di persimpangan
sepertiga bagian atas dan tengah otot ini. Dari sini, SAN berjalan melalui segitiga
posterior leher untuk memasuki batas anterior otot trapezius pada titik yang terletak kira-
kira di persimpangan sepertiga tengah dan bawah dari batas anterior otot ini.
Sayatan dan flap SKN dinaikkan untuk RND yang dimodifikasi, seperti yang
dijelaskan dengan cara yang sama untuk RND. Prosedur yang sama diikuti untuk
mengidentifikasi dan melindungi cabang mandibula dari saraf wajah di tingkat I.
Tidak seperti dalam prosedur RND, langkah berikutnya adalah mengidentifikasi
SAN. Hal ini awalnya dilakukan di segitiga posterior, dari mana saraf keluar pada atau di
sekitar titik Erb (Gbr. 118.7A). Saraf terletak secara dangkal dalam isi fibrofatty dari
segitiga posterior dan biasanya dapat diidentifikasi dengan penyebaran jaringan fibrofatty
secara hati-hati; penggunaan stimulator saraf dapat memfasilitasi proses ini. Setelah
ditemukan, saraf diisolasi dan dibedah dari isi fibrofatty yang mendasari dari titik Erb
secara medial ke titik di mana ia memasuki batas anterior otot trapezius secara lateral
(lihat Gbr. 118.7B). Saraf selanjutnya diisolasi di sepertiga superiornya, yang dilakukan
dengan mengiris batas anterior SCM dari perlekatannya secara superior di mastoid ke
perlekatannya yang paling bawah di kepala sternal. SCM ditarik ke lateral saat isi
jaringan lunak fibrofatty di anterior otot ini dibedah darinya, dan banyak arkade
pembuluh darah kecil yang mengalir di antara otot dan jaringan lunak dibagi. Bagian dari
prosedur ini memobilisasi aspek anterior SCM sepanjang keseluruhannya. Saat otot
ditarik ke lateral di bagian atasnya, SAN terlihat memasuki permukaan dalamnya (lihat
Gbr. 118.7C). Dari titik ini, saraf ditelusuri secara superior dengan membagi isi fibrofatty
di atasnya sampai perut posterior otot digastrik diidentifikasi. Otot ini ditarik ke arah
superior untuk mendapatkan eksposur ke ujung superior IJV dekat foramen jugularis.
Perbatasan posterior SCM dapat dibebaskan sepenuhnya dari isi fibrofatty yang
mendasarinya sepanjang jalan dari perlekatan mastoid di atas ke perlekatan klavikularis
di bawahnya. Kecuali untuk perjalanannya melalui otot ini, SAN sekarang sepenuhnya
dimobilisasi, dari masuknya ke batas anterior otot trapezius di bawah hingga batas
superiornya di dasar tengkorak di atas.
 Jaringan fibrofatty di segitiga posterior dipisahkan dari seluruh batas anterior otot
trapezius dan dimobilisasi dalam arah lateral ke medial. Jaringan yang terletak superfisial
terhadap SAN saat melalui segitiga posterior harus dibagi tepat di atas SAN sehingga
dapat dilewatkan bersama dengan komponen dalamnya di bawah saraf dan SCM yang
dielevasi (lihat Gbr. 118.7D). Setelah isi fibrofatty telah didiseksi dan disapu di atas arteri
karotis, saraf vagus, dan IJV, SCM dapat ditarik ke lateral, dan isinya dilewatkan di
bawah otot untuk diseksi selanjutnya dari segitiga anterior leher (lihat Gbr. 118.7E).
Diseksi tajam yang dilakukan dengan hati-hati akan memungkinkan pemisahan konten ini
dari arteri karotis dan vena jugularis. Alat elektrokauter juga dapat digunakan pada
pengaturan rendah, dengan jaringan ditarik pada kedua sisi. Diseksi ini dilanjutkan
sampai otot sternohyoid, batas medial dari konten segitiga anterior di leher bagian bawah,
dapat terjangkau. Cabang-cabang IJV biasanya diligasi untuk memungkinkan
pembersihan menyeluruh dari isi segitiga anterior. Diseksi dilakukan secara superior
untuk mengangkat perlekatan jaringan fibrofatty yang mendasari IJV pada bagian dasar
tengkorak. Vena retromandibularis dapat dipertahankan, tetapi vena wajah anterior harus
diligasi (lihat Gbr. 118.7F). Diseksi selanjutnya kemudian dilakukan untuk mengeluarkan
isi segitiga submandibular dan submental.
Pemotongan satu atau dua struktur non-limfatik leher—SAN, SCM, dan IJV—
mungkin menjadi perlu karena keterlibatan kotor oleh kanker intraoperatif, meskipun
operasi masih disebut RND yang dimodifikasi selama setidaknya satu dari struktur ini
dipertahankan (Gbr. 118.8).

Diseksi Leher Selektif

Definisi. SND dilakukan untuk pasien yang berisiko mengalami metastasis kelenjar getah
bening secara dini. Prosedur ini terdiri dari pengangkatan satu atau lebih kelompok
kelenjar getah bening yang berisiko mengandung kanker metastasis, suatu penilaian yang
didasarkan pada lokasi tumor primer. Oleh karena itu, bagian yang diangkat tergantung
pada lokasi lesi primer dan pola penyebarannya yang diketahui.
Dasar pemikiran. Meskipun konsep SND sudah ada sejak prosedur yang digunakan
untuk mengobati kanker bibir, namun penerapannya yang lebih luas untuk mengobati
kanker lain pada saluran aerodigestif bagian atas dipopulerkan oleh ahli bedah di M.D.
Anderson Cancer Center.20 Prosedur ini didasarkan pada pengangkatan kelompok
kelenjar getah bening yang berisiko paling tinggi pada pasien dengan penyakit kelenjar
getah bening negatif. Penelitian telah menunjukkan bahwa prosedur ini memiliki nilai
terapeutik yang sama dengan diseksi leher yang lebih ekstensif16; hal ini juga
dimaksudkan untuk mempertahankan struktur yang relevan secara fungsional dan
kosmetis sebagai tujuan sekunder.
 Distribusi topografi metastasis kelenjar getah bening tampaknya dapat diprediksi
pada pasien dengan karsinoma sel (skuamosa squamous cell carcinoma (SCC)) yang
sebelumnya tidak diobati pada kepala dan leher, terutama pada mereka yang memiliki
penyakit awal. Studi anatomi dasar Rouviere39 dan Fisch dan Sigel40 menunjukkan
bahwa drainase limfatik dari permukaan mukosa kepala dan leher mengikuti saluran yang
relatif konstan dan dapat diprediksi. Studi klinis oleh Lindberg12 pada tahun 1972
menunjukkan bahwa kelompok kelenjar getah bening yang paling sering terkena pada
pasien dengan karsinoma rongga mulut adalah nodus jugulodigastrik dan midjugularis.
Selain itu, kelenjar getah bening di segitiga submandibular sering terkena pada pasien
dengan karsinoma dasar mulut, lidah oral anterior, dan mukosa bukal. Lindberg juga
mencatat bahwa tumor sering bermetastasis ke kedua sisi leher dan dapat melewati nodus
submandibular dan jugulodigastrik, bermetastasis terlebih dahulu ke daerah midjugular.
Studi Lindberg menunjukkan bahwa dengan tidak adanya metastasis ke nodus eselon
pertama, tumor rongga mulut dan orofaring jarang melibatkan nodus segitiga jugularis
bawah dan posterior. Temuan serupa dilaporkan pada tahun 1976 oleh Skolnik dkk.,14
yang tidak menemukan metastasis di nodus segitiga posterior leher di RND, dalam studi
spesimen RND, terlepas dari lokasi tumor primer atau ada atau tidak adanya metastasis di
nodus jugularis. Bukti lebih lanjut kemudian diberikan oleh Shah22 dalam studi
retrospektif spesimen RND yang diambil dari pasien dengan rongga mulut dan laring atau
metastasis laringofaring. Shah menunjukkan bahwa tumor rongga mulut paling sering
bermetastasis ke nodus leher di tingkat I, II, dan III, sedangkan karsinoma faring,
hipofaring, dan laring terutama melibatkan nodus di tingkat II, III, dan IV. Setiap kali
nodus positif ditemukan di daerah lain, penyakit juga ditemukan di daerah dengan risiko
tertinggi.

Diseksi Leher Selektif untuk Kanker Rongga Mulut

Definisi dan Dasar Pemikiran. Untuk kanker rongga mulut, prosedur pilihannya
adalah SND (tingkat I sampai III), dan hal ini sering disebut diseksi leher
supraomohyoid. Prosedur ini melibatkan pengangkatan kelenjar getah bening yang
terdapat dalam segitiga submental dan submandibular (tingkat I) selain kelenjar getah
bening jugularis atas (tingkat II) dan midjugularis (tingkat III). Cabang-cabang kulit dari
pleksus servikalis dan batas posterior SCM menandai batas posterior diseksi. Batas
inferior yaitu persimpangan antara perut superior otot omohyoid dan IJV.
SND direkomendasikan untuk pasien dengan kanker rongga mulut yang berisiko
memiliki penyakit nodal yang terselubung (Gbr. 118.9). SND juga dapat dilakukan untuk
pasien dengan penyakit nodal volume rendah (N1) yang terletak di leher bagian atas
asalkan RT pascaoperasi menjadi bagian dari rencana pengobatan. Tumor yang berasal
dari daerah ini, terutama di subsitusi lidah mulut dan dasar mulut, memiliki
kecenderungan tinggi untuk bermetastasis lebih awal terlepas dari ukuran dan
diferensiasi. Eselon primer untuk penyebaran nodal termasuk kelompok submental,
submandibular, jugularis atas, dan jugularis tengah. Pada pasien dengan kanker lidah,
kelompok kelenjar getah bening jugularis bawah (tingkat IV) juga berisiko.42 Bahkan
ketika tidak ada bukti klinis penyakit nodal yang jelas, risiko penyakit okultisme
setidaknya 20% dikaitkan dengan lesi ini. Kecuali jika manajemen pilihan untuk lesi
primer yang digunakan adalah RT, diseksi leher elektif dengan pengangkatan kelenjar
getah bening di tingkat I sampai III—selain tingkat IV untuk mereka yang menderita
kanker lidah—adalah pengobatan minimal yang direkomendasikan untuk pasien dengan
SCC rongga mulut yang berhubungan dengan penyakit nodal N0; namun, untuk pasien
dengan penyakit nodal yang dapat diraba, RND yang dimodifikasi biasanya diperlukan,
tetapi pengangkatan selektif dari tingkat I sampai IV adalah alternatif yang tepat bila
penyakit nodal terbatas pada tingkat I dan II. Dengan kemungkinan pengecualian nodus
metastasis soliter tanpa ekstensi ekstrakapsular, RT pasca operasi biasanya diindikasikan
untuk semua pasien yang menjalani SND yang memiliki nodus patologis positif dalam
spesimen.13 Limfadenektomi serviks elektif pada leher kontralateral diindikasikan untuk
pasien dengan lesi primer yang melibatkan dasar mulut atau permukaan ventral atau
dengan keterlibatan garis tengah lidah, yang direncanakan diseksi leher ipsilateral, dan
yang tidak memiliki indikasi pasti untuk RT pasca operasi. Diseksi leher terapeutik
kontralateral diindikasikan untuk pasien dengan penyakit N2c secara klinis.
Teknik. Teknik. Ketika diseksi leher supraomohyoid ipsilateral direncanakan, insisi
apron yang dimodifikasi dibuat untuk memberikan eksposur yang memadai dari level I
hingga III (Gbr. 118.10A). Jika diseksi leher bilateral diperlukan, komponen horizontal
dari insisi apron dibawa melintasi garis tengah ke sisi lain leher (insisi bilateral; lihat Gbr.
118.10B). Insisi apron ipsilateral dan bilateral juga sesuai untuk eksposur penyakit primer
ketika eksposur pull-through diindikasikan. Jika diseksi leher bilateral direncanakan dan
insisi pembelahan bibir juga diperlukan, insisi bumerang bilateral diganti untuk insisi
apron bilateral (lihat Gbr. 118.10D). Bila bibir harus dibelah untuk akses ke tumor primer,
komponen medial dari insisi apron ipsilateral dapat diperpanjang untuk tujuan ini. Pola
insisi leher ini juga lebih disukai bagi mereka yang memiliki penyakit nodal yang lebih
lanjut yang terkait dengan rongga mulut primer yang perlu melakukan pembedahan
kelima tingkat leher ipsilateral. Insisi bumerang juga lebih disukai untuk pasien dengan
penyakit stadium N2c karena dapat diperpanjang melintasi garis tengah untuk eksposur
semua tingkat kelenjar getah bening kontralateral pada semua tingkat kelenjar getah
bening kontralateral (lihat Gbr. 118.10D).
 Untuk pengangkatan level I sampai III, flap SKN apron yang dimodifikasi
dinaikkan pada bidang subplatysmal sampai dua pertiga bagian atas dari batas anterior
SCM, proses mastoid, badan mandibula, dan simfisis mandibula terekspos (Gbr. 118.11A
dan B). Yang terbaik adalah tidak mengangkat fasia dari SG sampai flap subplatysmal
pertama kali dielevasi ke setinggi badan mandibula, yang memungkinkan penilaian yang
lebih akurat dari segitiga submandibular untuk menilai keterlibatan tumor pada lapisan
superfisial fasia servikalis dalam. Setelah kemungkinan ini disingkirkan, fasia yang
melapisi SG diangkat dengan hati-hati sebagai flap terpisah untuk menghindari cedera
pada cabang mandibula dari saraf wajah. Cabang ini sering terlihat di dalam lapisan
superfisial fasia servikalis dalam, tetapi dengan diseksi yang hati-hati pada lapisan ini,
saraf dapat dilindungi dan dipertahankan.
Selanjutnya, insisi dibuat pada lapisan investasi fasia dalam di perbatasan anterior
SCM. Perawatan dilakukan untuk tidak merusak vena jugularis eksternal dan cabang-
cabang saraf aurikularis mayor yang terletak di lateral SCM tetapi di posterior sayatan
fasia yang sedang dibuat. Karena kelenjar getah bening yang berhubungan dengan vena
jugularis eksterna hampir tidak pernah terlibat dengan karsinoma saluran aerodigestif,
maka struktur-struktur ini dibiarkan tidak terganggu. Isi fibrofatty dari segitiga anterior
dilepaskan pertama-tama dari batas anterior dan kemudian dari aspek medial SCM,
sepanjang jalan dari titik dekat dengan proses mastoid di atas sampai ke tingkat otot
omohyoid di bawahnya, berhenti ketika batas posterior otot tercapai. Meskipun sepertiga
bagian atas SCM sedang dipisahkan, SAN terlihat saat memasuki otot (lihat Gbr.
118.11C). Saraf ini didiseksi bebas dari jaringan fibrofatty di sekitarnya dari tingkat dasar
tengkorak yang berdekatan dengan IJV ke titik masuknya ke dalam SCM. Perlu untuk
membedah sepanjang batas inferior perut posterior otot digastrik dan menariknya ke
supralateral untuk memberikan paparan yang memadai dari selubung karotis atas di dekat
dasar tengkorak. Jaringan fibrofatty juga dibedah dari batas inferior perut posterior otot
digastrik sejauh posterior sebagai perlekatan proses mastoid. Segitiga ini, yang dibentuk
oleh otot digastrik, SAN, dan SCM, membentuk garis besar paket segitiga kelenjar getah
bening yang berisi jaringan yang termasuk dalam level II. Penting untuk memisahkan
paket segitiga ini dari otot-otot paraspinal yang mendasarinya dan melewatkannya di
bawah SAN (lihat Gbr. 118.11D). Diseksi dilanjutkan ke inferior dengan membuat insisi
di sepanjang jaringan fibrofatty yang sesuai dengan batas posterior SCM ke tingkat otot
omohyoid; hati-hati agar tidak memotong cabang sensorik dari pleksus servikalis saat
insisi dibawa ke dasar otot. Ketika cabang-cabang sensorik dari pleksus servikalis
dijumpai, jaringan fibrofatty didiseksi pada bidang yang superfisial terhadap saraf-saraf
ini (lihat Gbr. 118.11E). Pada titik ini dalam prosedur, penting untuk memeriksa dan
meraba rantai jugularis bawah dan segitiga posterior dengan hati-hati untuk mencari bukti
penyakit nodal. Jika hal tersebut ditemukan, diseksi jaringan pembawa kelenjar getah
bening harus diperluas untuk mencakup level IV dan segitiga posterior (level V),
sehingga mengubah operasi menjadi RND yang dimodifikasi. Untuk tujuan ini, flap
servikalis bagian bawah kemudian akan dinaikkan untuk mendapatkan eksposur
klavikula yang memadai dan batas anterior trapezius.
Setelah menyelesaikan batas lateral diseksi, jaringan pembawa kelenjar getah
bening digeser ke arah medial pada bidang yang tepat di atas fasia otot-otot paraspinal.
Cabang-cabang sensorik dari pleksus servikalis dapat dipertahankan hanya bila diseksi
level V tidak dilakukan. Manuver ini memungkinkan jaringan pembawa kelenjar getah
bening digeser di atas selubung karotis dan memungkinkan tereksposnya strukturnya dari
setinggi klavikula atau otot omohyoid di bawah ke dasar tengkorak di atas. Diseksi tajam
digunakan untuk mengangkat fasia yang melapisi selubung, dan ini biasanya termasuk
penahanan IJV, jika bidang jaringan dapat dengan mudah diidentifikasi. Selanjutnya,
perut superior otot omohyoid dibuat kerangka di sepanjang batas superiornya hingga
setinggi tulang hyoid. Tulang hyoid juga dibuat kerangka secara medial, seperti halnya
perut anterior otot digastrik kontralateral; hal ini melengkapi batas medial pembedahan.
Jaringan fibrofatty didiseksi dari bawah, pada tingkat otot omohyoid, ke arah superior
menuju segitiga submandibular. Setelah jaringan pembawa kelenjar getah bening di
segitiga submental dibersihkan, isi segitiga submandibular dikeluarkan untuk
menyelesaikan diseksi leher (lihat Gbr. 118.11). Untuk memastikan pengangkatan
lengkap semua kelenjar getah bening dari regio ini, penting untuk melakukan
pembedahan di sepanjang bidang fasia otot-otot di dalam segitiga ini, daripada hanya
enukleasi SG, yang meliputi pembedahan kelenjar preglandular di bawah perut anterior
otot digastrik dan kelenjar prevaskular dan postvaskular di sepanjang batas bawah tubuh
mandibula. Biasanya tidak perlu mengangkat nodus perifasial yang terletak di lateral
tubuh mandibula kecuali jika kanker primer mengenai mukosa bukal, gusi bagian atas,
atau bibir atas. Diseksi kelompok nodus yang terakhir ini meningkatkan risiko cedera ke
cabang mandibula dari saraf wajah.

Setelah selesai diseksi, jaringan yang dipotong dipisahkan menurut tingkatan

kelompok kelenjar getah bening, dan setiap tingkatan dikirimkan secara terpisah untuk
evaluasi patologis. Sebelum menutup sayatan, saluran pembuangan tunggal ditempatkan
di alas bedah untuk diperpanjang secara inferior dari otot digastrik di atas ke tempat
penusukan kutaneous terpisah yang dibuat di daerah yang paling tergantung di bawah
sayatan SKN. Saluran pembuangan ditempatkan pada suction yang kontinu, dan saluran
pembuangan kedua ditempatkan di leher kontralateral untuk prosedur bilateral. Saluran
pembuangan biasanya dilepas 3 hari setelah operasi jika pengumpulan cairan kurang dari
20 mL/24 jam.

Diseksi Leher Selektif untuk Kanker Orofaring, Kanker Hipofaring, dan Kanker Laring
Definisi dan Dasar Pemikiran. Prosedur pilihan untuk lokasi anatomi kepala dan leher
adalah SND (level II hingga IV), dan batas-batasnya diuraikan pada Gbr. 118.12; ini juga
disebut diseksi leher lateral. Prosedur ini mengacu pada pengangkatan kelenjar getah
bening jugularis atas (level II), midjugularis (level III), dan kelenjar getah bening
jugularis bawah (level IV). Batas superior diseksi adalah dasar tengkorak dan batas
inferior adalah klavikula; batas anterior (medial) adalah batas lateral otot sternohyoid dan
otot stylohyoid; dan batas posterior (lateral) diseksi ditandai oleh cabang-cabang
kutaneus dari pleksus serviks dan batas posterior SCM. Ketika kanker melibatkan
orofaring dan hipofaring, bukti menunjukkan bahwa nodus retrofaringeal lateral juga
berisiko. Level IIB berisiko lebih besar untuk metastasis yang terkait dengan lesi
orofaringeal relatif terhadap kanker laring dan hipofaringeal. Oleh karena itu, jika level
IIB dikecualikan, seperti yang kadang-kadang dilakukan untuk kanker laring dan
hipofaring N0, prosedur yang ditetapkan akan menjadi SND level IIA, III, dan IV. Ketika
risiko metastasis limfatik bersifat bilateral, prosedur pilihannya adalah SND bilateral
level II hingga IV. Jika kelenjar getah bening retropharyngeal disertakan, seperti dalam
kasus kanker yang mengenai dinding faring, prosedur yang ditunjuk adalah SND level II
sampai IV (kelenjar retrofaringeal). Jika kelenjar getah bening di level VI diangkat,
seperti dalam kasus kanker laring dan hipofaring yang meluas di bawah level glotis,
prosedur yang ditetapkan adalah SND level II hingga IV dan VI.
 Perlu dicatat bahwa ada beberapa kontroversi mengenai SND mana yang
diindikasikan untuk kanker orofaring tanpa metastasis yang diketahui ke leher (N0).
Meskipun temuan klasik oleh Shah22 dan yang lainnya43-46 menunjukkan bahwa pola
kelenjar getah bening yang terlibat ditemukan di level II hingga IV, penelitian lain
menunjukkan bahwa level yang berisiko adalah I hingga III.47,48 Satu penjelasan yang
mungkin untuk perbedaan ini bisa menjadi fakta bahwa sangat mudah untuk
membingungkan nodus yang terletak di posterior dan jauh ke dalam SG dengan nodus
level IB, padahal pada dasarnya mereka berada di level IIA. Kesalahan yang sama dapat
dilakukan ketika membagi spesimen ex vivo ke dalam level yang berbeda. Penjelasan
lain yang mungkin adalah bahwa kanker dasar lidah orofaring asalnya melibatkan lidah
oral juga, dengan demikian menempatkan level IB pada risiko yang lebih tinggi.
Teknik. Insisi harus memungkinkan eksposur yang cukup dari tingkat II sampai IV dan,
jika penyakit terselubung ditemukan, eksposur tingkat V juga. Sayatan hockey stick yang
dijelaskan untuk diseksi leher radikal dan modifikasi berguna untuk tujuan ini; sayatan ini
juga dapat diperpanjang melintasi garis tengah dan dibawa di sepanjang leher
kontralateral sebagai flap apron berbasis luas atau sayatan hockey stick bilateral (Gbr.
118.13). Namun, perlu dicatat bahwa di era pembedahan invasif minimal untuk kanker
orofaring, ada kecenderungan untuk meminimalkan panjang sayatan dengan banyak ahli
bedah berpengalaman yang menggunakan sayatan lipatan SKN horizontal terbatas
sebagai saluran untuk pembersihan konten di level II hingga IV. Setelah flap leher
diangkat, isi fibrofatty dari segitiga anterior diangkat secara en bloc, termasuk kelenjar
getah bening yang terletak di sepanjang IJV dari dasar tengkorak secara superior ke
klavikula secara inferior. Pembedahan dilanjutkan dengan mengiris sepanjang batas
anterior SCM dan dengan memisahkannya dari perlekatan yang mendasarinya ke jaringan
fibrofatty. Perhatian diberikan untuk mengidentifikasi SAN saat memasuki aspek anterior
SCM. Kemudian, SAN dibuat kerangka dari titik masuknya ke dalam otot secara inferior
dan ke dalam dasar tengkorak secara superior, di mana SAN terletak jauh di dalam perut
posterior otot digastrik dan lateral ke IJV. Seperti yang dijelaskan untuk diseksi leher
supraomohyoid, jaringan fibrofatty jauh ke dalam SCM diiris dan dipisahkan dari otot
splenius dan levator yang mendasarinya. Cabang-cabang sensorik dari pleksus servikalis
juga dapat dipertahankan dengan membatasi mobilisasi jaringan fibrofatty ke daerah yang
dangkal ke cabang-cabang saraf ini. Isinya disapu secara medial di atas IJV, dengan
demikian mengekspos seluruh panjang vena, dari dasar tengkorak di atas ke klavikula di
bawahnya. Di ujung bawah, harus diperhatikan untuk mengidentifikasi dan meligasi
saluran limfatik yang ditemui dengan cermat. Di sisi kiri, duktus toraks akan sering
dijumpai; struktur ini harus dipisahkan secara hati-hati dari jaringan fibrofatty untuk
menghindari cedera. Jika terjadi cedera, perbaikan harus segera dilakukan dengan bahan
jahitan halus yang tidak dapat diserap (misalnya, sutra, sintetis monofilamen); kadang-
kadang hal ini akan memerlukan ligasi duktus. Setelah IJV telah benar-benar
dirangkaikan, sisa isi fibrofatty dari segitiga anterior dimobilisasi dengan merangkaikan
batas medial otot sternohyoid dan otot stylohyoid. Cabang-cabang IJV di leher dapat
dipotong untuk memfasilitasi proses ini, meskipun cabang komunikasi ke vena wajah
anterior dan vena retromandibular dapat dengan mudah dipertahankan.
Diseksi Leher Selektif untuk Keganasan Kulit
Definisi dan Dasar Pemikiran. Operasi pilihan tergantung pada lokasi lesi dan
kelompok kelenjar getah bening yang berdekatan, yang paling mungkin terdapat penyakit
metastasis. Dalam kasus kanker yang melibatkan kulit kepala posterior dan leher bagian
atas, prosedur pilihannya adalah SND tingkat II sampai V (postauricular dan suboccipital;
Gbr. 118.14). Versi khusus ini juga disebut diseksi leher posterolateral; hal ini terutama
digunakan untuk mengeradikasi metastasis nodal yang terkait dengan keganasan kulit dan
sarkoma jaringan lunak.9
Diseksi leher posterolateral melibatkan pengangkatan kelenjar getah bening
suboksipital, retroaurikularis, jugularis atas (tingkat II), jugularis tengah (tingkat III), dan
jugularis bawah (tingkat IV), bersama dengan kelenjar getah bening pada segitiga
posterior leher (tingkat V). Batas superior diseksi adalah dasar tengkorak di anterior dan
nuchal ridge di posterior; batas inferior adalah klavikula; batas medial (anterior) adalah
batas lateral otot sternohyoid dan otot stylohyoid; dan batas lateral (posterior) adalah
batas anterior otot trapezius di inferior dan garis tengah leher di superior. Hal ini umum
untuk semua lokasi bahwa saluran limfatik untuk pembentukan tumor ke nodus eselon
primer dan sekunder melibatkan kelompok aurikularis posterior, oksipital, segitiga
posterior, dan jugularis (lihat Gbr. 118.14). Oleh karena itu, diseksi dirancang untuk
mencakup jaringan fibrofatty yang mengandung kelenjar getah bening dari kompartemen
posterior dan lateral leher. Selain itu, penting untuk mengangkat lemak subdermal yang
mengganggu dan fasia yang mendasarinya antara kelompok kelenjar getah bening dan
penyakit primer, yang memastikan pengangkatan kantung yang lebih kecil dari
karakteristik sel tumor yang bermetastasis dari keganasan yang berasal dari jaringan
lunak kutaneus. Untuk keganasan kutaneous yang timbul pada daerah preauricular, kulit
kepala anterior, dan temporal, pilihan diseksi leher elektif adalah SND yang mencakup
nodus parotis dan wajah, tingkat IIA, IIB, III, dan VA, dan nodus jugularis eksternal.
Untuk keganasan kutaneous yang timbul pada wajah anterior dan lateral, pilihan diseksi
leher elektif adalah SND pada nodus parotis dan wajah di tingkat IA, IB, II, dan III.
Pengembangan teknik pemetaan limfatik mungkin memiliki peran di masa depan dalam
mendefinisikan secara khusus limfatik yang tidak dapat diprediksi yang tidak dapat
diprediksi dari risiko keganasan kulit.
Teknik. Insisi optimal untuk diseksi leher posterolateral adalah insisi yang
memungkinkan eksposur di sepanjang nuchal ridge ke oksiput dan segitiga posterior dan
eksposur kelompok kelenjar getah bening jugularis atas, tengah, dan bawah; ini biasanya
dapat dilakukan dengan pola lazy-S atau kombinasi dari pola hockey stick dengan
ekstensi horizontal dari bagian atasnya di sepanjang nuchal ridge. Pasien harus
ditempatkan pada posisi dekubitus lateral untuk memungkinkan paparan yang cukup dari
kulit kepala posterior dan oksiput. Pada pasien dengan lesi kulit kepala pada garis tengah
posterior, prosedur harus mencakup kumpulan nodal pada kedua sisi leher. Dalam situasi
terakhir ini, pasien harus ditempatkan dalam posisi tengkurap untuk memungkinkan
akses ke kedua sisi; flap SKN dinaikkan di bidang subplatysmal di anterior dan bidang
subdermal di posterior. Nodus aurikularis posterior dan suboksipital diangkat setelah
menginsisi SKN di sepanjang nuchal ridge dan meninggikan flap pada bidang dermal.
Kemudian jaringan subkutan yang melapisi nuchal ridge dan otot trapezius bagian atas
diangkat; hal ini penting karena kelenjar getah bening di daerah ini sering terletak sangat
superfisial di jaringan lunak tepat di bawah SKN. Selain itu, diseksi harus diturunkan ke
fasia yang mendasari otot leher bagian atas yang menempel pada nuchal ridge dan
oksiput untuk memastikan pengangkatan kelenjar getah bening di sepanjang bidang ini.
Selanjutnya, bagian atas otot trapezius yang menempel pada dasar tengkorak harus dibagi
untuk memungkinkan terpaparnya nodus suboksipital yang terletak pada bidang yang
lebih dalam; nodus-nodus ini biasanya terletak di sepanjang arteri oksipital seiring
dengan alirannya secara lateral di sepanjang dasar tengkorak. Setelah menyelesaikan
bagian diseksi ini, segitiga posterior dibersihkan dengan cara yang telah dijelaskan untuk
RND yang dimodifikasi. SAN secara rutin diidentifikasi dan dipertahankan, kecuali jika
ada perluasan tumor langsung ke jaringan lunak yang mengelilinginya. Teknik untuk
menemukan dan mempertahankan SAN telah dijelaskan. Sisa dari prosedur ini
melibatkan pemindahan isi fibrofatty dari segitiga anterior, sehingga menghilangkan
kelompok kelenjar getah bening jugularis atas, tengah, dan bawah. Teknik untuk prosedur
ini telah dijelaskan.
Diseksi Leher Selektif untuk Kanker Struktur Midline dari Leher Bawah Anterior
Definisi dan Dasar Pemikiran. Prosedur pilihan yaitu SND tingkat VI, sering disebut
sebagai diseksi leher anterior atau diseksi kompartemen sentral (Gbr. 118.15). Prosedur
ini paling sering diindikasikan, dengan atau tanpa diseksi tingkatan leher lainnya, untuk
kanker tiroid, kanker laring glotis dan subglotis stadium lanjut, kanker sinus piriformis
stadium lanjut, dan kanker esofagus/trakea serviks. Hal ini mengacu pada pengangkatan
kelenjar getah bening di dalam kompartemen tengah pada leher, termasuk kelenjar
paratrakeal, prekrikoid (delphian), dan peritiroid, dan kelenjar yang terletak di sepanjang
saraf laring berulang. Batas superior diseksi terletak pada badan tulang hyoid, dan batas
inferior terletak pada suprasternal notch; batas lateral ditentukan oleh batas medial
selubung karotis (CCA). Diseksi leher ini tidak memiliki pasangan kontralateral, dan
mengasumsikan bahwa kelenjar getah bening diangkat pada kedua sisi trakea. Dalam
kasus metastasis yang meluas di bawah ketinggian suprasternal notch, diseksi nodus
mediastinum superior dapat diindikasikan, dalam hal ini prosedur tersebut disebut
sebagai SND tingkat VI (nodus mediastinum superior) atau diseksi tingkat VII opsional.
Pemaparan regio yang terakhir ini mungkin memerlukan pengangkatan manubrium dan
mungkin salah satu atau kedua ujung sternal klavikula.
 Dalam kasus kanker tiroid di mana terdapat bukti metastasis nodal ke tingkat V,
prosedur pilihan mencakup nodus jugularis, serta nodus segitiga posterior, dan ditetapkan
sebagai SND tingkat II sampai V dan VI.
Pada pasien dengan lesi laring unilateral dan hipofaringeal, diseksi tingkat VI
dapat dibatasi pada satu sisi kompartemen, asalkan tidak ada temuan metastasis nodal
yang melibatkan sisi kontralateral. Dengan cara ini, morbiditas gangguan suplai darah ke
kelenjar paratiroid atau penanaman kembali dapat dihindari.
Teknik. Jika diseksi kompartemen leher lateral dan posterior diindikasikan,
prosedur ini dilakukan terlebih dahulu. Kemudian, otot-otot pengikat dibagi di dekat
perlekatannya di sternum, atau otot-otot tersebut dipindahkan dan ditarik ke lateral. Arteri
karotid dibuat kerangka di sepanjang batas medialnya sejauh superior arteri tiroid
superior (Gbr. 118.16A). Lobus ipsilateral kelenjar tiroid dipindahkan sepanjang batas
lateral dengan membagi fasia dan suplai arteri dan vena (lihat Gbr. 118.16B). Saraf laring
rekuren diidentifikasi secara inferior saat melewati alur trakeoesofagus. Jika laring akan
diangkat, perlindungan saraf tidak diperlukan. Isi fibrofatty dari setiap sisi kompartemen
anterior kemudian dapat diangkat dengan memotong semua jaringan longgar areolar yang
terletak di antara arteri karotis secara lateral dan trakea secara medial (lihat Gbr.
118.16C); lobus tiroid juga diangkat sebagai bagian dari reseksi en bloc ini (lihat Gbr.
118.16D). Kelenjar paratiroid harus diidentifikasi dan ditanamkan kembali ke dalam
SCM. Jika perlu untuk sepenuhnya mengangkat jaringan yang mengandung nodus dari
seluruh kompartemen anterior, prosedur ini diselesaikan pada sisi kontralateral trakea.
Oleh karena itu, tiroidektomi total dilakukan dan semua kelenjar paratiroid ditanam
kembali. Pembedahan dilakukan secara superior sejauh tulang hyoid dan inferior sejauh
suprasternal notch. Jika penyakit nodal terlihat jelas di ujung bawah trakea, pembersihan
yang lebih menyeluruh dari mediastinum superior dapat dilakukan dengan membelah
tulang dada atau mengangkat manubrium dan satu atau lebih kepala klavikula.
Jika prosedur ini dilakukan untuk keganasan tiroid, otot pengikat dipertahankan,
kecuali jika pengangkatannya diindikasikan karena invasi langsung oleh tumor primer.
Setelah tiroidektomi selesai dan saraf laring berulang, begitu juga kelenjar paratiroid,
telah diidentifikasi, isi fibrofatty dari lubang paratrakeal dikeluarkan dari struktur yang
mendasarinya, bersama dengan jaringan lunak pretracheal, sampai ke tingkat suprasternal
notch. Selain itu, nodus delphian yang terletak di atas batas atas isthmus tiroid diangkat
secara terpisah dan disertakan dengan spesimen.

Diseksi Leher yang Diperluas

Setiap diseksi leher yang dijelaskan sebelumnya dapat diperluas untuk
mengangkat kelompok kelenjar getah bening atau struktur vaskular, saraf, atau otot yang
tidak secara rutin diangkat dalam diseksi leher. Diseksi leher dapat diperluas untuk
mengangkat kelenjar getah bening retropharyngeal pada satu atau kedua sisi ketika tumor
primer berasal dari dinding faring. Ballantyne49 menemukan 44% insiden keterlibatan
nodus retrofaringeal pada sekelompok pasien dengan karsinoma dinding faring yang
ditatalaksana dengan pembedahan. Tumor pangkal lidah, tonsil, palatum lunak, dan trigon
retromolar juga dapat menyebar ke kelenjar getah bening ini, bila melibatkan dinding
lateral atau posterior orofaring. Pengangkatan tumor metastasis yang adekuat di leher
dapat menentukan perlunya memperluas diseksi leher untuk reseksi struktur seperti saraf
hipoglosus, otot levator scapulae, atau arteri karotis.
 Kontroversi masih ada tentang manfaat reseksi common ICA atau ICA (Gbr.
118.17). Beberapa ahli bedah percaya bahwa reseksi arteri ini tidak dibenarkan pada
pasien dengan SCC traktus aerodigestif bagian atas, bukan hanya karena morbiditas yang
berkaitan, tetapi juga karena prognosis pasien dengan penyakit di leher dengan cakupan
yang cukup untuk menjamin reseksi semacam itu sangat suram.50 Sebagai contoh,
Moore dan Baker51 mengamati tingkat kematian 30% dan tingkat komplikasi serebral
45% di antara pasien yang menjalani ligasi karotis; perlu dicatat bahwa angka-angka ini
meliputi ligasi elektif dan darurat. Dalam sebuah penelitian terhadap 28 pasien yang
memiliki tumor yang dipotong secara kasar dengan " melepaskan" tumor dari arteri
karotis, Kennedy dan rekannya52 menemukan bahwa hanya 18% yang mengalami
rekurensi di leher tanpa metastasis jauh; pengamatan ini membuat para penulis
menyatakan bahwa hanya kelompok kecil pasien ini yang mungkin mendapat manfaat
dari reseksi karotis. Paryani, Goffinet, dan Fee53 melaporkan hasil yang mengesankan
bagi pasien dengan metastasis serviks besar yang melekat pada arteri karotis yang
ditatalaksana dengan reseksi tumor dan dengan menggunakan jahitan benang yodium
intraoperatif sebagai implan jahitan di atas arteri karotis yang tersisa.54 Kontrol tumor
diperoleh di leher pada 77% pasien, meskipun hanya 15% di antaranya yang masih hidup
dan bebas dari penyakit setelah 1 tahun. Beberapa ahli bedah menganjurkan reseksi
common artery atau ICA ketika derajat penyakit menentukannya; mereka percaya bahwa
metode saat ini untuk menilai kecukupan sirkulasi serebral berdasarkan sistem karotis
kontralateral memungkinkan pemilihan pasien pra operasi yang lebih baik.55-57
Keyakinan ini, ditambah dengan teknik yang lebih baik untuk rekonstruksi vaskular dan
jaringan lunak, telah memungkinkan untuk melakukan reseksi arteri karotis dengan
morbiditas yang dapat diterima. McCready dan yang lainnya58 melaporkan pengamatan
mereka pada 16 pasien yang menjalani reseksi arteri karotis untuk pengelolaan karsinoma
kepala dan leher stadium lanjut. Hanya dua pasien (12%) yang mengalami komplikasi
serebrovaskular pascaoperasi, dan tujuh pasien (45%) bebas dari penyakit pada 1 tahun.
Pasien lain telah melaporkan hasil yang serupa.55,57 Pasien dengan keterlibatan dinding
karotis secara terang-terangan yang pemeriksaan pra-operasinya menunjukkan intoleransi
terhadap ligasi karotis harus menjalani reseksi dan rekonstruksi karotis. Graft vena safena
lebih disukai daripada graft prostetik untuk rekonstruksi, dan jika SKN telah mengalami
iradiasi berat, atau jika sebagian SKN di atas karotis direseksi, flap miokutaneus harus
digunakan untuk menutupi graft.59,60
Jika reseksi arteri karotis dipertimbangkan sebelum operasi, oklusi balon
endovaskular ICA dengan penilaian fisiologis akan sangat memprediksi potensi stroke
dan kebutuhan revaskularisasi.61,62 Dalam kasus ini, angiogram dilakukan dan balon
intravaskular ditempatkan di ICA. Pasien diheparinisasi dan balon dipompa untuk
menyumbat ICA. Kateter kedua di arteri karotis kontralateral digunakan untuk angiogram
intrakranial untuk menilai patensi aliran kolateral melalui Circle of Willis ke hemisfer
yang berisiko. Demonstrasi aliran silang yang sangat baik melintasi Circle of Willis yang
paten, bersama dengan pengisian vena simetris secara bilateral, dikaitkan dengan risiko
stroke yang lebih rendah, meskipun hal ini tidak sepenuhnya prediktif. Oleh karena itu,
adalah hal yang bijaksana untuk melakukan tes oklusi, yang melibatkan penghentian
aliran darah selama 30 menit, induksi hipotensi, dan pengamatan klinis pasien. Sebagai
alternatif, studi aliran darah otak fungsional-seperti xenon intraarterial, computed
tomography (CT) scan inhalasi xenon, atau CT scan emisi foton tunggal (SPECT)-dapat
dilakukan untuk menilai aliran darah otak fungsional ke hemisfer yang berisiko. Jika
penelitian menunjukkan bahwa pasien tidak akan mentolerir pemotongan ICA,
pertimbangan harus diberikan pada pembedahan yang dirancang untuk mempertahankan
ICA, atau prosedur revaskularisasi harus digunakan.

Prosedur revaskularisasi dapat dilakukan di atas ranjang reseksi tumor jika ujung
proksimal dan distal dari arteri karotis dan ICA tetap ada. Cangkok buatan dapat
digunakan, sebagai kebalikan dari cangkok interposisi vena safena, tergantung pada RT
sebelumnya atau di masa mendatang dan potensi infeksi luka. Prosedur revaskularisasi
ICA terus dipraktikkan pada kasus bedah saraf tertentu, terutama pada kasus yang
melibatkan pencangkokan bypass ekstrakranial ke intrakranial, dengan hasil yang baik
terlihat di sejumlah tempat tertentu.61,62
Pasien dengan penyakit ateromatosa yang signifikan menimbulkan dilema yang
menarik sehubungan dengan diseksi servikalis yang direncanakan. Riwayat gejala emboli
akan meningkatkan risiko stroke dengan manipulasi pembuluh karotis saat operasi. Jika
pembebasan karotis direncanakan sebagai bagian dari prosedur, pemberian stent pra
operasi harus dipertimbangkan sebelum diseksi leher, atau endarterektomi harus
dilakukan pada saat pembedahan, jika anatominya memungkinkan. Penyakit bifurkasi
karotis asimtomatik harus dikelola dengan manipulasi intraoperatif yang secara hati-hati,
dengan mempertahankan pembuluh darah yang sesuai dengan ekspektasi pembedahan.
HASIL PEMBEDAHAN LEHER
Diseksi Leher Radikalis
Tentunya, hasil terbaik yang dilaporkan untuk pasien yang menjalani RND adalah mereka
yang tidak terbukti adanya penyakit metastasis positif secara histologis. Dalam skenario
ini, 3% hingga 7% pasien akan mengalami rekurensi penyakit di leher ipsilateral63;
Namun, RND tidak lagi diindikasikan untuk pasien dengan penyakit nodus-negatif (N0)
secara klinis. Ketika RND digunakan sebagai prosedur terapeutik, tingkat kontrol
regional berada dalam suatu kisaran tertentu. Sekali lagi, RND tidak lagi diindikasikan
untuk pasien yang penyakit kelenjar getah beningnya tidak meluas ke struktur non-
limfatik di sekitarnya. Oleh karena itu, analisis hasil yang tepat harus melibatkan
pertimbangan beberapa faktor yang terkait dengan tingkat keterlibatan ekstranodal dan
apakah tumor primer tetap terkendali.
Keberadaan ECS merupakan faktor prognostik yang penting sehubungan dengan
rekurensi di leher setelah diseksi leher.64,65 Selain itu, tingkatan keterlibatan
ekstrakapsular juga penting. Sebagai contoh, Carter dan rekan50 melaporkan tingkat
rekurensi 44% untuk ECS makroskopis dibandingkan tingkat 25% untuk ECS
mikroskopis. Selain itu, jumlah kelenjar getah bening yang terkena tumor juga ditemukan
berkorelasi dengan tingkat rekurensi. Pasien dengan empat atau lebih kelenjar getah
bening yang terkena tumor memiliki tingkat kelangsungan hidup 4 tahun yang lebih
buruk secara dramatis daripada pasien dengan hanya satu kelenjar getah bening yang
terkena tumor.66 Strong67 juga melaporkan bahwa tingkat keterlibatan kelenjar getah
bening memiliki arti prognostik yang penting, dengan mengamati tingkat rekurensi di
leher sebesar 36,5% pada pasien dengan kelenjar getah bening positif pada satu tingkat
dibandingkan 71% pada pasien dengan kelenjar getah bening positif pada beberapa
tingkat. Ingat bahwa penggunaan RT adjuvan dianggap oleh sebagian besar orang untuk
meningkatkan tingkat kontrol di leher setelah diseksi leher.63,68

Diseksi Leher Radikalis yang Dimodifikasi

Tingkat rekurensi di leher setelah RND yang dimodifikasi tergantung pada jumlah
penyakit yang diterapkan prosedur tersebut. Ketika digunakan sebagai prosedur elektif
untuk pasien dengan penyakit nodus-negatif secara klinis, yang tidak lagi
direkomendasikan, tingkat rekurensi bervariasi antara 4% dan 7%; namun, ketika
prosedur ini digunakan sebagai terapi untuk pasien dengan penyakit nodus-positif secara
klinis, tingkat rekurensi pada leher yang didiseksi bervariasi antara 0% dan 20%. Dalam
beberapa laporan ini, radiasi pra-operasi atau pasca-operasi juga digunakan. Hasil ini
menunjukkan bahwa pada pasien tertentu, RND yang dimodifikasi merupakan alternatif
yang menarik untuk RND.16,63

Diseksi Leher Selektif

Sejumlah penelitian sekarang mendukung efektivitas SND untuk pengendalian
metastasis regional yang berkaitan dengan karsinoma traktus aerodigestif bagian atas.
Untuk diseksi leher supraomohyoid (SND tingkat I sampai III), Byers16 melaporkan
tingkat rekurensi regional sebesar 5,8% untuk 154 pasien dengan penyakit nodus-negatif
patologis, 24 di antaranya mendapatkan RT pasca operasi. Tingkat pengendalian penyakit
regional untuk 80 pasien dengan penyakit nodal positif patologis adalah 15%; 62 dari
pasien ini memiliki beberapa nodus positif, dan 61% di antaranya mendapatkan RT
pascaoperasi. Dalam tinjauan selanjutnya dari pengalaman M.D. Anderson, Medina dan
Byers56 menemukan tingkat kekambuhan menjadi 5% di antara pasien dengan penyakit
nodal-negatif patologis, 10% ketika metastasis nodal tunggal tanpa ECS telah ditemukan,
dan 24% ketika beberapa nodus positif atau ECS ditemukan. RT pascaoperasi
menurunkan angka rekurensi menjadi 15% pada kelompok dengan keterlibatan beberapa
nodus atau ECS.
Untuk pasien yang menjalani diseksi leher lateral (SND, tingkat II sampai IV),
Byers16 melaporkan tingkat rekurensi regional 3,9% di antara 256 pasien dengan
penyakit nodal-negatif patologis, 126 di antaranya menerima RT pasca operasi. Di antara
41 pasien dengan penyakit nodal positif patologis, 37 di antaranya menjalani RT
pascaoperasi, 7,3% mengalami rekurensi regional.
Data yang menunjukkan tingkat rekurensi regional yang relatif rendah untuk
pasien dengan penyakit leher nodus-negatif klinis mendukung keefektifan prosedur SND
untuk pasien dengan karsinoma traktus aerodigestif bagian atas. Yang lebih kontroversial
adalah apakah prosedur ini efektif untuk pasien dengan penyakit nodus-positif. Pellitteri
dan rekannya69 menemukan tingkat rekurensi regional untuk pasien dengan penyakit
nodal positif patologis menjadi 11,1% di antara 27 pasien yang menjalani diseksi leher
supraomohyoid dan 4,8% di antara 21 pasien yang menjalani diseksi leher lateral. Hasil
ini, bersama dengan yang dilaporkan oleh Byers16 dan Medina dan Byers,56
menunjukkan bahwa SND layak untuk sejumlah pasien dengan penyakit nodal positif. RT
pascaoperasi direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit nodal multipel atau ECS.
Baru-baru ini, efikasi SND untuk penyakit leher positif secara klinis telah ditunjukkan
oleh orang lain.70-72 Pada tahun 2002, Andersen dan rekannya73 melaporkan pada
tinjauan retrospektif selama 10 tahun, multi-institusional, dari data yang dikumpulkan
dari 106 pasien nodus-positif secara klinis dan patologis yang sebelumnya tidak ditangani
secara klinis dan patologis yang menjalani 129 SND dan diikuti selama minimal 2 tahun
atau sampai pasien meninggal. Secara keseluruhan, sembilan pasien mengalami rekurensi
penyakit di leher, untuk tingkat kontrol regional 94,3%, dan enam dari rekurensi ini
berada di area leher yang telah didiseksi selama proses SND. Para penulis menyimpulkan
bahwa hasil ini mendukung penggunaan SND pada pasien terpilih dengan metastasis
nodal positif secara klinis dari SCC kepala dan leher. Tingkat kontrol regional yang
sebanding dengan yang dicapai dengan RND radikal dan modifikasi dapat dicapai pada
pasien yang dipilih dengan tepat. Keuntungan utama dari penggunaan SND adalah waktu
pembedahan dipersingkat dan morbiditas menurun, terutama yang berkaitan dengan
disfungsi bahu.
Di antara pasien yang sebelumnya diterapi dengan RT atau jenis pembedahan
leher lainnya, kecenderungan awalnya adalah untuk melakukan pembedahan leher yang
mencakup kelima area leher ketika pembedahan lanjutan dapat dilakukan; namun, data
sekarang mendukung penggunaan SND sebagai bagian dari penatalaksanaan yang
direncanakan untuk pasien dengan penyakit leher bulky yang tumor primer dan kelenjar
getah beningnya pada awalnya diterapi dengan RT definitif atau kemoradiasi.74,75
Nigauri dan yang lainnya76 gagal menemukan bukti metastasis selintas di luar tingkat II
dan III di antara 217 pasien dengan SCC orofaring yang diterapi dengan RT. Para penulis
ini merekomendasikan SND untuk pasien dengan penyakit N1, sedangkan RND atau
RND yang dimodifikasi direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit N2 atau N3.
Boyd dan rekannya77 menganalisis 25 pasien dengan SCC orofaring, nasofaring,
hipofaring, dan laring supraglotis yang telah diterapi dengan RT. Di antara 28 leher yang
didiseksi (semuanya kecuali satu pasien yang memiliki penyakit N2 atau N3), hanya satu
yang memiliki tumor di luar tingkat II hingga IV. Atas dasar ini, SND direkomendasikan
untuk pasien dengan penyakit di semua lokasi faring yang memerlukan tindakan
penyelamatan atau pembedahan leher yang direncanakan setelah RT. Efikasi kemoradiasi
yang ditargetkan dan SND yang direncanakan untuk mengendalikan penyakit nodal besar
pada kanker leher stadium lanjut telah dilaporkan oleh Robbins dan rekannya.78 Selain
itu, Clayman dan rekannya79 menggunakan SND setelah kemoradioterapi untuk kanker
orofaring pada pasien dengan penyakit nodal lanjut. Dengan demikian, SND memainkan
peran yang lebih definitif dalam keseluruhan manajemen pasien dengan penyakit nodus
leher bulky awal dengan kanker kepala dan leher yang telah ditangani dengan modalitas
non-bedah.80,81

Diseksi Leher Superselektif

Diseksi leher superselektif (Superselective neck dissection (SSND)) adalah prosedur di
mana pengangkatan kelenjar getah bening secara kompartemen terbatas pada satu atau
dua tingkat leher yang bersebelahan dapat dilakukan.78 Ketika SSND digunakan sebagai
bagian dari tatalaksana primer, penting untuk menunjukkan bahwa adanya penyakit
nodus positif yang ditemukan dalam spesimen diseksi leher pada saat pembedahan
diperlukan perluasan diseksi, dan jika penyakit nodus positif ditemukan setelah
pembedahan, hal ini merupakan indikasi untuk RT ajuvan pasca operasi. Penggunaan
SSND yang paling umum adalah dalam pengangkatan penyakit kelenjar getah bening
yang terkait dengan kanker supraglotis. Dalam keadaan ini, pasien yang datang ke
perawatan medis dengan penyakit nodus-negatif secara klinis yang, pada akhirnya,
dipulihkan secara patologis jarang memiliki kelenjar getah bening positif di luar sublevel
IIA dan level III.70,82-84 Meskipun SSND mungkin memiliki peran di bagian mukosa
lainnya, namun masih sedikit data yang tersedia untuk mendukung penggunaannya.
Selain penerapannya sebagai bagian dari pengobatan primer, SSND mungkin memiliki
peran dalam pengobatan penyakit sisa setelah kemoradiasi yang terbatas pada satu
tingkat.85-88 Meskipun tidak ada penelitian prospektif untuk membandingkan SSND
dengan diseksi leher yang lebih luas setelah protokol preservasi organ, secara intuitif,
pengurangan fibrosis, disfungsi bahu, dan kelainan bentuk leher mungkin diharapkan.
Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel - Diseksi Leher yang Dipandu Biopsi
Adjuvant yang berpotensi kuat untuk perawatan bedah leher adalah biopsi kelenjar getah
bening sentinel (SLNB). Dipelopori oleh Morton dan yang lainnya89 untuk digunakan
dalam mendeteksi penyebaran limfatik melanoma kulit, teknik ini memanfaatkan prinsip
bahwa penyebaran limfatik secara teratur dan terjadi melalui kelenjar getah bening eselon
pertama atau kelenjar getah bening yang disebut sebagai kelenjar getah bening sentinel
dengan cara yang ketiadaan penyakit metastasis di kelenjar getah bening ini memprediksi
kebebasan dari kanker di sisa cekungan nodal. Baik pewarna biru maupun koloid
radiolabel yang disuntikkan di area primer telah digunakan untuk mengidentifikasi nodus
sentinel. Dengan injeksi pewarna biru, nodus sentinel diidentifikasi secara visual sebagai
nodus biru selama operasi. Injeksi koloid radiolabel memberikan manfaat tambahan dari
pemetaan pra operasi dari nodus sentinel menggunakan gambar planar dari kamera
gamma atau pencitraan 3D dengan SPECT scan; hal ini memungkinkan penentuan area
insisi yang optimal untuk biopsi nodus sentinel. Prosedur ini invasif secara minimal, dan
memiliki kapasitas untuk secara akurat menentukan stadium leher yang secara klinis
terselubung pada sejumlah neoplasma yang berbeda.90
Akurasi prosedur biopsi nodus sentinel dalam melakukan staging leher pasien
kanker rongga mulut stadium awal telah divalidasi dalam banyak penelitian institusi
tunggal dan dalam uji klinis di Eropa dan Amerika Serikat.91-97 Sementara dalam uji
coba American College of Surgeons Oncology Group, akurasi biopsi nodus sentinel
dinilai terhadap diseksi leher yang dilakukan pada operasi yang sama setelah selesainya
pengambilan nodus sentinel. Ada banyak bukti dari uji coba SENT Eropa serta studi
lembaga tunggal lainnya untuk mendukung keamanan onkologis dari biopsi nodus
sentinel yang digunakan sebagai prosedur yang berdiri sendiri untuk menentukan stadium
leher; di sini, hanya pasien yang ditemukan memiliki metastasis di nodus sentinel yang
menjalani diseksi leher, sementara mereka yang memiliki nodus sentinel negatif dapat
menghindari diseksi leher. Keuntungan dari biopsi nodus sentinel meliputi berkurangnya
morbiditas dan kemampuan yang lebih besar untuk mendeteksi drainase limfatik atipikal
atau kontralateral. Kritik terhadap prosedur ini telah mengutip kekhawatiran akan akurasi
yang agak berkurang untuk kanker dasar mulut dibandingkan dengan kanker lidah dan
kebutuhan untuk prosedur kedua diseksi leher lengkap pada pasien dengan nodus sentinel
positif karena, biasanya, kelenjar getah bening sentinel paling baik dinilai dengan
penampang serial pada histopatologi bagian permanen daripada analisis bagian beku
intraoperatif. Meskipun tidak ada penelitian yang secara langsung membandingkan
manajemen yang dipandu oleh biopsi nodus sentinel dengan diseksi leher elektif untuk
pasien dengan kanker rongga mulut dini dengan leher negatif secara klinis, hasil
onkologis dalam studi biopsi nodus sentinel tampak sebanding dengan diseksi leher
elektif; oleh karena itu pendekatan biopsi nodus sentinel perlahan-lahan mendapatkan
penerimaan di Amerika Serikat.

SEKUELE DARI PEMBEDAHAN LEHER

Gejala sisa (sekuele) yang paling menonjol yang diamati pada pasien yang telah
menjalani RND terkait dengan pengangkatan SAN. Denervasi yang dihasilkan dari otot
trapezius, yang merupakan salah satu abduktor bahu yang paling penting, menyebabkan
destabilisasi skapula, dengan penurunan progresif dan melebarnya tulang ini pada batas
vertebra yang disebabkan oleh rotasi lateral dan anterior. Hilangnya fungsi trapezius
mengurangi kemampuan pasien untuk abduksi bahu di atas 30 derajat. Perubahan fisik ini
menghasilkan sindroma nyeri bahu yang dikenali, kelemahan, dan deformitas shoulder
girdle yang umumnya terkait dengan RND.
Hal ini telah diperdebatkan apakah perbedaan besar ditemukan dalam disfungsi
bahu pasca operasi setelah RND yang mempertahankan SAN. Dengan menggunakan
kuesioner pasien, Schuller dan yang lainnya98 membandingkan simtomatologi dan
kemampuan untuk kembali ke pekerjaan pra operasi bagi pasien yang menjalani RND
atau RND yang dimodifikasi. Meskipun mereka tidak menemukan perbedaan yang
signifikan secara statistik antara kedua kelompok, Stearns dan Shaheen99 dan yang
lainnya, dengan menggunakan metode yang sama, menemukan bahwa sebagian besar
pasien yang menjalani prosedur nerve-sparing tidak mengalami nyeri pasca operasi atau
disfungsi bahu.100,101
Hanya baru-baru ini saja data objektif tentang disfungsi bahu setelah diseksi leher
diperoleh secara prospektif. Dengan menggunakan pengamatan pra-operasi dan pasca-
operasi gerakan bahu oleh para ahli bedah, yang menilai derajat disfungsi bahu, Leipzig
dan lainnya102 mempelajari 109 pasien yang telah menjalani berbagai jenis diseksi leher.
Para peneliti menyimpulkan bahwa semua jenis pembedahan leher dapat mengakibatkan
gangguan fungsi bahu. Mereka juga mencatat bahwa disfungsi terjadi lebih sering di
antara pasien yang SAN-nya dibedah atau direseksi secara ekstensif.
Pada tahun 1985, Sobol dan lain-lain60 melakukan studi prospektif di mana
ukuran jangkauan gerak bahu pra-operasi dan pasca-operasi dibandingkan. Selain itu,
elektromiogram pascaoperasi (EMG) diperoleh pada beberapa pasien. Jangkauan gerak
bahu lebih baik dipertahankan pada pasien yang menjalani prosedur nerve-sparing
daripada mereka yang menjalani RND. Selain itu, jenis prosedur nerve-sparing yang
ditemukan memiliki pengaruh pada tingkat disabilitas bahu. Pasien yang telah menjalani
RND yang dimodifikasi, di mana sepanjang saraf didiseksi, tidak memiliki perbedaan
dramatis dalam jangkauan gerak bahu dibandingkan dengan pasien yang menjalani RND
16 minggu setelah operasi. Pasien yang menjalani diseksi leher supraomohyoid, di mana
pembedahan SAN kurang luas, berkinerja secara signifikan lebih baik (P> .05) daripada
salah satu kelompok lain dalam hal jangkauan gerak bahu dan temuan EMG untuk otot
trapezius. Menariknya, 16 minggu setelah operasi, kelainan EMG sedang hingga berat
tercatat pada sebanyak 65% pasien yang SAN dibedah sepanjang panjangnya (yaitu,
RND yang dimodifikasi). Meskipun tidak ada kelainan parah yang tercatat pada
kelompok yang menjalani diseksi leher supraomohyoid, 22% dari pasien ini
menunjukkan kelainan sedang. Beberapa pasien dari masing-masing kelompok menjalani
studi ulang sekitar 1 tahun setelah operasi. Tidak seperti pasien yang menjalani RND,
pasien yang sarafnya terlindungi menunjukkan bukti perbaikan dalam semua parameter
yang diteliti.
Sebuah studi prospektif oleh Remmler dan lain-lain103 mengungkapkan bahwa
pasien yang menjalani prosedur nerve-sparing memiliki disfungsi SAN yang serius tetapi
sementara. Dalam penelitian ini, kekuatan pra operasi, ukuran jangkauan gerak, dan
EMG otot trapezius dibandingkan dengan ukuran pasca operasi yang diperoleh pada 1, 3,
6, dan 12 bulan. Kelompok-kelompok yang diteliti terdiri dari pasien yang menjalani
prosedur nerve-sparing dan mereka yang memiliki saraf yang direseksi. Sebagian besar
pasien dalam kelompok saraf-sparing memiliki diseksi leher supraomohyoid. Pasien yang
menjalani RND mengalami penurunan besar dalam kekuatan otot trapezius pada EMG
pada 1 bulan, dan parameter ini tidak membaik seiring waktu. Menariknya, pasien dalam
kelompok nerve-sparing memiliki penurunan kecil tetapi signifikan dalam kekuatan otot
trapezius dan bukti denervasi otot trapezius pada 1 dan 3 bulan, yang membaik pada 12
bulan. Baru-baru ini, Kuntz dan Weymuller104 melaporkan penurunan skor kualitas
hidup di antara pasien setelah diseksi leher, dengan skor terburuk dikaitkan dengan RND
dan skor terbaik dengan SND.
Oleh karena itu, bukti menunjukkan bahwa bahkan prosedur yang meliputi diseksi
minimal SAN dapat mengakibatkan disfungsi bahu.104 Oleh karena itu, adalah tepat
untuk melakukan segala upaya untuk menghindari peregangan atau trauma yang tidak
semestinya pada saraf ketika prosedur nerve-sparing dilakukan. Selain itu, sangat penting
bahwa setiap pasien yang menjalani diseksi leher ditanyakan tentang fungsi bahu dan
diperiksa oleh terapis fisik lebih awal selama periode pasca operasi. Jika ada defisit yang
terdeteksi, pasien harus diberi konseling dan pelatihan yang tepat untuk memastikan
rehabilitasi bahu yang tepat.

KOMPLIKASI PEMBEDAHAN LEHER

Selain berbagai komplikasi medis yang mungkin terjadi setelah prosedur pembedahan
apa pun di daerah kepala dan leher, sejumlah komplikasi pembedahan mungkin terkait
semata-mata atau sebagian dengan diseksi leher. Dalam tindak lanjut pasien yang telah
menjalani diseksi leher sebagai bagian dari perawatan bedah kanker pada daerah kepala
dan leher, beberapa komplikasi dapat timbul. Ketika diseksi leher dilakukan setelah RT
lebih dari 70 Gy, risiko komplikasi mungkin lebih tinggi.52 Penambahan kemoterapi
pada RT mungkin tidak meningkatkan laju komplikasi diseksi leher yang dilakukan
sebagai prosedur terisolasi tanpa kontaminasi dari traktus aerodigestif bagian atas.105

Kebocoran Udara
Sirkulasi udara melalui saluran pembuangan luka adalah komplikasi umum yang
biasanya ditemui sehari setelah operasi. Titik masuknya udara mungkin terletak di suatu
tempat di sepanjang insisi SKN, meskipun jika saluran pembuangan dihubungkan ke
suction (penyedotan) di ruang operasi menjelang selesainya penutupan luka, kebocoran
udara seperti itu biasanya menjadi jelas saat itu, dan dapat diperbaiki. Titik masuk lainnya
mungkin tidak akan terlihat sampai setelah pembedahan, ketika posisi leher berubah, atau
ketika pasien mulai bergerak. Contoh tipikal dari situasi ini adalah drainase suction yang
tidak terpasang dengan benar, yang bergeser dan dengan demikian mengekspos satu atau
lebih ventilasi drain. Situasi yang sama sering terjadi ketika flap trapezius lateral
digunakan bersamaan dengan diseksi leher; gerakan bahu sekecil apa pun dapat
menyebabkan kebocoran udara ke dalam luka leher melalui cacat donor yang luas,
bahkan setelah penjahitan tepi SKN yang cermat ke jaringan di bawahnya dan penjahitan
cangkok SKN secara telaten. Masalah ini dapat dicegah dengan menggunakan drape vinil
berperekat yang diaplikasikan di atas defek dan SKN di sekitarnya untuk menutup
kebocoran udara yang mungkin terjadi, alih-alih menggunakan bantalan kasa tradisional
untuk melumpuhkan cangkok SKN.
Kebocoran udara dengan konsekuensi yang berpotensi lebih serius adalah hal
yang terjadi melalui komunikasi luka di leher dengan lokasi trakeostomi atau melalui
garis jahitan mukosa. Pada pasien-pasien ini, kemungkinan besar, selain udara, sekresi
yang terkontaminasi disirkulasikan melalui luka. Dengan demikian, identifikasi awal
lokasi kebocoran sangat diharapkan, meskipun mungkin bukan tugas yang sederhana, dan
memperbaikinya mungkin memerlukan revisi penutupan luka di ruang operasi.

Pendarahan
Perdarahan pascaoperasi biasanya terjadi segera setelah pembedahan. Perdarahan
eksternal melalui sayatan, tanpa distorsi flap SKN, sering berasal dari pembuluh darah
subkutan. Pada sebagian besar pasien, hal ini dapat dikontrol dengan mudah dengan ligasi
atau infiltrasi jaringan di sekitarnya dengan larutan anestesi yang mengandung epinefrin.
Pembengkakan atau penggelembungan flap SKN yang tampak jelas segera setelah
pembedahan, dengan atau tanpa perdarahan eksternal, harus dikaitkan dengan hematoma
pada luka. Jika hematoma terdeteksi dini, "milking" drainase sesekali dapat menyebabkan
evakuasi darah yang terkumpul, dan masalahnya akan teratasi. Jika hal ini tidak segera
dilakukan, atau jika darah terakumulasi kembali dengan cepat, yang terbaik adalah
mengembalikan pasien ke ruang operasi, mengeksplorasi luka di dalam kondisi steril,
mengevakuasi hematoma, dan mengendalikan pendarahan. Mencoba melakukan hal ini di
ruang pemulihan atau di samping tempat tidur tidak disarankan karena penerangan dan
peralatan bedah mungkin tidak memadai, dan kondisi steril mungkin berbahaya.
Kegagalan untuk mengenali atau mengelola hematoma pasca operasi dengan benar dapat
mempengaruhi pasien terhadap perkembangan infeksi luka. Meskipun balutan tekanan
yang besar mungkin berguna untuk mengurangi edema pasca operasi, namun balutan ini
tidak mencegah hematoma, dan juga dapat menunda penyembuhannya.

Fistula Kylous
Dalam sebuah ulasan dari 823 pembedahan leher yang dilakukan oleh ahli bedah di
Memorial Hospital di New York yang mencakup pengangkatan kelenjar getah bening di
tingkat IV, Spiro, Spiro, dan Strong68 menemukan bahwa 14 pasien (1,9%) berkembang
menjadi fistula chyle. Dalam penelitian ini dan penelitian lainnya,106 kebocoran chylous
diidentifikasi dan tampaknya terkontrol secara intraoperatif pada sebagian besar pasien
yang mengalami komplikasi. Pengamatan ini mengingatkan ahli bedah untuk
menghindari cedera pada duktus toraks dan untuk melakukan ligasi atau klip pada setiap
aliran limfatik yang divisualisasikan atau potensial di daerah duktus toraks. Hal ini dapat
dilakukan dengan relatif mudah jika bidang operasi dijaga agar tidak ada darah ketika
membedah di area leher ini. Selain itu, segera setelah pembedahan daerah ini selesai, dan
sekali lagi sebelum menutup luka, daerah tersebut harus diamati selama 20 atau 30 detik
sementara ahli anestesi meningkatkan tekanan intrathoracic; bahkan kebocoran chyle
yang terkecil pun harus diperhatikan sampai benar-benar terkontrol. Penjepitan dan
pengikatan yang sembarangan mungkin sulit dan kadang-kadang kontraproduktif karena
kerapuhan pembuluh limfatik dan jaringan lemak di sekitarnya. Hemoclips sangat ideal
untuk mengontrol sumber kebocoran yang divisualisasikan dengan jelas; jika tidak, lebih
baik menggunakan pengikat jahitan dengan bahan yang lentur, seperti sutra 5-0, diikatkan
di atas sepotong spons hemostatik untuk menghindari robekan.
Terlepas dari upaya terbaik ahli bedah untuk menghindarinya, fistula chylous
pasca operasi terjadi setelah 1% hingga 2% pembedahan leher. Penatalaksanaan
komplikasi ini tergantung pada waktu terjadinya kebocoran, jumlah drainase chyle dalam
periode 24 jam, dan kemampuan dokter untuk mencegah akumulasi chyle di bawah flap
SKN. Ketika output harian chyle melebihi 600 mL, terutama ketika fistula chyle menjadi
terlihat segera setelah pembedahan, manajemen luka tertutup konservatif kemungkinan
tidak akan berhasil. Pada pasien tersebut, eksplorasi bedah dini lebih dianjurkan sebelum
jaringan yang terkena chyle menjadi sangat meradang dan sebelum bahan fibrinous yang
melapisi jaringan ini menjadi melekat, sehingga mengganggu dan membahayakan
struktur-struktur penting, seperti saraf frenikus dan vagus.
Fistula chylous yang menjadi terlihat jelas hanya setelah pemberian makanan
enteral dilanjutkan, dan terutama yang mengalirkan kurang dari 600 mL chyle per hari,
pada awalnya dikelola secara konservatif dengan drainase luka tertutup, balutan tekanan,
dan dukungan nutrisi rendah lemak. Pemberian makanan parenteral melalui saluran
sentral dapat mengurangi output chylous lebih lanjut dan dapat dipertimbangkan untuk
output yang banyak atau fistula yang tidak dapat diatasi.

Edema Wajah / Serebral

RND bilateral sinkron, di mana kedua IJV diligasi, dapat mengakibatkan perkembangan
edema wajah dan/atau serebral. Edema wajah, yang kadang-kadang mungkin sangat
parah, tampaknya disebabkan oleh drainase vena yang tidak adekuat, yang biasanya dapat
teratasi sampai batas yang bervariasi seiring dengan berjalannya waktu ketika sirkulasi
kolateral terbentuk. Edema wajah tampaknya lebih sering terjadi dan lebih parah pada
pasien yang telah menjalani penyinaran sebelumnya pada kepala dan leher dan pada
pasien yang reseksinya mencakup segmen besar dinding faring lateral dan posterior.
Edema wajah yang masif dapat dicegah dengan mempertahankan setidaknya satu vena
jugularis eksternal setiap kali RND bilateral diantisipasi. Jugularis eksternal biasanya
dipisahkan dari tumor di leher oleh SCM dan dapat dibedah bebas di antara ujung vena
parotis dan subklavia.
Perkembangan edema serebral mungkin merupakan akar dari gangguan fungsi
neurologis dan bahkan keadaan koma yang mungkin terjadi setelah RND bilateral. Ligasi
IJV menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial.107,108 Telah ditunjukkan secara
eksperimental bahwa peningkatan tekanan vena serebral yang terjadi sebagai akibat dari
pengikatan kedua IJV pada anjing dikaitkan dengan sekresi hormon antidiuretik yang
tidak tepat.109 Kemudian dapat berspekulasi bahwa ekspansi cairan ekstraseluler yang
dihasilkan dan hiponatremia dilusional memperburuk edema serebral dan membentuk
lingkaran setan. Dalam praktiknya, pengamatan ini menjadi pertimbangan bagi ahli bedah
dan ahli anestesi untuk mengurangi pemberian cairan selama dan setelah RND
bilateral.110 Selain itu, manajemen cairan dan elektrolit perioperatif pada pasien ini tidak
boleh dipandu semata-mata oleh output urin mereka melainkan oleh pemantauan tekanan
vena sentral, curah jantung, dan osmolaritas serum dan urin.

Kebutaan
Kehilangan penglihatan setelah diseksi leher bilateral adalah komplikasi yang jarang
terjadi tetapi merupakan komplikasi yang sangat buruk. Sampai saat ini, lima kasus telah
dilaporkan dalam literatur.111 Dalam satu laporan, pemeriksaan histologis menunjukkan
infark saraf optik intraorbital, yang menunjukkan hipotensi intraoperatif dan distensi vena
yang parah sebagai faktor etiologi yang memungkinkan.66

Pecahnya Arteri Karotis

Komplikasi yang paling ditakuti dan komplikasi mematikan yang paling umum terjadi
setelah pembedahan leher adalah keterpaparan dan pecahnya arteri karotis, dan setiap
upaya harus dilakukan untuk mencegah hal ini. Jika sayatan SKN telah dirancang dengan
benar, jarang sekali arteri karotis terpapar tanpa adanya fistula saliva. Pembentukan
fistula dan kerusakan flap lebih mungkin terjadi dengan adanya malnutrisi, diabetes,
infeksi, dan RT sebelumnya, yang mengganggu kapasitas penyembuhan dan
membahayakan suplai vaskular. Menghadapi salah satu faktor risiko ini, ahli bedah harus
menggunakan teknik bedah tanpa cacat dalam penutupan defek pada mulut dan faring.
Penggunaan flap vaskularisasi bebas dan bertangkai, yang menggunakan SKN untuk
penutupan defek mukosa, telah membuat hampir usang penggunaan tindakan "protektif"
seperti cangkok dermal, flap otot levator scapulae, dan faringostomi terkontrol.
Penatalaksanaan arteri karotis yang terpapar tergantung pada kemungkinan ruptur
berdasarkan panjang segmen yang terpapar, kondisi jaringan di sekitarnya, dan ukuran
fistula orofaringokutan. Defek kutaneus yang besar atau fistula output yang besar dan
besar pada pasien yang sebelumnya diiradiasi tidak mungkin sembuh dengan tujuan
sekunder pada waktu yang tepat. Kemungkinan pecahnya arteri karotis pada pasien-
pasien ini sangat tinggi; oleh karena itu sebuah upaya harus dilakukan untuk
memperbaiki defek dan untuk menutupi arteri karotis dengan menggunakan jaringan
yang tervaskularisasi dengan baik sebelum pembuluh darah rusak secara ireversibel.
Setiap kali arteri karotis terpapar, disarankan untuk melakukan "tindakan pencegahan
karotis", yang meliputi tersedianya darah yang kompatibel, menyimpan instrumen bedah
yang sesuai di samping tempat tidur, dan memperingatkan dan menginstruksikan personel
perawat dan staf rumah tentang kemungkinan pecahnya karotis, lokasi potensi pecah, dan
langkah-langkah yang harus diambil jika terjadi perdarahan.
Bila terjadi ruptur arteri karotis, biasanya pendarahan dapat dihentikan dengan
tekanan manual, sementara darah dan cairan diberikan untuk memulihkan dan
mempertahankan tekanan darah pasien; baru kemudian pasien dibawa ke ruang operasi.
Upaya untuk memperbaiki area ruptur adalah sia-sia. Pemasangan kateter Fogarty
melalui area ruptur sangat membantu untuk mengendalikan perdarahan sementara,
sementara arteri diekspos dan diikat secara proksimal dan distal ke area ruptur.

DISEKSI LEHER SETELAH PENGOBATAN DENGAN KEMORADIASI

Salah satu pilihan pengobatan untuk SCC lokal atau regional lanjutan pada kepala dan
leher adalah CRT. Metode pengobatan ini memungkinkan untuk mempertahankan satu
atau lebih organ aerodigestif bagian atas dengan tingkat kontrol lokal dan regional yang
sebanding atau bahkan lebih baik dibandingkan dengan radiasi saja.112-114 Setelah
pengobatan dengan CRT, leher sulit untuk dievaluasi, baik secara klinis maupun dengan
menggunakan teknik pencitraan. Karena agen kemoterapi yang lebih baru dan lebih
efektif dikembangkan, dan karena alat diagnostik ditingkatkan dan inovasi lebih lanjut
dibuat dalam cara RT diberikan, penilaian konstan dari pendekatan yang
direkomendasikan untuk mengevaluasi dan merawat leher setelah CRT diperlukan.
Pendekatan penilaian saat ini bergantung pada tahap tumor awal dan penilaian klinis dan
pencitraan sebelum dan sesudah perawatan.
Ketika kontrol penyakit di lokasi primer gagal setelah CRT, tanpa bukti
keterlibatan nodal, diseksi leher harus dipertimbangkan jika area primer akan
dipertahankan melalui pembedahan. Diseksi leher penyelamatan diperlukan ketika
penyakit nodal terbukti setelah CRT. Pembedahan leher penyelamatan dapat
dikategorikan lebih lanjut sebagai prosedur penyelamatan awal, ketika penyakit berlanjut
setelah CRT, atau pembedahan leher penyelamatan akhir, ketika rekurensi leher tertunda.
Penyakit berulang yang tertunda di leher setelah CRT memiliki prognosis yang lebih
buruk daripada diseksi leher yang dilakukan untuk penyakit yang persisten.115 Penilaian
respons regional terhadap CRT dilakukan sekitar 12 minggu setelah selesainya
pengobatan dan didasarkan pada teknik pencitraan PET/CT; namun, jika penyakit
progresif terbukti secara klinis sebelum waktu ini, intervensi bedah dapat
diindikasikan.78,116-118
Untuk pasien dengan penyakit nodal stadium N0 atau N1 yang memiliki respons
lengkap setelah penyinaran saja atau setelah CRT, diseksi leher hanya diindikasikan jika
penyakit regional yang persisten terlihat jelas.78,117,119-122 Meskipun pada awalnya
kontroversi untuk melakukan diseksi leher untuk pasien dengan penyakit nodal stadium
N2 atau N3 yang mencapai respons lengkap setelah CRT, literatur yang lebih dominan
sekarang lebih menyukai strategi ini.123,124 Jika diseksi leher diperlukan, tipe selektif
sering kali tepat.77-79,85,119,125 Keuntungan utama menghindari diseksi leher dalam
kondisi seperti itu adalah menghindari potensi morbiditas.104,126,127

DISEKSI LEHER DI ERA PEMBEDAHAN TRANSORAL

Dengan kemajuan teknologi, saat ini terdapat indikasi yang diperluas untuk reseksi
karsinoma aerodigestif bagian atas melalui pendekatan akses minimal. Bedah robotik
transoral (Transoral robotic surgery (TORS)) dan bedah mikro laser transoral (transoral
laser microsurgery (TLM)) merupakan bagian integral dari pelatihan di banyak program
residensi. Teknik-teknik ini dan teknik lainnya memungkinkan ahli bedah untuk
mengangkat tumor primer tanpa melakukan sayatan di leher. Untuk alasan ini, pertanyaan
tentang melakukan diseksi leher elektif lebih penting. Namun demikian, prinsip-prinsip
yang sama yang memandu manajemen leher dalam kasus operasi ekstirpasi transervikal
tumor primer harus diikuti berdasarkan pola drainase limfatik tumor primer.
Kemungkinan metastasis okultisme di setiap tingkat leher juga tergantung pada histologi,
penanda biologis, dan fitur genetik tumor primer. Meskipun kelenjar getah bening
retrofarfngeal yang mengalirkan kanker orofaringeal dapat dihilangkan dengan TORS,
pembedahan kelenjar getah bening tingkat II, III, dan IV menggunakan sayatan servikalis
sesuai untuk sebagian besar pasien dengan cN0. Pembersihan kelenjar getah bening
retrofaringeal lateral dapat dilakukan melalui pendekatan serviks juga setelah
menyelesaikan diseksi leher tingkat II hingga IV dengan mendekati daerah medial ke
selubung karotis dengan retraksi perut posterior otot digastrik dan saraf hipoglosus secara
superior. Kadang-kadang, perut posterior mungkin harus dibagi untuk memfasilitasi
akses. Nodus terletak di bantalan lemak di belakang dinding faring posterior anterior ke
fasia prevertebral.
Teknik. Insisi optimal untuk diseksi leher posterolateral adalah salah satu yang
memungkinkan pemaparan sepanjang nuchal ridge ke oksiput dan segitiga posterior dan
pemaparan kelompok kelenjar getah bening jugularis atas, tengah, dan bawah; ini
biasanya dapat dilakukan dengan pola lazy-S atau kombinasi pola tongkat hoki dengan
perpanjangan horizontal dari sisi atasnya di sepanjang punggungan nuchal. Pasien harus
ditempatkan pada posisi dekubitus lateral untuk memungkinkan eksposur yang memadai
dari kulit kepala posterior dan oksiput. Pada pasien dengan lesi kulit kepala posterior
garis tengah, prosedur harus mencakup kelompok nodal di kedua sisi leher. Dalam situasi
terakhir ini, pasien harus ditempatkan dalam posisi tengkurap untuk memungkinkan
akses ke kedua sisi; Flap SKN diangkat pada bidang subplatysmal di anterior dan bidang
subdermal di posterior. Nodus auricular posterior dan suboksipital diangkat setelah
menginsisi SKN di sepanjang nuchal ridge dan menaikkan flap pada bidang dermal.
Kemudian jaringan subkutan yang menutupi nuchal ridge dan otot trapezius atas
diangkat; ini penting karena kelenjar getah bening di daerah ini seringkali terletak sangat
dangkal di jaringan lunak tepat di bawah SKN. Selain itu, diseksi harus dilakukan sampai
ke fasia yang mendasari otot leher bagian atas yang menempel pada nuchal ridge dan
oksiput untuk memastikan pengangkatan kelenjar getah bening di sepanjang bidang ini.
Selanjutnya, bagian atas otot trapezius yang menempel pada dasar tengkorak harus dibagi
untuk memungkinkan paparan kelenjar suboksipital yang terletak pada bidang yang lebih
dalam; simpul-simpul ini biasanya terletak di sepanjang arteri oksipital karena mengalir
secara lateral di sepanjang dasar tengkorak. Setelah menyelesaikan bagian diseksi ini,
segitiga posterior dibersihkan dengan cara yang telah dijelaskan untuk RND yang
dimodifikasi. SAN secara rutin diidentifikasi dan dipertahankan, kecuali ada perluasan
tumor langsung ke jaringan lunak yang mengelilinginya. Teknik untuk menemukan dan
mempertahankan SAN telah dijelaskan. Sisa dari prosedur melibatkan mobilisasi isi
fibrofatty dari segitiga anterior, sehingga menghilangkan kelompok kelenjar getah bening
jugularis atas, tengah, dan bawah. Teknik untuk prosedur ini telah dijelaskan.

Diseksi Leher Selektif untuk Kanker Struktur Garis Tengah Leher Bawah Anterior
Definisi dan Rasional . Prosedur pilihan adalah SND level VI, sering disebut diseksi leher
anterior atau diseksi kompartemen sentral (Gbr. 118.15). Prosedur ini paling sering
diindikasikan, dengan atau tanpa diseksi tingkat leher lainnya, untuk kanker tiroid, kanker
laring glotis dan subglotis stadium lanjut, kanker sinus piriform stadium lanjut, dan
kanker esofagus/trakea serviks. Ini mengacu pada pengangkatan kelenjar getah bening di
dalam kompartemen sentral leher, termasuk kelenjar paratrakeal, prekrikoid ( delphian ),
dan peritiroid, dan kelenjar yang terletak di sepanjang saraf laring rekuren. Batas atas
diseksi adalah badan tulang hyoid, dan batas bawah adalah lekukan suprasternal; batas
lateral ditentukan oleh batas medial selubung karotis (CCA). Diseksi leher ini tidak
memiliki kontralateral, dan mengasumsikan bahwa kelenjar getah bening diangkat di
kedua sisi trakea. Dalam kasus metastasis yang meluas di bawah level takik suprasternal,
diseksi nodus mediastinum superior dapat diindikasikan, dalam hal ini prosedur
ditetapkan sebagai SND level VI (nodus mediastinum superior) atau diseksi level VII
opsional. Paparan daerah terakhir ini mungkin memerlukan pengangkatan manubrium
dan mungkin satu atau kedua kepala sternum klavikula.
Dalam kasus kanker tiroid di mana ada bukti metastasis nodal ke level V, prosedur
pilihan meliputi nodus jugularis, serta nodus segitiga posterior, dan ditetapkan sebagai
SND level II hingga V dan VI.
Pada pasien dengan lesi laring dan hipofaring unilateral, diseksi level VI mungkin
terbatas pada satu sisi kompartemen, asalkan tidak ada bukti metastasis nodal yang
melibatkan sisi kontralateral. Dengan cara ini morbiditas gangguan suplai darah ke
kelenjar paratiroid atau penanaman kembali dapat dihindari.

Teknik . Jika diseksi kompartemen leher lateral dan posterior diindikasikan, prosedur ini
dilakukan terlebih dahulu. Kemudian, otot tali dibagi di dekat perlekatan di tulang dada,
atau dimobilisasi dan ditarik ke samping. Arteri karotis berkerangka di sepanjang batas
medialnya sejauh superior dari arteri tiroid superior (Gbr. 118.16A). Lobus ipsilateral
kelenjar tiroid dimobilisasi sepanjang batas lateralnya dengan membagi fasia dan suplai
arteri dan vena (lihat Gambar 118.16B). Saraf laringeal rekuren diidentifikasi secara
inferior karena berjalan di sepanjang alur trakeoesofagus. Jika laring diangkat,
perlindungan saraf tidak diperlukan. Isi fibrofatty dari masing-masing sisi kompartemen
anterior kemudian dapat dihilangkan dengan memotong semua jaringan areolar longgar
yang terletak di antara arteri karotis secara lateral dan trakea secara medial (lihat Gambar
118.16C); lobus tiroid juga diangkat sebagai bagian dari reseksi en bloc ini (lihat Gambar
118.16D). Kelenjar paratiroid harus diidentifikasi dan ditanam kembali ke dalam SCM.
Jika perlu untuk menghapus seluruh jaringan bantalan nodus dari seluruh kompartemen
anterior, prosedur ini diselesaikan di sisi kontralateral trakea. Oleh karena itu dilakukan
tiroidektomi total dan semua kelenjar paratiroid ditanam kembali. Diseksi dilakukan
secara superior sejauh tulang hyoid dan inferior sejauh takik suprasternal. Jika penyakit
nodul terlihat jelas di ujung bawah trakea, pembersihan mediastinum superior yang lebih
menyeluruh dapat dicapai dengan membelah sternum atau membuang manubrium dan
satu atau lebih kepala klavikula.
Jika prosedur ini dilakukan untuk keganasan tiroid, otot pengikat akan
dipertahankan, kecuali pengangkatannya diindikasikan karena invasi langsung oleh tumor
primer. Setelah tiroidektomi selesai dan saraf laring rekuren, serta kelenjar paratiroid,
telah diidentifikasi, isi fibrofatty dari selokan paratrakeal dikupas dari struktur di
bawahnya, bersama dengan jaringan lunak pretrakeal, sampai ke tingkat takik
suprasternal. Selain itu, node delphian yang terletak di atas batas atas isthmus tiroid
dihilangkan secara terpisah dan disertakan dengan spesimen.

Diseksi Leher yang Diperpanjang

Salah satu diseksi leher yang dijelaskan sebelumnya dapat diperluas untuk
menghilangkan kelompok kelenjar getah bening atau struktur vaskular, saraf, atau otot
yang tidak secara rutin diangkat dalam diseksi leher. Diseksi leher dapat diperluas untuk
menghilangkan kelenjar getah bening retropharyngeal pada satu atau kedua sisi ketika
tumor primer berasal dari dinding faring. Ballantyne49 menemukan 44% kejadian
keterlibatan kelenjar retropharyngeal pada sekelompok pasien dengan karsinoma dinding
faring yang dirawat dengan pembedahan. Tumor dari dasar lidah, tonsil, langit-langit
lunak, dan trigonum retromolar juga dapat menyebar ke kelenjar getah bening ini, ketika
melibatkan dinding lateral atau posterior orofaring. Pengangkatan tumor metastatik yang
adekuat di leher dapat menentukan kebutuhan untuk memperpanjang diseksi leher untuk
mereseksi struktur seperti saraf hipoglosal, otot levator skapula, atau arteri karotis.
Kontroversi masih ada tentang manfaat reseksi umum atau ICA (Gambar 118.17).
Beberapa ahli bedah percaya bahwa reseksi arteri ini tidak dibenarkan pada pasien
dengan SCC pada saluran aerodigestif bagian atas, tidak hanya karena morbiditas yang
terkait, tetapi juga karena prognosis pasien dengan penyakit di leher cukup luas untuk
menjamin reseksi tersebut. suram.50 Misalnya, Moore dan Baker51 mengamati tingkat
kematian 30% dan tingkat komplikasi serebral 45% di antara pasien yang menjalani ligasi
karotis; perlu dicatat bahwa angka-angka ini termasuk ligasi elektif dan darurat. Dalam
sebuah penelitian terhadap 28 pasien yang memiliki tumor yang dieksisi secara kasar
dengan "mengupas" mereka dari arteri karotis, Kennedy dan rekannya52 menemukan
bahwa hanya 18% yang mengalami kekambuhan di leher tanpa metastasis jauh;
pengamatan ini mengarahkan penulis untuk menyatakan bahwa hanya kelompok kecil
pasien ini yang mendapat manfaat dari reseksi karotis. Paryani, Goffinet, dan Fee53
melaporkan hasil yang menggembirakan untuk pasien dengan metastasis serviks besar
yang melekat pada arteri karotis yang dirawat dengan reseksi tumor dan dengan
menggunakan jahitan biji yodium intraoperatif sebagai implan jahitan di atas arteri
karotis yang tersisa. Kontrol tumor diperoleh di leher pada 77% pasien, walaupun hanya
15% dari mereka yang hidup dan bebas penyakit setelah 1 tahun. Beberapa ahli bedah
menganjurkan reseksi arteri umum atau ICA ketika tingkat penyakit menentukannya;
mereka percaya bahwa metode saat ini untuk menilai kecukupan sirkulasi serebral
berdasarkan sistem karotis kontralateral memungkinkan pemilihan pasien pra operasi
yang lebih baik.55–57 Keyakinan ini, ditambah dengan teknik yang lebih baik untuk
rekonstruksi vaskular dan jaringan lunak, telah memungkinkan untuk reseksi arteri
karotis dengan morbiditas yang dapat diterima. McCready dkk58 melaporkan
pengamatan mereka pada 16 pasien yang menjalani reseksi arteri karotis untuk
penatalaksanaan karsinoma kepala dan leher stadium lanjut. Hanya dua pasien (12%)
yang mengalami komplikasi serebrovaskular pasca operasi, dan tujuh pasien (45%) bebas
dari penyakit dalam 1 tahun. Yang lain telah melaporkan hasil yang serupa. Pasien
dengan keterlibatan langsung dari dinding karotis yang pemeriksaan pra operasinya
menunjukkan intoleransi terhadap ligasi karotis harus menjalani reseksi dan rekonstruksi
karotis. Cangkok vena safena lebih disukai daripada cangkok prostetik untuk
rekonstruksi, dan jika SKN telah banyak diiradiasi, atau jika sebagian dari SKN di atas
karotis direseksi, flap miokutan harus digunakan untuk menutupi cangkok.
Jika reseksi arteri karotis dipertimbangkan sebelum operasi, oklusi balon
endovaskular dari ICA dengan penilaian fisiologis akan sangat memprediksi potensi
stroke dan kebutuhan untuk revaskularisasi.61,62 Dalam kasus ini, dilakukan angiogram
dan balon intravaskular ditempatkan di ICA. Pasien diheparinisasi dan balon
dikembangkan untuk menutup ICA. Kateter kedua pada arteri karotis kontralateral
digunakan untuk angiogram intrakranial untuk menilai patensi aliran kolateral melalui
lingkaran Willis ke hemisfer dalam bahaya. Demonstrasi aliran crossover yang sangat
baik melintasi lingkaran paten Willis, bersama dengan pengisian vena simetris secara
bilateral, dikaitkan dengan risiko stroke yang lebih rendah, meskipun hal ini tidak
sepenuhnya dapat diprediksi. Oleh karena itu adalah bijaksana untuk melakukan tes
oklusi, yang melibatkan penghentian aliran darah selama 30 menit, induksi hipotensi, dan
observasi klinis pasien. Sebagai alternatif, studi aliran darah serebral fungsional —
seperti xenon intraarterial, pemindaian computed tomography (CT) inhalasi xenon, atau
pemindaian CT (SPECT) emisi foton tunggal — dapat dilakukan untuk menilai aliran
darah serebral fungsional ke belahan otak dalam bahaya. Jika studi menunjukkan bahwa
pasien tidak akan mentolerir pengorbanan ICA, pertimbangan harus diberikan pada
pembedahan yang dirancang untuk menyelamatkan ICA, atau prosedur revaskularisasi
harus digunakan.
Prosedur revaskularisasi mungkin berada di dalam dasar reseksi tumor jika ujung
proksimal dan distal arteri karotis dan ICA tetap ada. Cangkok buatan dapat digunakan,
sebagai lawan dari cangkok interposisi vena safena, tergantung pada RT sebelumnya atau
masa depan dan potensi infeksi luka. Prosedur revaskularisasi ICA terus dipraktikkan
dalam kasus bedah saraf tertentu, terutama pada mereka yang melibatkan pencangkokan
bypass ekstrakranial ke intrakranial, dengan hasil yang baik terlihat di pusat-pusat
tertentu.
 Pasien dengan penyakit ateromatosa yang signifikan menimbulkan dilema yang
menarik sehubungan dengan pembedahan serviks yang direncanakan. Riwayat gejala
emboli akan meningkatkan risiko stroke dengan manipulasi pembuluh karotis saat
operasi. Jika penyelamatan karotid direncanakan sebagai bagian dari prosedur, stenting
pra operasi harus dipertimbangkan sebelum diseksi serviks, atau endarterektomi harus
dilakukan pada saat pembedahan, jika anatomi memungkinkan. Penyakit bifurkasi karotis
asimtomatik harus dikelola dengan manipulasi intraoperatif yang hati-hati, dengan
pelestarian pembuluh darah yang ditentukan oleh harapan pembedahan.

HASIL DISEKSI LEHER

Diseksi Leher Radikal
Jelas, hasil terbaik yang dilaporkan untuk pasien yang menjalani RND adalah mereka
yang keberadaan penyakit metastasis positif secara histologis tidak terbukti. Dalam
skenario ini, 3% sampai 7% pasien akan mengalami kekambuhan penyakit di leher
ipsilateral63; namun, RND tidak lagi diindikasikan untuk pasien dengan penyakit nodul-
negatif (N0) secara klinis. Ketika RND digunakan sebagai prosedur terapeutik, tingkat
kontrol regional berada dalam kisaran. Sekali lagi, RND tidak lagi diindikasikan untuk
pasien yang penyakit kelenjar getah beningnya tidak meluas ke struktur nonlimfatik di
sekitarnya. Oleh karena itu, analisis hasil yang tepat harus melibatkan pertimbangan
beberapa faktor yang terkait dengan tingkat keterlibatan ekstranodal dan apakah tumor
primer tetap terkendali.
Kehadiran ECS merupakan faktor prognostik penting sehubungan dengan
kekambuhan di leher setelah diseksi leher.64,65 Selain itu, tingkat keterlibatan
ekstrakapsular juga penting. Sebagai contoh, Carter dan rekan50 melaporkan tingkat
kekambuhan 44% untuk ECS makroskopik versus tingkat 25% untuk ECS mikroskopis.
Selain itu, jumlah kelenjar getah bening yang terkena tumor juga ditemukan berkorelasi
dengan tingkat kekambuhan. Pasien dengan empat atau lebih kelenjar getah bening yang
terlibat memiliki kelangsungan hidup 4 tahun yang jauh lebih buruk daripada pasien
dengan hanya satu kelenjar getah bening yang terlibat.66 Strong67 juga melaporkan
bahwa tingkat keterlibatan kelenjar getah bening memiliki kepentingan prognostik,
mengamati tingkat kekambuhan di leher sebesar 36,5% pada pasien dengan simpul positif
dalam satu tingkat versus 71% pada pasien dengan simpul positif dalam berbagai
tingkatan. Ingat bahwa penggunaan adjuvant RT dianggap paling banyak untuk
meningkatkan tingkat kontrol di leher setelah diseksi leher.

Diseksi Leher Radikal Modifikasi

Tingkat kekambuhan di leher setelah RND dimodifikasi tergantung pada jumlah penyakit
yang diterapkan prosedur. Ketika digunakan sebagai prosedur elektif untuk pasien dengan
penyakit nodul-negatif klinis, yang tidak lagi direkomendasikan, tingkat kekambuhan
bervariasi antara 4% dan 7%; namun, ketika prosedur ini digunakan secara terapeutik
untuk pasien dengan penyakit nodus positif secara klinis, tingkat kekambuhan pada leher
yang dibedah bervariasi antara 0% dan 20%. Dalam beberapa laporan ini, radiasi pra
operasi atau pasca operasi juga digunakan. Hasil ini menunjukkan bahwa pada pasien
tertentu, RND yang dimodifikasi merupakan alternatif yang menarik untuk RND.

Diseksi Leher Selektif

Sejumlah penelitian sekarang mendukung keefektifan SND untuk mengendalikan
metastasis regional yang terkait dengan karsinoma saluran aerodigestif bagian atas.
Untuk diseksi leher supraomohyoid (SND level I hingga III), Byers16 melaporkan tingkat
kekambuhan regional sebesar 5,8% untuk 154 pasien dengan penyakit node-negatif
patologis, 24 di antaranya menerima RT pasca operasi. Tingkat pengendalian penyakit
regional untuk 80 pasien dengan penyakit nodal positif patologis adalah 15%; 62 dari
pasien ini memiliki beberapa node positif, dan 61% memiliki RT pasca operasi. Dalam
tinjauan selanjutnya dari pengalaman MD Anderson, Medina dan Byers56 menemukan
tingkat kekambuhan menjadi 5% di antara pasien dengan penyakit node-negatif
patologis, 10% ketika metastasis nodal tunggal tanpa ECS ditemukan, dan 24% ketika
beberapa node positif atau ECS ditemukan. RT pasca operasi menurunkan tingkat
kekambuhan menjadi 15% pada kelompok dengan keterlibatan beberapa node atau ECS.
Untuk pasien yang menjalani diseksi leher lateral (SND, level II hingga IV), Byers16
melaporkan tingkat kekambuhan regional sebesar 3,9% di antara 256 pasien dengan
penyakit node-negatif patologis, 126 di antaranya menerima RT pasca operasi. Di antara
41 pasien dengan penyakit nodal positif patologis, 37 di antaranya memiliki RT pasca
operasi, 7,3% mengalami kekambuhan regional.
Data yang menunjukkan tingkat kekambuhan regional yang relatif rendah untuk
pasien dengan penyakit leher nodus negatif klinis mendukung efektivitas prosedur SND
untuk pasien dengan karsinoma saluran aerodigestif atas. Yang lebih kontroversial adalah
apakah prosedur ini efektif untuk pasien dengan penyakit nodus positif. Pellitteri dan
rekan 69 menemukan tingkat kekambuhan regional untuk pasien dengan penyakit nodal
patologis positif menjadi 11,1% di antara 27 pasien yang menjalani diseksi leher
supraomohyoid dan 4,8% di antara 21 pasien yang memiliki diseksi leher lateral. Hasil
ini, bersama dengan yang dilaporkan oleh Byers16 dan Medina dan Byers ,56
menunjukkan bahwa SND layak untuk subset pasien dengan penyakit nodal positif. RT
pasca operasi direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit nodal multipel atau ECS.
Baru-baru ini, kemanjuran SND untuk penyakit leher yang positif secara klinis telah
dibuktikan oleh orang lain.70-72 Pada tahun 2002, Andersen dan rekan73 melaporkan
tinjauan retrospektif multi-institusional selama 10 tahun dari kumpulan data dari 106
yang sebelumnya tidak diobati secara klinis dan patologis. pasien node-positif yang
menjalani 129 SND dan diikuti selama minimal 2 tahun atau sampai pasien meninggal.
Secara keseluruhan, sembilan pasien mengalami kekambuhan penyakit di leher, dengan
tingkat kontrol regional sebesar 94,3%, dan enam dari kekambuhan ini terjadi di area
leher yang telah dibedah selama SND. Para penulis menyimpulkan bahwa hasil ini
mendukung penggunaan SND pada pasien terpilih dengan metastasis nodal yang positif
secara klinis dari SCC kepala dan leher. Tingkat kontrol regional sebanding dengan yang
dicapai dengan RND radikal dan dimodifikasi dapat dicapai pada pasien yang dipilih
dengan tepat. Keuntungan utama penggunaan SND adalah waktu pembedahan
dipersingkat dan morbiditas menurun, terutama berkaitan dengan disfungsi bahu.
Di antara pasien yang sebelumnya dirawat dengan RT atau jenis operasi leher lainnya,
tren awalnya adalah melakukan diseksi leher yang mencakup kelima level leher saat
operasi penyelamatan memungkinkan; namun, data sekarang mendukung penggunaan
SND sebagai bagian dari pengobatan yang direncanakan untuk pasien dengan penyakit
leher besar yang tumor primer dan nodul regionalnya awalnya diobati dengan RT definitif
atau kemoradiasi.74,75 Nigauri dan lainnya76 gagal menemukan bukti adanya skip
metastasis di luar tingkat II dan III di antara 217 pasien dengan SCC orofaring yang
dirawat dengan RT. Penulis ini merekomendasikan SND untuk pasien dengan penyakit
N1, sedangkan RND atau RND yang dimodifikasi direkomendasikan untuk pasien
dengan penyakit N2 atau N3. Boyd dan rekan77 menganalisis 25 pasien dengan SCC
orofaring, nasofaring, hipofaring, dan laring supraglotis yang telah diobati dengan RT. Di
antara 28 leher yang dibedah (semua kecuali satu pasien memiliki penyakit N2 atau N3),
hanya satu yang memiliki tumor di luar tingkat II sampai IV. Atas dasar ini, SND
direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit di semua lokasi faring yang
membutuhkan penyelamatan atau operasi leher yang direncanakan setelah RT.
Kemanjuran kemoradiasi yang ditargetkan dan SND yang direncanakan untuk
mengendalikan penyakit nodal besar pada kanker leher lanjut telah dilaporkan oleh
Robbins dan rekan. 78 Selain itu, Clayman dan rekan 79 menggunakan SND setelah
kemoradioterapi untuk kanker orofaringeal pada pasien dengan penyakit nodal lanjut.
Dengan demikian SND memainkan peran yang lebih pasti dalam manajemen keseluruhan
pasien dengan penyakit nodul leher besar awal dengan kanker kepala dan leher yang telah
diobati dengan modalitas non- bedah.80,81

Diseksi Leher Superselektif

Diseksi leher superselektif (SSND) adalah prosedur di mana dilakukan pengangkatan
kompartemen kelenjar getah bening yang terbatas pada satu atau dua tingkat leher yang
berdekatan.78 Ketika SSND digunakan sebagai bagian dari pengobatan primer, penting
untuk menunjukkan bahwa adanya penyakit nodal positif yang ditemukan di dalam
spesimen diseksi leher pada saat operasi memerlukan perluasan diseksi, dan jika penyakit
nodal positif ditemukan setelah operasi, ini merupakan indikasi untuk RT adjuvant pasca
operasi. Penggunaan SSND yang paling umum adalah untuk menghilangkan penyakit
kelenjar getah bening yang terkait dengan kanker supraglotis. Dalam pengaturan ini,
pasien yang datang ke perawatan medis dengan penyakit nodul-negatif klinis yang, pada
akhirnya, direstorasi secara patologis jarang memiliki kelenjar getah bening positif di luar
sublevel IIA dan level III.70 ,82 –84 Sedangkan SSND mungkin memiliki peran di situs
mukosa lainnya , kurangnya data yang tersedia untuk mendukung penggunaannya. Selain
penerapannya sebagai bagian dari pengobatan primer, SSND mungkin memiliki peran
dalam pengobatan sisa penyakit setelah kemoradiasi yang terbatas pada satu tingkat.85-
88 Meskipun tidak ada penelitian prospektif untuk membandingkan SSND dengan
diseksi leher yang lebih luas setelah protokol pelestarian organ, secara intuitif,
pengurangan fibrosis, disfungsi bahu, dan kelainan bentuk leher mungkin diharapkan.

Biopsi Kelenjar Getah Bening Sentinel – Diseksi Leher Terpandu

Tambahan yang berpotensi kuat untuk perawatan bedah leher adalah biopsi kelenjar getah
bening sentinel (SLNB). Dipelopori oleh Morton dan lainnya89 untuk digunakan dalam
mendeteksi penyebaran limfatik dari melanoma kulit, teknik ini memanfaatkan prinsip
bahwa penyebaran limfatik teratur dan terjadi melalui kelenjar getah bening eselon
pertama atau kelenjar yang disebut kelenjar getah bening sentinel sedemikian rupa
sehingga tidak ada penyakit metastatik di node ini memprediksi kebebasan dari kanker di
sisa cekungan nodal. Pewarna biru dan koloid berlabel radioaktif yang disuntikkan pada
lokasi primer telah digunakan untuk mengidentifikasi nodus sentinel. Dengan injeksi
pewarna biru, simpul sentinel diidentifikasi secara visual sebagai simpul biru selama
operasi. Injeksi koloid radiolabel memberikan manfaat tambahan dari pemetaan
preoperatif node sentinel menggunakan gambar planar dari kamera gamma atau
pencitraan 3D dengan pemindaian SPECT; ini memungkinkan penempatan sayatan yang
optimal untuk biopsi nodus sentinel. Prosedur ini invasif minimal, dan memiliki kapasitas
untuk menentukan secara akurat leher okultisme klinis di sejumlah neoplasma yang
berbeda.90
Keakuratan prosedur biopsi nodus sentinel dalam stadium leher pasien dengan kanker
rongga mulut dini telah divalidasi dalam banyak studi institusi tunggal dan dalam uji
klinis di Eropa dan Amerika Serikat.91–97 Sementara dalam uji coba American College
of Surgeons Oncology Group, keakuratan biopsi nodus sentinel dinilai terhadap diseksi
leher yang dilakukan dalam operasi yang sama setelah selesai pengambilan nodus
sentinel. Ada banyak bukti dari uji coba SENT Eropa serta studi lembaga tunggal lainnya
untuk mendukung keamanan onkologis dari biopsi node sentinel yang digunakan sebagai
prosedur yang berdiri sendiri untuk menentukan stadium leher; di sini, hanya pasien yang
ditemukan memiliki metastasis di nodus sentinel yang menjalani diseksi leher, sedangkan
pasien dengan nodus sentinel negatif dapat menghindari diseksi leher. Keuntungan biopsi
nodus sentinel meliputi penurunan morbiditas dan kemampuan yang lebih besar untuk
mendeteksi drainase limfatik atipikal atau kontralateral. Pengkritik prosedur ini
menyebutkan kekhawatiran akan sedikit berkurangnya akurasi dasar mulut dibandingkan
dengan kanker lidah dan perlunya prosedur kedua penyelesaian diseksi leher pada pasien
dengan nodus sentinel positif karena, biasanya, nodus limfa sentinel paling baik dinilai
dengan pemotongan serial pada histopatologi bagian permanen daripada analisis bagian
beku intraoperatif. Meskipun tidak ada penelitian yang secara langsung membandingkan
manajemen yang dipandu biopsi nodus sentinel dengan diseksi leher elektif untuk pasien
dengan kanker rongga mulut dini dengan leher negatif secara klinis, hasil onkologis
dalam studi biopsi nodus sentinel tampak sebanding dengan diseksi leher elektif;
karenanya pendekatan biopsi node sentinel perlahan-lahan mendapatkan penerimaan di
Amerika Serikat.

SEQUELAE DARI DISEKSI LEHER

Gejala sisa yang paling menonjol yang diamati pada pasien yang menjalani RND terkait
dengan pengangkatan SAN. Denervasi yang dihasilkan dari otot trapezius, yang
merupakan salah satu penculik bahu yang paling penting, menyebabkan destabilisasi
skapula, dengan penurunan dan pelebaran progresif tulang ini di perbatasan vertebra yang
disebabkan oleh rotasi lateral dan anterior. Hilangnya fungsi trapezius menurunkan
kemampuan pasien untuk melakukan abduksi bahu di atas 30 derajat. Perubahan fisik ini
menghasilkan sindrom nyeri bahu yang diakui, kelemahan, dan kelainan bentuk korset
bahu yang umumnya terkait dengan RND.
Telah diperdebatkan apakah perbedaan besar ditemukan pada disfungsi bahu
pasca operasi setelah RND yang mempertahankan SAN. Menggunakan kuesioner pasien,
Schuller dkk 98 membandingkan simtomatologi dan kemampuan untuk kembali ke
pekerjaan pra operasi pasien yang menjalani RND atau RND yang dimodifikasi.
Meskipun mereka tidak menemukan perbedaan yang signifikan secara statistik antara
kedua kelompok, Stearns dan Shaheen99 dan lainnya, dengan menggunakan metode
serupa, menemukan bahwa mayoritas pasien yang menjalani prosedur hemat saraf tidak
mengalami nyeri pasca operasi atau disfungsi bahu.100,101
Baru-baru ini saja data objektif tentang disfungsi bahu setelah diseksi leher dikumpulkan
secara prospektif. Menggunakan pengamatan pra operasi dan pasca operasi gerakan bahu
oleh ahli bedah, yang menilai tingkat disfungsi bahu, Leipzig dan lain-lain102
mempelajari 109 pasien yang telah menjalani berbagai jenis pembedahan leher. Para
peneliti menyimpulkan bahwa semua jenis pembedahan leher dapat mengakibatkan
gangguan fungsi bahu. Mereka juga mencatat bahwa disfungsi terjadi lebih sering di
antara pasien yang SAN dibedah atau direseksi secara ekstensif.
Pada tahun 1985, Sobol dan lain-lain60 melakukan studi prospektif di mana langkah pra
operasi dan pasca operasi rentang gerak bahu dibandingkan. Selain itu, elektromiogram
pasca operasi (EMG) diperoleh pada beberapa pasien. Rentang gerak bahu lebih terjaga
pada pasien yang menjalani prosedur hemat saraf daripada mereka yang menjalani RND.
Selain itu, jenis prosedur hemat saraf ditemukan memiliki pengaruh terhadap tingkat
kecacatan bahu. Pasien yang telah menjalani RND yang dimodifikasi, di mana seluruh
panjang saraf dibedah, tidak memiliki perbedaan dramatis dalam rentang gerak bahu
dibandingkan dengan pasien yang menjalani RND 16 minggu setelah operasi. Pasien
yang menjalani diseksi leher supraomohyoid, di mana diseksi SAN kurang ekstensif,
tampil lebih baik secara signifikan (P > 0,05) daripada kelompok lain dalam hal rentang
gerak bahu dan temuan EMG untuk otot trapezius. Menariknya, 16 minggu setelah
operasi, kelainan EMG sedang hingga berat dicatat pada sebanyak 65% pasien yang SAN
dibedah sepanjang panjangnya (yaitu, RND yang dimodifikasi). Meskipun tidak
ditemukan kelainan berat pada kelompok yang menjalani diseksi leher supraomohyoid,
22% dari pasien ini menunjukkan kelainan sedang. Beberapa pasien dari masing-masing
kelompok melakukan studi ulang sekitar 1 tahun setelah operasi. Tidak seperti pasien
yang menjalani RND, pasien yang sarafnya terhindar menunjukkan bukti perbaikan pada
semua parameter yang diteliti.
Sebuah studi prospektif oleh Remmler dan lainnya103 mengungkapkan bahwa pasien
yang menjalani prosedur hemat saraf mengalami disfungsi SAN yang serius namun
bersifat sementara. Dalam penelitian ini, kekuatan pra operasi, pengukuran rentang gerak,
dan EMG otot trapezius dibandingkan dengan pengukuran pasca operasi yang diperoleh
pada 1, 3, 6, dan 12 bulan. Kelompok yang diteliti terdiri dari pasien yang menjalani
prosedur hemat saraf dan mereka yang sarafnya direseksi. Sebagian besar pasien dalam
kelompok hemat saraf mengalami diseksi leher supraomohyoid. Pasien yang menjalani
RND mengalami penurunan kekuatan otot trapezius yang besar pada EMG pada 1 bulan,
dan parameter ini tidak membaik seiring berjalannya waktu. Menariknya, pasien dalam
kelompok hemat saraf mengalami penurunan kekuatan otot trapezius yang kecil namun
signifikan dan bukti denervasi otot trapezius pada 1 dan 3 bulan, yang membaik dalam 12
bulan. Baru-baru ini, Kuntz dan Weymuller104 melaporkan penurunan skor kualitas
hidup di antara pasien setelah diseksi leher, dengan skor terburuk dikaitkan dengan RND
dan skor terbaik dengan SND.
Oleh karena itu, bukti menunjukkan bahwa bahkan prosedur yang melibatkan diseksi
minimal SAN dapat menyebabkan disfungsi bahu. Oleh karena itu, hanya tepat untuk
melakukan segala upaya untuk menghindari peregangan atau trauma yang tidak
semestinya pada saraf saat prosedur hemat saraf dilakukan. dilakukan. Selain itu, setiap
pasien yang menjalani diseksi leher harus ditanyai tentang fungsi bahu dan diperiksa oleh
terapis fisik sejak dini selama periode pasca operasi. Jika ada defisit terdeteksi, pasien
harus diberi konseling dan dilatih dengan benar untuk memastikan rehabilitasi bahu yang
tepat.

KOMPLIKASI DISEKSI LEHER

Selain berbagai komplikasi medis yang mungkin terjadi setelah prosedur pembedahan
apa pun di daerah kepala dan leher, sejumlah komplikasi pembedahan mungkin terkait
semata-mata atau sebagian dengan diseksi leher. Sebagai tindak lanjut dari seorang pasien
yang telah menjalani diseksi leher sebagai bagian dari perawatan bedah kanker daerah
kepala dan leher, beberapa komplikasi dapat timbul. Ketika diseksi leher dilakukan
setelah RT lebih dari 70 Gy, risiko komplikasi mungkin lebih tinggi.52 Penambahan
kemoterapi pada RT mungkin tidak meningkatkan tingkat komplikasi diseksi leher yang
dilakukan sebagai prosedur terisolasi tanpa kontaminasi dari saluran aerodigestif bagian
atas. .105

Kebocoran Udara
Sirkulasi udara melalui drain luka merupakan komplikasi umum yang biasanya ditemui
sehari setelah operasi. Titik masuk udara mungkin terletak di suatu tempat di sepanjang
sayatan SKN, meskipun jika saluran pembuangan dihubungkan ke pengisapan di ruang
operasi di dekat penyelesaian penutupan luka, kebocoran udara seperti itu biasanya akan
terlihat, dan dapat diperbaiki. . Titik masuk lain mungkin tidak terlihat sampai setelah
operasi, saat posisi leher berubah, atau saat pasien mulai bergerak. Contoh tipikal dari
situasi ini adalah saluran hisap yang tidak dipasang dengan benar yang bergeser dan
dengan demikian memperlihatkan satu atau lebih lubang pembuangan. Situasi serupa
sering terjadi ketika flap trapezius lateral digunakan bersamaan dengan diseksi leher;
gerakan sekecil apa pun dari bahu dapat menghasilkan kebocoran udara ke dalam luka
leher melalui cacat donor yang luas, bahkan setelah penyambungan tepi SKN yang
cermat ke jaringan di bawahnya dan penjahitan cangkok SKN yang telaten. Masalah ini
dapat dicegah dengan menggunakan gorden vinil berperekat yang dipasang di atas cacat
dan di sekitar SKN untuk menutup kemungkinan kebocoran udara, alih-alih
menggunakan guling kasa tradisional untuk melumpuhkan cangkok SKN.
Kebocoran udara dengan potensi konsekuensi yang lebih serius adalah yang
terjadi melalui hubungan antara luka leher dengan tempat trakeostomi atau melalui garis
jahitan mukosa. Pada pasien ini kemungkinan, selain udara, sekret yang terkontaminasi
diedarkan melalui luka. Oleh karena itu, identifikasi awal dari tempat kebocoran sangat
diperlukan, walaupun mungkin bukan tugas yang sederhana, dan memperbaikinya
mungkin memerlukan revisi penutupan luka di ruang operasi.

Berdarah
Perdarahan pasca operasi biasanya terjadi segera setelah operasi. Pendarahan eksternal
melalui sayatan, tanpa distorsi flap SKN, seringkali berasal dari pembuluh darah
subkutan. Pada sebagian besar pasien, hal ini dapat dikontrol dengan ligasi atau infiltrasi
jaringan sekitarnya dengan larutan anestesi yang mengandung epinefrin. Pembengkakan
atau pembengkakan flap SKN segera setelah operasi, dengan atau tanpa perdarahan
eksternal, harus dikaitkan dengan hematoma pada luka. Jika hematoma terdeteksi lebih
awal, "memerah susu" saluran pembuangan kadang-kadang dapat menyebabkan evakuasi
darah yang terakumulasi, dan masalahnya akan teratasi. Jika hal ini tidak segera
dilakukan, atau jika darah terakumulasi kembali dengan cepat, yang terbaik adalah
mengembalikan pasien ke ruang operasi, memeriksa luka dalam kondisi steril,
mengevakuasi hematoma, dan mengontrol perdarahan. Mencoba melakukan ini di ruang
pemulihan atau di samping tempat tidur tidak disarankan karena pencahayaan dan
peralatan bedah mungkin tidak memadai, dan kondisi steril mungkin genting. Kegagalan
untuk mengenali atau mengelola hematoma pasca operasi dengan benar dapat
mempengaruhi pasien untuk berkembangnya infeksi luka. Meskipun balutan tekanan
besar mungkin berguna untuk mengurangi edema pasca operasi, mereka tidak mencegah
hematoma, dan mereka juga dapat menunda pengenalan mereka.

Fistula Chylous
Dalam tinjauan terhadap 823 pembedahan leher yang dilakukan oleh ahli bedah di
Rumah Sakit Memorial di New York yang mencakup pengangkatan kelenjar getah bening
di tingkat IV, Spiro, Spiro, dan Strong68 menemukan bahwa 14 pasien (1,9%)
mengembangkan fistula chyle. Dalam penelitian ini dan lainnya , 106 kebocoran chylous
diidentifikasi dan tampaknya dikontrol secara intraoperatif pada sebagian besar pasien
yang mengalami komplikasi. Pengamatan ini mengingatkan ahli bedah untuk
menghindari cedera pada duktus toraks yang tepat dan untuk mengikat atau menjepit
anak sungai limfatik yang divisualisasikan atau potensial di area duktus toraks. Hal ini
dapat dicapai dengan relatif mudah jika bidang operasi dijaga agar tidak berdarah saat
membedah di area leher ini. Selain itu, segera setelah diseksi pada area ini selesai, dan
sekali lagi sebelum penutupan luka, area tersebut harus diamati selama 20 atau 30 detik
sementara ahli anestesi meningkatkan tekanan intratoraks; bahkan kebocoran chyle
terkecil pun harus diupayakan sampai benar-benar terkontrol. Penjepitan dan pengikatan
yang sembarangan mungkin sulit dan terkadang kontraproduktif karena kerapuhan
pembuluh limfatik dan jaringan lemak di sekitarnya. Hemoclips ideal untuk mengontrol
sumber kebocoran yang divisualisasikan dengan jelas; jika tidak, lebih baik
menggunakan pengikat jahitan dengan bahan yang lentur, seperti sutra 5-0, diikatkan
pada sepotong spons hemostatik untuk menghindari robekan.
Meskipun ahli bedah telah berusaha sebaik mungkin untuk menghindarinya, fistula
chylous pascaoperasi terjadi setelah 1% sampai 2% pembedahan leher. Penanganan
komplikasi ini bergantung pada waktu timbulnya kebocoran, jumlah drainase chyle dalam
periode 24 jam, dan kemampuan dokter untuk mencegah akumulasi chyle di bawah flap
SKN. Ketika output harian chyle melebihi 600 mL, terutama ketika fistula chyle menjadi
jelas segera setelah operasi, manajemen luka tertutup konservatif tidak mungkin berhasil.
Pada pasien tersebut, eksplorasi bedah awal lebih disukai sebelum jaringan yang terpapar
ke chyle menjadi sangat meradang dan sebelum bahan fibrinosa yang melapisi jaringan
ini menjadi melekat, sehingga mengaburkan dan membahayakan struktur penting, seperti
saraf phrenic dan vagus.
Fistula chylous yang menjadi jelas hanya setelah makan enteral dilanjutkan, dan terutama
yang mengalirkan kurang dari 600 mL chyle per hari, awalnya dikelola secara konservatif
dengan drainase luka tertutup, pembalut tekan, dan dukungan nutrisi rendah lemak.
Makanan parenteral melalui jalur sentral selanjutnya dapat mengurangi output chylous
dan dapat dipertimbangkan untuk fistula high-output atau keras.

Edema Wajah / Serebral

RND bilateral sinkron, di mana kedua IJV diikat, dapat menyebabkan perkembangan
edema wajah dan/atau serebral. Edema wajah, yang kadang-kadang bisa sangat parah,
tampaknya disebabkan oleh drainase vena yang tidak memadai, yang biasanya sembuh
dengan tingkat yang bervariasi seiring berjalannya waktu seiring terbentuknya sirkulasi
kolateral. Edema wajah tampaknya lebih umum dan lebih parah pada pasien yang
sebelumnya pernah mengalami radiasi pada kepala dan leher dan pada pasien yang
reseksinya mencakup segmen besar dinding faring lateral dan posterior. Edema wajah
masif dapat dicegah dengan mempertahankan setidaknya satu vena jugularis eksternal
setiap kali RND bilateral diantisipasi. Jugularis eksternal biasanya dipisahkan dari tumor
di leher oleh SCM dan dapat dibedah bebas antara ekor vena parotis dan subklavia.
Perkembangan edema serebral mungkin merupakan akar dari gangguan fungsi
neurologis dan bahkan koma yang mungkin terjadi setelah RND bilateral. Ligasi IJV
menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial.107,108 Telah ditunjukkan secara
eksperimental bahwa peningkatan tekanan vena serebral yang terjadi sebagai akibat dari
ligasi kedua IJV pada anjing dikaitkan dengan sekresi hormon antidiuretik yang tidak
tepat.109 Kemudian dapat berspekulasi bahwa mengakibatkan ekspansi cairan
ekstraseluler dan hiponatremia pengenceran memperburuk edema serebral dan
menciptakan lingkaran setan. Dalam prakteknya, pengamatan ini mendorong ahli bedah
dan ahli anestesi untuk membatasi pemberian cairan selama dan setelah RND bilateral.
Selain itu, pengelolaan cairan dan elektrolit perioperatif pada pasien ini tidak boleh hanya
dipandu oleh keluaran urin mereka melainkan oleh pemantauan. tekanan vena sentral,
curah jantung, dan serum dan osmolaritas urin.

Kebutaan
Kehilangan penglihatan setelah diseksi leher bilateral merupakan komplikasi yang jarang
terjadi namun merupakan bencana besar. Hingga saat ini, lima kasus telah dilaporkan
dalam literatur. Dalam satu laporan, pemeriksaan histologis mengungkapkan infark saraf
optik intraorbital, yang menunjukkan hipotensi intraoperatif dan distensi vena berat
sebagai faktor etiologi yang mungkin.

Pecahnya Arteri Karotis

Komplikasi mematikan yang paling ditakuti dan paling umum setelah operasi leher
adalah pemaparan dan pecahnya arteri karotis, dan setiap upaya harus dilakukan untuk
mencegahnya. Jika sayatan SKN telah dirancang dengan benar, arteri karotis jarang
terbuka tanpa adanya fistula saliva. Pembentukan fistula dan kerusakan flap lebih
mungkin terjadi dengan adanya malnutrisi, diabetes, infeksi, dan RT sebelumnya, yang
mengganggu kapasitas penyembuhan dan mengganggu suplai vaskular. Menghadapi
salah satu dari faktor risiko ini, ahli bedah harus menggunakan teknik bedah yang
sempurna dalam penutupan defek mulut dan faring. Penggunaan flap vaskularisasi bebas
dan pedikel, yang menyediakan SKN untuk penutupan defek mukosa, telah membuat
penggunaan langkah-langkah "protektif" seperti cangkok kulit, flap otot levator scapulae,
dan faringostomi terkontrol menjadi usang.
Penatalaksanaan arteri karotis yang terpapar bergantung pada kemungkinan ruptur
berdasarkan panjang segmen yang terpapar, kondisi jaringan di sekitarnya, dan ukuran
fistula orofaringokutan. Cacat kutaneus yang besar atau fistula dengan output tinggi yang
besar pada pasien yang sebelumnya diradiasi tidak mungkin sembuh dengan intensi
sekunder secara tepat waktu. Kemungkinan pecahnya arteri karotis pada pasien ini sangat
tinggi; oleh karena itu harus dilakukan usaha untuk memperbaiki defek dan menutupi
arteri karotis dengan menggunakan jaringan yang tervaskularisasi dengan baik sebelum
pembuluh rusak secara permanen. Setiap kali arteri karotis terpapar, disarankan untuk
mengambil "pencegahan karotis", yang meliputi ketersediaan darah yang kompatibel,
menyimpan instrumen bedah yang sesuai di samping tempat tidur, dan memperingatkan
serta menginstruksikan personel perawat dan staf rumah tentang kemungkinan ruptur
karotis. lokasi potensi pecah, dan langkah-langkah yang harus diambil jika terjadi
perdarahan.
Ketika terjadi pecahnya arteri karotis, biasanya perdarahan dapat dihentikan
dengan tekanan manual, sementara darah dan cairan diberikan untuk memulihkan dan
mempertahankan tekanan darah pasien; baru setelah itu pasien dibawa ke operasi. Upaya
untuk memperbaiki area yang pecah sia-sia. Pengenalan kateter Fogarty melalui area
ruptur sangat membantu untuk mengontrol perdarahan sementara, sementara arteri
terbuka dan diligasi secara proksimal dan distal ke area ruptur.

DISEKSI LEHER SETELAH PENGOBATAN DENGAN KEMORAADIASI

Salah satu pilihan pengobatan untuk SCC lokal atau regional lanjut dari kepala dan leher
adalah CRT. Metode perawatan ini memungkinkan untuk mempertahankan satu atau
lebih organ aerodigestif atas dengan tingkat kontrol lokal dan regional yang sebanding
atau bahkan lebih baik dibandingkan dengan radiasi saja.112–114 Setelah perawatan
dengan CRT, leher sulit untuk dievaluasi, baik secara klinis maupun dengan penggunaan
teknik pencitraan. Karena agen kemoterapi yang lebih baru dan lebih efektif
dikembangkan, dan karena alat diagnostik ditingkatkan dan inovasi lebih lanjut dibuat
dalam cara pemberian RT, penilaian konstan dari pendekatan yang direkomendasikan
untuk mengevaluasi dan merawat leher setelah CRT diperlukan. Pendekatan penilaian
saat ini bergantung pada stadium tumor awal dan penilaian klinis dan pencitraan sebelum
dan sesudah perawatan.
Ketika pengendalian penyakit pada lokasi primer gagal setelah CRT, tanpa bukti
keterlibatan nodul, diseksi leher harus dipertimbangkan jika lokasi primer akan
diselamatkan melalui pembedahan. Diseksi leher penyelamatan diperlukan ketika
penyakit nodal terbukti setelah CRT. Diseksi leher penyelamatan dapat dikategorikan
lebih lanjut sebagai prosedur penyelamatan awal, ketika penyakit berlanjut setelah CRT,
atau diseksi leher penyelamatan akhir, ketika kekambuhan leher tertunda. Penyakit
berulang yang tertunda di leher setelah CRT memiliki prognosis yang lebih buruk
daripada diseksi leher yang dilakukan untuk penyakit persisten. Penilaian respons
regional terhadap CRT dilakukan sekitar 12 minggu setelah pengobatan selesai dan
didasarkan pada teknik pencitraan PET/CT; namun, jika penyakit progresif terbukti
secara klinis sebelum waktu ini, intervensi bedah diindikasikan.
Untuk pasien dengan penyakit nodal stadium N0 atau N1 yang memiliki respons
lengkap setelah iradiasi saja atau setelah CRT, diseksi leher diindikasikan hanya jika
penyakit regional persisten terbukti. Meskipun awalnya kontroversial untuk melakukan
diseksi leher pada pasien dengan penyakit nodul stadium N2 atau N3 yang mencapai
respons lengkap setelah CRT, banyak literatur sekarang mendukung strategi ini. Jika
diseksi leher diperlukan, tipe selektif seringkali sesuai. Keuntungan utama menghindari
diseksi leher dalam kondisi seperti itu adalah menghindari potensi morbiditas.

DISEKSI LEHER DI ERA BEDAH TRANSORAL

Dengan kemajuan teknologi, kini terdapat indikasi yang diperluas untuk reseksi
karsinoma aerodigestif bagian atas melalui pendekatan akses minimal. Operasi robotik
transoral (TORS) dan bedah mikro laser transoral (TLM) merupakan bagian integral dari
pelatihan di banyak program residensi. Teknik ini dan lainnya memungkinkan ahli bedah
untuk mengangkat tumor primer tanpa melakukan insisi leher. Untuk alasan ini,
pertanyaan tentang melakukan diseksi leher elektif menjadi lebih penting. Namun
demikian, prinsip yang sama yang memandu pengelolaan leher dalam kasus operasi
ekstirpasi transcervical dari tumor primer harus diikuti berdasarkan pola drainase limfatik
dari tumor primer. Kemungkinan metastasis okultisme di setiap tingkat leher juga
bergantung pada histologi, penanda biologis, dan fitur genetik dari tumor primer.
Meskipun kelenjar getah bening retropharyngeal yang mengalirkan kanker oropharyngeal
dapat dihilangkan dengan TORS, diseksi kelenjar getah bening tingkat II, III, dan IV
menggunakan sayatan serviks sesuai untuk sebagian besar pasien dengan cN0. Operasi
pembersihan kelenjar getah bening retropharyngeal lateral dapat dilakukan melalui
pendekatan servikal serta setelah selesainya diseksi leher tingkat II sampai IV dengan
mendekati daerah medial selubung karotis dengan retraksi perut posterior otot digastrik
dan saraf hipoglosal secara superior. Kadang-kadang, perut posterior mungkin harus
dibagi untuk memudahkan akses. Nodus terletak di bantalan lemak di belakang dinding
posterior faring anterior ke fasia prevertebralis.128

DISEKSI LEHER INVASIF MINIMAL

Dengan meluasnya penggunaan laser dan bedah robotik, banyak tumor, terutama pada
stadium awal (T1 hingga T2), rongga mulut, laring, dan faring didekati secara transoral.
Meskipun SND menambahkan sedikit pada sifat, besarnya, dan durasi operasi di mana
tumor primer diangkat dengan pendekatan transcervical, dalam kasus di mana tumor
primer telah diangkat secara transoral, penambahan diseksi leher melalui serviks
unilateral atau bilateral. sayatan menambah operasi secara signifikan; dan di beberapa
pusat dilakukan sebagai operasi terpisah, yang mengharuskan pasien menjalani operasi
kedua.
Isu lainnya adalah tren untuk meminimalkan morbiditas dan nyeri pembedahan
dan untuk meningkatkan kosmetik dengan menghindari bekas luka leher yang terlihat
melalui penggunaan bekas luka yang lebih kecil daripada pendekatan insisi SKN serviks
tradisional untuk diseksi leher, tanpa mengurangi efektivitas onkologis.
Baru-baru ini, pendekatan transaxillary dan retroauricular serta modifikasi facelift dan
pendekatan retroauricular telah dikembangkan untuk modifikasi radikal dan SND
menggunakan endoskopi atau robot bedah. Robot ini memiliki keunggulan tampilan 3D
yang diperbesar, gerakan yang diskalakan dan filter getaran, dengan gerakan pergelangan
tangan multiartikulasi.
Pendekatan retroauricular memungkinkan bidang bedah yang lebih baik untuk tingkat
atas dibandingkan dengan pendekatan transaxillary; namun, bedah robot jauh lebih sulit
daripada pendekatan standar dan lebih mahal. Studi retrospektif pada sejumlah kecil
kasus menunjukkan jumlah yang sebanding dari kelenjar getah bening yang direseksi dan
tingkat komplikasi ketika dilakukan sebagai prosedur elektif.129 Studi prospektif lain
menunjukkan hasil yang serupa dari diseksi leher elektif dengan bantuan robot.130
Diseksi leher dengan bantuan endoskopi mungkin memiliki keuntungan ekonomi di pusat
kesehatan di mana robot bedah tidak tersedia. Dalam uji coba terkontrol secara acak, Fan
et al. telah membuktikan kelayakan diseksi leher dengan bantuan endoskopi, dan
meskipun rata-rata satu jam lebih lama, tidak ada perbedaan dalam jumlah kelenjar getah
bening yang diambil atau dalam komplikasi.
Karena kemajuan teknologi memungkinkan teknik yang memberikan peningkatan
kosmetik dan fungsi dengan morbiditas yang lebih rendah, teknik tersebut tidak boleh
menggantikan indikasi standar untuk diseksi leher dan tanpa mengorbankan hasil
onkologis.

RINGKASAN
Diseksi leher adalah prosedur operasi yang dirancang untuk menghilangkan metastasis
yang melibatkan kelenjar getah bening serviks regional. Prosedur standar emas adalah
RND, yang bagi sebagian besar pasien terlalu ekstensif dan mengakibatkan morbiditas
yang berlebihan. Modifikasi prosedur RND telah berevolusi, dan ini dirancang untuk
mengurangi morbiditas dengan menyelamatkan struktur nonlimfatik (RND yang
dimodifikasi) dan untuk mengobati penyakit kelenjar getah bening dini dengan
menghilangkan hanya kelompok kelenjar getah bening yang berisiko terbesar untuk
menyimpan metastasis (SND). Untuk membantu pembaca menentukan jenis diseksi leher
mana yang paling tepat untuk penatalaksanaan penyakit nodal yang terkait dengan tiga
lokasi utama saluran aerodigestif bagian atas, disediakan algoritme (Gbr. 118.18).