ONKOGEN DAN TUMOR SUPRESSOR GENE

Mekanisme genetik yang mendasari karsinogenesis penting dalam perkembangan dan

pertumbuhan kanker. Sebagian besar tumor manusia yang telah dipelajari selama ini
menunjukkan adanya aktivasi beberapa onkogen dan adanya perubahan yaitu hilangnya dua atau
lebih gen seupressor tumor (Davey, 2005).
6.1 Proto-onkogen
Proto-onkogen adalah gen normal yang berpotensi menjadi onkogen setelah perubahan
genetik (mutasi), yang mengarah pada peningkatan ekspresi (Adamson, 1987; Weinstein & Joe,
2006). Mutasi pada proto-onkogen biasanya bersifat dominan, dan gen yang mutasi dari proto-
onkogen disebut onkogen. Seringkali, proto-onkogen mengkode protein yang berfungsi untuk
merangsang pembelahan sel, menghambat diferensiasi sel, dan menghentikan kematian sel.
Proto-onkogen mengkode protein yang mengontrol pertumbuhan dan diferensiasi sel melalui
transduksi sinyal dan eksekusi sinyal mitogenik. Setelah aktivasi, proto-onkogen dapat menjadi
agen penginduksi tumor. Contoh proto-onkogen yang paling dikenal termasuk RAS, WNT,
MYC, ERK, dan TRK (Chial, 2008).
6.2 Onkogen
Onkogen (gen penyebab kanker) adalah gen-gen yang sebenarnya berperan dalam proliferasi
sel tetapi mengalami mutasi (Davey, 2005). Onkogen dapat merubah sel normal menjadi kanker
dengan mempengaruhi fungsi-fungsi normal, menyebabkan stimulasi berlebih pada protein
dengan hasil pembelahan sel menjadi lebih cepat (Sudiono, 2008). Hasil dari mutasi gen proto-
onkogen dapat menghasilkan produk gen abnormal dengan fungsi yang tidak jelas.
Kemungkinan lain, perubahan pada ekspresi gen ( produksi protein) oleh amplifikasi gen atau
ekspresi yang berlebih dapat menyebabkan protein penginduksi pertumbuhan normal dalam
jumlah banyak (sering berupa reseptor). Produk onkogen dapat terdiri dari berbagai molekul
seperti faktor transkripsi, kromatin, remodeler, faktor pertumbuhan, reseptor faktor pertumbuhan,
transduser sinyal, dan regulator apoptosis, dan masing-masing memainkan peran penting dalam
transformasi neoplastik. Misalnya, studi pada karsinoma prostat merupakan perpaduan antara
gen TMPR552 dan dua faktor transkripsi ERG1 atau ETV1 sehingga menciptakan protein fusi
yang meningkatkan proliferasi dan menghambat apoptosis sel di kelenjar prostat, sehingga
memfasilitasi transformasi mereka menjadi sel kanker. Onkoprotein (protein yang dikode oleh
onkogen) termasuk faktor pertumbuhan dan reseptornya (misalnya onkogen sis), protein untuk
transduksi sinyal misalnya onkogen yang termasuk keluarga RAS dan abl. Faktor transkripsi
yang mengatur ekspresi gen pada nukleus misalnya MYC dan Jun. Siklin dan kinase yang terkait
siklin (yang mengatur siklus sel dan sintesis DNA baru sampai mitosis) misalnya MDM2
(Davey, 2005).
Perubahan protoonkogen menjadi onkogen (aktivasi protoonkogen) dapat terjadi melalui
beberapa cara yaitu:
1. Aktivasi dengan cara amplifikasi
 Amplifikasi gen mengacu pada perluasan jumlah salinan gen dalam genom sel. Amplifikasi
gen pertama kali ditemukan sebagai mekanisme di mana beberapa garis sel tumor dapat
memperoleh resistensi terhadap obat penghambat pertumbuhan. Proses amplifikasi gen terjadi
melalui replikasi DNA genom yang berlebihan, sering menimbulkan kelainan kariotipik yang
disebut kromosom menit ganda (DMs) dan daerah pewarnaan homogen (HSRs) (Pierotti et al.,
2003).
Dalam organisme, amplifikasi gen mungkin terjadi melalui dua mekanisme yang berbeda
yaitu amplifikasi terprogram dan tidak terprogram. Amplifikasi gen terprogram contohnya ada
pada tahapan perkembangan embrio, contohnya pada kation amplifikasi gen korion dalam
ovarium lalat buah atau kation amplifikasi gen aktin selama perkembangan jaringan otot.
Sedangkan, amplifikasi DNA yang tidak terprogram terjadi pada tingkat seluler selama
pertumbuhan tumor atau dari paparan agen sitotoksik. Banyak contoh sel – sel kanker
mengandung salinan onkogen, contohnya kanker payudara dan ovarium ditemukan amplifikasi
gen c-myc sekitar 20% hingga 30% dan frekuensi amplifikasi c-myc yang juga ditemukan pada
beberapa jenis karsinoma sel skuamosa. Salinan onkogen tersebut memiliki pasangan kromatin
yang kecil yang terpisah dari kromosom atau terintegrasi di dalam kromosom normal. Berikut
merupakan tabel contoh gen proto-onkogen yang dapat melakukan amplifikasi menjadi onkogen
(Keung et al., 1997)

Tabel 6.1 Amplifikasi Gen pada Kanker (Pierotti et al., 2003).

Amplifikasi onkogen pada sel tumor dapat dipelajari dengan cara comparative genomic
hybridization (CGH) yaitu dengan memberi gambaran global tentang penambahan dan
pengurangan kromosom di seluruh genom tumor. DNA tumor diberi label dengan
fluorokrom hijau, yang kemudian dicampur (1:1) dengan DNA normal berlabel merah dan
dihibridisasi dengan preparat metafase manusia normal. Fragmen DNA berlabel hijau dan
merah bersaing untuk hibridisasi ke tempat asalnya pada kromosom. Rasio fluoresensi hijau
 ke merah yang diukur sepanjang sumbu kromosom menunjukkan hilangnya atau
bertambahnya materi genetik dalam tumor pada lokus spesifik tersebut. Selain mikroskop
fluoresensi, teknik ini memerlukan komputer dengan perangkat lunak analisis gambar khusus
untuk melakukan analisis (Davey, 2005).

Gambar 6.1 Proses amplifikasi (Jackson et al., 2018)

2. Aktivasi dengan cara point mutation

Mutasi pada onkogen dapat menyebabkan perubahan struktur protein yang disandikan,
meningkatkan aktivitas transformasinya. Onkogen diaktifkan oleh mutasi titik (substitusi) dan
mungkin meningkatkan atau menurunkan fungsi protein. Mutasi mengaktifkan protoonkogen
menjadi onkogen melalui perubahan struktural pada protein yang dikodekan (Pierotti et al.,
2003). Mutasi yang terjadi pada protoonkogen dapat berupa mutasi titik (point mutation) atau
mutasi gen yang mengalami perubahan pada pasangan nukleotida tunggal dalam molekul DNA
(urutan basa nitrogen) dan biasanya mengarah pada perubahan pada fungsi biokimia. Contoh tipe
mutasi titik, seperti substitusi basa, penghapusan, dan penyisipan. Onkogen retroviral, sering kali
mengalami delesi, penghapusan dalam domain pengikatan ligan terminal amino dari onkogen erb
B, kit, ros, met, dan trk (Loomis et al., 1996).
Pada manusia, mutasi titik sering terjadi pada basa nitrogen sehingga mengubah komponen
asam amino. Mutasi titik sering dideteksi terdapat 15% - 20% dalam keluarga ras protoonkogen
(K-ras, H-ras, dan N-ras). Ketiga onkogen ini berperan dalam mediasi sinyal protein G yang
berikatan dengan reseptor. Pengikatan ligdan pada reseptor memicu pengikatan GTP ke protein
RAS membentuk kompleks GTP-RAS. Kompleks GTP-RAS akan mentransmisikan signal di
dalam sel. Ikatan GTP-RAS ini akan segeran diinaktifkan menjadi bentuk GDP-RAS (Rudack et
al., 2012). Protein RAS mempunyai aktivitas GTPase. Dengan adanya point mutation pada gen
RAS akan menurunkan aktivitas GTPase, akibatnya ikatan GTP-RAS akan diinaktifkan secara
perlahan-lahan sehingga akan menimbulkan respons selular yang berlebihan terhadap signal dari
reseptor . Adanya point mutation pada gen RAS banyak ditemukan pada berbagai tumor
termasuk kanker usus besar, paru, payudara dan kandung kemih. Selain itu ada juga aflatoxin B
yang menginduksi mutasi titik pada p53 (perubahan G menjadi T pada kodon 249) yang
menyebabkan karsinoma hepatoselular (Davey, 2005).
Mutasi pada K-ras mendominasi pada karsinoma. Studi telah menemukan mutasi K-ras pada
sekitar 30% adenokarsinoma paru, 50% karsinoma kolon, dan 90% karsinoma pankreas. Mutasi
N-ras sering ditemukan pada sel darah, dengan persentase sekitar 25% pada leukemia myeloid
akut dan sindrom myelodysplastic. Mayoritas karsinoma tiroid telah ditemukan memiliki mutasi
ras didistribusikan di antara K-ras, H-ras, dan N-ras. Mayoritas mutasi ras melibatkan kodon 12
dari gen dan kodon 13. Mutasi ras pada tumor manusia biasanya disebabkan adanya paparan
karsinogen (Medarde dan Santos, 2012).
.

Gambar 6.2 (C) Hilangnya daerah pengatur protein dengan delesi. (D) Perubahan dalam urutan
pengkodean yang disebabkan oleh mutasi titik (dicontohkan oleh gen RAS). Gen digambarkan
sebagai kotak bewarna dan petunjuk ekspresi mutasi dengan panah bengkok (Jackson et al.,
2018)

3. Aktivasi melalui translokasi

Translokasi merupakan kelainan kromosom disebabkan kerusakan pada kromoso tertentu dan
kromosom itu kemudian akan menyatu dengan kromosom yang berbeda. Mekanisme translokasi
ini jarang ditemukan pada kanker, tetapi banyak didapatkan pada tumor kanker darah dan
sarcoma. Translokasi kromosom in vivo terjadi dengan dua langkah yaitu DNA untai ganda
istirahat (DSBs) terjadi secara bersamaan di dua lokus. Kedua, ujung-ujung DSB saling
mendekat dan bergabung secara tidak sah (Guerra et al ., 2012).
Selain langkah-langkah penting tersebut, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa masih ada
beberapa faktor yang mempengaruhi pembentukan translokasi kromosom, seperti struktur
nukleus, deaminase yang diinduksi aktivasi (AID)-mediated V(D), rekombinasi, ekspresi gen,
dan mekanisme lain yang tidak diketahui. Contoh yang umum adalah kromosom Philadelphia
(Ph) chromosome yang merupakan kromosom akrosentrik kecil ditemukan pada 90% pasien
dengan kronis myeloid leukemia (Mak dan Sanders, 2006). Kromosom ini dibentuk dari proses
translokasi kromosom 9 dengan kromosom 2. Pada proses translokasi ini kromosom 9
mengalami patahan pada intron onkogen ABL. Ujung 3’ gen ABL akan menyatu dengan ujung
5’ dari gen BCR yang berasal dari patahan kromosom 9, sehingga membentuk fusi gen baru.
Gen ini kemudian akan menghasilkan ensim tyrosin kinase yang serupa dengan produk gen ABL
tetapi dengan sifat yang sudah abnormal (Kang et al., 2016).
 Gambar 6.3 Translokasi kromosom yang membentuk gen Philadelphia (Davey, 2005)

4. Aktivasi melalui translokasi kedalam daerah kromatin yang aktif bertranskripsi

Pada proses aktivasi transkripsi dapat terjadi translokasi gen tetapi fusi gen tidak terbentuk.
Namun, onkogen akan diletakkan pada lingkungan kromatin yang secara aktif ditranskripsikan di
dalam sel B yang menghasilkan antibodi. Contohnya limfoma Burkitt. Pada limfoma Burkiit
terjadi translokasi antara gen 24 yang terletak pada lengan pendek kromosom 8 dengan gen 32
yang terletak pada lengan pendek kromosom 14 yang disingkat t(8;14) (q24; q32). Translokasi ini
akan menempatkan onkogen Myc dekat dengan lokus Imunoglobin IGH pada 14q32(Meenu et
al., 2017).

Gambar 6.4 Ilustrasi Translokasi pada Onkogen Myc (Singh et al., 2019)

5. Integrasi gen virus ke genom inang

Virus dapat menyebabkan kanker dengan memasukkan materi genetik ke dalam genom sel
inang yang kemudian menyebabkan aktivasi onkogen. Virus RNA dapat menyebabkan keganasan
dengan memasukkan DNA provirus dekat suatu protoonkogen, mennginduksi perubahan
structural, sehingga terjadi perubahan menjadi onkogen selular (C-ONC). Hal ini dinamakan
mutagenesis insersi. Virus penyebab kanker yang paling penting secara epidemiologis adalah
HPV (kanker serviks) dan Hepatitis B (hepatoma) (Davey, 2005)
 Gambar 6.5 Proses insersi (Davey, 2005)

6.2.1 Gen – gen yang dapat berperan menjadi onkogen

6.1.1 Gen ras
Gen ras adalah suatu protein G yang memancarkan sinyal-sinyal pertumbuhan dari reseptor
faktor pertumbuhan pada membran plasma ke kaskade protein kinase. Respon seluler di ujung
jalur tersebut adalah sintesis suatu protein yang menstimulasi siklus sel. Secara normal, jalur
tersebut hanya aktif jika dipicu oleh faktor pertumbuhan yang benar. Walaupun demikian,
protein onkogen yang merupakan protein versi hiperaktif pada jalur tersebut dapat meningkatkan
pembelahan sel walaupun faktor pertumbuhan tidak ada. Banyak onkogen ras memiliki tempat
mutasi yang menyebabkan munculnya tipe hiperaktif dari protein ras, versi yang memancarkan
sinyalnya sendiri. Sebenarnya, tipe hiperaktif atau kelebihan jumlah pada salah satu komponen
jalur tersebut dapat menimbulkan hasil yang sama yaitu pembelahan sel yang berlebihan
(Medarde dan Santos, 2012).

Gambar 6.6 Mutasi pada gen ras (Prayitno et al., , 2005).

Gen ras adalah famili protoonkogen yang juga merupakan second major class dari GTP
binding proteins, dimana dalam banyak penelitian protein ini dipastikan berperan dalam
mitogenic signal transduction pada siklus sel. Ras menjadi onkogen ketika mutasi mengubah
asam amino pada kodon 12, 13 atau 61. Bentuk protein ras secara onkogenik terus - menerus
mengirimkan sinyal ke nukleus untuk pertumbuhan sel (Prayitno et al., 2005). Namun, kejadian
mutasi di kedua lokasi bervariasi di antara 3 anggota keluarga ras utama yang berbeda. Misalnya,
Glisin mengalami mutasi pada G12-G13 menyumbang sekitar 99% dari mutasi yang terdeteksi
(masing-masing 86% dan 13%), sedangkan mutasi yang mempengaruhi asam glutamat pada Q61
(Medarde dan Santos, 2012).
Spesifisitas antara jenis tumor dan onkogen Ras yang bermutasi tidak mutlak (bahkan
pada adenokarsinoma pankreas di mana mutasi K-Ras lazim, persentase mutasi yang rendah
dapat ditemukan pada N-Ras), secara umum, mutasi K-ras lebih sering ditemukan pada
adenokarsinoma dan tumor padat, sedangkan N-ras adalah gen yang umumnya bermutasi pada
leukemia, karsinoma tiroid, atau melanoma maligna dan mutasi H-ras jarang ditemukan, dengan
prevalensi yang rendah pada kandung kemih karsinoma dan kanker seminoma atau karsinoma
sel Hurthle (Medarde dan Santos, 2012).
Tabel 6.2 Contoh Gen RAS dan Letaknya (Medarde dan Santos, 2012).

6.1.2 Gen c-myc

Protein c-myc (proto-onkogen ) merupakan protein yang disandi oleh gen c-myc, yang
berfungsi sebagai protein inti sel untuk transkripsi dan replikasi sel dalam siklus sel, sehingga
dikelompokkan dalam gen-gen pemicu terjadinya tumor. C-myc mengkode faktor transkripsi
yang terlibat dalam pembelahan sel. Mutasi pada c-myc menyebabkan peningkatan jumlah
protein yang terbentuk (over production) (Prayitno et al., , 2005).

Gambar 6.7 Overproduksi gen myc (Prayitno et al., , 2005).

MYC adalah faktor transkripsi pada kromosom 8 q24.21 . Onkoprotein MYC Te (C-myc,
N-myc, dan L-myc) mengontrol transkripsi hampir 15% dari gen yang diekspresikan. MYC juga
berperan dalam pembentukan ribosom, terjemahan mRNA, regulasi siklus sel, dan respons stres,
serta memengaruhi berbagai peristiwa biologis, seperti proliferasi, diferensiasi, kelangsungan
hidup, apoptosis dan regulasi imunitas. MYC juga berpartisipasi dalam kerusakan DNA.
Perbaikan kerusakan DNA, jalur ROS, dan peningkatan stres replikasi merupakan contoh
respons mekanisme kerusakan DNA yang dipicu MYC (Ahmadi, 2021).

Gambar 6.8 Ilustrasi peran MYC dalam kerusakan DNA (Ahmadi, 2021)

6.1.3 Gen Bcl-2

Protein keluarga Bcl-2 dapat dibedakan menjadi tiga kelompok, dengan peran yang berbeda
dalam proses apoptosis. Kelompok pertama terdiri atas protein dengan empat domain Bcl-2
homology (BH), yaitu BH (1, 2, 3 dan 4) yang umumnya bersifat antiapoptosis. Kelompok kedua
mengandung tiga domain BH (1, 2, 3) (Bax/Bak) dan kelompok ketiga mengandung hanya
domain BH3 (BH3-only) (Bid, Bad, Bim, Bik) yang bersifat proapoptosis. Kelompok Bcl-2
antiapoptosis, seperti Bcl-2 dan Bcl-XL, umumnya bekerja dengan mengikat protein
proapoptosis Bax/Bak sehingga menghilangkan aktivitasnya untuk membentuk pori pada
permukaan mitokondria. Sementara itu, protein proapoptosis, Bid, Bad, Bim dan Bik, bekerja
dengan cara mengikat protein antiapoptosis Bcl-2 dan Bcl-XL dan melepaskan protein
proapoptosis Bax/Bak dari kompleks Bcl-2-Bax/Bak atau Bcl-XL-Bax/Bak (Basanez dan
Hardwick, 2008).
Bcl-2 merupakan onkogen yang paling banyak dipelajari sebagai regulator apoptosis
kematian sel yang berada di membran mitokondria bagian luar. Protein Bcl-2 berfungsi sebagai
regulator penting dari jalur yang terlibat dalam apoptosis, bertindak untuk menghambat atau
mempromosikan kematian sel. Perubahan ekspresi protein ini umumnya terjadi pada kanker
manusia, berkontribusi terhadap ekspansi sel neoplastik dengan menekan sel terprogram
kematian dan memperpanjang rentang hidup sel tumor.
Protein Bcl-2 merupakan protein yang mensupresi kematian sel, sehingga melindungi sel
terhadap apoptosis yang terinduksi oleh sinyal kematian yang berbeda. Ekspresi Bcl-2 pada
tumor atau jaringan proliferatif dapat memprediksi sifat prognosis dan hasil terapi. Pada kulit
manusia yang matur, ekspresi Bcl-2 terbatas pada sel yang terdapat pada lapisan basal epidermis,
melanosit, papilla dermis, folikel rambut, sel epitel dari kelenjar keringat ekrin dan kelenjar
sebasea, namun tidak pada lapisan suprabasal epidermis. Peran protein Bcl-2 adalah untuk
menghambat atau menunda kematian sel yang terprogram selama proses proliferasi sel.
Mekanisme aksi Bcl-2. Bcl-2 mungkin dapat mengganggu pada dua titik dalam jalur kematian
sel yang bergantung pada mitokondria: (1) mencegah pelepasan sitokrom c dari mitokondria dan
(2) menghambat Apaf-1(Apoptotic protease activating faktor-1). Hilangnya sitokrom c dari
mitokondria dapat mengakibatkan apoptosis melalui aktivasi caspase dan nekrosis karena
penghentian transpor rantai elektron. Sebuah loop umpan balik memerlukan induksi caspase
yang dimediasi pembukaan pori PT mitokondria dan perekrutan mitokondria tambahan ke dalam
proses (Cory et al., 2003)

Gambar 6.9 Mekanisme Apoptosis Bcl-2(Vander et al., 1999)

6.2 Tumor Supressor Gen
Kegagalan untuk menghambat pertumbuhan merupakan salah satu perubahan mendasar
untuk terjadinya kanker selain adanya mutasi. Protein yang berfungsi menghambat proliferasi sel
ini dikenal sebagai tumor supressor gen. Sebetulnya istilah tumor suppressor gen kurang tepat
karena secara fisiologis, fungsi gen ini adalah meregulasi pertumbuhan sel dan bukan untuk
mencegah pembentukan tumor (Lee et al., 2010). Tumor suppressor gen mengkode protein yang
menghambat pembelahan sel. Bila gen ini mengalami mutasi, protein yang terkait tidak terbentuk
dengan baik dan terjadilah pembelahan sel yang seharusnya tidak terjadi (Sudiono, 2008).
Tumor supressor gen yang mengalami mutasi sebagian besar bersifat resesif, sehingga
karsinogenesis akan terjadi bila alel gen normal mengalami inaktivasi (Davey, 2005). Produk
protein dari tumor supressor gen memiliki fungsi yang beragam. Sebagai contoh, beberapa
protein tumor supressor gen berperan dalam memperbaiki kerusakan DNA, menjaga agar sel
tidak mengakumulasi mutasi penyebab kanker. Protein suppressor lain mengontrol adhesi sel
terhadap sel lain atau terhadap matriks ekstraseluler.Pelekatan sel yang tepat sangatlah penting
pada jaringan normal, tetapi hal ini tidak terjadi pada jaringan kanker. Selain itu, tumor
suppressor gen juga merupakan komponen dari jalur persinyalan sel yang menghambat siklus
sel (Lee et al., 2010). Berikut beberapa protein tumor suppressor untuk diamati peranan mereka
pada jalur pensinyalan sel:

Gambar 6.7 Bagan alur sederhana dari pathogenesis kanker (Sudiono, 2008).
6.2.1 Gen p53
Gen p53 merupakan protein yang dikode oleh gen TP53/p53, memiliki berat molekul
sekitar 53 kilodalton. Gen ini memiliki 11 ekson dan memiliki total sekuens sepanjang 20kb. P53
mengatur baik represi maupun aktivasi transkripsi sejumlah gen-gen downstream yang berperan
vital dalam respon sel terhadap stress lingkungan, efek genotoksik (seperti alterasi DNA yang
disebabkan oleh UV, radiasi, karsinogen, obat kemoterapi sitotoksik) (Harris dan Levine,
2005).Gen p53 adalah salah satu genom sel yang mengatur pengikatan protein DNA yang dapat
memengaruhi fungsi sel termasuk siklus sel, sintesis DNA dan apoptosis (kematian sel yang
terprogram). Gen p53 menarik minat ilmuwan untuk diteliti karena molekul gen ini dapat
menghentikan tumor bila fungsinya baik. Gen ini terletak pada lengan pendek kromosom 17,
bekerja bila ada kerusakan DNA sel dan menghentikan proses pertumbuhan dan pembelahan sel
sampai kerusakan itu diperbaiki. Gen p53 berfungsi sebagai tumor supressor gen yaitu menahan
gen yang rusak akibat efek mutagenik karsinogen agar tidak melanjutkan pembelahan sel.
Penahanan terjadi di fase G1 pada siklus sel agar memungkinkan sel untuk memperbaiki
kerusakan DNA. Bila gagal, p53 menyiapkan kondisi untuk kematian sel, menyebabkan sel
mengalami apoptosis (Sudiono, 2008).
` Radiasi gamma mengaktifkan ATM kinase dan CHK-2 kinase, keduanya dapat
memfosforilasi protein p53, sedangkan radiasi UV mengaktifkan ATR, CHK-1 dan kasein
kinase-2, yang menghasilkan modifikasi residu asam amino yang berbeda pada protein p53
(Appella dan Anderson, 2001). Kondisi hipoksia juga dapat mengaktifkan protein p53 dan
menyebabkan penghentian siklus sel, apoptosis atau penuaan. Kondisi kejut panas dan dingin,
yang mengakibatkan protein terdenaturasi dan agregasi RNA, mengaktifkan jalur p53. Racun
spindle dan peradangan pada jaringan dan oksida nitrat yang terkait sinyal dapat mengaktifkan
respon p53 (Vogelstein et al., 2000). Modifikasi protein ini tampaknya mengubah protein p53
dalam dua cara: pertama waktu paruh protein dalam sel meningkat, dari 6-20 menit menjadi 60
menit, selnjutnya konsentrasi dari protein P53 meningkat 3-10 kali lipat dalam sel. Selanjutnya,
kemapuan p53 protein untuk mengikat sekuens DNA spesifik dan mngindukasi transkripsi gen
ditingkatkan. Berbagai jenis stres yang ditanggapi oleh protein p53 memiliki kemiripan yaitu
berpotensi menghambat pembelahan sel, meningkatan terjadinya mutasi atau aneuploidi selama
pembelahan sel (Overholtzer et al., 2003).
 Gambar 6.8 Aktivasi Gen P53 (Harris dan Levine, 2005).

Ada 2 hal yang diperintahkan oleh p53,yaitu mengaktifkan DNA repair gen dan
penghentian siklus sel pada G1 sampai kerusakannya dapat diperbaiki.Mekanisme penghentian
siklus sel,yaitu dengan mengaktifkan p21.p21 ini berfungsi untuk mencegah aktifasi CDKs oleh
cycline,sehingga CDKs tidak bisa memfosforilisasi Rb.Akibatnya E2F tetap terikat dengan E2F.
Jika terjadi mutasi pada p53,kerusakan DNA tidak akan dapat dideteksi,yang pada akhirnya akan
meningkatkan pertumbuhan sel neoplastic (Yusuf, 1999). Mutasi gen p53 terjadi pada hampir
60% kanker yang terjadi pada manusia. Gen p53 yang mengalami mutasi akan gagal menahan
fase G1, akibatnya sel dengan DNA yang rusak dapat melanjutkan pembelahan sehingga
akumulasi mutasi yang terjadi dapat mengakibatkan transformasi neoplastic. Fungsi p53 sebagai
tumor supressor gen akan mengalami inaktivasi ketika proses keganasan berkembang (Sudiono,
2008).

6.2.2 Gen pRb

Gen Rb merupakan tumor supressor gene yang pertama kali ditemukan. Kode gen Rb
untuk protein pRb penting untuk mengontrol siklus sel pada titik pemeriksaan G1-S disebut
master brake. Perkembangan dalam siklus sel diperantai oleh berbagai siklin, yang dikombinasi
dengan kinase bergantung siklin (CDK). Protein pRb dapat menghambat pembelahan sel dengan
mengikat faktor transkripsi, mencegahnya dari transkripsi faktor pertumbuhan. Satu mutasi gen
Rb yang tidak memindahkan salah satu dari kendali utama pembelahan sel. Sebelum sel
memasuki siklus sel fase S,pada fase G1 akan diadakan checkpoint.Pada siklus yang normal,Rb
akan berikatan dengan faktor transkripsi yang disebut E2F.Faktor transkripsi ini berfungsi dalam
mengaktifkan ekspresi gen dan member sinyal bahwa pembelahan sel boleh dilanjutkan.Jika E2F
diikat oleh Rb,maka proses siklus sel selanjutnya belum bisa dilakukan.Untuk melepaskan ikatan
ini,diperlukan CDKs yang telah diaktifkan oleh cycline,dan membuat Rb
difosforilisasi.Fosforilisasi Rb menyebabkan ikatan E2F dan Rb putus.Dengan putusnya ikatan
Rb dengan E2F,maka E2F akan mengaktifkan ekspresi gen dan memberi sinyal agar siklus
pembelahan sel dilanjutkan.Jika terjadi mutasi pada Rb,maka tidak ada yang mengikat
E2F,sehingga ekspresi gen dan sinyal pembelahan sel akan diteruskan kepada S,yang akan
membawa ke pembelahan sel neoplastic (Kasten , 2009)

Gambar 6.9 Mekanisme pRb (Kasten , 2009)

Pertanyaan
1. Apa perbedaan dari onkogen dan tumor supressor gen?
2. Apa yang menyebabkan suatu proto-onkogen berubah menjadi onkogen?
3. Sebutkan contoh dari onkogen beserta mekanismenya!
4. Jelaskan bagaimana suatu sel normal menjadi sel kanker?
5. Sebutkan contoh dari tumor supressor gen beserta mekanismenya!
 DAFTAR PUSTAKA

Adamson, E. D. 1987. Onkogenes in development. Development 99, 449–471.

Adams JM . (2003). Ways of dying: multiple pathways to apoptosis. Genes Dev 17: 2481–2495.

Ahmadi, S.E., Rahimi, S., Zarandi, B. et al. Correction to: MYC: a multipurpose onkogene with
prognostic and therapeutic implications in blood malignancies. J Hematol Oncol 14, 135
(2021). https://doi.org/10.1186/s13045-021-01152-9

Basañez G, Hardwick JM. 2008. Unravelling the Bcl-2 Apoptosis Code with a Simple Model
System. PLOS Biology . Vol 6(6): e154. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0060154

Chávarri-Guerra Y, Villarreal-Garza C, Liedke PE, Knaul F, Mohar A, Finkelstein DM, Goss

PE. Breast cancer in Mexico: a growing challenge to health and the health system. Lancet
Oncol. 2012 Aug;13(8):e335-43. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70246-2. PMID: 22846838.

Chial, H. 2008 Proto-onkogenes to onkogenes to cancer. Nature Education 1(1):33.

Davey, P. 2005. At a Glance Medicine. Jakarta: Erlangga.

Jackson,S., Chester, J. 2015. Personalised cancer medicine. International Journal of Cancer. Vol
137 (2)

Kasten MM, Giordano A. pRb and the cdks in apoptosis and the cell cycle. Cell Death Differ.
1998 Feb;5(2):132-40. doi: 10.1038/sj.cdd.4400323. PMID: 10200457.

Keung YK , Cobos E , Morgan D . et al. Double minute chromosomes and myelodysplastic

syndrome: a case report and literature review. Cancer Genet Cytogenet. 1997;97:94–6.

Lee EY, Muller WJ. 2010. Onkogenes and tumor suppressor genes. Cold Spring Harb Perspect
Biol.doi: 10.1101/cshperspect.a003236

Marco A. Pierotti, PhD, Gabriella Sozzi, PhD, and Carlo M. Croce, MD.. 2003. Cancer Medicine
6th Edition. BC Decker Inc.: USA

Meenu Angi, V. Kamath, V. Srivastava. 2017. The t(8;14)(q24.1;q32) and its variant
translocations: A study of 34 cases. Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy Journal.
Vol 10(3)

Medarde and Santos. 2012. Ras in Cancer and Developmental Diseases. Genes & Cancer / vol 2
no 3
Overholtzer M, Rao PH, Favis R, Lu XY, Elowitz MB, Barany F, Ladanyi M, Gorlick R, Levine
AJ. 2003. The presence of p53 mutations in human osteosarcomas correlates with high
levels of genomic instability. Proc Natl Acad Sci: USA

Prayitno, Adi. 2005. Ekspresi Protein p53, Rb, danc-myc pada Kanker Serviks Uteri dengan
Pengecatan Immuno histokimia”. Jurnal Indonesia. Volume 6, Nomor 3 Halaman: 157-
159

Ras and GAP drive GTP into a precatalytic state Till Rudack, Fei Xia, Jürgen Schlitter, Carsten
Kötting, Klaus Gerwert Proceedings of the National Academy of Sciences Sep 2012, 109
(38) 15295-15300; DOI: 10.1073/pnas.1204333109

Sudiono, J. 2008. Pemeriksaan Patologi untuk Diagnosis Neoplasma Mulut. Jakarta: EGC

Tak W.MakMary E.Saunders. 2006. The Immune Response. Academic Press: USA

Ted A.LoomisM.D., Ph.D.A. WallaceHayesPh.D.. 1996. Toxicologic Testing Methods.

Academic Press :USA

Weinstein, I. B., & Joe, A. K. 2006. Mechanisms of disease: Onkogene addiction—a rationale
for molecular targeting in cancer therapy. Nature Clinical Practice Oncology 3, 448–457.

Yusuf, H.Y. 1999. Peran Gen p53 dan Regulasi Apoptosis pada Perkembangan Kanker,
Khususnya Karsinoma Kepala dan Leher. Jurnal Kedokteran Gigi Universitas Indonesia.
Vol. 6 (3) : 44-49

Zhi-Jie Kang, Yu-Fei Liu, Ling-Zhi Xu, Zi-Jie Long, Dan Huang, Ya Yang, Bing Liu, Jiu-Xing
Feng, Yu-Jia Pan, Jin-Song Yan,2016. The Philadelphia chromosome in leukemogenesis.
Chin J Cancer.Vol 35: 48.