Jalur Genetik Menuju Kanker

Pembentukan tumor, pertumbuhan, dan metastasis bergantung pada akumulasi mutasi

pada beberapa gen berbeda, sehingga jalur genetik menuju kanker sangat beragam. Misalnya
tumor jinak di usus besar berkembang pada individu gen APC, namun perkembangannya hingga
menjadi kanker mematikan membutuhkan mutasi pada beberapa gen lain.

Gambar 1. Jalur Ke Kanker Usus Metastastik

Sumber : Snustad, 2012

Pada gambar diatas, menonaktifkan mutasi gen APC untuk memulai proses pembentukan tumor
yang menyebabkan perkembangan jaringan abnormal dalam epitel usus. Jaringan abnormal ini
mengandung sel diplastik dengan bentuk yang tidak biasa dan inti membesar yang dapat tumbuh
menjadi adenoma tahap awal. Jika protoonkogen K-ras diaktifkan di salah stau adenoma ini
maka adenoma dapat tumbuh dan berkembang lebih sempurna. Menonaktifkan mutasi di
beberapa gen penekan tumor yang terletak di lengan panjang kromosom 18, kemudian
mendorong adenoma untuk berkembang lebih jauh dan menonaktifkan mutasi pada TP53 gen
penekan tumor pada kromosm 17 dapat mengubahnya menjadi pertumbuhan karsinoma yang
kuat. Mutasi gen penekan tumor tambahan memungkinkan sel karsinoma untuk melepaskan diri
dan menyerang jaringan lain. Jadi, tidak kurang dari tujuh mutasi independen yaitu dua serangan
yang tidak aktif pada gen APC, satu mengaktifkan mutasi pada gen K-ras, dua menonaktifkan
serangan di gen penekan tumor pada kromosom 18, dan dua menonaktifkan hit pada gen TP53
diperlukan untuk perkembangan karsinoma usus,

Jalur ke kanker prostat, yaitu mutasi pada HPC1 (gen kanker prostat herediter) yang
terletak di lengan panjang kromosom 1, terlibat dalam asal mula tumor prostat. Mutasi dalam gen
penekan tumor lain yang terletak di kromosom 13,16,17 dan 18 dapat merubah tumor prostat
menjadi kanker metastastik, dan ekspresi berlebih dari protooncogene BCL-2 gen yang dapat
menbuat kanker ini kebal terhadap terapi perampasan androgen. Hormone steroid handrogen
diperlukan untuk proliferasi sel di epitel prostat. Dengan tidak adanya androgen, sel-sel ini
diprogram untuk mati. Namun, sel tumor prostat dapat memperoleh kemampuan untuk bertahan
hidup tanpa adanya androgen, mungkin karena kelebihan BCL-2 produk gen menekan jalur
kematian sel terprogram.

Gambar 2. Jalur Kanker Prostat

Sumber : Snustad, 2012

Terdapat enam keunggulan jalur yang menyebabkan kanker ganas menurut Douglas Hanahan
dan Robert Weinberg :

1. Sel kanker dapat merangsang pemelahan dan pertumbuhan.

2. Sel kanker tidak sensitive terhadap sinyal yang menghambat pertumbuhan. Dalam sel
kanker, pertumbuhan tidak teratur akibat sinyal stimulasi berada diatas angina. Selama
perkembangan menjadi ganas, sel kanker kehilangan kemampuannya untuk merespon
sinyal yang tepat untuk menghambat pertumbuhan.
3. Sel kanker menghindari kematian sel terprogram, oleh karena itu kematian merupakan
karakteristik kunci dalam perkembangan menjadi kanker ganas.
4. Sel kanker memperoleh potensi replikatif yang tak terbatas. Sel normal dapat membelah
60 hingga 70 kali. Keterbatasan ini muncul dari hilangnya DNA dalam hitungan menit,
namun tak terhindarkan dari ujung kromosom setiap kali DNA direplikasi. Efek
kumulatif dari kehilangan ini memaksa kemampuan reproduksi akhir pada setiap sel garis
keturunan. Sel yang melewati batas reproduksi menjadi tidak stabil secara genetik dan
 mati. Sel kanker berhasil melampaui batas ini dengan mengisi kembali DNA mereka
yang hilang. Mereka melakukannya dengan meningkatkan aktivitas enzim telomerase,
yang menambahkan DNA urutan ke ujung kromosom. Ketika sel telah memperoleh
replikatif tanpa batas potensi dengan mengatasi hilangnya DNA di ujung kromosom.
5. Sel kanker dapat memberi makan dirinya sendiri dengan cara menginduksi pembuluh
darah melalui proses angiogenesis. Setelah kapiler tumbuh menjadi tumor, sarana nutrisi
yang andal sudah dekat. Tumor kemudian dapat makan sendiri dan tumbuh ke ukuran di
mana ia menjadi bahaya bagi organisme.
6. Sel kanker memperoleh kemampuan untuk menyerang jaringan lain dan menjajahnya.
Ketika tumor bermetastasis, sel kanker terlepas dari sel primer tumor dan berjalan
melalui aliran darah ke lokasi lain, di mana mereka membangun hubungan baru, abadi,
dan, pada akhirnya, mematikan, dengan sel-sel di sekitarnya. Ketika itu terjadi, tumor
sekunder dapat berkembang di jaringan yang jauh darinya tumor primer. Kanker yang
menyebar dengan cara ini sangat sulit untuk mengontrol dan memberantas. Metastasis
oleh karenanya merupakan kejadian yang paling serius di perkembangan kanker.

Virus Induksi Tumor : Onkogen Viral

Informasi onkogen berasal dari penelitian virus tumor RNA atau retrovirus.
Retrovirus yang paling terkenal adalah virus Rous Sarcoma yang menyebabkan kanker pada sel
ayam. Saat virus Rous sarcoma menginfeksi sel, genom RNA nya tereplikasi dikelompokkan ke
bentuk DNA nya dengan reverse transciptase, dan DNA virus diintergrasikan ke dalam DNA
kromosom sel inang. Dalam keadaan terintegrasi ini, ia direplikasi dan ditranskripsi oleh mesin
metabolisme sel inang, persis seperti gen normal dari sel inang. Genom virus sarkoma Rous
hanya mengandung gen Jour: gag, yang mengkode protein kapsid virion; pol, yang mengkode
reverse transcriptase; env, yang mengkode lonjakan protein virus amplop; dan src onkogen
(diturunkan dari sarcoma), yang mengkode protein kinase yang terikat membran. Genom virus
juga membawa promotor kuatnya sendiri, sehingga keempat produk gen virus disintesis dalam
jumlah besar. Gen src sepenuhnya bertanggung jawab atas kemampuan virus sarkoma Rous
untuk menyebabkan kanker, penghapusan gen yang satu ini menghasilkan virus yang
menginfeksi dan bereplikasi seperti virus yang mengandung src, tetapi virus yang sama sekali
nononcogenic.
 Gambar 3. Siklus hidup virus Rous sarcoma

Sumber : Gardner,

Produk Onkogen sebagai Pengatur Pembelahan Sel

Produk onkagen berperan penting dalam mengatur pembelahan sel dalam satu atau lebih
jenis sel. Misalnya, produk omkagen v-sis virus sarcoma simian terkait erat dengan poli hormone
pertumbuhan peptide yang disebut factor pertumbuhan yang diturunkan trombosit (PDGF).
PDGF diproduksi oleh sel platelet untuk merangsang pertumbuhan sel di lokasi luka. Virus
sarcoma simian yang membawa gen-v sis menyebabkan rangsangan sarcoma jika disuntikkan ke
monyet berbulu mereka mengubah fibroblast yang tumbuh dalam kultur menjadi keadaan
neoplastic atau tumor.

Onkogen lain seperti erbB dan fms menyandikan protein yang terkait dengan
reseptor untuk factor pertumbuhan epidermal dan factor pertumbuhan CSF-1 yang merupakan
factor pertumbuhan yang merangsang pertumbuhan dan diferensiasi makrofag. Kedua reseptor
faktor pertumbuhan ini adalah protein transmembran dengan domain pengikat faktor
pertumbuhan di luar sel dan domain protein kinase di bagian dalam sel. Reseptor ini adalah
komponen kunci dalam jalur pensinyalan transmembran. Akhirnya, produk-gen erbA adalah
analog dari reseptor inti untuk hormon tiroid T, Dengan demikian, semua produk-gen ini tidak
diragukan lagi terlibat dalam sirkuit komunikasi antar sel yang mengatur pembelahan sel selama
pertumbuhan dan perkembangan yang sangat terdiferensiasi. jaringan dan organ pada hewan
multiseluler. Karena protein tirosin kinase reseptor transmembran ini mampu mentransmisikan
sinyal mitogenik (sinyal yang memerintahkan sel untuk membelah), tidak mengherankan bahwa
perubahan dalam struktur dan fungsi protein ini terkadang bersifat onkogenik. Jika mereka tidak
berfungsi dan mengirimkan sinyal yang memberi tahu sel membelah padahal seharusnya tidak
membelah, hasilnya adalah pembentukan tumor.

Kelompok terbesar dari onkogen (termasuk src) menyandikan protein kinase yang
memfosforilasi residu tirosin. Beberapa di antaranya mungkin serupa dengan reseptor untuk
faktor pertumbuhan epidermal dan faktor pertumbuhan CSF-1, tetapi mengandung reseptor
untuk faktor mitogenik yang belum diidentifikasi. Namun, srć tirosin kinase bukanlah protein
transmembran, melainkan terkait erat dengan bagian dalam membran plasma. Onkogen ras
mengkodekan protein yang mengikat GTP dan menunjukkan aktivitas GTPase. Mereka
mungkin dianalogikan dengan protein yang disebut protein G yang memiliki aktivitas GTPase
dan berperan dalam regulasi enzim adenylcyclase dan, dengan demikian, tingkat AMP siklik
dalam sel. Fungsi dari produk-produk gen ras sangat menarik karena bukti yang cukup
menunjukkan keterlibatan produk ras mutan. Beberapa jenis kanker manusia yang berbeda.

Produk onkogen hanyalah protein yang memainkan peran sentral dalam

merangsang pembelahan sel dalam satu atau lebih jenis sel. Dalam beberapa kasus, produk
onkogen ini mungkin merupakan protein yang diubah atau "mutan" yang memicu pembelahan
sel yang seharusnya tidak membelah di bawah kondisi yang ada. Dalam kasus lain, produk
onkogen menstimulasi pembelahan sel yang tidak normal dengan diproduksi secara berlebihan -
disintesis dalam jumlah yang jauh lebih besar daripada sel normal.

Rotoonkagen dan Onkogen Seluler

 Gen dengan urutan DNA yang mirip dengan onkogen retroviral dan yang menyandikan
protein dengan sifat serupa telah diidentifikasi dalam genom hewan tingkat tinggi termasuk
manusia dengan dua percobaan yang berbeda, yaitu :

1. Pencarian urutan DNA seluler yang akan hibrdisasi silang dengan onkogen virus hewan
2. Mencari secara langsung gen penyebab kanker dalam genom sel kanker dengan
ekperimen transfeksi, percobaan DNA sel tumor diisolasi dan menambahkan sel kultur
jaringan normal untuk melihat apakah ia akan mengubahnya menjadi kanker. Hasilnya,
keduanya menghasilkan identifikasi onkogen seluler yang sama.

Onkogen src diidentifikasi dalam genom virus sarcoma Rous (RSV) yang diisolasi dari gen
ayam. Ketika reverse transcriptase digunakan untuk mengubah onkogen src dari RSV ke
bentuk CDNA dan diberi label dengan 32P lalu digunakan sebagai probe dalam percobaan
hibridisasi Southern blot dengan DNA genom dari ayam normal, src CDNÀ melakukan
hibridisasi dengan fragmen restriksi spesifik dari DNA genom di setiap percobaan. Ini benar
terlepas dari sumber DNA genom ayam. Selain itu, urutan DNA genom serupa yang
berhibridisasi dengan probe CDNA viral src telah diidentifikasi di semua vertebrata binatang
dan bahkan pada lalat buah Drosophila melanogaster.

DNAS genom dari sel normal (non-kanker) dari semua hewan yang lebih tinggi
mengandung urutan DNA yang hibridisasi dengan semua urutan onkogen retrovirus pada
dasarnya. Dalam beberapa kasus, urutan yang homolog dengan onkogen retroviral
(misalnya, ras) bahkan ditemukan pada eukariota yang lebih rendah seperti Saccharomyces
cerevisiae. ketika urutan ini diisolasi dari perpustakaan genom dan dikarakterisasi, mereka
ditemukan sebagai gen seluler normal dengan struktur yang membedakannya dari onkogen
virus homolog: Gen seluler normal dengan homologi ke onkogen sekarang disebut
protooncogen. protoonkogen ini dapat bermutasi menjadi bentuk yang mampu mendorong
onkogenesis - kemampuan untuk mengubah sel ke keadaan neoplastik atau seperti kanker.
Dalam bentuk terakhir, mereka disebut onkogen seluler (disingkat c-onc, misalnya, c-src, c-
sis, c-myc) untuk membedakannya dari rekan virusnya. Ini berarti bahwa sekarang kita harus
menunjukkan onkogen viral lebih tepat sebagai v-onc, misalnya, v-src, v-sis, dan v-myc.
beberapa onkogen seluler yang sama yang diidentifikasi melalui hibridisasi silang ke
rangkaian onkogen virus juga telah diidentifikasi berdasarkan kemampuannya untuk
 mengubah sel yang tumbuh dalam kultur ke keadaan neoplastik atau mirip tumor dalam studi
transfer DNA langsung yang disebut transfeksi.

Eksperimen Transfeksi Deteksi

Onkogen seluler dengan eksperimen transfeksi didasarkan pada kemampuan

onkogen mengubah sel non kanker (pembelahan sel terkontrol) yang tumbuh dalam kultur ke
keadaan kanker (pembelahan sel tidak terkontrol), fenomena ini disebut transformasi sel. Sel
normal (tidak berubah bentuk) yang tumbuh dalam kultur akan berhenti membelah ketika mereka
melakukan kontak dengan sel tetangga (fenomena yang disebut penghambatan kontak); dengan
demikian mereka akan membentuk satu lapisan sel pada permukaan labu kultur atau cawan petri
tempat mereka tumbuh. Sel yang diubah tidak menunjukkan penghambatan kontak. Mereka
akan terus membelah meskipun kontak dengan tetangganya dan akan membentuk tumpukan sel
atau "tumor" di permukaan labu kultur. Ketika DNA dari sel normal digunakan dalam percobaan
transfeksi, tingkat transformasi sel yang sangat rendah, tetapi dapat dideteksi, diamati. Ketika
DNA dari sel yang ditransformasi digunakan pada putaran kedua percobaan transfeksi, frekuensi
transformasi yang lebih tinggi kadang-kadang diamati. Artinya, frekuensi transformasi yang
lebih tinggi diamati menggunakan DNA yang diisolasi dari klon sel tertentu yang
ditransformasikan, tetapi tidak menggunakan DNA yang diisolasi dari sel lain yang
ditransformasikan klon. Hal ini menunjukkan bahwa perubahan genetik bertanggung jawab atas
perubahan keadaan pada kelompok klon sel pertama, tetapi perubahan epigenetik (perubahan
perkembangan yang tidak diturunkan) bertanggung jawab atas keadaan yang berubah pada
kelompok klon sel kedua. Percobaan transfeksi juga telah digunakan untuk mendemonstrasikan
keberadaan onkogen seluler dalam gultur sel yang berasal dari berbagai tumor hewan yang
terjadi secara spontan dan diinduksi secara kimiawi.

Sebagian besar onkogen seluler yang terdeteksi oleh eksperimen transfeksi telah diisolasi
menggunakan teknik kloning DNA dan gen rekombinan. Ketika onkogen seluler yang terisolasi
ini dibandingkan dengan onkogen retrovirus dengan berbagai prosedur (misalnya, hibridisasi
DNA, analisis enzim restriksi, sekuensing DNA), banyak dari mereka ditemukan homologous
dengan salah satu onkogen retroviral. Misalnya, onkogen c-H-ras yang diidentifikasi melalui
percobaan transfeksi dalam DNA dari sel karsinoma kandung kemih manusia ternyata homolog
dengan onkogen v-H-ras dari virus sarkoma Harvey.

Onkogen Seluler Mengandung Intron Homolog

Urutan homolog yang ada dalam kromosom sel normal hewan normal bukanlah
onkogen virus terintegrasi, karena mereka berbeda dari onkogen virus dalam hal urutan kode
terputus, seperti kebanyakan gen eukariotik lainnya. Artinya, onkogen dan proonkogen seluler
memiliki banyak ekson yang dipisahkan oleh intron, sedangkan onkogen virus adalah ekson
tunggal. Sebagai contoh, protoonkogen src seluler ayam mengandung 11 intron yang
memisahkan 12 urutan pengkodean, sedangkan gen RSV v-src memiliki urutan pengkodean
tunggal yang tidak terputus. Gen v-src dan c-src keduanya mengkode protein kinase yang
memfosforilasi residu tirosin. Terlebih lagi, kedua protein kinase ini berukuran sama dan
memiliki struktur yang sangat mirip. Selain itu, kedua protein tersebut bereaksi dengan antibodi
yang dibuat menggunakan protein v-src sebagai antigen. Perbandingan urutan nukleotida gen c-
src ayam mati dan gen v-src dari satu strain (strain Schmid-Ruppin) RSV menunjukkan bahwa
kedua gen tersebut mengkode protein yang sangat mirip. Protein c-src terdiri dari 533 asam
amino; protein v-src memiliki panjang 526 asam amino.

Perbedaan utama antara kedua protein ini terjadi pada ujung COOH, di mana 12 asam
amino terakhir dari protein v-src digantikan oleh 19 asam amino yang sama sekali berbeda di
ujung protein c-src. Selain itu, ada 18 perbedaan pasangan nukleotida tunggal antara urutan
pengkodean V-src dan c-src yang menghasilkan 8 perubahan asam amino pada produk protein.
Delapan perubahan asam amino dalam protein v-src dari strain Schmid-Ruppin RSV tampaknya
tidak terlibat dalam onkogenisitas protein v-src karena tidak satupun dari mereka ditemukan
kesamaan pada onkogen V-src yang telah diurutkan dari strain RSV lainnya. Jelas, perbedaan
utama antara kedua gen ini adalah adanya 11 intron di C-src dan ketiadaannya di v-src.

Konservasi Protoonkogen selama Evolusi

 Salah satu argumen pentingnya protoonkogen dan produk yang dikodekannya dalam
pertumbuhan sel normal atau pembelahan sel adalah bahwa protoonkogen telah dilestarikan
secara besar-besaran selama evolusi. Gen C-src ditemukan tidak hanya di ayam, tetapi pada
burung lain, pada mamalia (termasuk manusia), pada ikan, dan bahkan pada serangga seperti
Drosophila melanogaster. Semua hewan vertebrata mengandung protooncogen ogous. Lalat buah
Drosophila melanogaster mengandung gen seluler normal yang menunjukkan homologi yang
kuat terhadap onkogen seluler vertebrata c-abl, c-erbB, c-fps, c-raf, c-ras, dan c-myb, selain c-src
bomolog. Faktanya, genom D. melanogaster mengandung dua gen yang homologi dengan src
dan tiga gen dengan homolog ke ras, sama seperti genom vertebrata. Dalam kasus ras
protooncogenes, genom ragi Saccharomyces cerevisiae bahkan ditemukan mengandung dua
urutan homolog.

Ketika sekuens protoontogen homolog dari spesies berbeda dibandingkan, sekuens

tersebut hampir selalu sangat terkonservasi, seringkali berbeda kurang dari 15 persen dalam
sekuens pasangan nukleotida. Bahkan dalam kasus protoonkogen ragi dan ras vertebrata yang
relatif berjauhan, urutan asam amino yang diprediksi (diprediksi dari urutan nukleotida) dari
amino-terminal yang dikonservasi dua-pertiga dari produk protein diidentifikasi pada 75 persen
dari posisi asam amino. Domain yang sangat terkonservasi dari produk protoonkogen homolog
ini menjalankan fungsi yang sama atau sangat mirip di semua spesies berbeda yang mengandung
gen ini. Tingkat kekekalan yang tinggi dari struktur protoonkogen pada semua hewan vertebrata
dan bahkan pada banyak spesies invertebrata membuktikan dengan kuat bahwa gen-gen ini
menyandi produk penting, dan bahwa urutan gen ini telah dilestarikan oleh seleksi alam yang
bertindak untuk menjaga integritas fungsional dari produk gen penting yang disandikan oleh gen
ini.

Produk OProtooncogene: Pengatur Utama Pembelahan Sel

Selama beberapa tahun terakhir, banyak informasi telah terkumpul mengenai struktur dan
fungsi berbagai protooncogen. Sekarang tampak jelas bahwa satu-satunya sifat yang
menyatukan gen-gen ini sebagai suatu kelompok adalah bahwa mereka semua memainkan peran
sentral dalam pengendalian pembelahan sel. Ketika diklasifikasikan menurut fungsinya,
protoonkogen yang berbeda tampak masuk ke dalam empat kelompok: (1) protoonkogen yang
menyandikan faktor pertumbuhan (c-sis) atau reseptor faktor pertumbuhan (c-fms dan c-erbB);
(2) yang mengkodekan protein pengikat GTP dengan aktivitas GTPase (c-H-ras, c-K-ras, dan N-
ras); (3) yang mengkode protein kinase, baik protein khusus tirosin ki- nases (c-abl, c-fes, c-fgr,
c-fps, c-ros, c-src, dan c-yes) atau serine / protein kinase spesifik treonin (c-mil, c-mos, dan c-
raf); dan (4) yang menyandikan regulator transkripsi (c-fos, c-jun, c-erbA, c-myc, dan mungkin
c-myb dan cets).

Fungsi produk protoonkogen yaitu faktor pertumbuhan atau reseptor faktor pertumbuhan
karena mereka dipelajari Jong sebelum kita mengetahui keberadaan protoonkogen. Misalnya,
pertimbangkan reseptor faktor pertumbuhan yang dikodekan oleh c-erbB dan c-fms. Struktur
prototipe dari reseptor faktor pertumbuhan yang memiliki aktivitas protein kinase spesifik tirosin
intraseluler. Protein c-src dan produk dari beberapa protooncogen terkait juga memiliki aktivitas
protein kinase spesifik tirosin. Namun, protein ki-nase ini bukanlah protein transmembran,
melainkan berhubungan dengan permukaan sitoplasma membran plasma. Diduga, protein kinase
ini juga terlibat dalam transduksi sinyal, tetapi kita tidak tahu sinyal apa yang mereka tanggapi
atau bagaimana sinyal ini ditransmisikan. Sebagai model kerja, tampaknya masuk akal untuk
mengasumsikan bahwa fosforilasi target protein intraseluler utama adalah mode aksi yang paling
mungkin dari produk protooncogene ini.

Aktivator Transkripsi Gen

Produk dari dua protooncogen, c-jun dan c-fos, baru-baru ini telah terbukti identik
dengan protein yang sebelumnya telah dibuktikan sebagai komponen kompleks nuklir yang
mengaktifkan transkripsi dari gen tertentu. Produk c-jun sekarang dikenal sebagai faktor
transkripsi AP-1, yang pertama kali diidentifikasi sebagai faktor inti yang diperlukan untuk
transkripsi yang diinduksi oleh senyawa tertentu yang mempromosikan tumor. Faktor transkripsi
AP-1 (= pjun) telah terbukti mengikat secara spesifik pada unsur-unsur peningkat dalam genom
40 virus simian dan pada gen metalotionin IIA manusia. Situs pengikatan DNA untuk AP-1 (=
pjun) memiliki urutan konsensus inti TGACTCA Bahkan baru-baru ini, produk dari
protooncogene c-fos telah terbukti membentuk kompleks tigbt dengan produk-gen tbe c-jun.
Kedua protein protoonkogen mengandung motif kaya leusin yang berpotensi membentuk daerah
heliks dengan rantai samping leusin yang menonjol dari muka heliks yang sama secara berkala.
Protein semacam itu diusulkan untuk berinteraksi dengan membentuk apa yang disebut
"ritsleting leusin" dengan rantai samping leusin dari dua protein yang saling terkait. Apakah
model "leusin zipper" benar atau. tidak masih harus ditentukan. Namun, dalam kasus apapun,
jelas bahwa produk c-jun dan c-fos membentuk kompleks ketat yang berfungsi sebagai trans-
aktivator transkripsi dari daerah peningkat / promotor yang berisi urutan pengikatan konsensus
TGACTCA.

Sebuah model untuk mode kerja kompleks yang mengandung produk protein dari c-jun
dan cfos. Perhatikan bahwa produk dari protooncogepes ini biasanya hanya diberi nama c- Jun
dan c-Fos (gen yang sesuai adalah c-jun dan c-fos). Trans-aktivasi transkripsi gen responden
oleh kompleks c-Jun / c-Fos sekarang telah dibuktikan di beberapa laboratorium.

Asal Mutasi Onkogen

Sel ras Onkogen yang ada dalam sel kanker kadang-kadang dapat diidentifikasi dengan
kemampuannya untuk mengubah sel yang tumbuh dalam kultur (khususnya, dari garis kultur sel
tikus yang disebut NIH 3T3) ke keadaan neoplastik. Ketika percobaan transfeksi telah
digunakan untuk mencari onkogen dalam genom dari berbagai jenis sel kanker manusia,
onkogen tersebut sering ditemukan. Selain itu, ketika onkogen dari sel kanker manusia ini diklon
dan dikarakterisasi, mereka sering ditemukan sebagai turunan dari protoonkogen c-ras. Genom
dari semua vertebrata mengandung tiga protooncogen ras yang berbeda, tetapi berkerabat dekat.
Dua di antaranya, c-H-ras dan c-K-ras, terkait erat dengan onkogen V-ras dari strain Harvey dan
Kirsten, masing-masing, dari virus sarkoma murine tikus. Yang ketiga, disebut N-ras, belum
ditemukan memiliki homolog di semua negara retroviral sampai saat ini. Ketiga protonkogen ras
seluler ini diketahui menyandikan protein pengikat GTP yang sangat mirip dengan aktivitas
GTPase.

Ketiga protoonkogen ras seluler ini telah terbukti mengalami mutasi menjadi turunan
onkogenik yang dapat dideteksi dengan percobaan transfeksi dengan menggunakan DNA genom
dari tumor spontan atau tumor yang diinduksi karsinogen. Faktanya, sebagian besar onkogen
pengubah sel NIH 3T3 yang telah terdeteksi pada sel tumor manusia ternyata merupakan varian
dari salah satu dari tiga protonkogen ras seluler. Onkogen seluler pertama yang dikarakterisasi
secara rinci berasal dari karsinoma kandung kemih manusia yang disebut EJ. Ketika onkogen
seluler yang ada dalam sel tumor kandung kemih EJ ini diklon dan diurutkan, itu ditemukan
sebagai turunan dari protoonkogen c-H-ras.

Berbeda dengan banyak onkogen retroviral, onkogen EJ c-H-ras dari karsinoma kandung
kemih manusia tidak menghasilkan sintesis produk protein dalam jumlah besar yang abnormal.
Saat ini, kami tidak tahu mengapa perubahan sekecil itu pada protoonkogen, gen sel normal,
harus menghasilkan onkogen yang mampu mengubah sel ke keadaan kanker. Studi terbaru
menunjukkan bahwa baik sel normal dan sel tumor dari beberapa pasien dengan karsinoma
adalah heterozigot untuk onkogen c-H-ras dan protooncogene c-H-ras. Hasil ini menunjukkan
bahwa onkogen menyebabkan predisposisi, bukan perubahan langsung, ke keadaan kanker.
Setelah karakterisasi onkogen c-H-ras yang ada dalam garis karsinoma kandung kemih manusia
EJ, varian onkogenik dari tiga protoon c-ras. cogenes bave telah terdeteksi dan ditandai dalam
sejumlah besar garis sel kanker mamalia yang berbeda. Ini termasuk sel-sel dari berbagai tumor
paru-paru, usus besar, payudara, dan kandung kemih ditambah neuro-blastoma, fibrosarkoma,
teratokarsinoma, melanoma, dan leukemia promielositik Ketika onkogen yang ada dalam sel
kanker ini diklon dan diurutkan, semuanya ditemukan. menjadi varian dari salah satu tiga
protooncogen c-ras.

Selain itu, semua varian alel ras dengan potensi onkogenik seperti yang diuji oleh
eksperimen transfeksi NIH 3T3 menghasilkan substitusi asam amino pada salah satu dari tiga
posisi asam amino dalam produk gen ras. Semua mutasi yang menyebabkan onkogenisitas pada
gen ras melibatkan satu atau lebih dari tiga kodon: kodon nomor 12, 59, dan 61.