ONCOGEN DAN TUMOR SUPPRESSOR GENES

Kanker adalah penyakit yang ditandai dengan pembelahan sel yang tidak
terkendali. Sel kanker memiliki kemampuan untuk menyerang jaringan biologis
lainnya, baik dengan pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan (invasi)
atau dengan migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis). Pertumbuhan yang tidak
terkendali tersebut disebabkan adanya kerusakan DNA, menyebabkan mutasi di gen
vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa buah mutasi dibutuhkan untuk
mengubah sel normal menjadi sel kanker. Mutasi tersebut dapat diakibatkan oleh agen
kimia maupun agen fisik yang disebut karsinogen. Mutasi dapat terjadi secara spontan
ataupun diwariskan (mutasi germline) (Kumar dan Robin, 1995).
Kanker disebabkan adanya genom abnormal, terjadi karena adanya kerusakan
gen yang mengatur pertumbuhan diferensiasi sel. Gen yang mengatur pertumbuhan dan
diferensiasi sel disebut protooncogen dan tumor suppressor genes, dan terdapat pada
semua kromosom dengan jumlah yang banyak. Protooncogen yang telah mengalami
perubahan hingga dapat menimbulkan kanker disebut onkogen. Suatu pertumbuhan
normal diatur oleh kelompok gen, yaitu growth promoting protooncogenes, growth
inhibiting cancer supresor genes (antioncogenes) dan gen yang berperan pada kematian
sel terprogram (apoptosis). Selain ketiga kelompok gen tersebut, terdapat juga kelompok
gen yang berperan pada DNA repair yang berpengaruh pada proliferasi sel.
Ketidakmampuan dalam memperbaiki DNA yang rusak menyebabkan terjadinya mutasi
pada genom dan menyebabkan terjadinya keganasan. Proses karsinogenesis merupakan
suatu proses multi tahapan dan terjadi baik secara fenotip dan genetik. Pada tingkat
molekuler, suatu progresi merupakan hasil dari sekumpulan lesi genetic (Maramis,
2005)

Skema sederhana dasar molekuler penyakit kanker (Depkes RI, 2007).

ONCOGEN
Onkogen adalah bentuk mutan dari proto- onkogen (disebut juga gen-gen untuk
pertumbuhan/growth promoting genes). Pada umumnya proto-onkogen mengkode protein
seluler yang merespon sinyal dari sel-sel lain dan membawanya ke inti sel, untuk
menstimulasi pertumbuhan. Dengan kata lain proto-onkogen berfungsi dalam
pertumbuhan dan pembelahan sel-sel normal.
Onkogen terjadi melalui mutasi somatik proto-onkogen, - counterpart-nya yang
tidak memiliki kemampuan transformasi - yang merupakan gen-gen yang memegang
peran kunci pada proses pertumbuhan dan diferensiasi sel. Dalam sel normal ekspresi
proto-onkogen ini diperlukan untuk perkembangan dan pertumbuhan sel normal dan tidak
mengakibatkan keganasan karena aktivitasnya dikontrol secara ketat. Aktivasi protoonkogen menjadi onkogen dapat terjadi melalui perubahan struktural dalam gen,
translokasi kromosom, amplifikasi gen atau mutasi dalam berbagai elemen yang dalam
keadaan normal berfungsi mengontrol ekspresi gen bersangkutan. Mutasi proto-onkogen
relatif sering terjadi dalam sel yang berproliferasi aktif, namun perubahan ke arah ganas
dapat dicegah dengan bantuan ekspresi berbagai gen supresor (tumor suppressor genes
atau anti-onkogen) yang berperan menginduksi terhentinya siklus sel atau menginduksi
proses apoptosis.
Berbagai proses dapat merusak gen yang bertanggung jawab atas perubahan
proto-onkogen menjadi onkogen, di antaranya sebagai berikut :
1. Aktivasi Akibat Reduplikasi
Transduksi dan penyisipan retrovirus (insertional mutagenesis). Pada gambar 1
tampak bahwa gen c-myc dapat diaktivasi apabila terjadi reduplikasi DNA secara
abnormal atau amplifikasi (kiri atas), atau apabila terjadi translokasi c-myc ke lokasi
di kromosom lain berdekatan dengan gen yang memiliki kemampuan meningkatkan
fungsi, misalnya translokasi c-myc dari kromosom 8 ke kromosom 14 dekat lokasi
gen Ig. Pada keadaan ini, gen Ig berfungsi meningkatkan aktivitas c-myc ( kanan
atas). Peningkatan aktivitas c- myc juga dapat terjadi akibat penyisipan DNA virus,
misalnya dalam contoh DNA-ALV (kiri bawah), atau akibat transduksi retrovirus
(kanan bawah). Penyisipan dan transduksi menyebabkan perubahan fungsi proto-

onkogen (dalam contoh ini c-myc) yang letaknya berdekatan sehingga menjadi
onkogenik.

Beberapa cara konversi proto-onkogen c-myc menjadi onkogen.

Transduksi retrovirus dapat mengubah proto-onkogen c-myc menjadi onkogen melalui
sedikitnya 3 cara. yaitu :
1.

Bila ekspresi gen bersangkutan dikendalikan oleh genom virus Melalui fusi

sebagian atau seluruh gen dengan genom virus

2. menghasilkan gen hibrid dan produk protein hibrid
3. Menyebabkan kerusakan DNA setempat, misalnya point mutation atau deletion
pada domain sandi gen bersangkutan (coding domain). Gambar 2: Aktivasi c-myc

akibat transduksi oleh virus

Aktivasi c-myc akibat transduksi oleh virus

Fenomena pertama dan kedua merupakan konsekuensi rekombinasi awal yang

menanamkan proto-onkogen ke dalam genom virus. Fenomena ketiga terjadi akibat
perubahan yang disebabkan proses transduksi itu sendiri dan mutagenesis yang terjadi
selama perkembangan virus selanjutnya.
2. Aktivasi Akibat Translokasi Kromosom
Translokasi dapat mempengaruhi proto-onkogen melalui 2 cara. Cara pertama
menyebabkan berpindahnya gen ke pusat kendali transkripsi yang kuat sehingga ekspresi
gen meningkat. Prototip kelainan ini dijumpai pada limfoma Burkit di mana gen myc
pindah ke tempat berdekatan dengan pusat kontrol transkripsi gen imunoglobulin (Ig).
Ekspresi c-myc juga meningkat bila ia pindah ke lokasi yang berdekatan dengan gen
reseptor sel T (TCR) seperti sering dijumpai pada leukemia sel T. Cara kedua adalah
apabila potongan-potongan gen yang berpindah tempat melakukan fusi dan menghasilkan
protein hibrid, mirip dengan pembentukan hibrid potongan gen seluler dengan gen
struktural virus.
Terjadinya kromosom Philadelphia merupakan contoh kelainan yang terjadi dengan cara
ini, di mana proto-onkogen abl melakukan fusi dengan abl dan membentuk onkogen bcrabl,sehingga dalam hal ini translokasi mengakibatkan perubahan struktur gen dan
pembentukan protein abnormal.
Dalam melakukan fusi tidak selalu kedua bagian gen hibrid itu memberikan kontribusi
pada aktivitas biokimiawi protein hibrid, salah satu bagian mungkin saja merupakan
bagian yang pasif, misalnya hanya mengganggu fungsi atau menggantikan domain yang
fungsional. Translokasi tidak selalu menghasilkan fusion gene, tetapi mengakibatkan
ekspresi gen bersangkutan meningkat karena diaktivasi oleh proto-onkogen yang

berdekatan yang fungsinya meningkatkan ekspresi gen. Contoh yang baik adalah
translokasi gen c-myc dari kromosom 8 ke kromosom 14, atau translokasi gen bcl2 dari
kromosom 18 ke kromosom 14 dekat lokasi gen IgH
3. Aktivasi Akibat Amplifikasi Gen
Amplifikasi proto-onkogen meningkatkan jumlah template yang diperlukan untuk
transkripsi mRNA. sehingga dengan demikian meningkatkan jumlah produk yang
dihasilkan oleh sel. Karena amplifikasi bisa sampai lebih dari 100 kali, produk gen yang
dihasilkan juga menjadi banyak. Di samping itu, beberapa alel yang diamplifikasi
biasanya mengalami mutasi pada domain sandi sebelum terjadi amplifikasi, sehingga
mutasi tersebut juga turut diamplifikasi. Amplifikasi gen semacam ini sering dijumpai
pada berbagai jenis kanker
4. Aktivasi Akibat Point Mutation
Banyak tumor pada manusia mengandung gen ras yang mengalami point mutation yang
mengubah satu residu asam amino, biasanya pada residu 12, 13 atau 61. Point mutation
ini telah terbukti bertanggung jawab atas terjadinya transformasi dengan kemampuan
lebih dari 100 kali lipat. Aktivasi gen ras akibat mutasi ini sering dijumpai pada kanker.
Proto-onkogen ret merupakan contoh lain tentang bagaimana point mutations dapat
mengaktifkan onkogen. Ret menyandi reseptor permukaan yang memiliki domain
intrasitoplasmik dan domain ekstraseluler. Domain intrasitoplasmik reseptor ini
merupakan protein kinase yang dapat diaktifkan dengan pengikatan domain ekstrasel oleh
ligand-nya. Mutasi gen ret mengakibatkan domain ekstrasel hilang dan domain intrasel
berada dalam keadaan aktif terus menerus; di samping itu domain ini kehilangan
spesifisitas kinase, sehingga dapat dianggap sebagai salah satu contoh perubahan
kualitatif gen akibat mutasi. Mutasi ret dikaitkan dengan tumor endokrin herediter,
termasuk di antaranya multiple endocrine neoplasia (MEN) tipe IIA dan IIB.
GEN-GEN SUPRESOR TUMOR (TUMOR SUPPRESSOR GENES)
gen supresor tumor akan berfungsi pada semua bagian sel : membran, sitoplasma, dan inti
sel. Gen-gen supresor tumor cenderung bersifat resesif, dimana kedua alel normal harus
bermutasi sebelum pertumbuhan ke arah kanker dimulai. Suatu neoplasia merupakan
akibat dari hilangnya fungsi gen. Inaktifasi atau hilangnya gen supresor tumor dapat
dijumpai di seluruh sel-sel tubuh termasuk pada sel-sel germinal atau mungkin hanya
diketemukan pada sekelompok sel-sel somatik saja. Gen supresor tumor yang pertama

kali diidentifikasi adalah gen RB1, dimana gen ini terlibat pada tumor mata pada anakanak, retinoblastoma. Hampir 30 gen-gen supresor tumor telah diidentifikasi, termasuk
didalamnya BRCA1, BRCA2, dan p53. Tetapi ternyata hampir 50% dari seluruh kanker
terjadi karena tidak adanya gen p53 atau terdapat kerusakan pada gen p53. p53 adalah
suatu faktor transkripsi yang menyebabkan sel ber-apoptosis dan memiliki peran penting
dalam menjaga integritas genom sehingga sebutan populernya adalah penjaga genom.
Secara normal, p53 berekspresi dalam kadar rendah pada semua sel. Radiasi ion dapat
mengganggu kestabilan dan aktivasi protein p53.
Peran p53 dalam siklus sel
Pada keadaan normal, kadar p53 dalam sel sangat rendah karena dipegangi oleh Mdm2.
Bila p53 dalam keadaan dipegangi Mdm2 maka akan cepat didegradasi karena Mdm2
akan menambah ubikuitin pada p53. Sehingga p53 menjadi sasaran bagi proteosom, akan
terus didegradasi sehingga konsentrasinya akan rendah.
Dalam keadaan kerusakan DNA maka ada ATM/ATR; Chk1 atau Chk2 yang
teraktifasi sehingga p53 akan terfosforilasi dan timbul tonjolan sehingga Mdm2 tidak bisa
lagi memegangi p53. Karena tidak bisa dipegangi maka akan kehilangan sifatnya
sehingga bersifat stabil (artinya akan terus diproduksi p53). p53 juga merupakan faktor
transkripsi, dan dia akan membantu transkripsi gen berikutnya, yaitu p21 (inhibitor dari
cyclin) sehingga DNA rusak maka siklus selnya akan berhenti untuk memberi
kesempatan repair. Setelah p21 ditranskripsi maka akan menghasil p21 mRNA dan
setelah ditranslasi akan menghasilkan p21 yang merupakan protein inhibitor CDK. Maka
cyclin G1/S yang tadinya aktif karena kehadiran p21 dia menjadi tidak aktif sehingga sel
berhenti pada satu fase (akan hilang). Pada saat yang sama p53 mengaktifkan repairing
bersama molekul lain akan mengusahakan agar DNA yang rusak untuk diperbaiki. Bila
tidak bisa diperbaiki maka p53 akan menghentikan, mereparasi dan bila tidak bisa
direparasi maka menunjukkan sel untuk apoptosis. p53 selain faktor transkripsi untuk p21
juga merupakan faktor transkripsi untuk bax (protein pro apoptosis). p53 merupakan
penjaga genom, sehingga 9% karsinoma terjadi karena mutasi pada p53.

PERBEDAAN ANTARA ONKOGEN DAN GEN-GEN SUPRESOR TUMOR

adalah : onkogen dihasilkan dari aktivasi (turning on) proto-onkogen, tetapi gen-gen
supresor tumor akan menyebabkan kanker apabila gen-gen tersebut mengalami inaktifasi
(turned off). Perbedaan penting lainnya adalah onkogen berkembang dari proto-onkogen
yang mengalami mutasi selama kehidupan seseorang (acquired mutation), sedang
abnormalitas pada gen supresor tumor mungkin karena mewarisi atau didapat.

TUGAS BIOLOGI MOLEKULER

ONCOGEN DAN TUMOR SUPPRESSOR GENES

Disusun oleh :

Nama : Widya Pratiwi Suryanti

Nim : 145070501111034
Kelas : Farmasi B

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2016