PATOGENESIS, GAMBARAN HISTOPATOLOGI, DAN CARA PENYEBARAN

a. Patogenesis
HPV, agen penyebab neoplasia serviks, memiliki factor tropisme pada sek skuamous imatur pada
transformation zone. Kebanyakan dari infeksi HPV bersifat sementara dan dieliminasi dalam
beberapa bulan oleh respon radang akut dan kronik. Satu subset dari infeksi bertahan, , dan
beberapa dari ini berkembang menjadi cervical intraepithelial neoplasia (CIN), berkembangnya
suatu lesi precursor dari karsinoma serviks yang paling invasive.

HPV dapat dideteksi dengan metode molecular hamper pada seluruh kasus CIN dan karsinoma
serviks. Faktor risiko yang paling penting untuk perkembangan dari CIN dan karsinoma invasive
berkaitan langsung dengan paparan HPV, termasuk :

 Usia dini pada hubungan sexual pertama kali

 Pasangan sex multiple
 Pasangan laki-laki dengan partner sex yang multiple sebelumnya
 Infeksi persisten oleh strain papillomavirus yang berisiko tinggi

Walaupun infeksi HPV terjadi pada sel skuamous paling imatur pada membrane basalis, replikasi DNA
HPV berperan pada sel-sel yang telah berdiferensiasi lebih baik . Sel skuamous pada tahap maturasi ini
tidak mereplikasi DNA secara normal tidak seperti sel skuamous yang terinfeksi HPV, sebagai hasil dari
dua onkoprotein poten yang mengkode [ada genom HPV yang disebut E6 dan E7. Onkoprotein E6 dan E7
melekat dan menginaktivasi dua gen penting tumor suppressor genes, p53 dan Rb, sehingga mempromosi
pertumbuhan dan rentan terjadi mutase tambahan yang dapat memicu karsinogenesis.
Serotipe dari HPV terklasifikasi atas tipe high-risk dan low-risk berdasarkan kecenderungan menginduksi
karsinogenesis. Infeksi high-risk HPV adalah factor risiko paling penting pada perkembangan CIN dan
karsinoma. Dua strain highrisk HPV adalah tipe 16 dan 18, berperan pada sekitar 70% kasus CIN dan
cervical carcinoma. Secara umum, infeksi dengan serotipe high-risk HPV lebih sering bertahan, yang
menjadi factor risiko perkembangan menjadi karsinoma. Subtype HPV ini juga menunjukkan
kecenderungan untuk berintegrasi pada genom sel host, suatu kejadian yang terkait dengan perkembangan
kanker. Strain low-risk HPV (tipe 6 dan 11), di sisi lain, berkaitan dengan perkembangan kondiloma pada
saluran kelamin bagian bawah dan tidak terintegrasi dengan genom sel host, tersisa sebagai free episomal
viral DNA. Meskipun ada hubungan yang kuat antara infeksi HPV dengan kanker serviks, HPV tidak cukup
untuk mendorong terjadinya proses neoplasia. Beberapa lesi precursor terinfeksi HPV tingkat tinggi tidak
memicu terjadinya kanker yang invasive. Perkembangan dari dysplasia serviks menjadi kanker serviks
dihubungkan dengan factor-faktor berbeda seperti imunitas dan status hormonal, atau koinfeksi dengan
agen infeksi menular seksual lainnya. Mutase secara somatic pada tumor suppressor gene LKB I terdapat
pada 20% kanker serviks. LKB I [ertama kali teridentifikasi pada Peutz-Jeghers syndrome, secara
autosomal dominan dikarakteristikkan sebagai hamartomatous polyp pada traktus GI dan secara signifikan
meningkatkan risiko malignancies pada epitel pada beberapa lokasi anatomis, termasuk serviks. LKB I juga
sering terinaktivasi pada kanker paru. Protein LKB I adalah serine-threonine kinase yang memfosforilasi
dan mengaktivasi AMPK, sebuah sensor metabolic. AMPK meregulasi pertumbuhan melalui mTOR
complex.
Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)
Karsinogenesis yang terkait dengan HPV dimulai
dengan perubahan epithelial prekanker yang
dikenal dengan CIN, yang biasanya mendahului
perkembangan dari kanker yang jelas dalam
beberapa tahun, dan kadang-kadang hingga
beberapa decade. Puncak insiden CIN terjadi
sekitar usia 30 tahun, dimana kejadian kanker
invasive paling banyak terjadi pada usia 45 tahun.
CIN biasanya didahului dengan low grade
dysplasia (CIN I) dan berkembang menjadi
moderate (CIN II) dan kemudian menjadi severe
dysplasia (CIN III). Secara umum, semakin tinggi
derajat CIN, semakin tinggi kemungkinannya utuk
berkembang; walaupun pada beberapa kasus,
walaupun pada lesi derajat tinggi gagal
berkembang menjadi suatu kanker dan bahkan
mengalami regresi. Karena pilihan pengobatan
terbagi menjadi dua (observasi dengan pilihan
pembedahan), terbagi menjadi tiga derajat yang
telah dimudahkan menjadi dua system, CIN I
dinamakan low-grade squamous intraepithelial
lesion (LSIL) dan CIN II dan CIN III dikombinasi
menjadi satu kategori yang dikenal dengan high-
grade squamous intraepithelial lesion (HSIL).
Pilihan untuk memberikan terapi HSIL dan untuk mengobservasi LSIL didasari pada perbedaan dari natural
histories dari dua grup lesi ini.
b. Gambaran Histopatologi

CIN I digambarkan dengan perubahan displastik pada sepertiga bawah dari epitel skuamous dan
perubahan koilocytotic pada permukaan dari epitel. Pada CIN II, dysplasia meluas sampai
sepertiga tengah dari epitel dan membentuk maturasi keratinocyte yang terhambat. Hal ini juga
dihubungkan dengan beberapa variasi pada ukuran dan bentuk inti sel, kromatin inti sel yang
heterogen, dan terdapat adanya mitosis diatas membrane basalis melebar sampai ke sepertiga
tengah epitel. Bagian permukaan sel menunjukkan diferensiasi dan sedikit ditunjukkan perubahan
koilocytotic. CIN III, ditandai dengan hilangnya hampir semua maturase, bahkan tampak sel yang
lebih bervariasi dan ukuran inti sel yang juga bervariasi, kromatin yang heterogen, gangguan
orientasi dari sel, dan mitosis yang normal maupun abnormal; perubahan-perubahan ini
memengaruhi semua lapisan epitel. Perubahan koilocytotic biasanya tidak terdapat.

Morfologi kanker serviks invasive

Kanker serviks yang invasive berkembang pada zona transformasi dan dari invasi stroma focus-
fokus mikroskopik menjadi tumor eksofitik besar. Tumor melingkari serviks dan menekan stroma
yang ada di bawahnya membentuk barrel cervix, yang bisa diidentifikasi langsung pada
pemeriksaan palpasi. Perluasan ke jaringan parametrium bisa memperluas uterus ke struktur
perlvis di sekitarnya. Kecenderungan untuk menyebar melalui lymph nodes di daerah pelvis
berhubungan dengan seberapa dalam tumor menginvasi dan kehadiran tumor dalam ruang vascular.
Risiko metastasis meningkat dari < 1% untuk tumor dengan kedalaman < 3 mm hingga > 10%
 invasi melebihi 3 mm. derajat kanker serviks disusun berdasarkan derajat diferensiasi sel
skuamous.

c. Cara penyebaran

Perluasan kanker serviks dapat secara langsung, melalui aliran getah bening sehingga
bermetastasis ke kelenjar getah bening ilika interna/eksterna, obturator, para aorta, ductus
thoracicus, sampai ke skalen kiri; penyebaran ke kelenjar getah bening inguinal melalui
ligamentum rotundum. Penyebarannya juga melalui pembuluh darah/hematogen.

Referensi:

1. Sattar HA. Female Genital Sytem and Breast. In: Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins
Basic Pathology. 9th ed. Philadelphia: Elsevier; 2013
2. Kampono Nugroho. Kanker Ganas Alat Genital. In: Anwar M. Ilmu Kandungan. 3th ed.
Jakarta: PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo; 2011