A.

P53
Protein p53 (p53) berperan sebagai tumor-suppressor disandi oleh gen p53 (p53).
p53 merupakan faktor transkripsi dengan fungsi utama sebagai pengatur siklus sel dan
sering mengalami mutasi pada berbagai kasus keganasan manusia, yaitu sekitar 50% dari
keseluruhan keganasan pada manusia.1
p53 ditemukan pada akhir tahun 1970 dalam bentuk cellular 53-kd nuclear
phosphoprotein yang terikat pada virus DNA SV40. Protein ini selain berpengaruh
terhadap kontrol siklus sel, juga berperan pada perbaikan kerusakan DNA dan sintesis
DNA, diferensiasi sel, serta program kematian sel (apoptosis). p53 pada manusia terletak
pada lengan pendek dari kromosom 17 (17p13.1). p53 membentuk tetramer melalui
interaksi antar regio C-terminal pada protein tersebut, selanjutnya tetramer ini dapat
mengenali tempat ikatan spesifik dan menstimulasi aktivasi gen target sebagai down
stream.1
p53 pada manusia terdiri dari 393 asam amino dan memiliki 5 domain:1
1. N-Terminal transcription-activation domain (TAD), yang berfungsi mengaktivasi
faktor-faktor transkripsi, yaitu pada residu 1–42.
2. Domain yang kaya akan proline, penting untuk aktivitas apoptosis, terletak pada
residu 80–94
3. Central DNA-binding core domain (DBD) yang terdiri atas satu atom zinc dan
beberapa asam amino Arginin. Terletak pada residu 100–300
4. Homo -oligom e ri satio n domain (OD ). p53 membutuhkan bentuk tetramerisasi
domain ini untuk aktivitasnya secara in vivo. Terletak pada residu 307–355 –
5. C-terminal yang terlibat pada proses downregulation pengikatan DNA pada central
domain. Terletak pada residu 356–393.
Mutasi dan deaktivasi p53 pada karsinogenesis terutama terjadi pada DBD.
Mutasi ini akan merusak kemampuan protein untuk berikatan dengan targetnya pada
sekuens DNA, dan kemudian mencegah terjadinya aktivasi transkripsi target gen yang
merupakan down stream p53.1
B. Fungsi
Protein p53 mulai popular dikenal sebagai “molecule of the year” pada tahun
1993 oleh Harris. Hal tersebut dikarenakan adanya observasi terhadap kejadian-kejadian
kanker pada manusia, menunjukkan peningkatan ekspresi p53 mutan meningkatkan
kemungkinan diagnosis dan terapi klinis. Sudut pandang ilmuwan menunjukkan dengan
jelas pentingnya p53 signalling pathways dalam sel surveillance setelah kejadian stress.2
Regulasi jaringan ini mengintegrasikan berbagai sinyal stres untuk menghasilkan up-
regulasi p53 aktif dan berbagai efek termasuk apoptosis, pertumbuhan dan perbaikan
kerusakan DNA.
Peraturan stabilitas p53 adalah proses sentral dalam mengendalikan fungsi p53.
Proses degradasi p53 telah diselidiki intensif dan p53 telah diketahui p53memainkan
peran penting dalam sel karena jika tidak berfungsi dengan benar akan menghasilkan
kanker. Pada studi lain, didapatkan p53 disfungsional dalam sebagian besar jenis kanker
dan juga ditemukan bahwa p53 yang berbeda mutasi telah ditemukan pada ≥18000
kanker. Pada eksperimen tikus secara genetik yang direkayasa untuk kekurangan gen p53
menunjukkan umur lebih singkat karena peningkatan kerentanan terhadap tumor.3
Telah disebutkan di atas bahwa, protein p53 adalah simpul utama dari jaringan
yang berfungsi untuk menerapkan "rem" pada multiplikasi sel dan dalam kasus tertentu
menyebabkan apoptosis. Fungsi utama itu adalah untuk bertindak sebagai faktor
transkripsi. Dalam sel tanpa stressor, konsentrasi normal p53 yang disimpan sangat
rendah. Ketika stres terjadi, anggota jaringan berinteraksi untuk menghasilkan 3-10 kali
lipat peningkatan konsentrasi p53 yang diaktifkan. Proses ini sangat cepat dengan tingkat
p53 yang naik dalam beberapa menit dan dalam beberapa jam kemudian terjadi peristiwa
apoptosis pada beberapa jenis sel yang pertama.4

C. Peran p53 pada Penghentian Siklus Sel dan Apoptosis pada Sel Tumor
Pada jalur apoptosis, p53 mentranskripsi sejumlah besar protein yang terlibat pada
jalur intrinsik dan ekstrinsik apoptosis. Termasuk protein dari family Bcl2, death domain
protein, protein yang menginduksi spesies oksigen reaktif, efektor apoptosis protein p53
pada membran plasma terkait dengan PMP22(PERP), antagonis faktor survival protein
insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP3) dan protease apoptosis aktivator
faktor mengaktifkan apoptosis satu (APAF1). Bax, anggota Bcl-2 family, adalah faktor
apoptosis pertama yang harus diidentifikasi sebagai target untuk transactivation p53.5
Pada kejadian growth arrest, p53 mentranskripsi gen yang berkontribusi
memblokir siklus pembelahan sel. Telah ditunjukkan bahwa p53 essential untuk sel siklus
arrest berkepanjangan yang disebabkan oleh ionisasi radiasi, tapi lebih pendek, sel cycle
arrest yang awal, adalah p53 independen. 44 p21Waf1/Cip1 adalah protein ditranskripsi
oleh p53 yang menonjol memainkan peran kritis sebagai pemelihara penangkapan siklus
sel (el Deiry et al., 1993). Sekarang dipercaya bahwa periode singkat stagnasi sel
disebabkan oleh Chk1 mengikat Cyclin D1, dengan ATM Chk1 mungkin mengaktifkan.6
Tumor membutuhkan adanya bahan baku yang memiliki kontak dengan sejumlah
besar pembuluh darah, untuk dapat bertahan hidup, sehingga tumor mengirimkan sinyal
kimia yang mendorong pertumbuhan pembuluh darah baru. Tampak bahwa, bila ada p53,
pembentukan pembuluh darah baru dihambat (angiogenesis inhibition) dalam tumor oleh
aktivasi atau represi dari gen yang mengatur pembentukan pembuluh darah baru.7
 Gambar 1 Mekanisme apoptosis atau programmed cell death (PCD) yang
diinduksi oleh sel T sitotoksik melalui sinyal mitokondrial dan melibatkan sejumlah gen8
 DAFTAR PUSTAKA

1. Rosita, Sigit. Peran p53 pada Patogenesis Karsinoma Sel Basal. Berkala Ilmu Kesehatan
Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga; 2008, 20(3).
2. Vogelstein B, et al. Surfing the p53 Network. Nature; 2000, 408(6810):307–10.
3. Sausville EA, Longo DL. Principles of cancer treatment. In : Braunwald E, Fauci AS,
Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison’s principles of internal
medicine (book on CD-ROM).15th ed. New York: McGraw-Hill; 2001.
4. Kumar, Abbas, Fausto, Mitchell. Robbins basic pathology. 8th ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders; 2007.
5. Lane DP. Cancer. p53, Guardian of the Genome. Nature; 1992, 358(6381):15–16.
6. Soussi T, Dehouche K, and Beroud C. p53 Website and Analysis of p53 Gene Mutations
in Human Cancer: Forging A Link Between Epidemiology and Carcinogenesis. Hum
Mutat; 2000, 15(1):105–13.
7. Bland KI, Beenken SW, Copeland III EM. Schwart’z principles of surgery. 8th ed. USA:
McGraw-Hill; 2005, 453-91.
8. Nurhayati, Siti, et al. Apoptosis dan Respon Biologik Sel sebagai Faktor Prognosa
Radioterapi Kanker. Iptek Ilmiah Populer Buletin Alara; 2006, 7(3): 57-66.