Oleh :

Jenifer A. Mapaliey
Yelda Kapitan
Magdarina Tombeng
Yuniven M. Anin
Wa Ode Alfia
Erawati
Nafrizal Zakaria
 Pendahuluan
• Regulasi ekspresi gen oleh signal ekstraseluler sangat berpengaruh
bagi perkembangan, homeostatis, serta adaptasi MH terhadap
lingkungan.
• Regulasi transkripsi DNA dilakukan oleh keluarga reseptor inti atau
nuclear receptor. Dinamankan demikian, karena reseptor ini
umumnya terletak di ruang intrasel yang akan beraksi di nukleus.
• Senyawa yang bisa melewati reseptor ini biasanya memiliki bobot
molekul kecil (<1000 dalton) dan bersifat lipofilik, sehingga dapat
menembus membran sel dengan mudah. Contoh: glukokortikoid,
vitamin D, asam retinoat, dan hormon esterogen.
• Reseptor inti memiliki 2 tempat ikatan:
 Tempat ikatan dengan ligan
 Tempat ikatan dengan bagian spesifik DNA
• Ketika terjadi pengikatan dengan suatu agonis, reseptor akan
berpindah ke nukleus dan akan mengikat hormone response
element (HRE) spesifik, sehingga terjadi regulasi ekspresi gen
tertentu.
• Macam-macam reseptor inti beserta ligannya
 Steroid
Dihasilkan tubuh

Kortikosteroid

Glukokortikoid Mineralokortikoid

Kortisol Aldosteron

Steroid sintesis

Deksametason Prednison metilprednisolon

Triamnisolon Betametason Dll

• Aksi senyawa glukokortikoid sangat luas karena
mempengaruhi sebagian besar sel dalam tubuh
dan semua aksi tersebut diperantarai oleh ikatan
senyawa steroid dengan reseptornya, yaitu
reseptor steroid atau reseptor glukokortikoid (GR=
Glucocorticoid receptor)
• Reseptor glukokortikoid ini dijumpai hampir
disemua jaringan. Sebagian besar berada didalam
sitoplasma (90% di sitoplasma, 10% di nukleus).
 Mekanisme kerja
• Steroid (glukokortikoid, mineralokortikoid) bekerja
dengan cara berikatan dengan reseptornya yaitu
suatu reseptor intraseluler  meregulasi
transkripsi gen mRNA mrnghsilkan protein
tertentu  mempengaruhi fungsi sel tertentu
• Reseptor steroid jika sedang tidak berikatan dgn
ligan bisa terdapat di dalam nukleus atau berada
di luar nukleus dengan berikatan dengan suatu
protein chaperon (pengantar), yaitu heat shock
protein (hsp)
Mekanisme Kortikosteroid sebagai
Antiinflamasi
RESEPTOR PPAR

Peroxisome proliferators-
activated receptor
 Target
utama agen
Salah 1 reseptor
intraseluler terapi
penyakit
metabolik

Obesitas, diabetes,
gangguan kardiovaskular
dan cancer
 . . . suatuorganel dlm hati yang
terlibat dalam oksidasi asam
lemak dan proliferasinya dipicu
oleh suatu ligan. . .

Kenapa disebut PPAR

??
Karena reseptor ini diaktifkan oleh suatu
ligan yang dapat menginduksi atau
menstimulir proliferasi peroxime di hati.
 Pembagian
Subtipe / bentuk isoform PPAR
.
PPARα
PPARδ
PPARγ
Masing masing memiliki ligan, target gen dan fungsi biologis yang
berbeda !!!
 Beberapa Tipe PPAR dan
distribusinya antara lain....
PPAR α terdapat pada hati, ginjal, jantung, otot
dan jaringan adipose.
PPAR γ1 terdapat pada jantung, otot, colon, ginjal,
pankreas dan limpa.
PPAR γ2 terdapat pada adipose (dengan 30
asam amino lebih panjang)
PPAR γ3 terdapat pada makrofag, usus besar
dan adipose.
PPAR δ terdapat pada otak, adipose dan kulit
 Mekanisme Umum

Semua reseptor Signaling

reseptor PPAR
PPAR berada dalam oleh kofaktor
bentuk dimer/kompleks
dengan suatu protein
lain yaitu Retinoid X
Ko- aktivator Ko-reseptor
receptor (RXR)

Menurunkan
Mengaktifkan
aktivitas
reseptor
reseptor
 KOFAKTOR

Ko aktivator Ko reseptor

SMRT
(Silencing
CBP, SRC- Mediator For
1, PBP, Retinoid And
PGC-1 Thyroid)
 Mekanisme umum
• Jika reseptor berikatan dengan ligan(alami / sintetik),
• PPAR teraktivasi >> akan mengalami perubahan konformasi yang
memungkinkan untuk membentuk suatu bentuk heterodimer dengan
reseptor 9-cis asam retinoid (RXR).
• Bentuk komplek PPAR/RXR adalah faktor transkripsi yang dapat
mengikat DNA pada PPREs sehingga DNA ini secara spesifik dapat
merekognisi dan berikatan dengan DNA binding componen dari faktor
transkripsi.
• Kompleks ini akan berikatan dengan suatu ko-aktivator.
• >> DNA ini kemudian berikatan dengan DNA binding componen dari
faktor transkripsi kemudian mensintesis protein tertentu yang berperan
dalam perubahan fungsi biologis
• Seluruh PPAR berada dalam bentuk dimer dengan retinoid X reseptor
(RXR) dan berikatan dengan daerah spesifik DNA, yaitu pada gen target.
Sekuen DNA target ini disebut dengan PPRE (peroxisome proliferator
response element). RXR sendiri juga membentuk heterodimer dengan
beberapa reseptor lainnya seperti reseptor vitamin D dan reseptor hormon
tiroid.
• Sekuen DNA konsensus dari PPRE adalah AGGTCAXAGGTCA dengan X
sebagai nukleotida acak. Secara umum, sekuen ini terdapat pada region
promotor dari suatu gen, dan saat PPAR berikatan dengan ligannya,
transkripsi dari gen target meningkat atau menurun bergantung kepada gen
yang teraktivasi. Beberapa ligan endogen dari PPAR adalah asam lemak
bebas, eikosanoid, prostaglandin PGJ2 dan leukotrien B4(mengaktifkan
PPARα).
• PPAR memiliki suatu struktur dasar dari beberapa domain fungsional.
Bagian yang utamanya adalah DBD (DNA binding domain) dan LBD (ligan
binding domain). DBD terdiri dari dua pola zinc finger yang berikatan dengan
region regulator pada DNA saat reseptor teraktifasi. Sedangkan LBD
memiliki struktur sekunder besar, yang terdiri dari beberapa alfa helix dan
sebuah beta sheet. Ligan alami dan sintetik yang berikatan dengan LBD
akan mengaktifasi reseptor.
 RESEPTOR TARGET AKSI
OBAT
 PPAR α merupakan target aksi bagi obat-obat golongan fibrat
( golongan obat penurun kolesterol ) seperti :
- Klorfibrat
- Gemfibrozil
 PPAR γ dapat menjadi target aksi obat-obat golongan
tiazolidindion ( suatu obat golongan antidiabetes) seperti :
- Troglizaton
- Pioglizaton
- Siglizaton
- Englizaton
- Rosiglizaton
Menjadi alternatif pengobatan pada diabetes type-2 dengan
obesitas, terutama yang mengalami resistensi insulin.
Mekanisme PPAR γ meningkatkan
sensitivitas insulin
• Aktivasi tiazolidindion mungkin meningkatkan
sintesis(upregulate) sejumlah protein yang
berperan dalam transduksi signal reseptor insulin
yaitu IRS-1( insulin) receptor substrate) dan
subunit p85 dari PI(3)K, yang semuanya diduga
berperan dalam meningkatkan aktvitas GLUT4,
suatu transporter glukosa.
• (berdasarkan penelitian terbaru) aktivasi PPAR γ
mungkin mempengaruhi ekspresi gen yang
meregulasi sintesis protein yang terlibat dalam
sensitivitas insulin yaitu adinopektin dan resistin
 Adinopektin :
suatu protein dari sel adiposit berefek meningkatkan aksi insulin
 Resistin
juga berasal dari sel adiposit, dan terkait dengan resistensi
insulin
 Ringkasan Mekanisme PPAR γ

Aktivasi nya oleh golongan glitazon akan

mendown-regulasi resistin (faktor
resistensi insulin)
Sehingga mengup-regulasi adinopektin yang
meningkatkan aksi insulin.
( efek ini sangat berperan dalam
mengurangi keparahan diabetes)
Selain itu golongan glitazon juga mempengaruhi
metabolisme lipid
 Meningkatkan lipolisis trigliserida jenis very low
density lipoproteins (VLDL) sehingga menurunkan
trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDL
 Karena itu, obat golongan tiazolidindion menjadi
alternatif pengobatan DM tipe II dengan obesitas,
terutamayang mengalami resistensi insulin.
• Reseptor estrogen (ER) adalah salah satu anggota
reseptor inti yang memperantarai aksi hormon
estrogen (17b-estradiol) di dalam tubuh
• Fungsi Estrogen :
Meregulasi pertumbuhan dan diferensiasi sel-sel
pada sistem reproduksi, pria dan wanita
Meningkatkan kadar HDL dan menurunkan LDL
Berperan dalam perkembangan otak, penyakit
autoimun, dan metabolisme tulang
Memicu pertumbuhan, proliferasi, dan metastase
kanker payudara
• ER terdiri dari 2 subtipe :
ERα dan ERβ
• Sama-sama dapat
berikatan dengan
estrogen maupun agonis
atau antagonisnya, tetapi
distribusi dan konsentrasi
dalam tubuh berbeda
• Dapat dijumpai bersama-
sama atau sendiri sendiri
dalam berbagai jaringan
tubuh
Molekul ER memiliki tiga tempat
ikatan spesifik:

Terhadap ligan yang disebut ligand

binding domain (LBD) atau disebut juga
AF-2
Terhadap growth factor disebut AF-1
Terhadap DNA , yang di sebut DNA-
binding domain (DBD). DBD adalah
bagian yang nantinya akan berikatan
dengan estrogen response element
(ERE)
Aktivasi ER oleh estrogen
 Obat yang bekerja pada
ER
• Gol.obat yang mengikat ER dan berkompetisi dengan estrogen
untuk berikatan dengan reseptornya disebut Selective
Estrogen Receptor Modulators atau SERMs
• ER pada jaringan berbeda memiliki struktur kimia yang berbeda.
Hal ini memungkinkan SERM beraksi secara selektif pada ER
pada jaringan tertentu.
• Suatu SERM mungkin menghambat ER di payudara
(Menghambat pertumbuhan sel kanker payudara) tetapi
mengaktivasi ER pada sel endometrial uterus (Memicu kanker
rahim)
• Contoh : Tamoksifen, bersifat Antagonis (antiestrogenik) pada
sel-sel payudara tetapi bersifat Agonis (estrogenik) pada tulang,
sistem kardiovaskular dan sel-sel endometrial uterus.
• SERM juga dikembangkan sebagai obat untuk
mencegah dan mengatasi osteoporosis, terutama pada
wanita yang mengalami menopause. Contohnya :
Raloksifen, Bazedoksifen dan yang terbaru yaitu
Lasofoksifen (Oporia dari Pfizer).
• Lasofoksifen dapat mengikat reseptor estrogen dengan
afinitas yang sebanding dengan 17β-estradiol.
Dibandingkan raloksifen, lasofoksifen lebih efektif dalam
meningkatkan densitas/kepadatan tulang pada wanita
pasca menopause, demikian juga dengan penurunan
kolesterol LDL. Sehingga saat ini lasofoksifen
dikembangkan sebagai obat kanker payudara dan
hiperkolesterolemia.