penentu metastatis peritoneum

sel kanker
Epithelial OvCa itu unik diantara kanker yang lain yang memiliki sumber yang beragam,
permukaan epitel ovarium dan epitel fimbrial, yang umum digunakan sebagai marker epitel
adalah keratin, EpCAM dan E-cadherin dan juga marker mesenchymal seperti vimentin dan N-
cadherin. Sel-sel ganas dilepaskan dari tumor primer ke dalam rongga peritoneum dimana tempat
mereka hidup sel tunggal mengambang bebas atau agregat sebagai spheroids
dalam cairan peritoneum "ascites maligna". Sel tunggal dan spheroids tidak hanya dapat
bertahan hidup “anoikis” yang bergantung pada anchorage independent, tetapi juga dapat
berkembang biak dalam suspense dan benih ke lapisan sel meshothelial pada rongga peritoneum
yang menghasilkan penyebaran peritoneum yang luas.
Karakterisasi fenotipik dari sel tunggal dan multiseluler ganas yang diisolasi dari cairan asites
mengungkapkan bahwa sel-sel ini menunjukkan dua "Hybrid" serta E-dan N-Cadherin yang
ekspresi heterogen Studi terakhir juga melaporkan keragaman independen cadher. dalam
interaksi sel-sel, pembentukan spheroid dan ultrastruktur. Ini selanjutnya didukung oleh laporan
elegan dari kelompok yang sama yang berimplikasi cadherin-plastisitas dalam adhesi
mesothelial, clearance dan invasi kolagen. Plastisitas kadherin juga terlibat dalam saklar dinamis
antara epithelial-mesenchymal transisi (EMT) dan transisi mesenchymal-epitel (MET). Sakelar
EMT-MET diatur oleh kompleks mesin transkripsi berurutan dengan induksi awal factor
transkripsi SNAIL (SNAI1) dan siput; sedangkan SNAI2, ZEB1 / 2 dan TWIST diinduksi
kemudian fase. Faktor transkripsi EMT diinduksi oleh sejumlah besar faktor hulu yang bertindak
secara individu atau secara sinergis untuk menginduksi fenotip EOC invasive sel. Ekspresi
transkripsi yang menginduksi EMT faktor (Snail, Slug, Twist dan Zeb1 / 2) dikaitkan dengan
tumor metastasis, berulang, dan tahan kemo dan prognosis buruk. Korelasi antara EMT dan
agresivitas OvCa didukung oleh downregulation dari E-cadherin dan ekspresi berlebih
tanda tangan mesenchymal khusus mengubah beta faktor pertumbuhan dan reseptornya (TGFβ /
TGFβRs),CD44 , protein morfogenetik tulang dan proteinnya reseptor (BMP / BMPR), reseptor
tirosin kinase dan ligandanya [54], Wnt [61, 62] dan Notch [53] memberi sinyal jalur. Selain
penginduksi EMT intrinsik diaktifkan dalam sel kanker, isyarat dari TME peritoneal sangat
menginduksi EMT. Misalnya, sel mesothelial, adiposity dan cairan asites kaya faktor
pertumbuhan, lipid bioaktif, matrix metalloproteases (MMPs), serta inflamasi dan sel-sel
kekebalan tubuh; semua menginduksi hipoksia, peradangan dan stres oksidatif dan menguatkan
untuk menginduksi EMT.

Sel Metholial
Sel mesothelial adalah penghalang pertama yang dihadapi sel OvCa metastatik. Mereka disusun
sebagai satu lapisan epitel sederhana yang meliputi matriks sub ekstraseluler
(ECM). kaya akan kolagen I yang menutupi perut, seperti panggul serta organ viseral termasuk
omentum. Secara apikal, sel mesothelial mengeluarkan glikosaminoglikan, surfaktan dan
proteoglikan untuk membentuk anti-perekat permukaan. Bicara dua arah antara kanker
dan Sel mesothelial mempromosikan kemotaxis sel kanker ke sel mesothelial, diikuti oleh
mediasi integrin adhesi dan invasi dengan peningkatan MMP berikutnya,
dan aktivator plasminogen jenis urokinase (uPA) dan reseptor (uPAR) [70-73]; akhirnya
mengarah ke mesothelial pembersihan dan invasi lapisan sub-mesothelial [74–
76]. Selain itu, laporan klinis menunjukkan sel kanker itu lebih disukai mengikat ke daerah
mesothelium terganggu di situs masuknya limfatik dan pembuluh darah [67-69, 77].
Kecenderungan OvCa untuk bermetastasis ke sel mesothelial awalnya dihasut oleh sel kanker
secretome yang mensyaratkan ceruk sel mesothelial untuk menginduksi ekspresi pro-inflamasi
multiple mediator sebagai lipid bioaktif (mis. LPA) / inflamasi sitokin / kemokin [78-80], ECM /
integrin [67, 68, 81-86], molekul adhesi sel seperti VCAM1,
ICAM1, CD44 / HA [87-89], dan uPA / uPAR [71, 90]. Adhesi sel OvCa ke sel mesothelial
dimediasi oleh pengikatan dua arah ECM, integrin dan adhesi sel molekul. Ikatan ini
mengaktifkan banyak downstream jalur sinyal yang menguatkan dengan aktivasi jalur sinyal
onkogenik, mempromosikan sel kanker kolonisasi, invasi, dan metastasis.

Omentum dan adiposit omental

Omentum, yang dibagi menjadi lebih rendah dan lebih besar, adalah lipatan peritoneum berlapis
ganda yang menutupi usus dan organ perut. Secara fisiologis, itu berfungsi sebagai depot lemak
dan energi karena kelimpahan adiposit putih [91, 92]. Ini juga memiliki peran dalam kekebalan
tubuh pengawasan melalui kelompok makrofag yang dikenal sebagai Bintik-bintik susu yang
memainkan peran penting dalam menahan infeksi intraperitoneal [93, 94]. Bintik-bintik Bima
Sakti juga bermain peran penting dalam tropisme sel OvCa keomentum [95–97]. Yang penting,
adiposit omental terlepas sitokin / kemokin “adipokin”, yang berkontribusi
untuk homing sel OvCa, invasi dan metastasis [91, 92,
95, 98]. Interaksi dua arah antara omental adiposit dan sel kanker menyebabkan dedifferensiasi
dan pemrograman ulang adiposit menjadi terkait kanker adipocytes (CAA) [98]. Dalam proses
ini, sel kanker mensekresi sitokin dan kemokin yang menginduksi lipolysis dalam adiposit,
menghancurkan lemaknya (trigliserida), dan melepaskan asam lemak dan gliserol. Karena
itu,adiposit mengalami de-diferensiasi menjadi pra-adiposit panggung (fibroblastoid) dan
mensekresi adipokin [91, 98]. Pada gilirannya, penyerapan asam lemak oleh sel-sel kanker
meningkatkan di mana mereka digunakan untuk menghasilkan energi oleh beta oksidasi [91]
untuk memenuhi peningkatan permintaan cepat sel OvCa berkembang biak.

Fibroblas
Kanker terkait fibroblas (CAF) memainkan suatu peran penting dalam perkembangan EOC. Di
peritoneal lingkungan, asal CAF tidak jelas. Aktivasi fibroblas penduduk dan sel punca
mesenchymal sudah lama telah dianggap sebagai asal utama CAF pada tumor lingkungan mikro .
Namun, sel-sel mesothelial memiliki telah ditunjukkan sebagai sumber penting fibroblas aktif
dalam patologi peritoneum inflamasi dan fibrosis sebagai dialisis peritoneal, di mana sel-sel
mesothelial berada dikonversi menjadi myofibroblast melalui mesothelial menjadi transisi
mesenchymal (MMT) [100]. Hipotesis ini didukung dalam spesimen klinis dari pasien dengan
metastasis peritoneum dari kanker ovarium dan usus besar, di mana submesothelial fibroblast
mengekspresikan keduanya mesothelial (calretinin, cytokeratin, mesothelin) dan penanda
myofibroblast (α-SMA) terdeteksi oleh imunostaining [101]. Baru-baru ini, studi mekanistik
oleh Rynne-Vidal dan rekan [102] menunjukkan hal itu sel mesothelial diisolasi dari cairan asites
OvCa pasien dengan metastasis peritoneum menjalani MMT dan mempromosikan pertumbuhan
xenografts secara in vivo melalui Program MMT yang bergantung TGF-β-Smad, menyoroti
dampak penting dari bidirectional yang dimediasi TGF-β komunikasi antara sel-sel OvCa dan
CAF mesirel yang diberikan sel untuk membentuk ceruk metastatik yang cocok.
Sumber CAF lain dalam peritoneal unik
TME adalah adiposit omental yang telah meningkat delipidation dan de-diferensiasi menjadi pra-
adiposit mabuk fibroblastoid atau seperti batang [98, 103, 104]. Meski hipotesis ini belum
disetujui di OvCa, kami data yang tidak disetujui serta laporan pada payudara dan pankreas
kanker [98, 103, 104] mendukung implikasinya pada OvCa. Ini selanjutnya didukung oleh
laporan sebelumnya dari adipocyte de-diferensiasi menjadi fibroblas pada fibrotik inflamasi
perubahan yang terjadi pada jaringan adiposa disfungsional di Indonesia obesitas dan diabetes
tipe 2 [105]. Selain endotel untuk dipindahkan mesenchymal yang telah diterjemahkan
dalamvasculopathies dan plak aterosklerotik [106] adalah Disarankan sebagai sumber CAF di
OvCa [107]. Fenotip CAF diinduksi oleh Lingkungan isyarat ditandai dengan peradangan, dan
hipoksiaaktifkan fibroblas untuk menampilkan karakteristik baik myofibroblast dan fenotip
sekretori lebih lanjut berkontribusi terhadap inflamasi TME, kanker invasive dan metastasis
[101, 102, 108-111]. Peningkatan jumlah CAF sesuai dengan OvCa yang lebih maju, Frekuensi
lebih tinggi dari metastasis kesimpulan getah bening, dan diperkuat kepadatan limfatik dan kapal
mikro [111]. CAF bisa diaktifkan oleh berbagai perpindahan yang dipicu oleh disekresikan
Oncotarget faktor dari sel OvCa sebagai TGF-β1, inflamasi sitokin dan kemokin, spesies oksigen
reaktif (ROS) juga MMPs [108]. Aktivasi CAF oleh TNFα telah terbukti disetujui transformasi
faktor pertumbuhan α (TGF-α) melalui proses inflamasi yang aktif NFkB. Pada akhirnya TGFα
yang dikeluarkan CAF menginduksi epidermal pensinyalan faktor pertumbuhan (EGFR) dalam
sel kanker yang Membuka pertumbuhan sel kanker [112]. CAF juga bisa progranulin diaktifkan
(PGRN) peptida yang melakukan EMT dalam sel kanker dan meningkatkan pengaturan aktin
otot polos α (α-SMA) dalam fibroblas. Tingkat tinggi dari PGRN dan
α-SMA dan kadar E-cadherin yang rendah memenuhi dengan
prognosis buruk [108, 113]. Yang penting, molekul bicara silang antara sel-sel kanker dan CAF
di ovarium TME telah terbukti diatur oleh TGFβ / TGFβRs / Jalur SMAD di CAF dengan
ekspresi berlebih berikutnya dan sekresi gen target sebagai versican [110]. Yang terakhir tumor
tumor invasif melalui pengikatan ke CD44 dengan mengaktifkan NFkB dan JNK selanjutnya
jalur pensinyalan dalam sel OvCa selanjutnya mendukung TME proinflamasi dan perkembangan
tumor.
Makrofag terkait tumor (TAM)
TME proinflamasi peritoneum ditandai oleh peningkatan LPA secara terus-menerus diproduksi
oleh kanker dan sel mesothelial dengan peningkatan selanjutnya pada beberapa sitokin dan
kemokin proinflamasi termasuk makrofag chemoattractant protein-1 (MCP1 / CCL2) yang
merekrut makrofag ke peritoneum TME mempromosikan pertumbuhan tumor, invasif, vascular
permeabilitas dan angiogenesis. Perbincangan antara sel kanker dan TAM mengatur sekresi
MMPs, uPA / uPAR, dan prostaglandin E2 (PGE2) [79, 80, 114-117] yang mempengaruhi
migrasi tumor dan invasi melalui aktivasi NFkB, kuncinya pengatur molekul proinflamasi pada
kedua TAM dan sel-sel kanker, membuatnya menjadi lebih penting di dalamnya perkembangan
tumor [79, 80]. Selain itu, bertambah infiltrasi TAM di TME peritoneal tidak hanya
mempromosikan invasi sel kanker tetapi juga berkontribusi ke lingkungan imunosupresif yang
menekan fungsi sel T, sel dendritik (DC) dan alami sel pembunuh (NK) [7]. TAM juga
berkontribusi pada beralih fenotipik fibroblas menjadi kanker terkait fibroblast (CAFs), dan pada
gilirannya mengaktifkan beberapa jalur khususnya jalur TGFβ yang mengarah ke peradangan
dan penekanan kekebalan, dan kemoresistensi terkait, rekurensi dan prognosis buruk [118, 119].
Di Selain itu, peningkatan TAM di lingkungan OvCa ditemukan untuk mengurangi sensitivitas
terhadap terapi penargetan VEGF [120]. TME inflamasi yang diperbesar dipromosikan banyak
uji klinis yang menargetkan sitokin inflamasi kemokin dan reseptornya, TGFβ / TGFβRs juga
Inhibitor COX-2.

Sel penekan turunan myeloid (MDSCs)

Ini mewakili populasi sel yang heterogen asal myeloid yang, dalam keadaan belum matang
stabil, adalah hadir di sumsum tulang, tetapi tidak di limfoid sekunder organ dan kurangnya
aktivitas penekan. Fenotip dari MDSC adalah LinHLA−DRCD33 +atau CD11b +CD14−CD33 +
dan juga telah diidentifikasi dalam CD15 + populasi dalam darah perifer manusia [121]. Saat
diaktifkan oleh ROS, spesies nitrogen reaktif (RNS), atau arginase, arginase mereka menjadi
penekan ampuh dari berbagai fungsi sel-T. MDSC terakumulasi dalam organ limfoid dan pada
tumor di respons terhadap faktor pertumbuhan dan sitokin inflamasi / chemokines [122] serta
PGE2 yang diperkaya dalam OvCa TMDC. Obermajer dan rekan [123] menunjukkan hal itu
PGE-2 menarik MDSC ke asites pasien OvCa oleh menginduksi ekspresi CXCR4 fungsional
dalam MDSC yang terkait kanker, dan berperan dalam produksi ligand CXCL12 [123]. Studi-
studi ini memberikan alas an untuk menargetkan COX-2, dan CXCR4 dalam terapi kanker [123].
Dalam jaringan tumor, MDSC dapat dibedakan dari TAM berdasarkan morfologi
granulositiknya, tinggi ekspresi arginase, nitrit oksida sintase yang dapat diinduksi (iNOS), dan
Gr1 (yang tidak dinyatakan oleh TAM) sebagai serta ekspresi rendah F4 / 80 (diungkapkan oleh
TAMs) [121]. Selain menekan fungsi sel T, tinggi jumlah MDSC imunosupresif dalam OvCa
TME diidentifikasi dan ditunjukkan untuk mempromosikan dan mempertahankan kumpulan sel
induk OvCa dengan merangsang miR-101 ekspresi dan penargetan co-represor CtBP2 dalam sel
OvCa. Sel dendritik (DC)
Sel dendritik (DC) adalah antigen penyajian khusus sel mononuklear, yang dalam keadaan belum
matang menunjukkan kemampuan fagositik, dan ketika menjadi
matang secara fungsional, mereka menghasilkan sitokin dan pameran
kapasitas imunostimulator [125]. DC peka
setelah terpapar antigen tumor, bermigrasi ke regional
kelenjar getah bening, dan merangsang proliferasi T naif
sel untuk memulai respon imun [126]. Berdasarkan
ekspresi penanda cluster of differentiation (CD),
DC menunjukkan lintas-presentasi antigen melalui MHC kelas I
atau molekul kelas II untuk mengaktifkan sel T CD8 + atau CD4 +
[125]. Peningkatan jumlah DC infiltrasi tumor di
jaringan tumor berkorelasi dengan prognosis yang menguntungkan
[126]. Selain itu, sejumlah besar fungsional
sel dendritik plasmacytoid (tolerogenik) adalah
terdeteksi pada asites ganas pasien dengan OvCa
dan secara mekanis, mereka secara signifikan menginduksi tumor
angiogenesis [125]. Kemampuan DC untuk memproses dan
hadir antigen dan merangsang kekebalan anti tumor
respon mempromosikan pengembangan uji klinis
menggunakan vaksin DC di mana DC autologous berdenyut dengan
baik sel tumor lisat dalam kombinasi dengan bevacizumab
dan siklofosfamid metronomik oral untuk pasien dengan
tahap berulang III / IV OvCa di antaranya respons anti-tumor
dan manfaat klinis untuk pasien diamati [127, 128].
Limfosit
Limfosit terkait tumor (TIL) terdiri
Sel-T, dan sel T regulatori (T-regs) yang telah meninggalkan
kompartemen intravaskular dan terlokalisasi dalam tumor stroma
(TIL stroma) atau di dalam pulau tumor (intraepitel
TILs). Secara khusus, TIL intraepitelial memainkan peranan yang luas
peran dalam kontrol pertumbuhan tumor di hampir semua padat
tumor termasuk OvCa (dirangkum dalam [129]). CD8 +
atau CD4 +
Limfosit T dapat mengenali antigen kanker
atau self-antigen yang diekspresikan secara berlebihan dan menghambat kanker
pengembangan [129]. TIL memainkan peran penting dalam kekebalan tumor
pengawasan melalui reseptor sel T (TCR) yang dimediasi
pengenalan antigen tumor yang telah diproses oleh
antigen menghadirkan DCs [130]. Setelah mengenali tumor antigen oleh keterlibatan TCR /
MHC, CD8 + diaktifkan sel T sitotoksik dapat langsung membunuh sel-sel ganas oleh
mekanisme termasuk sekresi perforin / granzyme dan FasL / Fas mengikat [131]. Studi
menunjukkan bahwa ekspresi kematian Fas ligand (FasL / CD95L) adalah diekspresikan secara
eksklusif dalam pembuluh darah tumor dan menciptakan a
penghalang yang menekan fungsi sel T normal, memungkinkan sel-sel tumor tumbuh tidak
dikenali oleh sistem kekebalan tubuh. Memblokir ekspresi FasL selektif ini dapat menyebabkan
imunoterapi yang efektif menargetkan perkembangan tumor. Seiring dengan CD4 +sel T
pembantu, sitotoksik CD8 + Sel-T dapat mensekresi berbagai sitokin / kemokin mengarahkan
aktivitas sel-sel kekebalan lainnya [135]. Beberapa studi klinis di OvCa, melaporkan korelasi
positif antara kelangsungan hidup pasien dan kehadiran TIL intraepitel [135-137]. CD3 + TIL
dilaporkan dalam spesimen OvCa yang naif-pengobatan, tetapi keuntungan bertahan hidup
dikaitkan hanya dengan intraepitel tetapi tidak stroma TIL [135, 138, 139]. Meta-analisis
mayoritas laporan yang menyelidiki nilai prognostik TIL dalam OvCa [140] menggunakan CD8
+ penanda secara khusus mengevaluasi sel T sitotoksik, menemukan bahwa CD8 + intraepitel
TIL menunjukkan hubungan yang konsisten dan lebih kuat dengan kelangsungan hidup pasien
dari CD3 +TIL.
Sel endotel: Pada TME ovarium, dua factor sangat penting untuk memodulasi struktur pembuluh
darah: permeabilitas seluler dan angiogenesis [152]. Dalam normal jaringan, sel-sel endotel
terdiri dari satu lapisan sel seragam yang kontinyu dengan beberapa sitoplasma proyeksi,
sedangkan sel endotel tumor adalah dari bentuk dan ukuran abnormal [152, 153]. Sel-sel OvCa
mensekresikan sejumlah faktor untuk menginduksi perubahan fenotipik pada mikrovaskularis
omental. Awalnya diidentifikasi sebagai faktor permeabilitas vaskular [154], endotel vascular
faktor pertumbuhan (VEGF) telah lama dianggap sebagai faktor pertumbuhan pengatur utama
angiogenesis yang menggerakkan sel endotel kelangsungan hidup, proliferasi, dan migrasi
sambil meningkat permeabilitas vaskular [155]. VEGF tidak hanya diproduksi oleh sel-sel
kanker, tetapi juga diproduksi oleh TAM, CAA, serta CAF [155, 156]. VEGF berkontribusi
untuk pengembangan karsinomatosis peritoneum terkait dengan pembentukan asites ganas,
keunggulan OvCa tingkat lanjut [156, 157]. Praklinis dan studi klinis menunjukkan bahwa
tingkat VEGF berbanding terbalik berkorelasi dengan prognosis penyakit dan kelangsungan
hidup pasien [155–157]. Penghambatan VEGF telah terbukti menghambat pertumbuhan tumor,
invasi, metastasis, dan asites produksi. Temuan ini mempromosikan klinis evaluasi agen yang
menargetkan VEGF / VEGFR dengan persetujuan antibodi manusiawi anti-VEGF (Avastin,
bevacizumab) pada pasien dengan OvCa [156] sebagai tunggal agen atau dalam kombinasi
dengan terapi standar perawatan. Selain VEGF, deregulasi normal endotelium di TME
peritoneum juga diinduksi oleh faktor proangiogenik seperti IL-6, IL-8, PDGF, FGF, CCL2,
CXCR4, uPA / uPAR, angiopiotein-1, bioaktif lipid dan hormon neuroendokrin yang diproduksi
oleh OvCa sel dan komponen seluler lainnya di peritonealTME [120, 156]. Ini peningkatan
regulasi proangiogenik faktor dan jalur pensinyalan yang saling berhubungan tidak hanya
berkontribusi pada peningkatan permeabilitas pembuluh darah, pertumbuhan tumor dan
angiogenesis, tetapi juga berkontribusi untuk respon suboptimal untuk penargetan VEGF /
VEGFR terapi [120, 156]. Karena itu, uji klinis menargetkan faktor-faktor proangiogenik ini,
termasuk reseptornya reseptor tirosin kinase pada pasien OvCa, saat ini sedang berlangsung.
Cairan asites. Dalam kondisi fisiologis normal, pergerakan protein dari ruang intravascular untuk
cairan peritoneum diatur dengan ketat oleh 5 layerbarrier yaitu, kapiler endotelium, kapiler
basement membran, stroma interstitial, basement mesothelial selaput sel mesotel dan peritoneum
lapisan [158]. Penghalang ini dijaga dengan ketat utuhpersimpangan (di antarmuka mesotel dan
endotel) dan makromolekul anionik intravaskular yang tercipta perbedaan tekanan onkotik di
peritoneum membran [158]. Pada pasien OvCa, hambatan ini dilanggar dengan peningkatan
vaskular dan mesothelial permeabilitas dan transudasi cairan protein tinggi darikompartemen
intravaskular ke rongga peritoneum. Bersama konsentrasi protein yang tinggi, meningkatkan
peradangan sitokin dan kemokin dan mengurangi aliran limfatik juga berkontribusi terhadap
penumpukan cairan asites [6, 25, 156, 158, 159]. Selain itu, asites kaya akan lipid bioaktif Asam
lisofosfatidat (LPA), yang telah lama diidentifikasi sebagai faktor penunjang OvCa [160]. LPA
diproduksi oleh Sel-sel OvCa dan komponen seluler di peritoneal TME. Tingginya kadar LPA
dalam cairan asites menyebabkan penyimpangan Oncotarget pensinyalan reseptor dan aktivasi
proinflamasi dan jalur pro-survival serta transaktivasi dari reseptor tirosin kinase [161–164] yang
selanjutnya OvCa perkembangan dan dikaitkan dengan prognosis buruk [7, 160, 165]. Pada
tingkat sel, cairan asites mengandung sel kanker mengambang, makrofag dan sel imun; semua
berkontribusi terhadap fenotip agresif ganas OvCa