RINGKASAN JURNAL UTAMA

MEKANISME SELULER DAN MOLEKULER DARI FUNGSI MITOKONDRIA

Mitokondria adalah organel terikat membran yang ada di hampir semua sel eukariotik.
Bertanggung jawab untuk mengatur produksi energi sel, mereka adalah pusat pemeliharaan
kehidupan dan penjaga gerbang kematian sel. Mitokondria merupakan bagian integral dari fungsi
sel normal karena bertanggung jawab untuk produksi energi pada eukariota, termasuk sintesis
fosfolipid dan heme, homeostasis kalsium, aktivasi apoptosis dan kematian sel. Perubahan dalam
fungsi mitokondria sering bergaul dengan negara penyakit termasuk gangguan endokrin terkait
seperti diabetes mellitus, re fl ecting sentralitas homeostasis energi dalam fisiologi sel beta.

Biogenesis mitokondria memerlukan koordinasi ekspresi gen yang dikodekan inti dan
mitokondria untuk memastikan perakitan dan fungsi yang benar dari sekumpulan besar protein
yang membentuk rantai pernapasan mitokondria. Cacat pada mitokondria DNA (mtDNA) hasil
dalam berbagai penyakit yang termasuk sindrom Leigh, Leber ' turun-temurun neuropati optik s,
MELAS (mitokondria Encephalomyopathy dengan laktat Asidosis dan Stroke seperti episode)
dan MERFF (mioklonus Epilepsi dengan Serat Ragged Red). Penyakit yang hasil dari mutasi
mtDNA tidak mengikuti pewarisan Mendel tetapi bukan diwariskan melalui garis ibu, dan
menunjukkan tingkat keparahan variabel ekspresi re fl ecting yang heteroplasmi dari populasi
mtDNA - di mana campuran jenis liar dan mtDNA mutan hidup bersama. Pada sebagian besar
penyakit ini, beban mutan yang lebih tinggi umumnya dikaitkan dengan manifestasi penyakit
yang lebih parah.

Oksigen digunakan untuk mendukung respirasi mitokondria yang selanjutnya digunakan

untuk membangun gradien proton di seluruh area permukaan krista yang diperluas. Ini adalah
gradien proton, yang sebagian besar diekspresikan sebagai gradien potensial transmembran
mitokondria, yang kemudian mendorong banyak fisiologi mitokondria - sintesis adenosin
trifosfat (ATP), transfer kalsium dan penukar ion lainnya, dan impor protein.

Bioenergetika mitokondria

Mitokondria menampung sistem enzimatik utama yang digunakan untuk menyelesaikan

oksidasi gula, lemak, dan protein untuk menghasilkan energi yang dapat digunakan dalam bentuk
ATP ( Gbr. 1 ). Masing-masing tiga substrat ini dapat catabolised untuk asetil-CoA, yang
kemudian memasuki fi pertama dari proses ini: siklus asam sitrat, yang terjadi di matriks
mitokondria. Gula masuk ke mitokondria sebagai piruvat setelah menjalani glikolisis di sitosol.
Dehidrogenase piruvat memfasilitasi konversinya menjadi asetil-KoA. Beta oxida- tion bertobat
asam lemak ke asetil-CoA dalam mitokondria, sementara berbagai enzim ada untuk konversi
tertentu fi c asam amino menjadi piruvat, asetil-CoA atau langsung ke sitrat intermediet siklus
asam tertentu.

Dalam siklus asam sitrat, juga dikenal sebagai siklus asam trikarboksilat (TCA) atau
Krebs, gugus dua karbon asetil dari asetil-KoA ditransfer ke oksaloasetat empat karbon ,
membentuk molekul enam karbon sitrat. Dalam serangkaian tujuh langkah enzimatik berikutnya,
sitrat yang kembali ke oksaloasetat teroksidasi, dengan kelebihan karbon terbawa sebagai dua
molekul karbon dioksida dan elektron dihapus dalam proses diteruskan ke kofaktor nikotinamida
adenin dinukleotida (NADH) dan fl avin dinukleotida adenin (FADH ). Oksaloasetat sekarang
bebas untuk berpartisipasi dalam siklus lagi, sedangkan energi bebas yang dibebaskan dibawa
oleh NADH dan FADH ke rantai transpor elektron mitokondria.

Mekanisme yang fungsi ATP sintase adalah fi pertama ditunjukkan oleh Paul Boyer dan
John Walker, yang mengakibatkan penghargaan mereka dari tahun 1997 Hadiah Nobel Kimia “
untuk penjelasan mereka dari mekanisme enzimatik yang mendasari sintesis ATP ” . Dalam
skema ini, ATP sintase bertindak sebagai motor molekuler berputar. Tangkai perifer memanjang
menjangkarkan kepala domain F ke membran mitokondria bagian dalam untuk membentuk
stator. Kanal proton transmembran dari domain F dan batang asimetris yang menonjol di dalam
kepala domain F membentuk rotor. Kepala statis domain F memiliki simetri rotasi kuasi-3 kali
lipat , dengan setiap elemen mengandung situs pengikatan untuk ADP dan fosfat. Ketika proton
diendapkan di ruang antar membran oleh rantai transpor elektron mengalir ke bawah gradien
elektrokimia mereka melalui domain F , rotor berputar di dalam kepala stator. Saat batang yang
berputar melewati setiap situs pengikatan secara bergantian, perubahan konformasi diinduksi
yang membuat kombinasi ADP dan fosfat terikat menjadi ATP yang secara energik
menguntungkan. Jadi, setiap putaran rotor menghasilkan 3 molekul ATP.

Pensinyalan kalsium mitokondria

 Mitokondria terus berkomunikasi dengan sitosol untuk mengoordinasikan keseimbangan
antara kebutuhan energi sel dan produksi energi dengan fosforilasi oksidatif. Ini terutama diatur
melalui pensinyalan kalsium antara sitosol dan matriks. Seluler Ca signaling merupakan hal
mendasar untuk kebanyakan bentuk seluler ' negara aktivasi ' : Ca sinyal memerintah sebagian
besar proses yang berkaitan dengan tuntutan peningkatan energi - sekresi, kontraksi, motilitas,
rangsangan listrik - yang semuanya memerlukan peningkatan penyediaan energi dan biasanya
berhubungan dengan peningkatan konsentrasi Ca sitosol ([Ca ] ). Mitokondria mengekspresikan
Ca serapan jalur, mitokondria kalsium uniporter (MCU), yang merupakan Ca saluran selektif
dalam mitokondria bagian dalam membran. Kenaikan lokal [Ca ] akan mempromosikan
mitokondria Ca serapan Ca bergerak ke bawah gradien potensial elektrokimia ke dalam matriks.
Peningkatan konsentrasi matriks Ca ([Ca ] ) mengaktifkan tiga enzim pembatas laju siklus TCA -
piruvat, a -ketogluterat (juga disebut oksogluterat) dan NAD-isocitrate dehydrogenases. ATP
synthase juga tampaknya diregulasi oleh kenaikan [Ca ] meskipun mekanismenya masih belum
jelas. Proses ini bekerja sama untuk mendorong peningkatan penyediaan NADH ke rantai
pernapasan, peningkatan pernapasan, dan, pada akhirnya, peningkatan laju sintesis ATP.
Kenaikan [Ca ] juga mengaktifkan glutamat / aspartat transporter (Aralar) pada membran
mitokondria bagian dalam meningkatkan pasokan substrat, jalur yang tidak memerlukan spesifik
fi c mitokondria Ca serapan dan independen dari kompetensi bioenergi mitokondria. Jadi jalur ini
bekerja sama untuk menyesuaikan pasokan dan permintaan energi dengan cara yang elegan dan
sederhana. Dalam kebanyakan sel, ef fl ux dari Ca dari matriks mitokondria, didorong oleh Na /
Ca penukar relatif lambat sehingga perubahan [Ca ] jauh outlasts perubahan [Ca ] , dan respons
metabolik mungkin sesuai dengan perjalanan waktu perubahan [Ca ] . Pencocokan pasokan dan
permintaan energi terjadi dalam skala waktu yang lebih lama setidaknya di otot, di mana
olahraga dikaitkan dengan a Ca dimediasi peningkatan biogenesis mitokondria. Sekali lagi,
aktivitas, dan peningkatan kebutuhan energi, ditandai dengan sinyal [Ca ] yang berinteraksi
melalui CAMKK b untuk mengaktifkan PGC1 a dan dengan demikian mendorong peningkatan
massa mitokondria di otot. Tidak ada data sejauh yang kami ketahui tentang bagaimana jalur ini
beroperasi di jaringan lain.

Morfologi mitokondria
 Bioenergetika mitokondria tampaknya sangat bergantung pada morfologi mitokondria -
perubahan morfologi tampaknya berdampak pada keadaan bioenergi, sementara perubahan
dalam bioenergetika sering kali mengakibatkan perubahan morfologi. Bentuk mitokondria sangat
ditentukan oleh keseimbangan antara fi ssion dan peristiwa fusi dan keseimbangan ini
mempertahankan steady state morfologi mitokondria, mtDNA (nucleoid) dan metabolisme
pencampuran, fungsi bioenergi dan nomor organel. Pentingnya fi ssion dan fusion homeostasis
telah disorot oleh sejumlah negara penyakit terkait denganmutasi yang melibatkan protein
membentuk, sehingga ketidakseimbangan dalam fi ssion dan fusi peristiwa mengarah ke
pergeseran yang berbeda dalam morfologi dan viabilitas organel.

Mitokondria fi ssion

Pembelahan mitokondria sangat penting untuk biogenesis dan pewarisan organel, dan
jika tidak diatur dapat menyebabkan populasi organel yang heterogen dengan distribusi mtDNA
yang tidak seragam , kemampuan yang bervariasi untuk menghasilkan ATP, peningkatan
kapasitas untuk menghasilkan spesies oksigen reaktif, dan peningkatan kerentanan sel untuk
mengalami apoptosis. Fisi juga diperlukan untuk menghilangkan mitokondria yang sudah tua
atau rusak melalui bentuk autofagi khusus, yang disebut mitofagi. Hal ini memastikan bahwa
mitokondria yang rusak cukup kecil untuk dienkapsulasi oleh vesikula litik, autofagosom,
sehingga kandungan organel dapat didegradasi atau didaur ulang. Cacat pada mitophagy terkait
dengan autosomal resesif Par- kinson ' s penyakit meskipun mutasi pada PINK1, kinase
mitokondria, dan E3 sitosol ubquitin ligase Parkin. Mutasi ini berhubungan dengan disfungsi
mitokondria yang luas termasuk perubahan morfologi mitokondria. Sementara sejumlah protein
yang berbeda-baru ini diusulkan untuk secara aktif berkontribusi pada fi proses ssion, hanya dua
protein dilestarikan meskipun evolusi, Dynamin protein terkait 1 (Drp1) dan Fis1.

Fusi mitokondria

Fusi mitokondria penting untuk mempertahankan populasi organel yang homogen dan
memastikan inter-komplementasi mtDNA. Fusi mitokondria adalah proses dua langkah , di mana
membran luar dan dalam menyatu oleh peristiwa terpisah. Pada mamalia, fusi membran luar
dikendalikan oleh dua protein GTPase membran besar, Mitofusin1 (Mfn1) dan Mitofusin2
(Mfn2), sedangkan fusi membran dalam dikontrol oleh Optic atrophy 1 (OPA1). Tidak diketahui
33 34 35 36,37 38 - 40 41 42 43,44 39,40 45 46 39,40 47 48 48 bagaimana mesin fusi diaktifkan
dan bagaimana konten mitokondria, distribusi dan waktu pembagian dikoordinasikan.

Mitokondria dan kematian sel

Mekanisme utama yang mendorong kematian sel nekrotik adalah pembukaan mPTP.
Pembukaan pori terlibat dalam berbagai keadaan penyakit yang terus meningkat di banyak
jaringan yang berbeda, meskipun kasus eksperimental terkuat mungkin terletak pada kematian
sel selama iskemia dan cedera reperfusi di jantung. Hal ini penting dan menarik sebagai poripori
merupakan target terapi yang layak dan identifikasi fi kasi dari keterlibatannya disertai dengan
implikasi dari kesempatan terapi.

Kematian sel terprogram atau apoptosis terjadi melalui dua jalur pensinyalan: (i) jalur
ekstrinsik; yang melibatkan reseptor permukaan sel yang berpuncak pada aktivasi caspase 8; dan
(ii) jalur intrinsik; yang membutuhkan permeabilisasi membran luar mitokondria. Peran
kompleks mitokondria dalam kematian sel mamalia disorot ketika beberapa penelitian
menjelaskan protein mitokondria residen mampu merangsang kematian sel secara langsung.
Dalam kondisi seluler normal Tions protein ini berada di ruang antar membran, dan sebagai
respons terhadap rangsangan kematian dilepaskan ke dalam sitosol. Mereka mempromosikan
kematian sel dengan mengaktifkan caspases dan / atau menonaktifkan inhibitor sitosol dari
proses ini. Oleh karena itu, jalur intrinsik adalah keseimbangan yang halus antara mitokondria
dan berbagai faktor sitosol dan keseimbangan inilah yang mengatur integritas seluler.

Protein apoptogenik dan mitokondria

Sitokrom c, komponen penting dari rantai transpor elektron memulai apoptosis saat
dilepaskan dari mitokondria. Setelah dilepaskan, sitokrom c berikatan dengan Apaf-1. Stabilisasi
lebih lanjut dan pengikatan ATP ke kompleks Apaf-1 / sitokrom c menghasilkan oligomerisasi
dan pembentukan apoptosom ( Gbr. 3 ). Kompleks multimerik ini mengekspos domain CARD
dari Apaf-1, menghasilkan konformasi terbuka. Kompleks ini mampu merekrut procaspase-9,
dan membentuk apoptosom aktif. Hanya caspase-9 yang dapat membelah dan mengaktifkan
eksekusi downstream caspase-3. Kehilangan studi fungsi pada tikus menunjukkan bahwa sistem
gugur sitokrom c adalah embrio mematikan, namun, pada tingkat dari seluruh organisme, itu
adalah dif fi kultus untuk membedakan apakah ini sebagian besar disebabkan perannya dalam
fosforilasi oksidatif atau kematian sel. Studi embrio sel induk dan fi broblasts dari tikus-tikus ini
menunjukkan pentingnya sitokrom c dalam hal rangsangan kematian.