Kortikosteroid
Glukokortikoid Mineralokortikoid
Kortisol Aldosteron
Steroid sintesis
Obesitas, diabetes,
gangguan kardiovaskular
dan cancer
. . . suatuorganel dlm hati yang
terlibat dalam oksidasi asam
lemak dan proliferasinya
dipicu oleh suatu ligan. . .
Menurunkan
Mengaktifkan aktivitas
reseptor reseptor
KOFAKTOR
Ko aktivator Ko reseptor
SMRT
(Silencing
CBP, SRC- Mediator For
1, PBP, Retinoid
PGC-1 And
Thyroid)
Mekanisme umum
• Jika reseptor berikatan dengan ligan(alami / sintetik),
• PPAR teraktivasi >> akan mengalami perubahan konformasi
yang memungkinkan untuk membentuk suatu bentuk heterodimer
dengan reseptor 9-cis asam retinoid (RXR).
• Bentuk komplek PPAR/RXR adalah faktor transkripsi yang dapat
mengikat DNA pada PPREs sehingga DNA ini secara spesifik dapat
merekognisi dan berikatan dengan DNA binding componen dari
faktor transkripsi.
• Kompleks ini akan berikatan dengan suatu ko-aktivator.
• >> DNA ini kemudian berikatan dengan DNA binding componen
dari faktor transkripsi kemudian mensintesis protein tertentu yang
berperan dalam
perubahan fungsi biologis
• Seluruh PPAR berada dalam bentuk dimer dengan retinoid X reseptor
(RXR) dan berikatan dengan daerah spesifik DNA, yaitu pada gen target.
Sekuen DNA target ini disebut dengan PPRE (peroxisome proliferator
response element). RXR sendiri juga membentuk heterodimer dengan
beberapa reseptor lainnya seperti reseptor vitamin D dan reseptor
hormon tiroid.
• Sekuen DNA konsensus dari PPRE adalah AGGTCAXAGGTCA dengan
X sebagai nukleotida acak. Secara umum, sekuen ini terdapat pada
region promotor dari suatu gen, dan saat PPAR berikatan dengan
ligannya, transkripsi dari gen target meningkat atau menurun bergantung
kepada gen yang teraktivasi. Beberapa ligan endogen dari PPAR adalah
asam lemak bebas, eikosanoid, prostaglandin PGJ2 dan leukotrien
B4(mengaktifkan PPARα).
• PPAR memiliki suatu struktur dasar dari beberapa domain fungsional.
Bagian yang utamanya adalah DBD (DNA binding domain) dan LBD (ligan
binding domain). DBD terdiri dari dua pola zinc finger yang berikatan
dengan region regulator pada DNA saat reseptor teraktifasi. Sedangkan
LBD memiliki struktur sekunder besar, yang terdiri dari beberapa alfa helix
dan sebuah beta sheet. Ligan alami dan sintetik yang berikatan dengan
LBD akan mengaktifasi reseptor.
RESEPTOR TARGET AKSI
OBAT
PPAR α merupakan target aksi bagi obat-obat golongan fibrat
( golongan obat penurun kolesterol ) seperti :
- Klorfibrat
- Gemfibrozil
PPAR γ dapat menjadi target aksi obat-obat golongan
tiazolidindion ( suatu obat golongan antidiabetes) seperti :
- Troglizaton
- Pioglizaton
- Siglizaton
- Englizaton
- Rosiglizaton
Menjadi alternatif pengobatan pada diabetes type-2 dengan
obesitas, terutama yang mengalami resistensi insulin.
Mekanisme PPAR γ meningkatkan
sensitivitas insulin
• Aktivasi tiazolidindion mungkin meningkatkan
sintesis(upregulate) sejumlah protein yang
berperan dalam transduksi signal reseptor insulin
yaitu IRS-1( insulin) receptor substrate) dan
subunit p85 dari PI(3)K, yang semuanya diduga
berperan dalam meningkatkan aktvitas GLUT4,
suatu transporter glukosa.
• (berdasarkan penelitian terbaru) aktivasi PPAR
γ mungkin mempengaruhi ekspresi gen yang
meregulasi sintesis protein yang terlibat dalam
sensitivitas insulin yaitu adinopektin dan resistin
Adinopektin :
suatu protein dari sel adiposit berefek meningkatkan aksi insulin
Resistin
juga berasal dari sel adiposit, dan terkait dengan resistensi
insulin
Ringkasan Mekanisme PPAR γ