Transduksi Sinyal

Dept. Biokimia & Biologi Molekuler

FKUI
INTRODUKSI.

Organisme komplek
• Sel-sel nya mempunyai fungsi spesial.
• Setiap sel mempunyai cara hidup terintegrasi selama
bertumbuh, diferensiasi dan beradaptasi utk merubah kondisi.

Integrasi tsb membutuhkan komunikasi antar sel yg

diselenggarakan oleh caraka/messenger/sinyal baik dengan
cara
-berjalan jauh dari sel satu ke sel lainnya, maupun
-kontak langsung sel dengan matriks ekstra sel atau
dengan sel lainnya.
Tujuan sinyal

Mengubah kerja yg terjadi di dalam sel target yg

meliputi
» Enzim-enzim metabolisme
» protein regulator gen
» kanal ion
» protein sitoskeletal.
 Proses sinyal yg disebabkan oleh caraka kimia
Chemical messenger/ caraka kimia
• Disebut juga molekul-molekul sinyal (signaling
molecules)
• Menyampaikan berita antar sel
• Disekresi sel sbg respon thd stimulus yg spesifik
• Berjalan ke sel target dimana mereka dapat berikatan ke
reseptor spesifik membangkitkan suatu respons

Klasifikasi:
• Dalam sistem saraf, caraka kimia ini disebut
neurotransmitter
• Pada sistem endokrin disebut hormones
• Pada sistem immune disebut sitokin
• Tambahan: retinoids, eicosanoids, and growth factors
 Karakteristik Caraka kimia
• Caraka kimia disekresikan oleh sel khusus sebagai respon
terhadap stimulus

• Caraka kimia berdifusi atau dipindahkan melalui darah atau

cairan ekstraseluler terhadap sel target

• Reseptor pada target sel secara spesfik berikatan dengan caraka

kimia tersebut

• Ikatan caraka tersebut dengan reseptornya memberikan respon

• Sinyal berhenti dan diakhiri. Caraka kimia memberikan respon di

dalam sel target tanpa mengalami metabolisme oleh sel
tersebut
 Caraka kimia: Acetylcholine (Ach)
• Neurotransmitter yang bekerja pada reseptor Ach
nikotinik pada membran plasma dari sel otot tertentu
• Neurotransmitter disekresikan oleh neuron sebagai
respon terhadap stimulus elektrik/potensial aksi
• Neurotransmitter berdifusi menyebrangi sinaps
menuju sel otot --> respon kontraksi
• Setelah respon selesai, Ach didegradasi oleh Ach
esterase, enzim yang terletak pada membran post
sinaptik
Aksi kerja caraka kimia
 Tipe caraka kimia (1)
Terdapat 3 sistem persinyalan utama dalam tubuh
yang menggunakan caraka kimia: sistem saraf, sistem
endokrin, sistem imun

A. Sistem saraf
mensekresikan 2 tipe:
1. small-molecule neurotransmitter
(Ach, epinefrin, γ-aminobutirat)

2. neuropeptide (peptida kecil tdd 4

- 35 asam amino)
 Tipe caraka kimia (2)
B. Sistem Endokrin
• Hormon endokrin disekresikan oleh kelenjar endokrin

• Berdasarkan strukturnya, hormon dibedakan:

1. Hormon polipeptida (insulin)
2. Katekolamin (epinefrin)
3. Hormon steroid (berasal dari kolesterol)
4. Hormon tiroid (berasal dari tirosin)

• Kebanyakan hormon endokrin juga memberikan efek

parakrin dan autokrin
 Tipe caraka kimia (3)
C. Sistem Imun
• caraka kimia pada sistem imun disebut sebagai
sitokin,protein kecil dengan BM 20.000 kDa
• Sitokin meregulasi network untuk membunuh invasi
mikroorganisme
• Interleukin, Tumor Necrosis Factor/TNF, Interferon,
Colony Stimulating Factor
• Chemokine: chemotactic cytokine --> menginduksi
pergerakan dalam sel target terhadap sumber
chemokine
 Tipe Caraka Kimia (4)
D. Eicosanoid
• Prostaglandin (PG), thromboxane,
leukotrien --> mengontrol respon
seluler terhadap perlukaan
• Berasal dari asam arakidonat

• Berfungsi parakrin dan autokrin

• contoh: sel endotel mensekresikan
prostaglandin prostasiklin --> respon
pada sel otot polos sebelahnya untuk
vasodilatasi
 Tipe caraka kimia (5)
E. Growth Factor
• Merupakan polipeptida yang berfungsi dalam
menstimulasi proliferasi sel (hyperplasia) atau
bertambahnya ukuran sel (hypertrophy)

• Contoh: Platelet mensekresikan Platelet-derived

growth factor (PDGF) yang menstimulasi proliferasi sel
otot polos --> membentuk plak untuk menutupi daerah
luka
 Reseptor
• Protein yang mempunyai situs
pengikatan spesifik untuk caraka
kimia tunggal & situs pengikatan
lainnya yang terlibat dalam
penyampaian pesan

• Reseptor membran (hidrofilik)

• Reseptor intraseluler
(hidrofobik)

Transduksi sinyal
caraka kimia berikatan dengan
reseptor (first messenger)
sinyal  respon intraseluler
 Reseptor Intraseluler
• Caraka kimia yang
menggunakan reseptor
intrasel merupakan molekul
hidrofobik
• merupakan faktor
transkripsi --> protein yang
berikatan pada DNA
spesifik & meregulasi
kecepatan transkripsi gen
Reseptor hormon steroid/tiroid

Hormon tsb tidak larut air sehingga perlu transporter albumin,

SHBG/steroid hormone binding globulin, TBG/thyroid hormone-binding
globulin.

Reseptor tsb digolongkan dlm reseptor-reseptor yg mempunyai

superfamili hormonsteroid / hormon tiroid.

Reseptor superfamili ini awalnya terdapat di inti sel meskipun ditemukan

juga di sitoplasma.

Contoh:
Reseptor glukokortikoid tdp di sitoplasma sbg komplek multimerik yg
berikatan dgn suatu heat shock protein.
Saat glukokortikoid mengikat reseptor ini, reseptor berubah
konformasi dan berdissosiasi dr HSp dan memperlihatkan diri sbg
nuclear translocation signal.

Komplek Reseptor-hormon menjadi dimer dan bergerak ke inti sel

menuju lokasi pada DNA yg disebut Hormone receptor element
(HRE).
Contoh: reseptor glukokortikoid mengikat Glucocor-ticoid response
element (GRE).

Sebagian besar reseptor intra sel berada di dalam inti sel dan
sebagian diantaranya terikat pada HREnya dalam bentuk dimer.
Apabila terjadi ikatan dengan hormon akan merubah aktivitasnya
dan mampu berikatan atau disosiasi dari DNA.
 Reseptor membran plasma
Terdiri atas 3 domain:
• Domain ekstraseluler --> berikatan dengan caraka kimia
• Domain transmembran (α-heliks)
• Domain intraseluler yang menginisiasi transduksi sinyal

Jalur transduksi sinyal pada reseptor membran mempunyai 2 efek:

1. Efek cepat & segera pada level ion seluler atau aktivasi/inhibisi
enzim
2. Perubahan lebih lambat pada kecepatan ekpsresi gen untuk
protein spesifik
 Klasifikasi Reseptor Membran Plasma (1)

1. Reseptor kanal ion

 Reseptor Ach nikotinik
 Digunakan oleh neurotransmitter & neuropeptida

2. Reseptor kinase/ yang berikatan pada &

mengaktifkan kinase
Protein kinase memindahkan gugus fosfat dari ATP
pada gugus hidroksil dari rantai samping asam amino
spesfik pada protein target
P r o te in K in a s e O

P ro te in O H + ATP P r o te in O P O + ADP
O
Pi H 2O
P r o te in P h o s p h a ta s e
 Klasifikasi Reseptor Membran Plasma (2)

3. Reseptor Heptahelikal/ G-
protein coupled receptor
(GPCR)
• Reseptor membran plasma
yang paling umum
• Terdiri atas 7 α-heliks
transmembran
• Bekerja melalui caraka
kedua (second messenger,
seperti cAMP)
Transduksi sinyal melalui reseptor tirosin
kinase (1)
 Transduksi Sinyal melalui reseptor tirosin
kinase(2)
1. Jalur Ras dan MAP kinase
Kaskade MAP kinase menyebabkan perubahan
aktivitas faktor transkripsi
(upregulasi/downrugulasi) --> gen2 untuk
ketahanan sel dan proliferasi
2. Phosphatidylinositol
Phosphates
Mempunyai 2 fungsi:
- sebagai caraka kedua
(DAG & IP3)
- docking site
Fosfatidil inositol di membran plasma diubah menjadi PI-4,5-bisP oleh
suatu kinase.

PI-4,5-bisP dikatalisis oleh isozim fosfolipase C menghasilkan DAG dan

IP3

Isozim Fosfolipase C (PLC) diaktifkan oleh reseptor tirosin kinase-

growth factor.
Isozim Fosfolipase C diaktifkan oleh jalur transduksi sinyal reseptor
hepta heliks-protein G

PI-4,5-bisP juga dapat difosforilasi pada inositolnya oleh enzim

fosfatidil inositol 3’ kinase membentuk PI-3,4,5-trisP.

Kedua jenis PI tsb menjadi docking site utk protein yg mengandung

urutan AA yg disebut domain pleckstrin homology (PH).
 Transduksi Sinyal melalui reseptor tirosin
kinase (3)
3. Reseptor Insulin.

Reseptor ini adl anggota famili resptor tirosin kinase.

Suatu contoh yg bagus utk transduksi sinyal divergen.

Tdk seperti yg lainnya reseptor insulin eksis sebagai dimer ( dan

).
Subunit  saling memfosforilasi saat insulin terikat pd reseptor 
reseptor teraktivasi.
Reseptor yg terfosforilasi dan teraktivasi dapat mengikat protein
IRS (insulin receptor substrat).
 Transduksi Sinyal melalui reseptor tirosin kinase (3)

3. Reseptor Insulin
Reseptor akan memfosforilasi protein IRS di banyak tempat yg
memungkinkan pengikatan dg protein-protein dg domain SH2.
Salah satu binding site mengikat Grb2 yg kemudian menyebabkan
aktivasi Ras dan MAP kinase pathway.
Grb2 terikat pada PI-3,4,5-trisP pada membran plasma melalui
domain PH(pleckstrin homology).

Pada binding site lain PI3 kinase teraktivasi.

Pada binding site ketiga PLC juga terikat dan teraktivasi.

Reseptor insulin juga meneruskan sinyal melalui direct docking dg

intermediate transduksi sinyal lainnya.
 Transduksi Sinyal melalui Reseptor Sitokin
(JAK-STAT Protein)
• Meregul proliferasi tertentu yang terlibat dalam
respon imun
• Protein transducer sinyal: STAT (faktor transkripsi)
 Transduksi Sinyal melalui reseptor
serin treonin kinase
• digunakan oleh transforming growth factor (TGF)
• Mengontrol proliferasi, diferensiasi dan kematian sel
selama perkembangan
 Transduksi sinyal melalui reseptor Heptahelikal

• Domain ekstraseluler spesifik hanya untuk hormon

polipeptida, katekolamin atau neurotransmitter
 Adenylyl cyclase & cAMP Phosphodiesterase
• cAMP: second messenger yang disintesis oleh adenylyl cyclase
ketika hormon berikatan dengan reseptor heptahelikal
• cAMP dihidrolisis menjadi AMP oleh cAMP Phosphodiesterase
 Phosphatidylinositol signaling
• Reseptor heptahelikal berikatan dengan subunit Gα isoform q
yang mengaktifkan enzim phospholipase Cβ
• Aktivasi enzim tersebut menghidrolisis phosphatidylinositol
biphosphate (PI-4,5-bisP) menjadi 2 second messenger DAG dan
1,4,5-IP3
• IP3 mempunya situs pengikatan pada sarkoplasmik dan retikulum
endoplasma yang menstimulasi pelepasan Ca2+
• Ca2+ mengaktifkan enzim yang mengandung calcium-subunit
++
calmodulin, termasuk protein kinase Ca calmodulin

IP3 Ca++-release channel

endoplasmic
Ca++ reticulum

Ca++-ATPase
ATP ADP + Pi
Ca++

DAG pada membran mengaktifkan protein

kinase C yang memberikan respon melalui fosforilasi protein target
 Perubahan Respon
• Jaringan memberikan respon bervariasi terhadap sinyal
melalui perubahan aktivitas atau jumlah reseptor
• Kebanyakan resptor memiliki situs fosforilasi untuk
transmisi sinyal

• Ketika hormon berikatan dengan reseptor terbentuk

komplek hormon-reseptor
• Komplek hormon reseptor masuk ke dalam sel melalui
endositosis melalui clathrin coated pit

• Reseptor dapat didegradasi atau didaur ulang pada

permukaan sel
 Terminasi Sinyal
• Degradasi caraka kimiawi
• Desentisisasi reseptor
melalui fosforilasi,
internalisasi, degradasi
• Hidrolisis GTP oleh GTPase
• Degradasi second
messenger
 Daftar pustaka
• Marks' Basic Medical Biochemistry
TERIMA KASIH
RESEPTOR TIROSIN KINASE
• Mekanisme kerja reseptor tirosin-kinase (RTK): 

• (a) Awalnya RTK dalam kondisi inaktif.  Dalam kondisi tidak adanya molekul sinyal spesifik, reseptor
tirosin kinase berupa polipeptida tunggal dalam membran plasma. Bagian ekstraseluler protein dengan
tempat pengikatan molekul-sinyal, dihubungkan oleh heliks transmembran tunggal ke bagian
sitoplasmik protein. Bagian protein ini bertanggung jawab untuk aktivitas tirosin-kinase reseptor dan
juga memiliki sederetan asam amino tirosin. 

• (b)  Ketika molekul sinyal (seperti faktor pertumbuhan) melekat pada tempat pengikatannya, maka dua
polipeptida akan mengumpul dan membentuk dimer. 

• (c) Dengan menggunakan gugus fosfat dari ATP, daerah tirosin-kinase setiap polipeptida memfosforilasi
tirosin pada polipeptida lain. Dengan kata lain, dimer itu adalah enzim dan substratnya sendiri. 

• (d) Sekarang setelah teraktivasi sepenuhnya, protein reseptor dapat mengikat protein intraseluler
spesifik, yang melekat pada tirosin terfosforilasi tertentu dan juga teraktivasi. Masing-masing kemudian
dapat mengawali (menginisiasi jalur transduksi sinyal yang menimbulkan respons seluler spesifik.
Reseptor tirosin-kinase sering mengaktifkan beberapa jalur transduksi-sinyal sekaligus yang membantu
mengatur fungsi sel yang sangat rumit seperti reproduksi sel (pembelahan sel). Aktivasi yang tidak
sesuai dari reseptor ini dapat menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak terkontrol seperti kanker.
. Reseptor Heptahelikal/ G-protein coupled
receptor (GPCR)
 MEKANISME KERJA HORMON YG
RESEPTORNYA DI PERMUKAAN SEL
• Ikatan reseptor dan hormon (Res-H) disebut
sebagai:
• 1. Caraka pertama
• 2. Caraka kedua
 MEKANISME KERJA HORMON DI DALAM
INTRASEL
• 1. Hormon berdifusi ke dlm sel
• Hormon berikatan dgn hormon intrasel