PERUBAHAN STRUKTUR SEL, SUBSELULER DAN ORGAN Perubahan struktur sel dan subseluler Gangguan perfusi jaringan menyebabkan

metabolisme anerobik yang menumpuk asam laktat, dan penurunan produksi ATP. Penurunan ATP menyebabkan penurunan fungsi membran sel yang mempertinggi difusi cairan ke dalam sel yang terlihat dalam bentuk edema sel secara mikroskopis. Ini segera diikuti dengan pembengkakan lisosom fungsi mitokondria, sehingga proses respirasi intraseluler makin terganggu dan asam laktat makin menumpuk. Perubahan membrana lisosom berlanjut dengan rusaknya membrana ini, yang menyebabkan dibebaskannya enzim-enzim yang dapat mcnghancurkan struktur makromolekul sel scperti protein, lipid dan asam nukleat yang berakhir dengan kematian sel. Matinya sel menyebabkan pcmbcbasan isinya ke dalam cairan ekstraseluler, terus ke sel tetangganya yang pada akhirnya menyebabkan kerusakan jaringan dan organ. Endotoksin mendepresi proses glukoncogenesis yang menambah beratnya penumpukan asam laktat dan penurunan produksi ATP . Gangguan fungsi hati Penurunan drastis aliran darah hati pada awal dari "cold shock" menyebabkan kegagalan elemen retikulocndotelial hati untuk mendetoksifikasi dengan akibat tcrdistribusinya endotoksin kc seluruh tubuh5.12,13 Disfungsi hati kemudian ternyata memegang posisi kunci yang menentukan beratnya manifestasi klinik suatu syok septik. Gangguan fungsi ginjal Penurunan aliran darah ginjal menyebabkan gangguan fungsi ginjal dalam hal pengaturan keseimbangan asam basal. Apabila ini tidak cepat ditanggulangi, dapat terjadi nekrosis tubulus ginjal yang makin memperberat asidosis laktat, yang terjadi akibat akumulasi metabolit nitrogen dan toksin-toksin. Gangguan fungsi paru Banyak teori telah dimajukan untuk menerangkan kelainan paru pada sepsis. Namun demikian tidak ada satu pun teori yang dapat menjelaskan kelainan paru ini pada semua kasus sepsis, sehingga diduga hal lni disebabkan oleh kombinasi beberapa mekanisme. Agregasi trombosit menyebabkan pembebasan serotonin, prostaglandin, enzim lisosom, heparin releasing factors dan faktor lain yang menyebabkan meningginya permeabilitas vaskuler paru. Produk koagluasi seperti fibrin atau fibrin degradation product (FDP) juga memperlihatkan efek yang merusak paru karena mempertinggi tekanan hidrostatik vaskuler paru 2 .

Pembebasan katekolamin akibat syok merangsang lipolisis yang menyebabkan peninggian konsentrasi asam lemak bebas. Ini menyebabkan sintesa "plasminogen activator inhibitors" oleh hati yang mengganggu proses fibrinolitik dan mengakibatkan mikroemboli pada paru yang makin mempertinggi permeabilitas vaskuler paru. Akhirnya dikenal pula teori yang mengkambinghitamkan lipid-A-endotoksin. Lipid-A ini mengaktifkan complement cascade yang menyebabkan agregasi trombosit pada kapiler paru. Agregasi ini membebaskan radikal aktif yang toksik karena dapat berinteraksi satu sama lain, merusak DNA dan membrana sel yang berakhir dengan kerusakan pada kapiler paru?. Akibat lain kerusakan endotel paru, cairan yang kaya akan protein dapat tertimbun pada alveolus dan intersisial paru yang menyebabkan hipoprotenemia. Gangguan fungsi pankreas Penurunan perfusi pankreas menyebabkan gangguan fungsi pankreas dalam kontrol hormonal metabolisme karbohidrat dan pembentukan myocardial depressat factors (MDF). Pembebasan MDF dari pankreas menyebabkan bertambahnya vasokonstriksi sirkulasi splanikus dan juga kardiodepresi. Akibatnya terjadi gangguan fungsi jantung yang menyebabkan kolaps sirkulasi dan makin jeleknya perfusi jaringan: Gangguan pembekuan Hemolisis intravaskuler dapat terjadi karena bakteremia. Dapat juga terjadi secara sekunder karena reaksi antigenantibodi di dalam pembuluh darah yang menyebabkan ikterus pra hepatik. Liver failure dapat terjadi karena septikemia atau sepsis intra abdomen yang menyebabkan ikterus intra hepatik. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) terjadi karena di trigger oleh lesi pada dinding kapiler, atau sekunder sebagai akibat efek endotoksin. Di sini, proses koagulasi diaktifkan di dalam darah yang sementara bersirkulasi, dengan menggunakan faktor-faktor bekuan seperti protrombin, proakselerin, globulin

antihemofilik,fibrinogen dan trombosit membentuk fibrin. Penggunaan faktor bekuan ini yang menimbulkan gejala perdarahan. Di lain pihak pembentukan fibrin menyebabkan pelepasan aktivator plasminogen yang akan merubahnya menjadi plasmin. Plasmin ini akan mencerna fibrin dan faktor bekuan lainnya seperti fibrinogen, globulin antihemofilik dan proakselerin yang menambah beratnya gejala perdarahan. Fibrin dipecah menjadi fibrin degradation product (FDP).

HUBUNGAN ANTARA KERUSAKAN ORGAN DAN EFEK METABOLIK DARI SYOK SEPTIK Fase awal syok septik (warm shock) ditandai dengan peningkatan metabolisme yang menyebabkan peningkatan suhu tubuh. Katekolamin dan glukagon menstimulir miokardium, meningkatkan sekresi hormon adrenal (dan mungkin juga kelenjar tiroid) yang memacu metabolisme secara umum. Akibat kebutuhan enersi yang sangat tinggi pada fase awal dari syok septik, terjadi peningkatan pemecahan glikogen. oksidasi glukosa dan glukoneogenesis. Sebaliknya pada fase lanjut syok septik, dapat ditemukan keadaan hipoglikemia karena berbagai hal. Balis et al dan Hinshaw et al melaporkan bahwa endotoksemia menyebabkan penurunan perfusi hati sehingga menyebabkan inhibisi terhadap proses glukoneogenesis. Menurut Williamson et al, endotoksin secara langsung atau tidak langsung melakukan inhibisi terhadap enzim fruktose 1.6 difosfatase atau mengaktifkan enzim fosfofruktokinase. Hal ini mempertinggi konsentrasi fruktosa difosfat dan menurunkan konsentrasi fruktosa - 6 fosfat dan glukosa - 6 fosfat. Peninggian konsentrasi fruktosa difosfat bekerja sebagai positive feedback signal untuk mengaktifkan enzim piruvatkinase yang menyebabkan penurunan konsentrasi fosfoenolpiruvat, menurunkan produksi glukosa dan mempertinggi penggunaan ATP. Bitensku et al telah memperlihatkan bahwa endotoksin melakukan stimulasi terhadap adenilsiklase yang peka terhadap rangsangan katekolamin. Sehingga jelaslah, setiap rangsangan terhadap pelepasan katekolamin merupakan stimulus yang mempertinggi kecepatan glikogenolisis hati dengan mengaktifkan sistem fosfosrilase hati. Schuler berspekulasi, cepatnya pemecahan glikogen pada binatang percobaan yang mengalami endotoksemia disebabkan baik karena meningka.tnya glukogenolisis dan penekanan terhadap glukoneogenesis. Ia juga mendapatkan pada hati yang diisolasi dari monyet yang mati karena endotoksemia, peninggian konsentrasi asam laktat dan fruktosa difosfat, serta penurunan konsentrasi fruktosa 6 fosfat, glukosa 6 fosfat dan fosfoenolpiruvat yang bermakna. Diketahui juga bahwa glukoneogenesis merupakan proses yang banyak memakai energi. Dua langkah pertama ke arah pembentukan ATP adalah oksidasi glukosa menjadi asam piruvat, yang diikuti dengan masuknya asam piruvat ke dalam siklus Krebs melalui asetil - koenzim A. Sehingga akan terjadilah lingkaran setan dalam hal penurunan produksi glukosa, menyebabkan penurunan produksi enersi yang menyebabkan makin menurunnya produksi glukosa dan seterusnya. Schu1er juga telah

membuktikan pada hati monyet yang mati karena endotoksemia, penurunan konsentrasi ATP dan ADP dan sebaliknya peningkatan konsentrasi AMP. Menurut Schumer ada 3 kemungkinan yang dapat menyebabkan penurunan konsentrasi ATP dan ADP posmortem ini, yaitu : 1) Akibat kondisi yang amat hipoglikemia, sangat sedikit glukosa yang tersedia untuk oksidasi sel, sehingga sedikit juga produksi asam laktat oleh sel dan yang kemudian masuk ke dalam siklus Krebs untuk diproduksi sebagai enersi. 2) Kemungkinan tidak cukupnya tersedia oksigen bagi sel untuk menjaga fungsi mitokondria yang normal, sehingga walaupun asam laktat cukup diproduksi, tetapi siklus Krebs yang membutuhkan oksigen tidak bekerja dengan lancar, dengan akibat produksi enersi juga berkurang. 3) Hipotensi menyebabkan tidak cukup adekuatnya aliran pada mikrosirkulasi yang menyebabkan terganggunya perfusi jaringan untuk transportasi baik oksigen maupun substrat yang dapat menghasilkan enersi ke dalam sel. Hipoksia jaringan menyebabkan penurunan metabolisme aerobik, sebaliknya meningkatkan metabolisme anaerobik, yang menyebabkan penumpukan asam laktat dan penurunan drastis penyediaan adenosin tri fosfat (ATP) pada jaringan. Penurunan kemampuan oksidasi glukosa memaksa lemak untuk menjadi sumber energi utama pada stres dan sepsis. Hal ini dimungkinkan karena efek katekolamin dan glukagon yang meninggikan siklus adenosin mono fosfat (cAMP) dalam lemak yang mempertinggi aktifitas lipolisis untuk hidrolisis trigliserida menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Makin berat sepsis, makin besar pengaruh glukagon yang menyebabkan makin meningginya konsentrasi asam lemak bebas dan benda-benda keton. Apabila stres lebih berat lagi, akan terjadi inhibisi terhadap masuknya asetil koenzim A ke dalam siklus Krebs yang menyebabkan makin meningginya konsentrasi benda-benda keton. Inilah yang menyebabkan pada sepsis akan ditemukan peninggian rasio beta-hidroksibutirat terhadap asetoasetat dalam darah hati, ginjal dan jaringan lainnya. Meningginya konsentrasi benda-benda keton akibat meningginya aktifitas lipolisis memperberat asidosis laktat yang sudah terjadi karena hipoksia jaringan. Di samping lipolisis lemak, terjadi juga peningkatan penggunaan protein scbagai sumber enersi yang menyebabkan balans nitrogen yang negatif. Sumber utama pemecahan protein dalam keadaan septikemia ini adalah otot, sehingga konsentrasi protein di hati dan ginjal hampir tidak berubah. Hal inilah agaknya yang menyebabkan penderita dengan

septikemia biasanya mengalami penurunan berat badan, masa otot, hipoalbuminemia yang biasa juga disebut sebagai septic autocannibalism. (II)