Komunikasi Sel dan Integrasi

Signal
Bambang Kiranadi
•Dunia luar sel dan dalam sel dipisahkan membran
yang tidak permeabel.
•Informasi dari luar sel tidak akan mudah untuk
dapat diproses didalam sel, harus ada
komunikasi antara dunia luar dan dunia dalam sel.
•Diperlukan koordinasi untuk memindahkan
informasi dari luar sel kedalam sel (signalling).
• Organisme tingkat tinggi komunikasinya
menggunakan system endokrin dan system saraf.
 Signaling Overview
1. Introduction
Overview of Signal Transduction
A. Definisi
Signaling: Komunikasi antara sel-sel
menggunakan signalling.
Transduksi signal : Mengubah signal
ekstraseluler kerespon seluler.
Ligand: Molekul pensignal.
Reseptor : Ikatan ligan terrtentu dengan
molekul dimembran. Signal ditrasnmisikan
ketarget intraseluler. Reseptor yang
berbeda akan memberikan respon yang
berbeda menanggapi ligan yang sama.
B. Komponen komponen yang terlibat dalam
signalling:
Ligand
Reseptor
Protein pensignal diintraseluler signaling
Protein
Intermediary Proteins
Enzyme
Second Messengers
Target Proteins
4/27/06 Pabio 552, J. R. Lingappa 3
Inactivating Proteins
 Signaling Overview Types of
1. Introduction Signaling
C. Beberapa jenis signaling
i. Contact-dependent - via proteins di PM:
ii. Via Secreted Signals:
a. Autocrine - via growth factors, sel yang melepaskan signal juga
merupakan target.
b. Parakrin - via neurotransmitters and cytokines, sel target
letaknya disebelah sel pensignal.
c. Endokrin - via hormone, rangsangan letaknya jauh dari target.
d. Sinaptik - via neurotransmiter, adanya respon post sinaptik oleh
rangsangan listrik

2. Beberapa jenis ligan pensignal:

A. Ligand yang berikatan dengan reseptor permukaan
membran:
1. Neurotransmiter (NT), norepinephrine, histamine -
hidrofilik (bermuatan, polar)
2. Hormon peptida (P), missal insulin – tidak dapat melintas
membran
3. Growth factors (GF), misal NGF, EGF, PDGF
4. Molekul pensignal lifofilik missal prostaglandin
B. Ligand yang berikatan dengan reseptor intraseluler:
Hormon yang tlarut dalam lemak akan berdifusi melalui membran
dan blipid soluble hormones that diffuse across the plasma membrane
4/27/06
dan berinteraksi dengan reseptor didalamPabiositosol
552, J. R.atau
Lingappa
nucleus misal 4
steroid, thyroxine, retinoic acid, nitric oxide.
 Signaling Overview
3. Three major classes of surface receptors for signaling :

4/27/06 Pabio 552, J. R. Lingappa 5

3. Tiga jenis reseptor pada permukaan membran:
A. Kanal ion: Telah dibahas dikuliah awal
B. G protein-coupled receptors (GPRs): Molekul
terbesar pada reseptor permukaan membran; ada
disemua sel prokariot ; contoh : Reseptor HIV
chemokine.
C. 1. Tinjauan:
a. Daerah yang membentang dimembran dalam
bentuk 7 trans-membrane.
b. Bertindak sebagai reseptor pada berbagai jenis
ligan termasuk NT, H, and P
c. Ada banyak macam reseptor akan tetapi
mempunyai mekanisme kerja yang sama.
d. Mentransmisikan signal ke target intraseluler
melalui protein G.
e. Targetnya adalah enzim yang terikat pada
plasma membran atau kanal ion.
2. Mekanisme aktifasi GPRs:
a. Binding of ligand to extracellular domain of
GPRs induces conformational change that
allows cytosolic domain of the receptor to
bind to inactive G protein at inner face of PM.
b. This interaction activates the G protein,
which dissociates from the receptor
c. Activated G protein  subunit can now bind
GTP instead of GDP, causing dissociation into
activated  vs.  subunits. Each of these
4/27/06 canJ. R. Lingappa
Pabio 552, 6
go on to activate target proteins.
Bagaimana pesan hormonal direspon ?

• Hormon non steroid berikatan berikatan

dengan dan mengaktifasi jalur signal-
transduction didalam sel
Hormon steroid
• Dapat berikatan diplasma membran
• Atau masuk kedalam sel menuju nukleus
 Jenis jenis reseptor
Ada 3 yang diketahhui...
• 7-transmembrane segment receptors
– Gugus ekstrasellular hormon (ligand)
– Gugus intraseluler untuk kedudukan ikatan
GTP-binding protein
• Segmen reseptor transmembran tunggal
– Gugus ekstraseluler untuk hormon (ligand)
– Gugus intraseeluler daerah katalitik –
apakah untuk tirosin kinase atau or guanilil
siklase
• Oligomeric ion channels
 Reseptor 7-TMS

Reseptor yang berinteraksi dengan protein G

7 Alfa heliks segmen transmembran
• Daerah ektraseluller berinteraksi dengan
hormon
• Daerah intracellular berinteraksi dengan protein
G.
• Reseptor adrenergik adalah contoh klasik.
• Atatan desensitisasi fosforilasi apakah oleh
ARK atau protein kinase A
 Single TMS Receptors
Three main classes
• Daaerah ekstraseluler beriteraksi dengan hormone
• Single transmembrane segment
• Daerah intraseluler berkaitan dengan aktiffitas enzim
• Aktifitas biasanya dengan tirosin kinase atau guanilil
siklase
• Masing masing mempunyai bagian yang tidak
berhubungan dengan reseptor
• src gene kinase - pp60v-src was first known
• Two posttranslational modifications
 Molekul pensignal

Hormon steroid
NO dan CO
Neurotransmiter hormone peptide ,
neuropeptida, fator pertumbuhan
eicosanoids
 Second Messengers
Many and there may be more!
• Hormone adalah pembawa pesan pertama “the first
messenger"
• Pembawa pesan kedua “the second messenger” -
Ca2+, cAMP dan yang lain – akan dilepaskan apabila
hormon berikatan dengan reseptor (ekstraseluler)
• Pembawa pesan kedua akan mengaktifasi (atau
inhibisi) proses disitoplasma atau nukleus
• Pemecahan atau clearance dari pembawa pesan
kedua juga penting (????).
 Bagaimana interaksi hormone- reseptor
d?
• AC murni dan reseptor murni apabila
digabungkan tidak akan bergabung.
• Rodbell menunjukan bahwa GTP diperlukan
untuk aktifasi AC
• In 1977, Elliott Ross dan Alfred Gilman dari Univ.
of Virginia menemukan bahwa GTP-binding
protein akan mengembalikan kerja AC
• Hormon akan menstimulasi reseptor , aktifasi
GTP-binding protein, aktifasi AC
 cAMP dan glikogen fosforilase

Second messenger pertama ditemukan oleh Earl

Sutherland
• Awal 1960, Earl Sutherland menunjukan
bahwa stimulasi glikogen fosforilase oleh
epinephrine melibatkan cyclic adenosine-3',5'-
monophosphate
• Disebut cAMP sebagai "second messenger"
• cAMP disintesa oleh adenylyl cyclase and
didegradasi oleh fosfodiesterase.
 Signaling Roles for G()

A partial list
• Potassium channel proteins
• Phospholipase A2
• Yeast mating protein kinase Ste20
• Adenylyl cyclase
• Phospholipase C
• Calcium channels
• Receptor kinases
 Hormonal Activation of Adenylyl Cyclase

heterotrimeric G proteins
Stimulatory and Inhibitory protein G
Protein G dapat berfungsi stimulatory atau
inhibisi (lihat gambar).
• Dalam hal adenil siklase, protein G stimulatori
disebut Gs dan inhibotorinya disebut Gi
• Gi berinteraksi apakah kompleks subunit Gi
nya atau subunit Gi yang akan menghalangi
protein G untuk berikatan dengan kompleks
Gs untuk berikatan dengan AC
• Lihat bagaimana kerja racun kolera dan
pertusis.
 Cholera toxin catalyzes covalent modification of Gs.
• ADP-ribose is transferred from NAD+ to an arginine
residue at the GTPase active site of Gs.
• ADP-ribosylation prevents GTP hydrolysis by Gs .
• The stimulatory G-protein is permanently activated.
 Pertussis toxin (whooping cough disease) catalyzes ADP-
ribosylation at a cysteine residue of the inhibitory Gi,
making it incapable of exchanging GDP for GTP.
• The inhibitory pathway is blocked.
 ADP-ribosylation is a general mechanism by which activity
of many proteins is regulated, in eukaryotes (including
mammals) as well as in prokaryotes.
 Fig. 12-16 Lehninger

Rangkaian reaksi berawal dari

reseptor epinefrin ke glikogen
fosforilase . Contoh klasik dari
transduksi signal sampai
keseluler respon.
cAMP sebagai regulasi reaksi seluler
Regulasi Sasaran Stimulan
Pemecahan Otot, hati Epinefrin
glikogen
Produksi asam Adipose Eppinefrin
lemak
Detak jantung, Kardiovaskuler Ephinefrin
tekanan darah
Reabsorbsi air Ginjal Hormon anti
diuretic (ADH)
Reabsorbsi Tulang Hormon
tulang paratiroid
(PTH)
IP3 sebagai neurotransmiter regulasi
reaksi seluler

Regulasi Sasaran Stimulan

Aktifasi platelet Platelet darah Thrombin
Kontraksi otot Otot polos Asetil kolin
Sekresi insulin Pankreas Asetil kolin
endokrin
Sekresi Pankreas Asetil kolin
amilase eksokrin
Degradasi hati Anti diuretic
glikogen hormon (ADH)
 Beberapa jenis neurotransmiter

Amina biogenic Peptida Asam amino Lain-lain

Katekol amin Substance P Eksitatori Nitrogen oksida
Epineprin Neuropeptida Y Glutamat ATP
Norepineprin Enkapalin Aspartat Zeng (Zn)

Dopamin Somatostatin Asam arahidonat

Indolamin VIP Inhibitori PAF
Serotonin (5-HT) -aminobutric acid CO (karbon
monoksida)
Histamin Glisin
Ester
Asetil kolin
 Structur molekul epidermal growth factor (EGF)

EGF merupakan protein

pensignal pembentukan
epidermis . Signalnya
akan menuju kenukleus
Figure 32.4
A complete signal transduction pathway
that connects a hormone receptor with
transcription events in the nucleus. A
number of similar pathways have been
characterized.
 Ca2+ sebagai Second Messenger
Beberapa sumber Ca2+ didalam sel!
• [Ca2+] didalam sel pada umumnya rendah: <
1M
• Calcium dapat masuk kedalam sel dari luar sel
atau dari ER dan calciosomes
• CICR - Calcium-Induced Calcium Release –
sangat mirip dengan apa yang terjadi dissel
otot!
• IP3 (dari fosfolipase C) adalah pentriger (lihat
gambar)
Kalsium disitoplasma
meningkat dengan
terbukanya kanal Ca+2
dimembran kalsiosom,
membran endopasmik
retikulum dan plasma
membran

C
Figure 32.22
IP3-memediasi alur
transduksi signal dan
paras [Ca2+] meningkat.
Terjadi aktifasi protein
kinase yang akan
mefosforilasi protein
target. Ca2+/CaM
merupakan calci-
calmodulin (bentuk
kompleks Ca2+ dengan
protein regulator
calmodulin).
0.1M  0.5M

Ca+2 kalmodulin berikatan dengan

protein kinase sehingga menjadi
teraktifasi. Contoh ikatan dengan
MLCK pada aktifasi otot polos
 Calcium Oscillations!
M. Berridge's model of Ca2+ signals
• Ca2+ was once thought to merely rise in cells to
signal and drop when the signal was over
• Berridge's work demonstrates that Ca2+ levels
oscillate in cells!
• The purpose may be to protect cell
components that are sensitive to high calcium,
or perhaps to create waves of Ca2+ in the cell
 Ca2+-Binding Proteins
Mediators of Ca2+ effects in cells
• Many cellular proteins modulate Ca2+ effects
• 3 main types: protein kinase Cs, Ca2+-modulated
proteins and annexins
• Kretsinger characterized the structure of
parvalbumin, prototype of Ca2+-modulated
proteins
• "EF hand" proteins bind BAA helices
Signaling Pathways from Membrane to the
Nucleus
• The complete path from membrane to nucleus is
understood for a few cases
• See Figure 32.4
• Signaling pathways are redundant
• Signaling pathways converge and diverge
• This is possible with several signaling modules on
a signaling protein
Figure 32.4
A complete signal transduction pathway
that connects a hormone receptor with
transcription events in the nucleus. A
number of similar pathways have been
characterized.
Steroid Hormones: Molecular Action