[Type here]

MAKALAH

FARMAKOLOGI MOLEKULER

“RESEPTOR INTI, RESEPTOR GLIKOKORTIKOID, PEROXISOME

PROLIFERATOR-ACTIVATED RESEPTOR ( PPAR) DAN RESEPTOR
ESTROGEN ”

Dosen Pengampu:

Apt. Desti Wulandari, M. Farm.

DISUSUN OLEH :

1 DANNIEL ANUGRAH (10121019)

.
2 JIHAN ANDANI (10121009)
.
3 TASYA REGITA (10121017)
.

1
[Type here]

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN HAR-KAUSYAR
2023

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Setiap makhluk hidup tergantung pada regulasi ekspresi gen oleh

signal ekstraseluler bagi perkembangan, homeostasis, dan adaptasinya
terhadap lingkungan. Banyak jalur transduksi signal yang fungsi
utamanya untuk memodifikasi faktor transkripsi yang akan mengubah
ekspresi gen tertentu yang pada gilirannya mengatur sintesis protein
tertentu. Neurotransmitter, hormon, obat atau faktor pertumbuhan
dapat mengubah ekspresi gen di dalam sel yang kemudian akan
memengaruhi banyak fungsi sel. Senyawa-senyawa ini biasanya
berbobot molekul kecil (<1.000dalton), bersifat lipofilik sehingga
dapat menembus membran sel dengan mudah, seperti glukokortikoid
dan hormon estrogen. Replikasi DNA dilakukan oleh keluarga
reseptor yang disebut reseptor inti atau nuclear receptor. Ada juga
mengistilahkan sebagai reseptor intraseluler untukmerujuk reseptor
yang sama. Dinamakan demikian karena umumnya mereka terletak di
ruang intraseluler yang kemudian beraksi di nukleus untuk mengatur
transkripsi gen.

Reseptor adalah molekul protein yang secara normal diaktivasi

oleh transmitor atau hormon. Saat ini banyak reseptor yang telah
banyak diklon dan diketahui urutan asam aminonya.Reseptor obat
adalah suatu makromolekul dapat berupa lipoprotein, asam nukleat
yang jelas dan spesifik terdapat dalam jaringan sel hidup,
mengandung gugus-gugus fungsional atau atom-atom.

2
[Type here]

Terdapat empat jenis reseptor utama yaitu:

1. Agonist (ligand) gated channel terdiri dari subunit protein

yang membentuk pori sentral (misal: reseptor nikotin, reseptor
GABA).
2. G-protein coupled receptor yaitu reseptor protein yang
mengikat protein G membentuk suatu kelompok reseptor
dengan tujuh heliks yang membentuk membran. Reseptor ini
berkaitan dengan respon fisiologis oleh second messenger.
3. Reseptor inti untuk membentuk hormon steroid dan hormon
tiroid terdapat dalam inti sel yang mengatur transktipsi dan
selanjutnya sintesis protein.
4. Kinase-linked receptor adalah reseptor pada permukaan yang
mempunyai aktivitas tirosin kinase intrinsik (misal: reseptor
insulin, sitokin dan faktor pertumbuhan).

B. Rumusan Masalah
1. Apa yang dimaksud dengan reseptor inti?
2. Apa yang dimaksud dengan reseptor glikokortikoid?
3. Apa yang dimaksud dengan peroxisome proliferator-activated
reseptor (PPAR)?
4. Apa yang dimaksud dengan reseptor estrogen?

C. Tujuan
1. Mengetahui tentang reseptor inti.
2. Mengetahui tentang reseptor glikokortikoid.
3. Mengetahui tentang peroxisome prolifeferator-activated reseptor
(PPAR).
4. Mengetahui tentang reseptor estrogen.

3
[Type here]

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Reseptor Inti

Reseptor ini berada di dalam sel (sitoplasma) atau di nucleus

aktivitasnya berada di dalam inti, aktivitas utama: regulasi transkripsi
gen. Ligan untuk reseptor ini umumnya berbobot molekul kecil (<
1000 dalton), bersifat lipofilik, mudah masuk ke dalam sel untuk
mencapai reseptornya. Contoh ligan : hormon glukokortikoid, vitamin
D, asam retinoat, dan hormon tiroid, dll. Memiliki dua tempat ikatan
yaiutu yang berikatan dengan hormon/ligan dan yang berikatan
dengan bagian spesifik DNA yang dapat secara langsung
mengaktifkan transkripsi gen. Ketika terjadi pengikatan dengan suatu
agonis menuju reseptor akan mengikat hormone response element
(HRE) spesifik kemudian menuju meregulasi ekspresi gen-gen
tertentu. Untuk reseptor yang berada pada sitosol kemudian akan
terjadi translokasi ke dalam nukleus terlebih dahulu .

4
[Type here]

B. Reseptor Glukokortikoid

Reseptor glukokortikoid adalah protein yang sebagian besar berada di

dalam sitoplasma (90% di sitoplasma, 10% di nukleus) dan dapat
berikatan dengan hormon/ligan yang bersifat lipofilik. Ada dau jalur
mekanisme aksi glukokortikoid, yaitu melalui jalur genomik dan jalur
nongenomik. Pada jalur genomik, glukokortikoid akan berikatan
dengan reseptornya yang ada di dalam sel yang kemudian
memodulasi transkripsi gen dan sintesis protein. Sementara itu, pada
jalur non-genomik, aktivitasnya tidak di dalam inti, tetapi pada sitosol
dengan melibatkan berbagai protein intraseluler (Ikawati, 2014).

Pada kondisi basal, reseptor glukokortikoid (GC) berada di

sitoplasma dalam bentuk kompleks bersama dengan suatu protein
chaperone, yaitu heat shock protein Hsp90, GC terdisosiasi dari
chaperon-nya dan bertranslokasi ke nukleus, selanjutnya berfungsi
sebagai faktor transkripsi dengan mengikat ke glucocorticoid
response elements (GRE). Ikatan GC dengan GRE akan meregulasi

5
[Type here]

transkripsi gen yang selanjutnya mengatur sistesis protein tertentu

yang akan menimbulkan respons biologis. Mekanisme ini akan
meningkatkan sintesis protein-protein antiinflamasi, seperti lipocortin,
IL-10, 1κB, dan berbagai protein regulator lainnya dan disebut
sebagai transaktivasi (Ikawati, 2014).

Selain itu, aksi glukokortikoid pada reseptornya juga ada yang

bersifat transrepresi. Kompleks glukokortikoid-reseptor dapat
menghambat transkripsi gen dengan cara berikatan langsung dengan
GRE negatif yang dijumpai pada daerah promoter gen yang menyandi
protein seperti pro-opiotropik glukokortikoid, α-fetoprotein, dan gen
prolaktin yang mendasari aksi pleiotropik glukokortikoid. Aktivitas
transrepresi juga dijumpai pada penghambatan fungsi transaktivasi
berbagai faktor transkripsi, di antaranya aktivator protein 1 dan
NFκB, baik secara langsung maupun tidak langsung. Faktor
transkripsi ini sangat penting untuk meregulasi ekspresi gen pro-
inflamasi. Dengan demikian, penghambatan ini dapat menyebabkan
penghambatan sintesis berbagai sitokin pro-inflamasi, seperti IL-1,
IL-2, TNF-α, interferon-γ (Schacke et al, 2006).

6
[Type here]

Proses Kortikosteroid mengaktifkan ekspresi gen antiinflamasi.

Glukokortikoid

PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RESEPTOR

( PPAR)

Peroxisome Proliferator-Activator Receptor (PPAR) adalah suatu

reseptor yang terletak dalam nukleus sel, dan merupakan suatu
molekul kompak yang terdiri dari 441 sampai 479 asam amino yang

7
[Type here]

tersusun dalam 6 struktur, yaitu domain A/B, C, D, dan E/F. Domain

C mengandung DNA-binding domain (DBD) untuk berinteraksi
dengan Peroxisome Proliferator Respons Element (PPRE) pada DNA
sel target, dan domain E/F mengandung ligand-binding domain
(LBD) untuk berinteraksi dengan ligan.
Sebagai faktor transkripsi, PPAR menterjemahkan / mengekspresikan
rangsangan metabolik dan farmakologis menjadi sejumlah protein
baru yang meregulasi sintesis sejumlah protein atau gen untuk
metabolisme asam lemak dan lipid. Setelah PPAR teraktifasi oleh
ligan-nya, sama dengan reseptor nuklear lain dalam superfamili
reseptor nuklear, PPAR akan berikatan dengan reseptor retinoat X (9-
cis retinoic acid receptor, RXR) membentuk kompleks heterodimer
PPAR-RXR sebelum berikatan dengan hormon response element
(HRE) DNA sel target membentuk kompleks ikatan Peroxisome
Proliferator Respons Element (PPRE) dan memulai proses transkripsi
(gambar 2). Struktur PPRE pada DNA yang dikenali oleh PPAR
adalah TGACCT X TGACCT.
Mekanisme aksi PPAR

Jalur Genomik

Berdasarkan ligand yang terikat PPAR membentuk suatu kompleks

dengan RXR. Kompleks ini dibutuhkan untuk mengikat suatu DNA
sekuen yang spesifik yang dikenal sebagai PPAR-response elements
(PPREs) pada bagian promoter dari suatu gen. Setelah berikatan
dengan ligannya, PPAR ini akan mengalami perubahan konformasi
yang melepas korepresor dan digantikan oleh koaktivaktor, diikuti
dengan aktivasi atau represi suatu transkripsi (Ligand-dependent
effect).
Jalur Non-Genomik

Efek termediasi melewati jalur nongenomik muncul dalam waktu

yang lebih ringkas (beberapa menit) dibanding efek termediasi
melewati alur genomic (beberapa jam). Jalur ini melibatkan interaksi
PPAR dengan ekstranuklir, fast acting second messengers, contohnya
kinase seperti MEK dan JNK. Dengan adanya kinase ini, dapat dilihat
PPARγ dapat mempengaruhi fosfatase, sitokrom reduktase C NADH,
dan juga PKCα. Dalam penemuan terbaru, PPARα termediasi yang
menghasilkan kontraksi otot kardiak dan relaksasi pembuluh darah ini
diduga kuat terlibat dalam jalur

8
[Type here]

reseptor nongenomik.

RESEPTOR ESTROGEN

Estrogen reseptor (ER) merupakan salah satu anggota reseptor inti

yang memperantarai aksi hormon estrogen didalam tubuh. Estrogen
memiliki peranan penting dalam perkembangan, diferensiasi dan pada
sistem reproduksi.
Terdiri dari 2 subtipe : ERα dan ERβ Sama-sama dapat berikatan
dengan agonis atau antagonisnya, tetapi distribusi dalam tubuh
berbeda .Dapat dijumpai bersama-sama atau sendirisendiri dalam
berbagai jaringan tubuh.
Molekul reseptor estrogen memiliki tiga tempat ikatan spesifik, yaitu
terhadap ligan yang disebut ligand binding domain (LBD) atau
disebut juga AF-2, terhadap growth factor (disebut AF-1), dan
terhadap DNA yang disebut DNA- binding domain (DBD). DBD
adalah bagian yang nantinya akan berikatan dengan estrogen response
element (ERE). Jika suatu reseptor estrogen berikatan dengan
ligannya, akan terjadi perubahan konformasi reseptor yang
memungkinkannya berikatan dengan ko-aktivator. Kompleks
estrogen-reseptornya kemudian akan berikatan dengan ERE yang
terletak di dekat gen yang akan di control transkripsinya. Setelah
berikatan dengan ERE, kompleks tersebut akan berikatan dengan
suatu protein ko-aktivator dan mengaktifkan faktor transkripsi.
Aktivasi transkripsi gen tadi akan menghasilkan mRNA yang
mengarahkan pada sintesis protein tertentu yang kemudian
memengaruhi proliferasi (Ikawati, 2014).
Dalam keadaan normal proliferasi dibutuhkan oleh tubuh karena
dapat mempengaruhi pertumbuhan sel baru, akan tetapi dalam
keadaan tidak normal proliferasi berlebihan akan menyebabkan
terjadinya kanker atau estrogen terlalu banyak (Supono, 1995).

9
[Type here]

10
[Type here]

Obat-obat yang beraksi pada reseptor estrogen

Ligan yang berikatan dengan reseptor estrogen dan berkompetisi

dengan estrogen untuk berikatan dgn reseptornya : SERM (Selective
Estrogen Receptor Modulator)

ER pada jaringan berbeda memiliki struktur kimia yang berbeda

11
[Type here]

SERM beraksi secara berbeda pada ER yang terdapat pada lokasi

yang berbeda di payudara : menghambat proliferasi sel, di uterus
memicu proliferasi sel uterus efek samping !!
SERM digunakan tergantung pada pola kerjanya di berbagai jaringan:

klomifen digunakan dalam anovulasi

raloksifen digunakan untuk osteoporosis dan sedang dipelajari

sebagai pencegahan kanker payudara tamoksifen
toremifen digunakan untuk kanker payudara

ormeloksifen digunakan untuk kontrasepsi Lainnya: bazedoksifen,

lasofoksifen
DAFTAR PUSTAKA

https://www.academia.edu/21583112/
reseptor_inti_PPAR_gamma_#:~:text=Peroxisome
%20Proliferator%2DActivator%20Receptor%20(PPAR,domain
%20(DBD)%20untuk%20 berinteraksi%20dengan
https://www.academia.edu/21583119/reseptor_inti_glukokortikoid_re
septor_ https://eprints.umm.ac.id/40692/3/BAB%20II.pdf
http://zulliesikawati.staff.ugm.ac.id/wp-content/uploads/nuclear-
receptor.pdf http://repository.unimus.ac.id/3218/4/BAB%20II.pdf

12