Tumor Supressor Gen (TSG) p53

Pendahuluan

Kanker merupakan penyakit dengan karakteristik adanya gangguan atau

kegagalan mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler sehingga
terjadi perubahan perilaku sel yang tidak terkontrol. Perubahan tersebut disebabkan
adanya perubahan atau transformasi genetik, terutama pada gen-gen yang mengatur
pertumbuhan, yaitu protoonkogen dan gen penekan tumor.Sel-sel yang mengalami
transformasi terus-menerus berproliferasi dan menekan pertumbuhan sel normal.
Kanker merupakan salah satu penyakit dengan angka kematian yang tinggi. Data
Global action against canser (2005) dari WHO (World Health Organization)
menyatakan bahwa kematian akibat kanker dapat mencapai angka 45% dari tahun 2007
hingga 2030, yaitu sekitar 7,9 juta jiwa menjadi 11,5 juta jiwa kematian. Di Indonesia,
menurut laporan Riskesdes (2007) prevalensi kanker mencapai 4,3 per 1000 penduduk
dan menjadi penyebab kematian nomor tujuh (5,7%) setelah sroke, tuberkulosis,
hipertensi, trauma, perinatal dandiabetes melitus. Di negara berkembang, kanker
merupakan penyebab utama kematian yang disebabkan oleh penyakit pada anak diatas
usia enam bulan. Data kanker laporan Riskesdes tahun 2007 menyatakan bahwa
Indonesia setiap tahunnya ditemukan sekitar 4.100 pasien kanker anak yang baru. Dari
keseluruhan kasus kanker yang ditemukan, meskipun kanker masih jarang ditemukan
terjadi pada golongan usia anak atau masih sekitar 2-6%, namun kanker merupakan
penyakit degenerative yang menyebabkan 10% kematian pada anak.Etiologi kanker
pada anak masih belum jelas namun penyebabnya diduga oleh karena penyimpangan
pertumbuhan sel akibat defek genetik dalam kandungan. Pemicunya diduga oleh faktor
lingkungan yang tidak sehat, makanan yang dikonsumsi secara tidak adequat, adanya
radiasi, serta infeksi virus. Proses terjadinya kanker (onkogenesis) pada anak-anak
sama dengan pada orang dewasa ditinjau dari aspek biomolekuler, perbedaannya yang
mendasar adalah pada proses perjalanan penyakitnya.1 Kanker pada anak biasanya

1
sudah terjadi pada stadium lebih lanjut disbanding pada orang dewasa pada saat
mendiagnosisnya. Kanker pada anak cenderung lebih agresif, hal ini disebabkan karena
sel kanker pada anak masih merupakan sel primitif sehingga lebih mudah dan
cenderung cepat penyebarannya. Kecenderungan kanker terjadi pada tempat tertentu
juga menjadi karakteristik pada perbedaanya pada anak.1

Definisi

Tumor supressor gen (TSG) merupakan kelompok gen yang lebih baru ditemukan
setelah onkogen, dikenal sebagai antionkogen, karena berfungsi melakukan kontrol
negatif terhadap proliferasi sel. Gen p53 merupakan contoh lain kelompok TSGs, yang
mempunyai peran aktif dalam mendeteksi kerusakan DNA dan menginduksi gen
reparasi DNA serta menginduksi apoptosis.1 Protein p53 pertama kali diidentifikasi
pada tahun 1979 sebagai transformation-related protein dan protein yang terakumulasi
pada inti sel kanker serta berikatan kuat dengan antigen T simian virus 40 (SV40).
Akan tetapi, sepuluh tahun kemudian, para peneliti mendapatkan bahwa ternyata
protein tersebut merupakan mutasi dari bentuk awal p53/wild-type p53 (wt p53) dan
sifat onkogenik p53 sebenarnya merupakan hasil dari mutasi p53 (Bai & Zhu, 2006).
Gen p53 merupakan tumor suppressor gene yang multifungsi dan sering mengalami
alterasi pada kanker ovarium dan jenis kanker lainnya. Pada kondisi normal, p53
berinteraksi dengan berbagai jenis protein yang terlibat dalam regulasi transkripsional,
repair DNA, siklus sel, apoptosis, dan degradasi protein yang dimediasi oleh proteosom
22 Dalam kondisi normal, jaringan p53 dalam kondisi tidak aktif, biasanya diaktifkan
oleh semacam stress seluler yang dapat mengubah siklus pertumbuhan sel normal atau
menginduksi mutasi genom yang kemudian mengarah pada tranformasi onkogenik.
Protein p53 yang aktif dapat menghentikan siklus sel atau menghidupkan jalur
apoptosis dan memaksa sel-sel rusak dan mengandung mutasi melakukan bunuh diri
sehingga mencegah perbanyakan dan pertumbuhan selular yang abnormal. Oleh karena
itu, protein p53, sebagai guardian of genom, adalah inhibitor penting dari

2
perkembangan tumor sehingga menjelaskan mengapa gen ini menjadi paling sering
bermutasi dalam penyakit kanker pada manusia23 . Gen p53 adalah suatu gen supressor
tumor yang dikenal sebagai master guardian of the genome dan merupakan unsur
utama yang memelihara stabilitas genetik. Fungsi gen p53 mendeteksi sintesis DNA
yang salah atau kerusakan DNA. Dapat dimengerti bahwa mutasi p53 menyebabkan
disfungsi p53 dan berakibat DNA yang mengalami kerusakan tetap dilipatgandakan,
menghasilkan populasi sel mengandung DNA abnormal. Inaktivasi gen p53 dapat
terjadi bila berkaitan dengan protein medium 2 atau karena adanya infeksi virus
misalnya EBV.1

Aktivitas tumor supressor gen p53

Gen yang produknya mempunyai fungsi penting dalam mengaktivasi cell cycle
check point berfungsi memperpanjang waktu tertentu dalam siklus sel untuk memberi
kesempatan perbaikan DNA. Gen yang mempunyai fungsi penting dalam cell cycle
check points, yaitu p53. 1
Gen p53 hanya akan berfungsi baik bila normal. Pada umumnya defek pada p53
adalah point mutation, disfungsi gen p53 dapat terjadi akibat pengikatan p53 oleh
onkogen virus. Bila hal ini terjadi maka sebagian besar fungsi p53 terganggu.
Proses keganasan (malignansi) dapat terjadi karena perilaku sel yang abnormal akibat
adanya mutasi gen. Mutasi gen, dalam hal ini terjadi pada gen p53, karena berikatan
dengan onkogen virus seperti EBV. 1

Peran p53 dalam siklus sel

Bila ada kerusakan DNA karena x-rays, UV atau yang lain maka ATM/ATR kinase
akan diaktifkan, yang akan mengaktifkan Chk1/Chk2 kinase dimana Chk1/Chk2
fungsinya adalah memfosforilasi p53. Pada keadaan tidak terfosforilasi p53
dicengkeram oleh protein Mdm2. Pada keadaan normal, kadar p53 dalam sel sangat
rendah karena dipegangi oleh Mdm2. Bila p53 dalam keadaan dipegangi Mdm2 maka
akan cepat didegradasi karena Mdm2 akan menambah ubikuitin pada p53. Sehingga

3
p53 menjadi sasaran bagi proteosom, akan terus didegradasi sehingga konsentrasinya
akan rendah. Dalam keadaan kerusakan DNA maka ada ATM/ATR; Chk1/Chk2 yang
teraktifasi sehingga p53 akan terfosforilasi dan timbul tonjolan sehingga Mdm2 tidak
bisa lagi memegangi p53. Karena tidak bisa dipegangi maka akan kehilangan sifatnya
sehingga bersifat stabil (artinya akan terus diproduksi p53). p53 juga merupakan faktor
transkripsi, dan dia akan membantu transkripsi gen berikutnya, yaitu p21 (inhibitor dari
cyclin) sehingga DNA rusak maka siklus selnya akan berhenti untuk memberi
kesempatan repair. Setelah p21 ditranskripsi maka akan menghasil p21 mRNA dan
setelah ditranslasi akan menghasilkan p21 yang merupakan protein inhibitor CDK.
Maka cyclin G1/S yang tadinya aktif karena kehadiran p21 dia menjadi tidak aktif
sehingga sel berhenti pada satu fase (akan hilang). Pada saat yang sama p53
mengaktifkan repairing bersama molekul lain akan mengusahakan agar DNA yang
rusak untuk diperbaiki. Bila tidak bisa diperbaiki maka p53 akan menghentikan,
mereparasi dan bila tidak bisa direparasi maka menunjukkan sel untuk apoptosis. p53
selain faktor transkripsi untuk p21 juga merupakan faktor transkripsi untuk bax (protein
pro apoptosis). p53 merupakan penjaga genom, sehingga 9% karsinoma terjadi karena
mutasi pada p53.1

Hubungan p53 dan pRb.

Dimulai dari cyclin D/CDK, dimana cyclin D ditentukan oleh faktor eksternal.
Begitu ada cyclin D/CDK ada maka dia akan berfungsi untuk memfosforilasi protein
retinoblastoma sehingga retinoblastoma yang tadinya memegang E2F akan melepas,
E2F akan memungkinkan memungkinkan terjadinya transkripsi maka akan melewati.
Tetapi disisi lain ada p53 yang akan meringkat dengan kerusakan DNA atau dengan
kerusakan yang lain. p53 berikatan dengan Mdm2 tetapi dengan hadirnya pengganggu
tadi maka p53 akan bebas dan menghasilkan p21, p21 akan menghambat cyclin D/CDK
sehingga tidak jalan (fungsinya sebagai rem dan gas).1

4
Struktur protein p53
Gen p53 terletak pada bagian lengan pendek dari kromosom 17, merupakan suatu
nuklear phospoprotein yang memiliki berat molekul sebesar 53 kilo Dalton (kDa). Gen
p53 ini dikode oleh 20 kilobasa (kb) yang terdiri dari 11 ekson dan 10 29 intron. Gen
p53 ini termasuk di dalam kelompok gen pelindung sel, yang memiliki dua anggota
lainnya yaitu, p63 dan p73. Protein p53wild type (wt p53), mengandung sebanyak 393
asam amino dan terdiri dari tiga domain fungsional yaitu N-terminal activation domain,
DNA binding domain dan C-terminal tetramerization domain (Gambar 1). Selain itu,
terdapat sebuah daerah domain inti sentral atau central core, yaitu pada residu 102
sampai 292 dan daerah domain C terminal, yaitu pada residu 324 sampai 393 22

Gambar 1 Representasi Skematik Struktur p53.3

Peran protein p53

Protein p53 memiliki aktivitas biokimia sebagai faktor transkripsi dan peran
biologi sebagai tumor suppressor yang sangat kuat. Sebagai faktor transkripsi
multitarget, p53 mengontrol berbagai jenis gen dengan fungsi yang berbeda-beda.
Sebagai penekan tumor, p53 sangat penting untuk mencegah proliferasi sel yang
menyimpang serta mempertahankan integritas genom akibat stress genotoksik10.

5
Aktivasi p53 terjadi sebagai respon dari berbagai stres pada sel, sehingga p53
dapat dikatakan sebagai penjaga genom serta dapat menghambat ekspansi dan
proliferasi berbagai sel yang rusak. Pentingnya peran p53 sebagai supresi tumor
dipertegas dengan fakta terjadinya gangguan fungsi p53 akibat mutasi spontan,
pengurangan jumlah gen serta peningkatan kerentanan terhadap terjadinya
tumor. Mutasi yang diinduksi oleh sinar UV berdampak pada gen p53 ( p53)
sebagai salah satu tumor-suppressor gene yang terletak pada kromosom lengan
17p13.1 diperkirakan berperan penting pada kasus KSB. 1,4 Telah diketahui
terdapatnya perubahan p53 sebagai tumor-suppressor gene pada berbagai
keganasan pada manusia, dan telah pula dilakukan berbagai studi tentang p53

pada KSB. Pada populasi kulit putih sekitar 50% KSB menunjukkan adanya mutasi
pada gen p53, sementara Ghaderi (2005) melakukan penelitian pada KSB di Irak
dengan hasil terdapat mutasi pada p53 sebesar 68,3%. Sebagian besar mutasi
pada p53 menunjukkan pola khas yang mencerminkan gambaran pengaruh UV.5
Makalah ini bertujuan membahas perkembangan terkini mekanisme molekuler
p53 pada terjadinya KSB serta peran p53 sebagai target terapi KSB di masa depan

Gambar 2. Protein p53 pada Persimpangan Jalur Hubungan.3

6
Kompleks Respon Sel terhadap Stress 22
Sebagai penekan tumor,p53 sangat penting dalam mencegah proliferasi yang salah
dari sel dan menjaga integritas gen yang diakibatkan oleh stress genotoksik. Dengan
adanya stimulus yang beragam yang dapat berasal dari luar dan dalam sel, seperti
kerusakan DNA (disebabkan radiasi ion, radiasi sinar ultraviolet, obat-obat yang
bersifat racun, virus), paparan panas, hypoksia, kemoterapi , akan mengaktifkan wt p53
yang akan berfungsi sebagai pengatur protein yang memicu perubahan respon
biologis sel. Aktivasi p53 tersebut akan menyebabkan pengaktifan gen target p53.
Sebagai contoh, sebagai respon kerusakan DNA akan menyebabkan putusnya rantai
ganda DNA , ATM (ataxia-telangiectasia mutated) protein kinase yang akan
mengaktifkan Chk2 kinase. ATM dan Chk2 bersama-sama akan memfosforilasi p53
yang menyebabkan berhentinya siklus sel atau apoptosis. 22
Pada kondisi yang normal, wt p53 ada pada kadar yang rendah dengan bentuk
laten inaktif. Selama perlembangan sel, kadar rendah dari wt p53 ini diatur secara
cermat, dan half-lifenya hanya terbatas pada hitungan menit. Namun dengan adanya
stress atau agen yang merusak DNA, half-life tersebut menjadi diperpanjang menjadi
hitungan jam. Peningkatan kadar dari protein p53 diatur dengan perpanjangan dari
halflife tersebut, dan bergantung kepada stimulus di dalam dan di luar sel. 22

7
 DAFTAR PUSTAKA

1. American Childhood Cancer Organization. 2013. Childhood Cancer Statistics

[Online]. Available:
http://www.acco.org/information/aboutchildhoodcancer/childhoodcancerstatis
tics.aspx [Accessed 22 Januari 2014].
2. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., dan Walter, P.,
2008,Molecular Biology of The Cell fifth edition. Garland Science. New York.
3. Bai, L and Zhu, G 2006, ‘p53: Structure, Function and Therapeutic
Applications’, Journal of Cancer Molecules, vol. 2, no. 2, pp. 141-154.
4. Gilks, CB 2011,’Pathology of Serous Tumors’, in Soslow, RA and Tornos, C
(eds.), Diagnostic Pathology of Ovarian Tumors, Springer, London, pp. 55-73.