Genetika Molekuler pada

Neoplasma

Iradatullah
J045 18 2005
Pendahuluan
 Homeostasis pada mahluk hidup
 keseimbangan antara proliferasi/perkembang biakan sel
dan kematian sel.
 Bila keseimbangan proliferasi dan kematian
terganggu
 terjadi akumulasi sel atau kehilangan sel
 Akumulasi sel bila laju kematian << proliferasi sel.
 Kehilangan sel terjadi bila laju kematian sel >> proliferasi
Pendahuluan
 Kanker dianggap sebagai kelompok penyakit
selular dan genetik
 Dimulai dari satu sel yang telah mengalami mutasi
 tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel
normal
 Mutasi yang terjadi pada gen yang meregulasi siklus
sel
Definisi
 Kanker adalah istilah umum untuk semua tumor ganas
 diduga berasal dari bahasa latin untuk kepiting (crab)
 sifat kanker seperti kepiting yang menancap ke dalam jaringan yang
ditempelinya
 Neoplasma
 pembengkakan yang tidak disebabkan karena proses radang
 Secara literatur istilah neoplasma berarti ”pertumbuhan baru”
 Definisi

 2 mekanisme penyebab kanker menjadi progresif

 beberapa mutasi akan menyebabkan terjadinya proliferasi sel
yang tidak normal
 beberapa mutasi akan mempengaruhi kestabilan genomik
Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah
perbanyakan sel yang tidak normal
 Hiperaktif gen-gen stimulator
 Mutasi pada salinan gen yang terdapat pada sel
 Gen yang mengalami mutasi ini dikenal sebagai oncogen

 gen pasangan yang tidak mengalami mutasi dikenal sebagai

protooncogen
 Inaktivasi gen-gen inhibitor
 Mutasi bersifat resesif
 Gen yang berpasangan tidak aktif atau mengalami delesi
 tidak ada lagi hambatan terhadap proliferasi sel

 Gen penghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor

gen
Oncogen
 Oncogen
 gen-gen yang sebenarnya berperan dalam proliferasi sel
yang mengalami mutasi
 Protooncogen
 Pasangan oncogen yang tidak mengalami mutasi
 berperan dalam proses proliferasi sel yang normal
 Oncogen
 Perubahan protooncogen menjadi oncogen (aktivasi
protooncogen) dapat terjadi melalui beberapa cara yaitu
 aktivasi dengan cara amplifikasi  salinan onkogen pada sel
kanker mengamplifikasi onkogen
 aktivasi dengan cara point mutation  pengikatan gen RAS –
GTP  GTPase ↓  respon selular
 aktivasi melalui translokasi gen  kromosom phildelphia
 aktivasi melalui translokasi kedalam daerah kromatin yang aktif
bertranskripsi
Aktivasi protooncogen menjadi oncogen
Tumor Supressor
 Pertumbuhan berbagai sel dikontrol oleh berbagai
signal eksternal
 mempertahankan homeostasis
 Kegagalan untuk menghambat pertumbuhan sel akan
menyebabkan terjadinya kanker
 Protein yang berfungsi menghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai
tumor supressor gen

 tumor supressor gen ditemukan pertama kali pada kasus

retinoblastoma
Tumor Supressor
Knudson mengajukan hipotesis ”two hit” untuk menerangkan terjadinya kanker.
 Pada kasus herediter
 Mutasi terjadi pada salah satu orangtua dan gen yang telah mengalami
perubahan.
 mutasi kedua terjadi pada sel-sel retina yang telah mengalami mutasi
 Pada non-herediter, kedua mutasi ini terjadi secara somatik pada satu sel retina
yang kemudian memperbanyak diri membentuk tumor.
Stabilitas Genomik
 Ketidak stabilan genomik
 gambaran universal yang ditemukan pada kanker
 mengakibatkan gen-gen mudah mengalami mutasi
 Ada 2 jenis ketidakstabilan genomik yaitu
 instabilitas kromosom (chromosomal instability)
ditandai oleh banyaknya tambahan kromosom atau banyaknya
kromosom yang hilang
 ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability)
terlihat ditingkat DNA. Pada sel yang mengalami Loss of Heterozygosity
ditemukan adanya alel tambahan.
 Kontrol Siklus Sel

 Pada setiap sel akan

terdapat 3 pilihan untuk
masa depannya
 Statis, proliferasi, apoptosis
 Bila ada sinyal, sel akan
memilih salah satu dari 3
pilihan tersebut
 Oncogen dan tumor supressor
gen berperan dalam
penerusan dan interpretasi
sinyal-sinyal ini
Kontrol Siklus Sel
 Pada siklus sel terdapat beberapa check point
 mengevaluasi apakah proses mitosis akan memasuki
tahap selanjutnya
 G1-S checkpoint
 G2-M checkpoint
 Spindle checkpoint
Kontrol Siklus Sel
 G1-S Checkpoint
 replikasi DNA akan dihambat bila ada
DNA yang rusak
 Kerusakan yang tidak diperbaiki akan
menyebabkan gen mengalami apoptosis
 Ada 3 macam tumor supressor gene
yang terlibat dalam G1-S Checkpoin
 RB, P53 dan CDKN2A
 Pada semua sel tumor, gen RB dan p53
mengalami inaktif
 akan terjadi mitosis yang berlebihan
dan dihambatnya apoptosis.
Kontrol Siklus Sel
 G2-M Checkpoint
 Pada titik ini sel akan
dihambat agar tidak
memasuki tahap mitosis
 sebelum proses replikasi
DNA dan perbaikan DNA
dari segala kerusakan
selesai
Kontrol Siklus Sel
 Spindle Checkpoint
 mencegah pemisahan
kromosom pada saat mitosis
hingga seluruh kromosom
telah melekat secara benar
pada benang-benang spindle
secara benar
 Hilangnya spindle checkpoint
akan menyebabkan
terbentuknya sel-sel yang tidak
normal  Sel-sel tumor
Peran p53 dalam mempertahankan keutuhan genomik
Terimakasih……