Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Jurnal dari
Obat klinis
Tinjauan
Biomarker Beredar Kanker Kolorektal (CRC)—Utilitasnya
dalam Diagnosis dan Prognosis
Marta ukaszewicz-Zając 1,
Kutipan: ukaszewicz-Zając, M.; Mroczko, B.
Circulating Biomarker of Colorectal Cancer
(CRC)—Kegunaannya dalam Diagnosis dan
Prognosis.J.klin. Med.2021, 10, 2391. https://
doi.org/10.3390/jcm10112391
Editor Akademik: Mohammad
H. Derakhshan
Diterima: 7 April 2021
Diterima: 25 Mei 2021
Diterbitkan: 28 Mei 2021
Catatan Penerbit: MDPI tetap netral
sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam
peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.
Hak cipta: © 2021 oleh penulis. Penerima
Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah
artikel akses terbuka yang didistribusikan di
bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative
Commons Attribution (CC BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
J.klin. Med.2021, 10, 2391. https://doi.org/10.3390/jcm10112391
* dan Barbara Mroczko 1,2
1
Departemen Diagnostik Biokimia, Universitas Kedokteran Bialystok, ul. Waszyngtona 15 a, 15-269 Bialystok,
Polandia; mroczko@umb.edu.pl
2
Departemen Diagnostik Neurodegenerasi, Universitas Kedokteran Bialystok, 15-269 Bialystok, Polandia Korespondensi:
* marta.lukaszewicz-zajac@umb.edu.pl ; Telp.: +48-85-831-8785; Faks: +48-85-831-8585
Abstrak: Beban global kanker kolorektal (CRC) diperkirakan akan meningkat, dengan 2,2 juta kasus baru dan
1,1 juta kematian tahunan pada tahun 2030. Oleh karena itu, pembentukan biomarker baru yang berguna
dalam diagnosis dini CRC adalah yang paling penting. Sejumlah publikasi telah mendokumentasikan
pentingnya ekspresi berlebih dari beberapa protein spesifik, seperti mediator inflamasi, dalam perkembangan
CRC. Namun, sedikit yang diketahui tentang kegunaan potensial protein ini sebagai biomarker tumor darah
sirkulasi CRC. Oleh karena itu, dalam tinjauan ini kami melaporkan hasil penelitian asli kami sebelumnya serta
temuan penulis lain yang menyelidiki apakah mediator inflamasi dapat digunakan sebagai biomarker baru
dalam diagnosis dan prognosis CRC. Studi kami mengungkapkan bahwa di antara semua protein yang diuji,
serum M-CSF, CXCL-8, IL-6 dan TIMP-1 memiliki nilai terbesar dalam diagnosis dan perkembangan CRC. Serum
TIMP-1 berguna dalam membedakan antara CRC dan adenoma kolorektal, sedangkan M-CSF dan CRP
merupakan faktor prognostik independen untuk kelangsungan hidup pasien dengan CRC. Tinjauan ini
menegaskan signifikansi yang menjanjikan dari protein-protein ini sebagai biomarker sirkulasi untuk CRC.
Namun, karena sifatnya yang tidak spesifik, validasi lebih lanjut dari sensitivitas dan spesifisitasnya diperlukan.
Kata kunci: penanda biologis; Kanker kolorektal; tumor
1. Kanker Kolorektal
Kanker kolorektal (CRC) adalah salah satu neoplasma yang paling umum di seluruh dunia. Ini
adalah keganasan kedua yang paling sering didiagnosis pada wanita dan ketiga pada pria. Diperkirakan
lebih dari satu juta orang di seluruh dunia mengembangkan CRC setiap tahun. Selain itu, karsinoma ini
adalah penyebab utama kedua kematian akibat kanker di Eropa, peringkat keempat pada pria dan
ketiga pada wanita.1-3].
Tergantung pada asal mutasi, karsinoma kolorektal dapat diklasifikasikan sebagai sporadis,
diwariskan, atau familial.4,5]. Baik faktor genetik dan lingkungan memainkan peran penting
dalam etiologi CRC. Lebih dari 70% kasus CRC bersifat sporadis, oleh karena itu terkait dengan
gaya hidup, sementara sekitar tiga perempat kasus CRC disebabkan oleh interaksi faktor
lingkungan dan genetik. Insiden KKR meningkat seiring bertambahnya usia. Mayoritas pasien
dengan KKR sporadis berusia di atas 50 tahun, sedangkan 75% pasien dengan kanker rektum, dan
80% subjek dengan kanker usus besar berusia di atas 60 tahun pada saat diagnosis.3]. Faktor
risiko lain yang diketahui untuk penyakit ini termasuk diet rendah sayuran dan buah, asupan
daging merah yang berlebihan, lemak jenuh dan alkohol, penggunaan tembakau, dan kelebihan
berat badan.6,7]. Sebagian kecil kasus CRC disebabkan oleh bentuk bawaan [6]. Mutasi gen yang
terjadi pada onkogen, gen supresor tumor, dan gen yang terkait dengan mekanisme perbaikan
DNA dapat menyebabkan perkembangan CRC.4,5]. Selain itu, diperkirakan sekitar 20% kasus CRC
memiliki komponen herediter terkait—CRC familial.6-9]. Sekitar 60% kasus CRC didiagnosis di
negara maju, dengan Eropa menjadi wilayah dengan insiden dan tingkat kematian tertinggi.6].
https://www.mdpi.com/journal/jcm
J.klin. Med.2021, 10, 2391 2 dari 15

Karena tingginya mortalitas dan morbiditas CRC, metode diagnostik yang berguna dalam
mendeteksi penyakit stadium awal sangat dibutuhkan. Faktor prognostik yang paling signifikan
untuk CRC adalah stadium penyakit pada saat diagnosis. Dengan demikian, tingkat kelangsungan
hidup relatif 5 tahun untuk pasien dengan CRC adalah sekitar 50-60%. Ini lebih tinggi, dan berdiri
di sekitar 80%, jika tumor terdeteksi pada tahap awal, dan menurun di bawah 15% untuk kanker
stadium lanjut [6,10,11]. CRC umumnya didiagnosis pada stadium lanjut berdasarkan tanda dan
gejala seperti darah dalam tinja, perubahan kebiasaan buang air besar, sakit perut, kelelahan,
gejala terkait anemia, atau penurunan berat badan yang tidak diinginkan. Tingkat insiden
tertinggi untuk CRC diamati di antara individu berusia 50 tahun ke atas, yang tidak menunjukkan
gejala dan tidak memiliki riwayat pribadi atau keluarga CRC. Pada pasien dengan gejala,
kolonoskopi adalah modalitas diagnostik yang lebih disukai, meskipun metode endoskopi lainnya,
seperti endoskopi cahaya putih definisi tinggi, kromoendoskopi, endoskopi autofluoresensi atau
pencitraan pita sempit, juga sangat berguna.3]. Proses diagnostik CRC sangat luas, dan
melibatkan penggunaan modalitas pencitraan dan metode laboratorium. Serum
carcinoembryonic antigen (CEA), yang merupakan penanda tumor klasik yang paling banyak
diselidiki, tidak berguna dalam skrining karena sensitivitas diagnostiknya yang rendah pada CRC
tahap awal. Biomarker serum lainnya, termasuk antigen kanker 19-9 (CA 19.9), antigen kanker 50
(CA 50) atau antigen kanker 72,4 (CA 72,4), telah dipelajari tanpa menunjukkan kinerja diagnostik
yang dapat diterima.12]. Meskipun sejumlah calon penanda biokimia baru untuk CRC telah
dievaluasi selama dekade terakhir, masih belum ada biomarker yang berguna dalam diagnosis
awal CRC. Dengan demikian, alat diagnostik noninvasif baru untuk deteksi dini CRC, seperti
penanda darah yang bersirkulasi, sangat dibutuhkan untuk meningkatkan manajemen dan hasil
pasien dengan CRC.
Oleh karena itu, dalam ulasan ini kami menyajikan sejumlah makalah penelitian yang
mengeksplorasi signifikansi klinis dari mediator inflamasi terpilih sebagai biomarker potensial CRC
dibandingkan dengan penanda tumor klasik yang mapan untuk keganasan ini. Lebih lanjut,
tinjauan ini menyajikan hasil penelitian penulis sebelumnya, yang telah menunjukkan utilitas
diagnostik dan prognostik dari protein terpilih sebagai kandidat penanda biokimia untuk CRC.
Aplikasi klinis biomarker di CRC diperlukan tidak hanya untuk deteksi dini penyakit, tetapi juga
untuk stratifikasi prognostik dan pengawasan pasien dengan neoplasma ini. CRC berkembang
karena akumulasi perubahan genetik dan epigenetik, yang mengarah pada transformasi mukosa
kolon normal menjadi kanker invasif.6]. Transisi dari sel epitel normal ke adenokarsinoma dimulai
dari polip dengan crypt yang menyimpang, yang berubah menjadi adenoma awal, dan selanjutnya
menjadi kanker kolorektal. Urutan ini berlangsung selama lebih dari satu dekade, meskipun dapat
berkembang lebih cepat pada individu dengan gangguan tertentu seperti sindrom Lynch.3,13].
Dengan demikian, sebagian besar karsinoma kolorektal berkembang dari adenoma (urutan
adenoma-karsinoma). Model Fearon-Vogelstein memelopori pertimbangan gabungan dari
peristiwa molekuler tunggal, tetapi terakumulasi, dan konsekuensi biologis selama
perkembangan tumor. Ada dua urutan kanker usus besar yang normal hingga kanker kolorektal.
Namun, keduanya menyangkut perkembangan sel epitel usus besar normal menjadi fokus crypt
yang menyimpang, diikuti oleh polip awal dan lanjut dengan perkembangan selanjutnya menjadi
kanker dini, dan kemudian CRC lanjut. Jalur klasik melibatkan perkembangan adenoma tubular
yang berkembang menjadi adenokarsinoma, sedangkan jalur alternatif melibatkan polip
bergerigi. Lebih lanjut, gen yang bermutasi atau diubah secara epigenetik ditunjukkan di kedua
sekuens.3,6,13]. Periode transformasi neoplastik diperkirakan sekitar 10-15 tahun, yang
menunjukkan waktu yang tersedia untuk mendeteksi dan menghilangkan adenoma sebelum
berkembang menjadi karsinoma invasif.6]. Telah terbukti bahwa peradangan kronis yang
berkepanjangan memainkan peran kunci dalam patogenesis banyak keganasan, termasuk CRC,
dan mungkin merangsang sintesis mediator proinflamasi dalam lingkungan mikro tumor. Proses
ini berkontribusi pada inisiasi, promosi, dan perkembangan tumor, sebagian besar melalui
migrasi sel tumor. Selain itu, neoplasma yang sedang berkembang mampu menginduksi inflamasi
lokal dan sistemik
J.klin. Med.2021, 10, 2391 3 dari 15

tanggapan [14-17]. Selanjutnya, infiltrasi berbagai sel imun, seperti tumorinfiltrating leukocytes
(TIL), berbagai sitokin dan faktor remodeling jaringan, juga telah dikaitkan dengan inflamasi
terkait kanker. Studi asli kami sebelumnya serta beberapa penyelidikan klinis dari penulis lain
membuktikan bahwa mediator inflamasi sirkulasi yang dipilih seperti sitokin, termasuk kemokin
dan faktor pertumbuhan hematopoietik (HGF), protein inflamasi spesifik seperti protein C-reaktif
(CRP) dan berbagai matriks metaloproteinase, khususnya gelatinase (MMP-2, MMP-9) dan
penghambat jaringannya (TIMP-1, TIMP-2), dapat terlibat dalam perkembangan tumor, proliferasi,
migrasi, dan angiogenesis sel kanker (Gambar1), dan dapat dianggap sebagai kandidat potensial
untuk penanda biokimia baru untuk CRC (Tabel 1) [18-28].

Gambar 1. Peran sitokin terpilih, protein proinflamasi, matriks metaloproteinase dan penghambat jaringannya dalam
patogenesis kanker kolorektal (CRC).

Tabel 1. Signifikansi klinis dari biomarker yang dipilih dalam diagnosis dan perkembangan CRC [18-26].

Signifikansi Klinis Biomarker Temuan Referensi

• Kadar serum yang secara signifikan lebih rendah antara CRC dan individu sehat Sensitivitas
SCF • diagnostik lebih tinggi daripada penanda tumor klasik—CEA dan CA 19-9 [19,21]

• M-CSF, CXCL-8, IL-6, TIMP-1—tingkat serum yang secara signifikan lebih tinggi antara CRC dan
Diagnosa individu yang sehat
M-CSF • M-CSF—AUC lebih tinggi daripada penanda tumor klasik—CEA dan CA 19-9 CXCL-8—
CXCL-8 • AUC dan sensitivitas diagnostik lebih tinggi daripada penanda tumor klasik—CEA
[18,22,25]
IL-6
TIMP-1 • IL-6 — AUC lebih tinggi daripada penanda tumor klasik — CEA dan CA 19-9
• TIMP-1 — AUC dan sensitivitas diagnostik lebih tinggi daripada penanda tumor klasik — CEA dan
CA 19-9
J.klin. Med.2021, 10, 2391 4 dari 15

Tabel 1. Lanjutan

Signifikansi Klinis Biomarker Temuan Referensi

Perbedaan yang signifikan antara

M-CSF • kadar serum dan stadium TNM [18,20]

• kadar serum dan keterlibatan nodus

Perbedaan yang signifikan antara

CXCL-8 • kadar serum dan stadium TNM kadar [22]

• serum dan metastasis jauh

Perbedaan yang signifikan antara

Kemajuan • kadar serum dan stadium TNM kadar

IL-6 • serum dan keterlibatan nodal kadar [25]
• serum dan metastasis jauh

Perbedaan yang signifikan antara

CRP • kadar serum dan metastasis jauh [25]

Perbedaan yang signifikan antara

• kadar serum dan stadium TNM kadar
TIMP-1 • serum dan keterlibatan nodal kadar [26]
• serum dan metastasis jauh

Mandiri M-CSF Kadar serum yang lebih tinggi sebagai faktor prognostik yang buruk Kadar [18]
faktor prognostik CRP serum yang lebih tinggi sebagai faktor prognostik yang buruk [25]

M-CSF [18]

GM-CSF [19]
CRC vs. CA
IL-6 Perbedaan yang signifikan antara CRC dan adenoma kolorektal [25]
diferensiasi
CRP [25]

TIMP-1 [26]

2. Sitokin
2.1. Sitokin Hematopoietik (HCs)
Sitokin hematopoietik (HC), juga dikenal sebagai faktor pertumbuhan hematopoietik (HGF),
adalah protein kecil yang menginduksi diferensiasi dan proliferasi sel progenitor hematopoietik.
Beberapa penelitian telah menemukan bahwa efek dari faktor pertumbuhan ini tidak terbatas
pada sel sumsum tulang—mereka juga mampu merangsang proliferasi sel non-hematopoietik
dan sel ganas, termasuk CRC.18-21,29,30]. Selain itu, peptida kecil ini mendorong degradasi
matriks ekstraseluler (ECM) dan angiogenesis, sehingga memfasilitasi invasi dan proliferasi sel
tumor.31-33]. Beberapa HC, seperti granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) dan
macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) mendorong tumorigenesis dan pertumbuhan sel
ganas secara autokrin. Selanjutnya, beberapa garis sel tumor ganas, termasuk CRC, telah
ditemukan mensekresi sejumlah besar HC serta mengekspresikan reseptornya.34,35]. Sejumlah
peneliti telah menilai ekspresi molekul-molekul ini dalam jaringan CRC menggunakan teknik
imunohistokimia untuk mengevaluasi perannya dalam patogenesis CRC. Oleh karena itu, dalam
penelitian kami sebelumnya, kami berfokus pada evaluasi konsentrasi serum dari beberapa HC
yang bersirkulasi, termasuk faktor sel induk (SCF), faktor perangsang koloni granulosit-makrofag
(GM-CSF), faktor perangsang koloni makrofag (M-CSF), dan interleuln -3 (IL-3), pada pasien dengan
CRC dibandingkan dengan subjek dengan lesi jinak usus besar (adenoma kolorektal—CA), dan
sukarelawan sehat, untuk menetapkan nilai diagnostik dan prognostik mereka serta untuk
menyelidiki peran potensial dimainkan oleh protein ini dalam patogenesis CRC [18-21]. Dalam
penelitian kami, konsentrasi GM-CSF, M-CSF, dan IL-3 secara signifikan lebih tinggi, dan
konsentrasi SCF secara signifikan lebih rendah dalam serum pasien dengan CRC dibandingkan
dengan kelompok kontrol dan subjek dengan CA [18,19]. Hasil kami telah dikonfirmasi oleh
penulis lain yang juga menunjukkan peningkatan konsentrasi beberapa HC yang bersirkulasi pada
pasien dengan CRC dibandingkan dengan individu yang sehat [35-37]. Selanjutnya, di kami
J.klin. Med.2021, 10, 2391 5 dari 15

penelitian, kadar serum penanda tumor klasik untuk keganasan ini—CEA dan CA 19-9—juga
secara statistik meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol [18,21].
Selain itu, ada hubungan yang signifikan antara kadar M-CSF dan stadium TNM, serta antara
kadar serumM-CSF dan metastasis kelenjar getah bening pada uji Kruskal-Wallis.18], yang
menunjukkan peran sitokin ini dalam patogenesis dan perkembangan CRC. Di antara semua HC
yang diselidiki dalam penelitian kami, sensitivitas diagnostik SCF lebih tinggi daripada sitokin lain
dan penanda tumor klasik. Persentase tertinggi dari hasil positif diperoleh untuk analisis
gabungan SCF, dan GM-CSF atau M-CSF (96%), atau untuk pengukuran gabungan SCF dan
penanda tumor klasik (keduanya 93%) [19]. Namun, spesifisitas diagnostik dan nilai prediksi
adalah yang tertinggi untuk M-CSF di antara semua sitokin yang dianalisis [18,21]. Selain itu, untuk
menunjukkan nilai diagnostik protein yang diselidiki, kami membandingkan area di bawah kurva
ROC (karakteristik operasi penerima), AUC, untuk semua pengukuran. AUC untuk M-CSF lebih
besar dari AUC untuk SCF, IL-3, GM-CSF dan CA 19-9, tetapi mirip dengan AUC untuk CEA [18,19].
Selain itu, dalam analisis multivariat, kami menunjukkan bahwa serumM-CSF merupakan faktor
prognostik independen untuk kelangsungan hidup pasien dengan CRC (p = 0,011) [18].

Sebagai kesimpulan, kami membandingkan nilai diagnostik HC terpilih pada pasien dengan
CRC dengan penanda tumor klasik untuk keganasan ini—CEA dan CA 19-9. Sejalan dengan hasil
yang diperoleh oleh penulis lain, temuan kami mengungkapkan utilitas diagnostik HC terpilih
sebagai penanda tumor biokimia potensial untuk CRC [37,38]. Di antara semua HC yang diperiksa,
utilitas tertinggi ditunjukkan untuk M-CSF dan SCF dalam diagnosis CRC, terutama dalam
kombinasi dengan CEA. Selain itu, penelitian kami membuktikan signifikansi klinis pengukuran
serum M-CSF dalam memperkirakan prognosis untuk pasien dengan CRC.

2.2. Kemokin dan Reseptor Spesifiknya

Kemokin adalah keluarga sitokin dengan berat molekul rendah yang dikelompokkan menjadi empat kelas—
CC, CXC, CX3C dan XC—berdasarkan posisi residu sistein kunci [39]. Protein ini bekerja melalui
reseptor tujuh transmembran (GPCRs) serumpun G-protein-coupled untuk menyebabkan adhesi,
kemotaksis dan migrasi sel.40,41]. Telah ditunjukkan bahwa molekul-molekul ini memainkan
peran penting dalam pengaturan fungsi leukosit termasuk pertumbuhan, aktivasi dan
diferensiasi. Dengan demikian, mereka mampu mengatur proses fisiologis, misalnya, inflamasi,
infeksi, proses kekebalan serta proses patologis, termasuk penyakit ganas seperti KKR.42].
Kemokin yang dipilih dan reseptor spesifiknya memfasilitasi penyebaran tumor pada setiap tahap
karsinogenesis, yaitu, progresi, proliferasi, perlekatan sel kanker ke endotel, ekstravasasi dari
pembuluh darah, dan angiogenesis [43-45]. Selanjutnya, sitokin ini merangsang komunikasi
antara sel ganas dan non-ganas dalam TME, dan berkontribusi pada aktivasi neutrofil dan
makrofag terkait tumor. Beberapa peneliti menunjukkan kegunaan berbagai kemokin dan
reseptor spesifiknya, terutama yang termasuk dalam keluarga CXC, dalam patogenesis kanker,
termasuk CRC.46-65].

Telah dibuktikan bahwa CXCL12 (CXC-chemokine ligand 12) dan reseptornya, CXCR4 dan
CXCR7, terlibat dalam metastasis kanker.46,47]. Telah ditunjukkan bahwa sel CRC mampu
mengekspresikan protein ini [48,49]. Ekspresi CXCL12, CXCR4 dan CXCR7 meningkat pada CRC dan
sampel jaringan dari metastasis paru, sedangkan ekspresi CXCL12 dan CXCR7 secara signifikan
lebih tinggi pada sampel jaringan yang berasal dari kanker metastatik dibandingkan dengan lesi
primer.47,50]. Beberapa penyelidikan klinis telah menunjukkan peran kemokin lain, seperti CCL20
(CC-chemokine ligand 20) dan reseptor spesifiknya CCR6 (CC-chemokine receptor 6), reseptor
CXCR3 (CXC chemokine receptor 3) serta CXCL5 (CXC motif chemokine). 5), dalam patogenesis CRC
[51-55]. Ekspresi CCL20 dan CCR6 meningkat pada sampel CRC dibandingkan dengan jaringan
non-ganas.51]. Overekspresi CCR6 dalam sel CRC berkorelasi dengan adanya metastasis jauh.52],
sedangkan ekspresi berlebih dari CXCR3 mempromosikan metastasis ke kelenjar getah bening [53
]. Selain itu, ekspresi CXCL10 dianggap sebagai prognosis independen
J.klin. Med.2021, 10, 2391 6 dari 15

faktor tic untuk kekambuhan kanker di CRC [54], sedangkan co-ekspresi CXCR3 dan CXCL10 di CRC
terkait dengan prognosis yang lebih buruk dan kekambuhan metastasis [55].
Salah satu kemokin yang paling banyak diselidiki adalah CXCL-8. Protein ini terlibat dalam
angiogenesis tumor dan telah dikaitkan dengan mempromosikan metastasis jauh di CRC [56].
Ekspresi protein ini telah ditunjukkan pada sel endotel, makrofag terkait tumor dan sel kanker,
termasuk CRC.57]. Selanjutnya, ekspresi CXCL-8 secara signifikan lebih tinggi di semua jaringan
CRC dibandingkan dengan sampel inflamasi dan non-ganas [58], dan berkorelasi dengan adanya
metastasis jauh, yang menunjukkan signifikansi sitokin ini sebagai penanda perkembangan CRC [
59]. Semua hasil yang disajikan di atas diperoleh dengan menggunakan teknik imunohistokimia
yang memakan waktu.51-61]. Oleh karena itu, dalam penelitian terbaru kami, kami menyelidiki
apakah serum CXCL-8 dan reseptor spesifiknya (CXCR-2) dapat digunakan sebagai penanda tumor
biokimia potensial untuk CRC menggunakan metode enzyme-linked immunosorbent assays
(ELISA). Kami membandingkan utilitas diagnostik kadar serum CXCL-8 dan CXCR-2 dengan
penanda tumor klasik (CEA) untuk CRC [22-24]. Penyelidikan kami mengungkapkan bahwa
konsentrasi serum CXCL-8, mirip dengan penanda tumor klasik, secara signifikan lebih tinggi pada
pasien dengan CRC dibandingkan dengan kontrol yang sehat—hasilnya konsisten dengan yang
diperoleh oleh penulis lain [62]. Temuan ini menunjukkan bahwa sel CRC mampu menghasilkan
CXCL-8. Kami juga menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik antara konsentrasi
CXCL-8 dan stadium tumor, dan adanya metastasis jauh (faktor-M) [22]. Pengamatan kami sejalan
dengan hasil yang diperoleh oleh peneliti lain yang juga membuktikan bahwa kadar serum CXCL-8
berkorelasi secara signifikan dengan stadium CRC [58,63]. Kami membandingkan karakteristik
diagnostik CXCL-8 dengan penanda tumor klasik untuk CRC. Sensitivitas diagnostik, hasil nilai
prediktif negatif (NPV), dan akurasi lebih tinggi untuk serum CXCL-8 jika dibandingkan dengan
CEA. Selain itu, AUC untuk CXCL-8 (0,778;p < 0,001) lebih tinggi daripada CEA pada pasien dengan
CRC. Berdasarkan hasil kami, kami dapat menyimpulkan bahwa serum CXCL-8 adalah kandidat
yang lebih baik untuk penanda biokimia dalam diagnosis CRC daripada CEA, yang merupakan
penanda yang saat ini digunakan dalam praktik klinis rutin. Sebagai kelanjutan dari penelitian
kami sebelumnya, kami menyelidiki kegunaan klinis dari reseptor khusus untuk CXCL-8-CXCR-2 di
CRC [22,23]. Tingkat serum CXCR-2 ditemukan lebih rendah, sedangkan CEA secara signifikan lebih
tinggi pada pasien dengan CRC dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Selain itu, sensitivitas
diagnostik lebih tinggi untuk CXCR-2 daripada CEA, dan meningkat dalam analisis gabungan
CXCR-2 dan CEA. Hasil kami menunjukkan bahwa sumbu CXCL-8/CXCR-2 memainkan peran
penting dalam patogenesis CRC [22].

Beberapa penyelidikan klinis telah menunjukkan bahwa CXCL5 (CXC motif chemokine 5) dan
CXCL15 (CXC motif chemokine 15) mungkin juga signifikan dalam perkembangan CRC. Konsentrasi
serum kemokin ini ditemukan secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan CRC dibandingkan
dengan sukarelawan sehat [64,65]. Namun, penulis gagal untuk mengevaluasi hasil yang signifikan
secara statistik antara subkelompok yang dianalisis, dan menyimpulkan bahwa serum CXCL5 tidak
dapat dikenali sebagai penanda potensial dalam CRC, meskipun konsentrasi CXCL15 meningkat dengan
stadium penyakit dan berkorelasi dengan kelangsungan hidup yang buruk [64,65].
Singkatnya, temuan kami sebelumnya serta data yang dilaporkan oleh peneliti lain
menunjukkan bahwa kemokin terpilih dan reseptor spesifiknya terlibat dalam patogenesis CRC.
Perubahan kadar protein ini berkorelasi dengan stadium lanjut, kekambuhan metastasis dan
kelangsungan hidup pasien dengan CRC yang buruk. Kesimpulannya, konsentrasi CXCL-8 telah
disarankan sebagai penanda tumor biokimia potensial, terutama dalam penilaian gabungan
dengan penanda tumor klasik yang mapan untuk CRC-CEA.

3. Interleukin-6 dan Protein C-Reaktif

Sitokin lain yang dianggap sebagai pembuat tumor potensial untuk CRC adalah interleukin-6
(IL-6). Protein ini adalah sitokin proinflamasi pleiotropik yang memainkan peran ganda dalam
perkembangan tumor.66]. IL-6 mempromosikan apoptosis sel neoplastik dengan merangsang
aktivitas antitumor makrofag. Namun, sitokin ini diproduksi oleh garis sel kanker, termasuk CRC,
dan dapat merangsang neoangiogenesis.67]. Sudah ditetapkan
J.klin. Med.2021, 10, 2391 7 dari 15

bahwa sitokin proinflamasi seperti IL-6 mempromosikan sintesis protein fase akut termasuk
protein C-reaktif (CRP) [68]. Beberapa penulis menyarankan bahwa sel-sel ganas juga merangsang
sintesis CRP di hepatosit.69]. Dengan demikian, sejumlah penelitian menunjukkan bahwa IL-6
adalah mediator yang menghubungkan inflamasi dan angiogenesis dengan keganasan.43].
Dalam penelitian kami sebelumnya, kami memeriksa korelasi antara kadar serum IL-6 dan CRP
sebelum perawatan, dan fitur klinikopatologis CRC, seperti ukuran tumor, adanya metastasis jauh
dan kelenjar getah bening, resektabilitas tumor serta signifikansi prognostik dari mediator ini
pada pasien dengan CRC [25]. Kami juga menentukan kadar serum IL-6 dan CRP pada pasien
dengan CA, dan menilai utilitas diagnostik parameter ini dalam membedakan antara CRC dan CA [
25]. Kami menunjukkan bahwa konsentrasi serum CRP dan IL-6 secara signifikan lebih tinggi pada
pasien dengan CRC dibandingkan dengan pasien dengan CA, dan subyek sehat, dan meningkat
pada stadium penyakit yang lebih lanjut dan pada subyek dengan tumor yang tidak dapat
direseksi. Ada perbedaan yang signifikan antara tingkat serum IL-6 dan adanya kelenjar getah
bening dan metastasis jauh, sedangkan konsentrasi CRP secara statistik lebih tinggi pada pasien
dengan metastasis jauh dibandingkan dengan subyek di subkelompok M0. Hasil serupa telah
ditunjukkan oleh penulis lain yang juga mengungkapkan bahwa konsentrasi serum IL-6 dan CRP
secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan CRC dibandingkan pada subyek sehat, dan
meningkatkan stadium penyakit yang lebih lanjut [63,70,71]. Untuk menilai signifikansi diagnostik
dari protein yang diuji, kami mengevaluasi AUC, yang ditemukan sebagai yang tertinggi untuk
tingkat IL-6 di antara semua protein yang diuji (CPR, CEA dan CA 19-9). Selanjutnya, peningkatan
kadar serum CRP pra operasi ditemukan sebagai faktor prognostik independen yang signifikan
untuk kelangsungan hidup pasien [25]. Penulis lain juga telah mengkonfirmasi signifikansi IL-6
dalam pengembangan CRC dan, mirip dengan temuan kami, menunjukkan bahwa peningkatan
konsentrasi CRP pra operasi dapat berfungsi sebagai prediktor prognosis yang tidak
menguntungkan pasien dengan CRC, yang mencerminkan sintesis protein fase akut. selama
perkembangan tumor [72]. Berdasarkan hasil dan data kami yang diterbitkan oleh peneliti lain,
kami menyarankan kegunaan pengukuran IL-6 serum dalam diagnosis CRC, dan kegunaan kadar
CRP dalam prediksi kelangsungan hidup pasien [25].

4. Matrix Metalloproteinases (MMPs) dan Tissue Inhibitors (TIMPs) mereka

Polip adenomatosa dapat berkembang menjadi adenokarsinoma invasif pada kolon atau
rektum melalui peningkatan derajat displasia menjadi karsinoma in situ. Sitokin, yang berperan
dalam proses inflamasi dan, secara tidak langsung, dalam patogenesis keganasan, juga
mendorong degradasi ECM. Beberapa penyelidikan klinis telah menunjukkan bahwa degradasi
ECM memainkan peran penting dalam perkembangan neoplasma ganas dengan mengendalikan
proliferasi kanker.73]. Lebih lanjut, sel kanker, termasuk CRC, mampu memproduksi dan
melepaskan enzim proteolitik, seperti matrix metalloproteinases (MMPs), yang mampu
mendegradasi membran basal dan kolagen tipe IV di ECM.74,75]. MMP diproduksi oleh berbagai
sel termasuk makrofag, fibroblas, leukosit, sel endotel dan sel tumor. Aktivitas proteolitik MMPs
diatur oleh inhibitor jaringan alami dari matrix metalloproteinases (TIMPs). Telah diindikasikan
bahwa remodeling jaringan normal dan tumor dapat terjadi akibat ketidakseimbangan antara
MMPs dan TIMPs.76-79] di jaringan CRC, dan akibatnya mungkin menjadi faktor signifikan dalam
proses invasi kanker dan metastasis. Dengan demikian, MMPs dan TIMPs berperan tidak hanya
dalam invasi CRC dan inisiasi proses metastasis, tetapi juga dalam karsinogenesis kolorektal dari
polip adenomatosa. CRC dicirikan oleh peningkatan ekspresi beberapa MMP seperti MMP-1,
MMP-2, MMP-7 atau MMP-13. Namun, sekelompok MMP—gelatinase—sangat menarik bagi para
peneliti sehubungan dengan perkembangan dan progresi CRC [80]. Gelatinase, termasuk
metalloproteinase 9 (MMP-9) dan metalloproteinase 2 (MMP-2), memainkan peran penting dalam
perkembangan keganasan melalui memfasilitasi invasi tumor, metastasis, pertumbuhan, migrasi
sel dan angiogenesis. Beberapa penulis telah menunjukkan bahwa ekspresi MMP-2 secara
signifikan lebih tinggi sementara ekspresi TIMP-2 secara signifikan lebih rendah pada jaringan
CRC dibandingkan dengan jaringan normal [81]. Selain itu, penulis menemukan bahwa MMP-2/
TIMP-2
J.klin. Med.2021, 10, 2391 8 dari 15

rasio lebih tinggi pada jaringan CRC dibandingkan dengan jaringan sehat, dan menurun dengan
stadium tumor, kedalaman invasi dan metastasis kelenjar getah bening [81]. Ekspresi MMP-9 dalam
jaringan CRC secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan CA dan mukosa normal, dan
berkorelasi dengan stadium tumor.82]. Selain itu, ekspresi MMP-9 yang ditingkatkan dalam sel CRC
dikaitkan dengan peningkatan invasi tumor.83], sedangkan tingkat ekspresi MMP-2 di CRC lebih rendah
daripada di mukosa normal yang berdekatan, dan secara signifikan berkorelasi dengan kedalaman
invasi dan adanya metastasis hati [84]. Selain itu, ekspresi berlebih TIMP-1 berkorelasi dengan
peningkatan ekspresi MMP-9, dan dapat merangsang pertumbuhan tumor dan transformasi ganas
serta menghambat apoptosis sel tumor.85-87].
Oleh karena itu, dalam penelitian kami sebelumnya, yang menggunakan metode ELISA yang
cepat dan mudah digunakan, kami membandingkan signifikansi klinis dari kedua gelatinase
(MMP-9 dan MMP-2) serta inhibitor jaringannya (TIMP1 dan TIMP-2, masing-masing) dalam
diagnosis CRC serta dalam diferensiasi antara CA dan CRC. Kami menentukan konsentrasi protein
ini dalam serum pasien dengan CRC dalam kaitannya dengan gambaran klinikopatologis kanker
dan tingkat serum penanda tumor klasik untuk CRC-CEA dan CA 19-9. Selain itu, kami menilai
kriteria diagnostik untuk semua protein yang diuji. Dalam penelitian kami, kadar serum MMP-9
dan TIMP-1 secara signifikan lebih tinggi sedangkan konsentrasi MMP-2 dan TIMP-2 secara
statistik lebih rendah secara signifikan pada pasien dengan CRC dibandingkan dengan subyek
sehat [26-28]. Selain itu, konsentrasi TIMP-1 serum meningkat secara signifikan pada pasien
dengan CRC dibandingkan dengan subyek dengan CA, dan berkorelasi dengan stadium tumor,
keterlibatan nodal, adanya metastasis jauh, kelangsungan hidup pasien, dan resektabilitas tumor.
26]. Pengamatan ini menunjukkan bahwa peningkatan kadar serum TIMP-1 dapat mencerminkan
peran protein ini sebagai stimulator pertumbuhan tumor dan transformasi ganas, atau faktor anti-
apoptosis.86,87]. Penyelidikan kami sebelumnya juga telah menunjukkan bahwa konsentrasi
serumMMP-2 dan TIMP-2 menurun dengan stadium tumor, sementara kadar MMP-2 secara
signifikan lebih rendah pada pasien dengan CRC dibandingkan dengan CA [27,28]. Temuan kami
konsisten dengan pengamatan penulis lain yang telah menunjukkan peningkatan kadar serum
atau plasma MMP-9 pada pasien dengan CRC, dan penurunan kadar plasma MMP-2 pada pasien
CRC dengan penyakit hati metastatik dibandingkan dengan kontrol yang sehat.88,89].
Peningkatan kadar TIMP-1 plasma merupakan faktor prognostik yang signifikan untuk
kelangsungan hidup pasien dengan CRC [88-91]. Dalam penelitian kami yang lain, kami juga
mengevaluasi peran potensial protein ini sebagai penanda biokimia untuk CRC. Sensitivitas
diagnostik TIMP-1 lebih tinggi (61%) dibandingkan dengan tingkat serum biomarker lain
(MMP-9-55%; TIMP-2-59%, MMP-2-46%) serta tumor klasik. spidol (CEA dan CA 19-9), dan
meningkat dalam penggunaan gabungan dengan CEA. Di antara semua biomarker yang diuji, AUC
tertinggi ditemukan untuk kadar TIMP-1 serum.26-28]. Oleh karena itu, dalam penelitian kami
sebelumnya, kami juga membandingkan kadar serum MMP-2 dan TIMP-2 pada pasien dengan
CRC dengan ekspresinya dalam sel kanker, sel infiltrasi inflamasi dan sel kolorektal dari jaringan
normal yang berdekatan. Kami menunjukkan bahwa persentase imunoreaktivitas positif dari
protein ini lebih tinggi pada sel ganas dan inflamasi dibandingkan dengan jaringan normal. Ada
korelasi yang signifikan antara imunoreaktivitas MMP2 dalam sel inflamasi dan adanya metastasis
jauh, dan antara ekspresi TIMP-2 dalam sel inflamasi dan ukuran tumor, keterlibatan nodal dan
metastasis jauh.28]. Korelasi dikonfirmasi oleh uji korelasi Spearman, yang menunjukkan
hubungan positif yang signifikan antara konsentrasi serum MMP-2 dan ekspresi inhibitornya
dalam jenis sel yang sama, serta antara kadar serum kedua protein. Temuan kami menunjukkan
peran kompleks jaringan MMP-2/TIMP-2 dalam pengembangan CRC dan metastasis [28].
Selanjutnya, ekspresi jaringan positif dari MMP2 merupakan faktor prognostik yang signifikan
untuk kelangsungan hidup pasien dengan CRC, yang telah dikonfirmasi oleh Langers et al. [92]
yang menemukan bahwa peningkatan ekspresi MMP-2 pada mukosa kolorektal normal dikaitkan
dengan penurunan kelangsungan hidup pada pasien dengan CRC.

Berdasarkan hasil kami, kami dapat menyarankan kegunaan serum TIMP-1 yang lebih besar
dibandingkan dengan MMP-9, MMP-2, dan TIMP-2 dalam diagnosis CRC, terutama dalam penilaian
stadium tumor, kelangsungan hidup pasien kanker, resektabilitas. tumor, dan dalam diferensiasi
J.klin. Med.2021, 10, 2391 9 dari 15

antara CA dan CRC. Temuan yang disajikan menunjukkan bahwa MMPs dan TIMPs yang dipilih
memainkan peran tidak hanya dalam invasi tumor dan inisiasi metastasis, tetapi juga dalam
karsinogenesis dari adenoma kolorektal [81]. Hasil kami mengkonfirmasi jaringan interaksi yang
kompleks antara tumor, lingkungan mikronya, dan sel stroma, tetapi masalah ini memerlukan
penelitian lebih lanjut [26-28].

5. Perspektif Masa Depan

Tantangan yang dihadapi kedokteran di masa depan terletak pada penetapan strategi
diagnostik baru berdasarkan biomarker tumor baru dan akurat yang akan meningkatkan deteksi
dini penyakit ganas, seperti CRC, dan memfasilitasi diferensiasi antara CRC dan CA. Semakin
banyak publikasi yang berfokus pada mekanisme molekuler dan seluler yang terlibat dalam
perkembangan, progresi, dan metastasis keganasan ini. Desain panel epigenetik dan genetik
biomarker yang berguna dalam diagnosis CRC merupakan strategi yang masuk akal dalam
manajemen klinis CRC [6,93,94]. Ada tiga mekanisme utama yang saat ini dianggap bertanggung
jawab atas patogenesis CRC. Yang pertama adalah jalur supresor, atau jalur ketidakstabilan
kromosom, yang terkait dengan akumulasi mutasi yang mengarah ke aktivasi onkogen (KRAS)
dan inaktivasi gen supresor (TP53, DCC, SMAD4, APC), dan akibatnya untuk transformasi
neoplastik [5,95]. Jalur kedua adalah akumulasi kesalahan selama replikasi DNA karena adanya
mutasi pada gen yang bertanggung jawab untuk perbaikannya (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, MLH3,
MSH3, PMS1 dan Exo1) [96]. Mekanisme ketiga terkait dengan hipermetilasi yang menyimpang [97
].

Banyak laporan baru-baru ini berfokus pada RAS, BRAF (Raf murine sarcoma viral onkogen
homolog B) dan DIA2 (mutasi gen reseptor 2 faktor pertumbuhan epidermal manusia sebagai faktor
prediktif pasien mCRC yang menerima kemoterapi [98,99]. Sebuah studi oleh Zheng menyelidiki
frekuensi dan peran prognostik dariDIA2 dan BRAF mutasi gen pada pasien CRC. Para penulis
menyimpulkan bahwaDIA2 amplifikasi secara signifikan berkorelasi dengan invasi dinding usus yang
lebih besar dan tahap TNM yang lebih lanjut, sementara DIA2 amplifikasi merupakan faktor prognostik
independen untuk kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih buruk [98]. Selain itu, korelasi yang
signifikan secara statistik untuk mutasi RAS dan kelangsungan hidup secara keseluruhan juga terbukti,
sedangkan mutasi RAS dan metastasis hati ditemukan sebagai faktor independen untuk kelangsungan
hidup keseluruhan yang lebih pendek dari pasien CRC dalam analisis multivariat [99].
Pemahaman yang lebih besar tentang jalur yang terlibat dalam pengembangan CRC akan
memfasilitasi pembentukan biomarker diagnostik dan prognostik untuk keganasan ini. Dalam
beberapa tahun terakhir, penanda DNA dan RNA dalam darah telah diselidiki sebagai alat
diagnostik potensial di CRC. Telah ditunjukkan bahwa analisis biomarker, seperti DNA, RNA atau
protein dalam darah, mempercepat pengembangan alat diagnostik dalam biologi molekuler.
Teknik-teknik ini dicirikan oleh sensitivitas yang lebih besar dan efektivitas biaya yang
ditingkatkan, dan dapat digunakan dalam praktik klinis.6].

6. Biomarker Berbasis DNA

Berbagai penanda DNA telah dinilai dalam plasma, termasuk: APC, KRAS, p53, MLH1, HLTF,
TMEF2, NGFR, dan SEPT9 [6]. Sebuah studi oleh Diehl et al., yang memanfaatkan deteksi mutasi
dengan uji manik-manik, emulsifikasi, amplifikasi dan magnet (BEAMing), menemukan bahwa
mutasi APC dalam sampel plasma terdeteksi dengan sensitivitas 73%, yang, bagaimanapun,
terbatas pada 9 % pada pasien dengan CA [100]. Selanjutnya, beberapa penulis telah
menunjukkan bahwa hipermetilasiSeptine 9 (gen kelas guanosin trifosfatase) terkait dengan
perkembangan CRC [101,102] dan ditemukan pada 58-96% pasien CRC, dan hanya 18% subjek CA
dengan spesifisitas 86-100% [101-104].

7. Biomarker Berbasis RNA

Beberapa penyelidikan klinis telah mengungkapkan bahwa transkriptom plasma dan darah
perifer juga menawarkan biomarker diagnostik yang potensial.105,106]. Panel biomarker plasma
termasukBANK1, BCNP1, CDA, MGC20553 dan MS4A1 dapat mendiskriminasi pasien
J.klin. Med.2021, 10, 2391 10 dari 15

dengan CRC dari subyek sehat dengan sensitivitas dan spesifisitas masing-masing 88% dan 64% [
105,106]. Biomarker molekuler lainnya menyediakan sumber miRNA [107-109]. Peningkatan kadar
miR92 telah terdeteksi dalam plasma pasien dengan CRC dibandingkan dengan individu yang
sehat.110]. Selain itu, tingkat miR92a dan miR29a yang lebih tinggi secara statistik telah
ditemukan pada pasien dengan CRC dan CA dibandingkan dengan kontrol yang sehat [111].

8. Protein Plasma
Pengembangan teknologi baru dalam proteomik, seperti teknik kromatografi berdasarkan
uji spektrometri massa (MS), peningkatan waktu desorpsi/ionisasi laser permukaan-ditingkatkan
(SELDI-TOF)-MS, dan waktu desorpsi/ionisasi laser berbantuan matriks -flight (MALDI-TOF) MS,
memungkinkan identifikasi pola protein skala besar. Metode ini memungkinkan identifikasi pola
peptida yang membedakan pasien dengan CRC dari individu sehat dengan sensitivitas dan
spesifisitas 90% [112]. Namun, mereka tidak spesifik untuk CRC [113]. Beberapa penulis telah
mengevaluasi signifikansi molekul adhesi sel epitel, p53, p62, CEA, HER-2/neu, Ras, topoisomerase
II-alpha, histone deacetylase 3 dan 5, ubiquitin L3, tirosinase, tropomiosin, dan cyclin B1 sebagai
biomarker untuk KKR. Biomarker yang stabil ini dapat dideteksi dengan immunoassays dan tidak
ada pada individu yang sehat, dan oleh karena itu mungkin menjadi biomarker yang menjanjikan
untuk penelitian lebih lanjut.6,114-116]. Selain itu, beberapa investigasi klinis telah menilai analisis
ELISA gabungan dari MAPKAPK3 dan ACVR2B pada pasien dengan CRC dan kontrol yang sehat,
dengan sensitivitas 83% dan spesifisitas 74% [115,117].

Meskipun masih ada bukti yang cukup mendukung penggunaan biomarker, seperti panel
biomarker genetik dan epigenetik dalam diagnosis CRC, tampaknya menjadi strategi yang masuk
akal untuk pengobatan masa depan [6]. Namun, yang juga harus dipertimbangkan adalah bahwa
sel CRC dapat memasuki darah melalui invasi pembuluh darah, di mana mereka bersirkulasi dan
melepaskan biomarker yang dapat dideteksi dalam plasma atau fagosit yang bersirkulasi.
Selanjutnya, invasi kapal tersebut terjadi lebih sering pada stadium lanjut CRC [118-120].

9. Kesimpulan
Organisasi Kesehatan Dunia memperkirakan peningkatan 77% dalam jumlah kasus CRC yang
baru didiagnosis, dan peningkatan 80% kematian akibat CRC pada tahun 2030 [6,121,122].
Dengan demikian, penyakit ini merupakan masalah medis global yang sangat penting.
Pembentukan penanda biokimia baru yang diukur dengan teknik non-invasif yang murah dan
mudah dilakukan, sangat diperlukan untuk meningkatkan diagnosis CRC dan pengobatan pasien
dengan keganasan ini. Biomarker adalah alat kunci dalam deteksi dini, kelangsungan hidup dan
prognostik, dan prediksi tanggapan pengobatan. Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa berbagai
protein spesifik berkontribusi secara signifikan terhadap pertumbuhan tumor, penyebaran, dan
pelepasan kekebalan lokal dalam patogenesis banyak karsinoma, termasuk CRC. Namun, sedikit
yang diketahui tentang kegunaan mediator inflamasi darah sirkulasi tertentu seperti sitokin,
termasuk HC dan kemokin, dan protein fase akut—CRP—serta berbagai MMP dan TIMP pada
pasien dengan CRC. Makalah ini menunjukkan bahwa di antara semua protein yang diuji dalam
penyelidikan kami, serum M-CSF, CXCL-8, IL6 dan TIMP-1 adalah biomarker yang lebih baik
daripada penanda tumor klasik yang saat ini digunakan—CEA—dalam diagnosis KKR. Pengukuran
TIMP-1 serum berguna dalam membedakan antara CRC dan CA. Selain itu, kadar serumM-CSF,
CXCL-8, IL-6 dan TIMP-1 berkorelasi dengan perkembangan CRC, dan oleh karena itu sangat
berguna dalam menentukan stadium tumor, metastasis jauh dan/atau keterlibatan nodal,
sedangkan kadar serum M-CSF dan CRP adalah faktor prognostik independen untuk
kelangsungan hidup pasien dengan CRC. Tinjauan ini menegaskan signifikansi yang menjanjikan
dari protein-protein ini sebagai biomarker sirkulasi untuk CRC. Namun,
J.klin. Med.2021, 10, 2391 11 dari 15

Kontribusi Penulis: M.Ł.-Z. dan BM menghasilkan ide penelitian. M.Ł.-Z. pendanaan proyek yang terkoordinasi.
Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Penelitian ini tidak menerima dana dari luar.

Pernyataan Ketersediaan Data: Tak dapat diterapkan.

Ucapan terima kasih: Proyek yang dipresentasikan didukung oleh Medical University of Bialystok, Polandia.

Konflik Kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Statistik kanker global 2020: GLOBOCAN memperkirakan
insiden dan kematian di seluruh dunia untuk 36 kanker di 185 negara.Kanker CA J. Clin. 2021. [CrossRef] [PubMed] Testa, U.; Pelosi, E.; Castelli,
2. G. Kanker Kolorektal: Kelainan Genetik, Perkembangan Tumor, Heterogenitas Tumor, Evolusi Klonal, dan Sel Pemicu Tumor.Med. Sci.2018, 6,
31. [CrossRef] [PubMed]
3. Kuipers, EJ; Gradi, WM; Lieberman, D.; Seufferlein, T.; Sung, JJ; Boelens, PG; van de Velde, KJK; Watanabe, T. Kanker kolorektal.Nat. Pdt. Dis.
Primer2015, 1, 15065. [CrossRef] [PubMed] MArmol, saya.; SAnchez-De-Diego, C.; Dieste, AP; Cerrada, E.; Yoldi, MJR Karsinoma Kolorektal:
4. Gambaran Umum dan Perspektif Masa Depan dalam Kanker Kolorektal.Int. J. Mol. Sci.2017, 18, 197. [CrossRef] Fearon, ER; Vogelstein, B. Model
genetik untuk tumorigenesis kolorektal.Sel 1990, 61, 759–767. [CrossRef] Binefa, G.; RodrSayaguez-Moranta, F.; Teule, A.; Medina-Hayas, M.
5. Kanker kolorektal: Dari pencegahan hingga pengobatan yang dipersonalisasi.
6.
Dunia J. Gastroenterol. 2014, 20, 6786–6808. [CrossRef]
7. Gonzales, CA; Riboli, E. Diet dan pencegahan kanker: Kontribusi dari Investigasi Prospektif Eropa ke dalam studi Kanker dan Nutrisi (EPIC).Eur.
J. Kanker2010, 46, 2555–2562. [CrossRef]
8. Farrington, SM; Tenesa, A.; Barnetson, R.; Wiltshire, A.; Prendergast, J.; Portous, M.; Campbell, H.; Dunlop, MG Germline kerentanan terhadap
kanker kolorektal karena cacat gen perbaikan eksisi dasar.NS. J.Hum. gen.2005, 77, 112–119. [CrossRef] Piñol, V.; Castells, A.; Andre, M.;
9. Castellvi-Bel, S.; Alenda, C.; Llor, X.; Xicola, RM; RodrSayaguez-Moranta, F.; MembayarA, A.; Jover, R.; dkk. Akurasi Revisi Pedoman Bethesda,
Ketidakstabilan Mikrosatelit, dan Imunohistokimia untuk Identifikasi Pasien dengan Kanker Kolorektal Nonpoliposis Herediter.JAMA 2005, 293,
1986–1994. [CrossRef]
10. Verdecchia, A.; Fransiskus, S.; Brenner, H.; Gatta, G.; Micheli, A.; Mangone, L.; Kunkler, I. Kelangsungan hidup kanker terbaru di Eropa: Analisis
periode 2000-02 dari data EUROCARE-4.Lancet Oncol. 2007, 8, 784-796. [CrossRef]
11. Ciccollo, L.; Capocaccia, R.; Coleman, MP; Berrino, F.; Coebergh, JWW; Damhuis, RAM; Faivre, J.; Martinez-Garcia, C.; Muller, H.; de Leon, MP;
dkk. Perbedaan kelangsungan hidup antara pasien Eropa dan AS dengan kanker kolorektal: Peran stadium pada diagnosis dan pembedahan.
Usus 2005, 54, 268–273. [CrossRef]
12. Kawahara, M.; Chia, D.; Terasaki, PI; Roumanas, A.; Seperti, L.; Hermes, M.; Iguro, T. Deteksi antigen lewisX sialylated dalam serum kanker
menggunakan sandwich radioimmunoassay.Int. J. Kanker1985, 36, 421–425. [CrossRef]
13. Jones, S.; Chen, W.-D.; Parmigiani, G.; Diehl, F.; Beerenwinkel, N.; Antal, T.; Traulsen, A.; Nowak, MA; Siegel, C.; Velculescu,
VE; dkk. Urutan lesi komparatif memberikan wawasan tentang evolusi tumor.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2008, 105, 4283–4288. [
CrossRef]
14. Vindrieux, D.; Escobar, P.; Lazennec, G. Munculnya peran kemokin pada kanker prostat.Endokr. Relasi. Kanker2009, 16, 663–673. [CrossRef]

15. Mantovani, A.; Allavena, P.; Sika, A.; Balkwill, FR Peradangan terkait kanker.Nat. Biol Sel.2008, 454, 436–444. [CrossRef] Coussens, LM; Werb,
16. Z. Peradangan dan kanker.Alam 2002, 420, 860–867. [CrossRef]
17. De Visser, KE; Eichten, A.; Coussens, LM Peran paradoks dari sistem kekebalan tubuh selama perkembangan kanker.Nat. Pdt. Kanker
2006, 6, 24-37. [CrossRef]
18. Mroczko, B.; Groblewska, M.; Wereszczynska-Siemiatkowska, U.; Okulczyk, B.; Kędra, B.; aszewicz, W.; Dabrowski, A.; Szmitkowski, M. Tingkat
faktor perangsang koloni makrofag serum pada pasien kanker kolorektal berkorelasi dengan metastasis kelenjar getah bening dan prognosis
yang buruk.klinik Chim. Akta2007, 380, 208–212. [CrossRef]
19. Mroczko, B.; Szmitkowski, M.; Wereszczynska-Siemiatkowska, U.; Okulczyk, B.; Kędra, B. tingkat serum pretreatment sitokin hematopoietik
pada pasien dengan adenoma kolorektal dan kanker.Int. J. Kolorektal Dis.2006, 22, 33–38. [CrossRef] Mroczko, B.; Szmitkowski, M.; Okulczyk, B.
20. Faktor Pertumbuhan Hematopoietik pada Pasien Kanker Kolorektal.klinik Kimia Laboratorium. Med.
2003, 41, 646–651. [CrossRef]
21. Mroczko, B.; Szmitkowski, M.; Wereszczyńska-Siemiatkowska, U.; Okulczyk, B. Stem Cell Factor (SCF) dan Interleukin 3 (IL-3) dalam Serum
Penderita Kanker Kolorektal.Menggali. Dis. Sci.2005, 50, 1019–1024. [CrossRef] [PubMed]
22. Pączek, S.; ukaszewicz-Zając, M.; Gryko, M.; Mroczko, P.; Kulczyńska-Przybik, A.; Mroczko, B. CXCL-8 pada Pasien Kanker Kolorektal Praoperasi:
Signifikansi untuk Diagnosis dan Perkembangan Kanker.Int. J. Mol. Sci.2020, 21, 2040. [CrossRef] [PubMed]

23. Pączek, S.; ukaszewicz-Zając, M.; Gryko, M.; Kulczyńska-Przybik, A.; Mroczko, B. Utilitas Klinis Penilaian Serum CXCR-2 pada Pasien Kanker
Kolorektal (CRC).Antikanker Res. 2021, 41, 1421–1428. [CrossRef] [PubMed]
J.klin. Med.2021, 10, 2391 12 dari 15

24. Pączek, S.; ukaszewicz-Zając, M.; Mroczko, B. Kemokin—Apa Perannya dalam Kanker Kolorektal?Pengendalian Kanker. 2020, 27,
1073274820903384. [CrossRef]
25. Groblewska, M.; Mroczko, B.; Wereszczynska-Siemiatkowska, U.; Kędra, B.; ukaszewicz, M.; Baniukiewicz, A.; Szmitkowski, M. Serum interleukin 6
(IL-6) dan tingkat protein C-reaktif (CRP) pada adenoma kolorektal dan pasien kanker.klinik Kimia Laboratorium. Med.
2008, 46, 1423–1428. [CrossRef]
26. Mroczko, B.; Groblewska, M.; Okulczyk, B.; Kędra, B.; Szmitkowski, M. Nilai diagnostik penentuan matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) dan tissue
inhibitor of matrix metalloproteinases 1 (TIMP-1) dalam serum pasien adenoma kolorektal dan kanker.Int. J. Kolorektal Dis.2010, 25, 1177–
1184. [CrossRef]
27. Groblewska, M.; Mroczko, B.; Gryko, M.; Pryczynicz, A.; Guzińska-Ustymowicz, K.; Kędra, B.; Kemona, A.; Szmitkowski, M. Tingkat serum dan
ekspresi jaringan matriks metaloproteinase 2 (MMP-2) dan penghambat jaringan metaloproteinase 2 (TIMP-2) pada pasien kanker kolorektal.
Tumor Biol. 2014, 35, 3793–3802. [CrossRef]
28. Groblewska, M.; Mroczko, B.; Gryko, M.; Kędra, B.; Szmitkowski, M. Matrix metalloproteinase 2 dan penghambat jaringan matriks
metalloproteinase 2 dalam diagnosis adenoma kolorektal dan pasien kanker.Histokimia Folia. Sitobiol.2011, 48, 564–571. [CrossRef]

29. Dunlop, RJ; Campbell, CW Sitokin dan Kanker Lanjutan.J. Gejala NyeriManag. 2000, 20, 214–232. [CrossRef]
30. Esposito, I.; Kleeff, J.; Bischoff, SC; Fischer, L.; Collecchi, P.; Iorio, M.; Bevilacqua, G.; Buchler, MW; Friess, H. Sistem Stem Cell Factor-c-kit dan Sel
Mast pada Kanker Pankreas Manusia.Laboratorium. Selidiki.2002, 82, 1481-1492. [CrossRef]
31. McDermott, RS; Deneux, L.; Mosseri, V.; Vedrenne, J.; Clough, K.; Fourquet, A.; Rodriguez, J.; Cosset, JM; Sastre, X.; beuzeboc,
P.; dkk. Faktor perangsang koloni makrofag yang beredar sebagai penanda perkembangan tumor.Eur. Jaringan sitokin.2002, 13,
121–127.
32. Natori, T.; Sata, M.; Washida, M.; Hirata, Y.; Nagai, R.; Makuuchi, M. G-CSF merangsang angiogenesis dan mendorong pertumbuhan tumor:
Kontribusi potensial dari sel-sel progenitor endotel yang diturunkan dari sumsum tulang.Biokimia. Biofis. Res. komuni.2002, 297, 1058–1061. [
CrossRef]
33. Ya, LD; Liu, L. Produksi konstitutif faktor perangsang koloni 1 oleh sel kanker payudara manusia invasif.Antikanker Res.
2001, 20, 4379–4383.
34. Lahm, H.; Amstad, P.; Yilmaz, A.; Borbenyi, Z.; Wyniger, J.; Fischer, JR; Suardet, L.; Givel, JC; Odartchenko, N. Interleukin 4 menurunkan ekspresi c-
kit dan faktor sel induk autokrin dalam sel karsinoma kolorektal manusia.Pertumbuhan Sel Berbeda. 1995, 6,
1111-1118.
35. Calatayud, S.; Warner, TD; Breese, EJ; Mitchell, JA Modulasi oleh faktor perangsang koloni dari apoptosis sel kanker usus besar epitel manusia.
Sitokin 2002, 20, 163–167. [CrossRef]
36. Rutkowski, P.; Kaminska, J.; Kowalska, M.; Ruka, W.; Steffen, J. Kadar sitokin serum pada pasien sarkoma jaringan lunak: Korelasi dengan
gambaran klinis-patologis dan prognosis.Int. J. Kanker2002, 100, 463–471. [CrossRef]
37. Kaminska, J.; Nowacki, MP; Kowalska, MM; Rysinska, A.; Chwalinski, M.; Fuksiewicz, M.; Michalski, W. Korelasi sitokin serum dengan gambaran
klinis dan prognosis pada pasien dengan karsinoma kolorektal. sTNF RI yang larut merupakan faktor prognostik independen.Tumor Biol.
2005, 26, 186-194. [CrossRef]
38. Ardekani, MTF; Malekzadeh, M.; Hosseini, SV; Bordbar, E.; Doroudchi, M.; Ghaderi, A. Evaluasi Kadar Serum IL-7 dan GM-CSF Pra Perawatan pada
Pasien Kanker Kolorektal.Int. J. Mol. Sel. Med.2014, 3, 27–34.
39. Balkwill, FR Sistem kemokin dan kanker. J.Patol. 2011, 226, 148-157. [CrossRef]
40. Palomino, DCT; Marti, LC Kemokin dan kekebalan.Einstein 2015, 13, 469–473. [CrossRef]
41. Raman, D.; Baugher, PJ; Kam, YM; Richmond, A. Peran kemokin dalam pertumbuhan tumor.Kanker Lett. 2007, 256, 137–165. [CrossRef]
42. Ransohoff, RM Kemokin dan Reseptor Kemokin: Berdiri di Persimpangan Imunobiologi dan Neurobiologi.
Kekebalan 2009, 31, 711–721. [CrossRef]
43. Sethi, G.; Shanmugam, MK; Ramachandran, L.; Kumar, AP; Tergaonkar, V. Beragam hubungan antara kanker dan peradangan.
Biosci. Reputasi.2011, 32, 1–15. [CrossRef]
44. Lazennec, G.; Richmond, A. Kemokin dan reseptor kemokin: Wawasan baru tentang peradangan terkait kanker.Tren Mol. Med.2010, 16, 133-144. [
CrossRef]
45. Kruizinga, R.; Bestebroer, J.; Berghuis, P.; de Haas, C.; Tautan, T.; de Vries, E.; Walenkamp, A. Peran Kemokin dan Reseptornya dalam Kanker.
Curr. Farmasi. Des.2009, 15, 3396–3416. [CrossRef]
46. Muller, A.; Nyaman, B.; Soto, H.; Ge, N.; Catron, D.; Buchanan, SAYA; McClanahan, T.; Murphy, ER; Yuan, W.; Wagner, S.; dkk. Keterlibatan
reseptor kemokin dalam metastasis kanker payudara.Nat. Biol Sel.2001, 410, 50–56. [CrossRef]
47. Wang, M.; Yang, X.; Wei, M.; Wang, Z. Peran Sumbu CXCL12 dalam Metastasis Paru Kanker Kolorektal.J. Kanker 2018, 9,
3898–3903. [CrossRef]
48. Wendt, MK; Johanesen, PA; Kang-Decker, N.; Binion, Ditjen; Syah, V.; Dwinell, MB Membungkam ekspresi CXCL12 epitel oleh hipermetilasi DNA
mendorong metastasis karsinoma kolon.Onkogen 2006, 25, 4986–4997. [CrossRef]
49. Akishima-Fukasawa, Y.; Nakanishi, Y.; Ino, Y.; Moriya, Y.; Kanai, Y.; Hirohashi, Signifikansi S. Prognostik Ekspresi CXCL12 pada Pasien dengan
Karsinoma Kolorektal.NS. J.klin. Patol.2009, 132, 202–210. [CrossRef]
50. Kaplan, RN; Riba, RD; Zacharoulis, S.; Bramley, AH; Vincent, L.; Kosta, C.; Macdonald, DD; Jin, DK; Shido, K.; Kern, SA; dkk. Progenitor sumsum
tulang hematopoietik VEGFR1-positif memulai ceruk pra-metastasisAlam 2005, 438, 820–827. [CrossRef]
J.klin. Med.2021, 10, 2391 13 dari 15

51. Vicinus, B.; Rubi, C.; Stegmaier, N.; Frick, VO; Kolsch, K.; Kauffels, A.; Ghadjar, P.; Wagner, M.; Glanemann, M. miR-21 dan gen target CCL20
keduanya sangat diekspresikan dalam lingkungan mikro tumor kolorektal: Signifikansi regulasi mereka.
Onkol. Reputasi.2013, 30, 1285–1292. [CrossRef] [PubMed]
52. Hu, D.; Du, C.; Xue, W.; Dou, F.; Yao, Y.; Gu, J. Ekspresi reseptor kemokin CCR6, CXCR2 dan CXCR4 tidak spesifik organ untuk metastasis jauh pada
kanker kolorektal: Sebuah studi perbandingan.Histopatologi 2013, 63, 167-173. [CrossRef] [PubMed]

53. Murakami, T.; Kawada, K.; Iwamoto, M.; Akagami, M.; Hida, K.; Nakanishi, Y.; Kanda, K; Kawada, M.; Seno, H.; Taketo, MM; dkk. Peran CXCR3 dan
CXCR4 dalam metastasis kanker kolorektal.Int. J. Kanker2012, 132, 276–287. [CrossRef] [PubMed]
54. Jiang, Z.; Xu, Y.; Cai, ekspresi S. CXCL10 dan signifikansi prognostik pada kanker kolorektal stadium II dan III.mol. Biol. Reputasi.2009,
37, 3029–3036. [CrossRef]
55. Wightman, SC; Uppal, A.; Pitroda, SP; Ganai, S.; Burnette, B.; Tumpukan, M.; Oshima, G.; Khan, S.; Huang, X.; Posner, MC; dkk. Pensinyalan CXCL10
onkogenik mendorong perkembangan metastasis dan hasil klinis yang buruksdr. J. Kanker2015, 113, 327–335. [CrossRef]

56. Karin, N. Kemokin dan kanker: Pos pemeriksaan kekebalan baru untuk terapi kanker. Curr. pendapat. kekebalan.2018, 51, 140–145. [CrossRef]

57. Chang, WJ; Du, Y.; Zhao, X.; Bu, LY; Cao, G. Faktor terkait inflamasi yang memprediksi prognosis kanker lambung.Dunia J. Gastroenterol. 2014, 20,
4586-4596. [CrossRef]
58. Rubie, C.; Frick, VO; Pfeil, S.; Wagner, M.; Kollmar, O.; Kopp, B.; Graber, S.; Rau, BM; Schilling, MK Korelasi IL-8 dengan induksi, perkembangan
dan potensi metastasis kanker kolorektal.Dunia J. Gastroenterol. 2007, 13, 4996–5002. [CrossRef]
59. Lee, YS; Choi, aku.; Ning, Y.; Kim, New York; Khatchadourian, V.; Yang, D.; Chung, HK; Choi, D.; LaBonte, MJ; Tangga, RD; dkk. Interleukin-8 dan
reseptornya CXCR-2 di lingkungan mikro tumor mendorong pertumbuhan, perkembangan, dan metastasis kanker usus besar.
sdr. J. Kanker2012, 106, 1833–1841. [CrossRef]
60. Kim, J.; Takeuchi, H.; Lam, ST; Turner, RR; Wang, H.-J.; Kuo, C.; Foshag, L.; Bilchik, AJ; Hoon, DS Ekspresi Reseptor Kemokin CXCR4 pada Pasien
Kanker Kolorektal Meningkatkan Risiko Kekambuhan dan Kelangsungan Hidup yang Buruk.J.klin. Onkol.2005, 23,
2744–2753. [CrossRef]
61. Ottaiano, A.; Franco, R.; Talamanca, AA; Liguori, G.; Tatangelo, F.; Delrio, P.; Nasti, G.; Barletta, E.; Facchini, G.; Daniel, B.; dkk. Overekspresi Baik
CXC Chemokine Receptor 4 dan Protein Faktor Pertumbuhan Endotel Vaskular Memprediksi Kekambuhan Jauh Awal pada Pasien Kanker
Kolorektal Stadium II-III.klinik Kanker Res.2006, 12, 2795–2803. [CrossRef]
62. Sgourakis, G.; Papapanagiotou, A.; Kontovounisios, C.; Karamouzis, MV; Dedemadi, G.; Goumas, C.; Karaliotas, C.; Papavassiliou, AG Penggunaan
gabungan neurotensin serum dan IL-8 sebagai penanda skrining untuk kanker kolorektal.Tumor Biol. 2014, 35,
5993–6002. [CrossRef]
63. Kaminska, J.; Nowacki, M.; Kowalska, M.; Rysinska, A.; Chwalinski, M.; Fuksiewicz, M.; Michalski, W.; Chechlinska, M. Signifikansi Klinis Pengukuran
Sitokin Serum pada Pasien Kanker Kolorektal yang Tidak Diobati: Reseptor Faktor Nekrosis Tumor Larut Tipe I—Faktor Prognostik Independen.
Tumor Biol. 2005, 26, 186-194. [CrossRef]
64. Yildirim, K.; Colak, E.; Aktimur, R.; Senjata, S.; Taskin, MH; Nigdelioglu, A.; Aktimur, SH; Karagoz, F.; Ozlem, N. Nilai Klinis CXCL5 untuk Penentuan
Kanker Kolorektal.Pac Asia J. Kanker Sebelumnya.2018, 19, 2481–2484.
65. Matsushita, K.; Toiyama, Y.; Tanaka, K.; Saigusa, S.; Hiro, J.; Uchida, K.; Inoue, Y.; Kusunoki, M. Soluble CXCL16 dalam Serum Pra Operasi adalah
Penanda Prognostik Baru dan Memprediksi Kekambuhan Metastasis Hati pada Pasien Kanker Kolorektal.Ann. Surg. Onkol.
2011, 19, 518–527. [CrossRef]
66. Heikkilä, K.; Ibrahim, S.; Lawlor, DA Tinjauan sistematis dari hubungan antara sirkulasi interleukin-6 (IL-6) dan kanker.
Eur. J. Kanker2008, 44, 937–945. [CrossRef]
67. Matsuo, K.; Oke, M.; Murase, K.; soda, H.; Isomoto, H.; Takeshima, F.; Mizuta, Y.; Murata, saya.; Kohno, S. Ekspresi Interleukin 6 dan Reseptornya
pada Kanker Lambung dan Kolorektal Manusia.J.Int. Med Res.2003, 31, 69–75. [CrossRef]
68. Intip, RM; Blaser, MJ Helicobacter pylori dan adenokarsinoma saluran pencernaan.Nat. Pdt. Kanker2002, 2, 28–37. [CrossRef]
69. Busuk, A.; von Andrian, UH Kemokin dalam pertahanan inang bawaan dan adaptif: Tata bahasa kemokin dasar untuk sel imun.
annu. Pdt. Imunol.2004, 22, 891–928. [CrossRef]
70. Dymika-Piekarska, V.; Matowicka-Karna, J.; Gryko, M.; Kemona-Chętnik, I.; Kemona, H. Hubungan antara P-selectin terlarut dan faktor inflamasi
(interleukin-6 dan protein C-reaktif) pada kanker kolorektal.berdenyut. Res.2007, 120, 585–590. [CrossRef]
71. Chung, Y.-C.; Chang, Y.-F. Kadar interleukin-6 serum mencerminkan status penyakit kanker kolorektal.J. Surg. Onkol.2003, 83, 222–226. [CrossRef]

72. Nikiteas, NI; Tzanakis, N.; Gazouli, M. Serum IL-6, TNFalpha dan tingkat CRP pada pasien kanker kolorektal Yunani: Implikasi prognostik.Dunia J.
Gastroenterol. 2005, 11, 1639–1643. [CrossRef]
73. Vihinen, P.; Kähäri, V.-M. Matriks metaloproteinase pada kanker: Penanda prognostik dan target terapi.Int. J. Kanker2002, 99,
157–166. [CrossRef]
74. Murray, D.; Morin, M.; McDonnell, S. Peningkatan invasi dan ekspresi MMP-9 dalam garis sel kolorektal manusia dengan mekanisme
CD44dependent.Antikanker Res. 2004, 24, 489–494. [PubMed]
75. Mook, ORF; Frederiks, WM; Van Noorden, CJF Peran gelatinase dalam perkembangan kanker kolorektal dan metastasis.Biokim. Biofis. Akta
Bioenergi.2004, 1705, 69–89. [CrossRef] [PubMed]
J.klin. Med.2021, 10, 2391 14 dari 15

76. Talvensaarimattila, A.; Pakko, P.; Turpeenniemi-Hujanen, T. Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) dikaitkan dengan kelangsungan hidup pada
karsinoma payudara.sdr. J. Kanker2003, 89, 1270–1275. [CrossRef] [PubMed]
77. Kubben, FJGM; Sier, CFM; Meijer, MJW; Berg, MVD; Van Der Reijden, JJ; Griffioen, G.; Van De Velde, CJH; Lamer,
CBHW; Verspaget, HW Dampak klinis polimorfisme gen MMP dan TIMP pada kanker lambung.sdr. J. Kanker2006, 95,
744–751. [CrossRef] [PubMed]
78. Giannopoulos, G.; Pavlakis, K.; Parasi, A.; Kavatzas, N.; Tiniakos, D.; Karakosta, A.; Tzanakis, N.; Peros, G. Ekspresi matriks metalloproteinases-2
dan -9 dan penghambat jaringannya 2 pada karsinoma duktus pankreas dan ampullary dan hubungannya dengan parameter angiogenesis
dan klinikopatologi.Antikanker Res. 2008, 28, 1875–1881.
79. Murnane, MJ; Cai, J.; Shuja, S.; McAneny, D.; Klepeis, V.; Willett, JB Active MMP-2 secara efektif mengidentifikasi adanya kanker kolorektal.Int. J.
Kanker2009, 125, 2893–2902. [CrossRef]
80. Herszoényi, L.; Hritz, saya.; Lakatos, G.; Varga, MZ; Tulassay, Z. Perilaku Matrix Metalloproteinase dan Inhibitornya pada Kanker Kolorektal.Int. J.
Mol. Sci.2012, 13, 13240-13263. [CrossRef]
81. Li, B.-H.; Zhao, P.; Liu, S.-Z.; Yu, Y.-M.; Han, M.; Wen, J.-K. Matrix metalloproteinase-2 dan penghambat jaringan metallo-proteinase-2 dalam invasi
dan metastasis karsinoma kolorektal.Dunia J. Gastroenterol. 2005, 11, 3046–3050. [CrossRef]
82. Herszoényi, L.; Sipos, F.; Galamb, O.; Solymosi, N.; Hritz, saya.; Miheller, P.; Berczi, L.; MolnAr, B.; Tulassay, Z. MatrixMetalloproteinase9 Ekspresi di
Normal Mucosa-Adenoma-Displasia-Adenokarsinoma Urutan Usus Besar.Patol. Onkol. Res.2008, 14,
31–37. [CrossRef]
83. Kim, T.-D.; Lagu, K.-S.; Li, G.; Choi, H.; Taman, H.-D.; Lim, K; Hwang, B.-D.; Yoon, W.-H. Aktivitas dan ekspresi aktivator plasminogen tipe urokinase
dan matriks metaloproteinase pada kanker kolorektal manusia.Kanker BMC 2006, 6, 211. [CrossRef]
84. Oshima, T.; Kunisaki, C.; Yoshihara, K.; Yamada, R.; Yamamoto, N.; Sato, T.; Makino, H.; Yamagishi, S.; Nagano, Y.; Fujii, S.; dkk. Signifikansi
klinikopatologi dari ekspresi gen matriks metalloproteinase dan protein kaya sistein yang menginduksi reversi dengan motif Kazal pada
pasien dengan kanker kolorektal: Ekspresi gen MMP-2 adalah prediktor yang berguna untuk metastasis hati dari kanker kolorektal.Onkol.
Reputasi.2008, 19, 1285–1291.
85. Lambert, E.; dassé, E.; Hay, B.; petitfrèkembali, E. TIMPs sebagai protein multifacial. Kritis. Pdt. Onkol.2004, 49, 187–198. [CrossRef]
86. Hewitt, RE; Coklat, KE; Corcoran, M.; Stetler-Stevenson, WG Peningkatan ekspresi penghambat jaringan metalloproteinase tipe 1 (TIMP-1) dalam
garis sel kanker usus besar yang lebih tumorigenik.J.Patol. 2000, 192, 455–459. [CrossRef]
87. Guedez, L.; Stetler-Stevenson, WG; Wolff, L.; Wang, J.; Fukushima, P.; Mansur, A.; Stetler-Stevenson, M. In vitro penekanan kematian sel
terprogram dari sel B oleh jaringan inhibitor metalloproteinases-1.J.klin. Selidiki.1998, 102, 2002–2010. [CrossRef]
88. Waas, E.; Wobbes, T.; Ruers, T.; Lomme, R.; Hendriks, T. Gelatinase yang bersirkulasi dan penghambat jaringan metalloproteinase-1 pada
penyakit hati metastatik kanker kolorektal.Eur. J. Surg. Onkol.2006, 32, 756–763. [CrossRef]
89. Waas, ET; Hendriks, T.; Lomme, R.; Wobbes, T. Kadar Plasma Matriks Metalloproteinase-2 dan Inhibitor Jaringan Metalloproteinase-1
Berhubungan dengan Stadium Penyakit dan Kelangsungan Hidup Pasien Kanker Kolorektal.Dis. Kolon Rektum2005, 48, 700–710. [CrossRef]

90. Holten-Andersen, MN; Stephens, RW; Nielsen, HJ; Murphy, G.; Christensen, IJ; Stetler-Stevenson, W.; Brünner, N. Inhibitor jaringan plasma
preoperatif tingkat metalloproteinase-1 yang tinggi berhubungan dengan kelangsungan hidup pasien dengan kanker kolorektal yang pendek.
klinik Kanker Res.2000, 6, 4292–4299.
91. Yukawa, N.; Yoshikawa, T.; Akaike, M.; Sugimasa, Y.; Rino, Y.; Masuda, M.; Imada, T. Dampak Inhibitor Jaringan Plasma Matrix Metalloproteinase-1
Terhadap Kelangsungan Hidup Jangka Panjang Pada Penderita Kanker Kolorektal.Onkologi 2007, 72, 205–208. [CrossRef] [PubMed]
92. Langers, AMJ; Verspaget, HW; Hawinkels, LJAC; Kubben, FJGM; Van Duijn, W.; Van Der Reijden, JJ; Hardwick, JCH; Hommes, DW; Sier, CFM MMP-2
dan MMP-9 pada mukosa normal secara independen berhubungan dengan luaran pasien kanker kolorektal.sdr. J. Kanker2012, 106, 1495–
1498. [CrossRef] [PubMed]
93. Ogunwobi, OO; Mahmud, F.; Akingboye, A. Biomarker di Kanker Kolorektal: Penelitian Saat Ini dan Prospek Masa Depan.Int. J. Mol. Sci.2020, 21,
5311. [CrossRef] [PubMed]
94. Marcuello, M.; Vymetalkova, V.; Neves, RP; Duran-Sanchon, S.; Vedeld, HM; Tam, E.; van Dalum, G.; Flugen, G.; GarciaBarberan, V.; Fijneman, RJ;
dkk. Biomarker yang beredar untuk deteksi dini dan manajemen klinis kanker kolorektal.mol. Asp. Med.2019, 69, 107-122. [CrossRef]

95. Rustgi, AK Hereditary Gastrointestinal Polyposis and Nonpolyposis Syndromes. N. Inggris. J. Med.1994, 331, 1694-1702. [CrossRef]

96. Boland, CR; Sinicrope, FA; Brenner, DE; Carethers, JM Pencegahan dan pengobatan kanker kolorektal.Gastroenterologi 2000, 118,
S115–S128. [CrossRef]
97. Weisenberger, DJ; Siegmund, KD; Campan, M.; Muda, J.; Panjang, TI; Faasse, MA; Kang, GH; Widschwendter, M.; Weener, D.; Buchanan, D.; dkk.
Fenotipe metilasi pulau CpG mendasari ketidakstabilan mikrosatelit sporadis dan terkait erat dengan mutasi BRAF pada kanker kolorektalNat.
gen.2006, 38, 787–793. [CrossRef]
98. Zhang, X.; Wu, J.; Wang, L.; Zhao, H.; Li, H.; Duan, Y.; Li, Y.; Xu, P.; Ran, W.; Xing, X.DIA2 dan BRAF mutasi pada pasien kanker kolorektal: Sebuah
studi retrospektif di Cina Timur. RekanJ 2020, 8, e8602. [CrossRef]
99. Osumi, H.; Shinozaki, E.; Suenaga, M.; Matsusaka, S.; Konishi, T.; Akiyoshi, T.; Fujimoto, Y.; Nagayama, S.; Fukunaga, Y.; Ueno,
M.; dkk.RAS mutasi adalah biomarker prognostik pada pasien kanker kolorektal dengan metastasektomi. mol. Biola Kanker.2016, 139,
803-811.
J.klin. Med.2021, 10, 2391 15 dari 15

100. Diehl, F.; Li, M.; Penjahit, D.; Hai.; Shen, D.; Szabo, S.; Diaz, LA; Goodman, SN; Daud, KA; Juhl, H.; dkk. Deteksi dan kuantifikasi mutasi dalam
plasma pasien dengan tumor kolorektal.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2005, 102, 16368-16373. [CrossRef]

101. Devos, T.; Tetzner, R.; Model, F.; Weiss, G.; Schuster, M.; Distler, J.; Steiger, KV; Grützmann, R.; Pilarsky, C.; Habermann, JK; dkk. DNA SEPT9
Metilasi yang Beredar dalam Plasma Merupakan Biomarker Kanker Kolorektal.klinik Kimia2009, 55, 1337–1346. [CrossRef]
102. Mullard, A. Alnylam memberikan pukulan. Nat. Bioteknologi.2009, 27, 213. [CrossRef]
103. Grützmann, R.; Molnar, B.; Pilarsky, C.; Habermann, JK; Schlag, PM; Saeger, HD; Miehlke, S.; Stolz, T.; Model, F.; Roblick, UJ; dkk. Deteksi Sensitif
Kanker Kolorektal dalam Darah Perifer dengan Septin 9 DNAMetilasi Assay.PLoS SATU 2008, 3, e3759. [CrossRef]

104. Lofton-Day, C.; Model, F.; Devos, T.; Tetzner, R.; Distler, J.; Schuster, M.; Lagu, X.; Lesche, R.; Liebenberg, V.; Ebert, M.; dkk. Biomarker Metilasi
DNA untuk Skrining Kanker Kolorektal Berbasis Darah.klinik Kimia2008, 54, 414–423. [CrossRef]
105. Liew, C.-C.; Bu, J.; Tang, H.-C.; Zheng, R.; Dempsey, AA Transkriptom darah perifer secara dinamis mencerminkan biologi seluruh sistem: Alat
diagnostik potensial.J.Lab. klinik Med.2006, 147, 126-132. [CrossRef]
106. Han, M.; Liew, CT; Zhang, HW; Kekacauan.; Zheng, R.; Yap, KT; Lagu, ZY; Li, HM; Gan, XP; Zhu, LX; dkk. Biomarker lima gen berbasis darah baru
yang ditetapkan untuk deteksi kanker kolorektal.klinik Kanker Res.2008, 14, 455–460. [CrossRef]
107. Chen, X.; Teluk.; Bu, L.; Cai, X.; Yin, Y.; Wang, K.; Guo, J.; Zhang, Y.; Chen, J.; Guo, X.; dkk. Karakterisasi microRNA dalam serum: Kelas biomarker
baru untuk diagnosis kanker dan penyakit lainnya.Res. Sel 2008, 18, 997–1006. [CrossRef]
108. Assalamu'alaikum, MI; Taylor, K.; Pringle, JH; Jameson, JS MicroRNAs adalah biomarker baru kanker kolorektal.BJS 2009, 96, 702-710. [CrossRef]

109. Mostert, B.; Sieuwerts, AM; Martens, JWM; Sleijfer, S. Aplikasi diagnostik miRNA terkait sel tumor dan sel tumor yang bersirkulasi pada pasien
kanker.Pakar Pdt. Mol. Diagnosa2011, 11, 259–275. [CrossRef]
110. Ng, EK-O.; Chong, WWS; Jin, H.; Lam, EKY; Shin, VY; Yu, J.; Poon, TCW; Ng, SSM; Sung, JJY Ekspresi diferensial microRNA dalam plasma pasien
dengan kanker kolorektal: Penanda potensial untuk skrining kanker kolorektal.Usus 2009, 58,
1375–1381. [CrossRef]
111. Huang, Z.; Huang, D.; Ni, S.; Peng, Z.; Sheng, W.; Du, X. MikroRNA plasma menjanjikan biomarker baru untuk deteksi dini kanker kolorektal.Int. J.
Kanker2009, 127, 118–126. [CrossRef]
112. Hundt, S.; Haug, U.; Brenner, H. Penanda Darah untuk Deteksi Dini Kanker Kolorektal: Tinjauan Sistematis.Epidemi Kanker. Biomark. sebelumnya
2007, 16, 1935–1953. [CrossRef]
113. Wang, T.; Shen, J.; Li, Z.-F.; Jie, J.-Z.; Wang, W.-Y.; Wang, J.; Zhang, Z.-T.; Li, Z.-X.; Yan, L.; Gu, J. Keterbatasan dalam SELDI-TOF MS profil proteomik
seluruh serum dengan permukaan IMAC untuk secara khusus mendeteksi kanker kolorektal.Kanker BMC 2009, 9, 287. [CrossRef]
114. Kobold, S.; Luetkens, T.; Cao, Y.; Bokemeyer, C.; Atanackovic, D. Nilai Prognostik dan Diagnostik Antibodi Terkait Tumor Spontan.klinik Dev.
kekebalan.2010, 2010, 1–8. [CrossRef] [PubMed]
115. Casal, JI; Barderas, R. Identifikasi autoantigen kanker dalam serum: Menuju pengujian diagnostik/prognostik?mol. Diagnosa di sana
2010, 14, 149-154. [CrossRef] [PubMed]
116. Lu, H.; Bagus, V.; Disis, ML Menargetkan antibodi serum untuk diagnosis kanker: Fokus pada kanker kolorektal.Pendapat Ahli. Ada. Target2007,
11, 235–244. [CrossRef] [PubMed]
117. Babel, I.; Barderas, R.; Diaz-Uriarte, R.; PasarSayanez-Torrecuadrada, JL; SAnchez-Carbayo, M.; Casal, JI Identifikasi Tumorassociated
Autoantigens untuk Diagnosis Kanker Kolorektal dalam Serum Menggunakan High Density Protein Microarrays.mol. Sel. Proteom.2009, 8,
2382–2395. [CrossRef]
118. Stetler-Stevenson, WG; Aznavoorian, S.; Liotta, Interaksi Sel Tumor LA dengan Matriks Ekstraseluler Selama Invasi dan Metastasis.annu. Pdt. Sel
Biol.1993, 9, 541–573. [CrossRef]
119. Sastre, J.; Maestro, ML; Puente, J.; Zona Vegan, S.; Alfonso, R.; Rafael, S.; GarcSayaa-Saenz, JA; Vidaurreta, M.; PasarSayan, M.; Arroyo,
M.; dkk. Sel tumor yang beredar pada kanker kolorektal: Korelasi dengan variabel klinis dan patologis.Ann. Onkol.2008, 19,
935–938. [CrossRef]
120. Tsouma, A.; Aggeli, C.; Pissimissis, N.; Lembessis, P.; Zografos, GN; Koutsilieris, M. Sel tumor yang beredar pada kanker kolorektal: Metode
deteksi dan signifikansi klinis.Antikanker Res. 2009, 28, 3945–3960.
121. Karsa, L.; Lignini, T.; Patnick, J.; Lambert, R.; Sauvaget, C. Dimensi masalah CRC.Praktik Terbaik. Res. klinik Gastroenterol.
2010, 24, 381–396. [CrossRef]
122. Boyle, P.; Levin, B. Kanker Sistem oleh Sistem—Kanker Kolorektal. Di dalamLaporan Kanker Dunia 2008; Badan Internasional untuk Penelitian
Kanker: Lyon, Prancis, 2008; hal.374–379.