Referat

PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA

Disusun Oleh:
Islamiah Nur Insani

Pembimbing :
dr. Juspeni Kartika, Sp.PD

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MALAHAYATI
RS PERTAMINA BINTANG AMIN
BANDAR LAMPUNG
2019
RINGKASAN

Berbeda dengan semua kelainan intrinsik eritrosit lainnya, hemoglobinuria

nokturnal paroksismal (PNH) adalah kelainan yang didapat, bukan turunan. PNH
muncul sebagai akibat dari mutasi somatik, yang melibatkan satu atau lebih sel
punca hematopoietik, dari PIGA, sebuah gen yang terletak pada kromosom X
yang diperlukan untuk sintesis gugus glikosfosfosfatidilinositol (GPI) yang
mengikat beberapa protein ke permukaan sel. Akibatnya, semua protein berlabuh
GPI (GPI-APs) yang biasanya diekspresikan kurang pada sel punca hematopoietik
mutan dan keturunannya. Anemia hemolitik intravaskular yang dimediasi
komplemen dan hemoglobinuria yang dihasilkan yang merupakan keunggulan
klinis PNH adalah konsekuensi dari defisiensi protein regulator komplemen yang
berlabuh GPI, CD55 dan CD59. Meskipun PNH adalah penyakit neoplastik
(klon), itu bukan penyakit ganas karena tidak ada proliferasi sel neoplastik yang
berlebihan dan penggantian sumsum atau penyebaran ke jaringan lain, dan sejauh
mana klon mutan berkembang sangat bervariasi di antara pasien. Dengan
demikian, sel-sel darah pasien-pasien dengan PNH adalah sebuah mosaik dari sel-
sel normal dan abnormal secara fenotip. Ukuran klon mutan adalah penentu
penting dari manifestasi klinis penyakit, yang meliputi hemolisis, trombofilia, dan,
pada banyak pasien, pansitopenia sebagai akibat dari kegagalan sumsum.
Diagnosis PNH dikonfirmasi menggunakan flow cytometry untuk mendeteksi dan
mengukur persentase eritrosit darah dan leukosit (mis., Neutrofil dan monosit)
yang kekurangan GPI-AP yang diukur sebagai intensitas CD55 dan CD59 pada
permukaan sel. Hemolisis intravaskular PNH dapat dikontrol dengan eculizumab,
antibodi monoklonal yang dimanusiakan yang menghalangi pembentukan
kompleks serangan membran sitolitik komplemen.
1. Definisi dan Sejarah

Meskipun umumnya dianggap sebagai jenis anemia hemolitik,

hemoglobinuria nokturnal paroksismal (PNH) secara tepat dikategorikan sebagai
kelainan sel induk hematopoietik. PNH muncul sebagai hasil ekspansi klonal dari
satu atau beberapa sel induk hematopoietik yang telah memperoleh mutasi
somatik dari gen kromosom X PIGA (phosphatidylinositol glycan class A).
Manifestasi klinis PNH adalah anemia hemolitik, trombofilia, dan kegagalan
sumsum tulang, tetapi hanya anemia hemolitik yang merupakan konsekuensi dari
mutasi somatik PIGA. Ini bukan neoplasma ganas dalam arti klasik proliferasi sel
yang tidak terkendali, menyebar ke jaringan selain sumsum tulang, atau
penggantian hematopoiesis spasial. Efeknya bisa mematikan dan jarang dapat
mengalami evolusi menjadi leukemia myelogenous akut.

Tinjauan komprehensif, ilmiah tentang sejarah PNH telah diterbitkan.

Gambaran klinis pertama yang dipublikasikan tentang PNH dikaitkan dengan
William Gull pada tahun 1866, tetapi ia gagal untuk membedakan PNH definitif
dari hemoglobinuria dingin paroksismal. Paul Strübing, pada tahun 1882, dengan
jelas mengakui PNH sebagai entitas yang berbeda dan melakukan percobaan awal
yang dirancang untuk menguji hipotesisnya bahwa hemoglobinuria nokturnal
adalah konsekuensi dari pengasaman plasma yang terjadi ketika karbon dioksida
dan asam laktat terakumulasi karena perlambatan respirasi selama tidur. Pada
tahun 1911, A.A. Hijmans van den Berg menunjukkan bahwa hemolisis PNH
disebabkan oleh cacat pada sel darah merah daripada oleh adanya faktor plasma
abnormal (seperti halnya dengan Paroxysmal Cold Hemoglobinuria (PCH)).
Thomas Hale Ham dengan penemuannya, pada akhir 1930-an, bahwa komplemen
memediasi hemolisis eritrosit PNH, meskipun tidak sampai jalur alternatif
komplemen diidentifikasi dan dikarakterisasi pada pertengahan 1950-an oleh
Louis Pillemer bahwa dasar dokumen asli Ham pengamatan menjadi jelas. Ham
mengembangkan tes lisis serum yang diasamkan (tes Ham) yang, bersama dengan
uji lisis sukrosa (tes air gula) dari Robert Hartmann dan David Jenkins, digunakan
sebagai tes diagnostik standar untuk PNH sampai digantikan pada awal 1990-an
oleh flow cytometry. Baik Hartmann dan William Crosby memberi perhatian pada
peran penting yang dimainkan trombosis (khususnya sindrom Budd-Chiari) dalam
sejarah alamiah PNH, dan John Dacie serta murid dan kolega S.M. Lewis adalah
orang pertama yang secara sistematis menandai hubungan antara PNH dan
kegagalan sumsum.

2. Epidemiologi
Prevalensi PNH tidak diketahui secara pasti. Perkiraan prevalensi
dipengaruhi oleh bias dalam desain penelitian dan hasilnya sangat berbeda,
sebagian besar, karena sifat heterogen dari penyakit. Darah pasien dengan PNH
adalah mosaik sel normal dan abnormal dan luasnya mosaikisme sangat bervariasi
di antara pasienn. Pasien dengan klon PNH kecil memiliki sedikit atau tidak ada
gejala yang berhubungan dengan hemolisis. Dengan demikian argumen dapat
dibuat bahwa pasien tanpa gejala dengan klon kecil tidak memiliki PNH yang
signifikan secara klinis dan harus dikeluarkan dari perkiraan prevalensi. Namun,
yang lain mungkin berpendapat bahwa setiap pasien dengan aliran bukti
sitometrik dari populasi sel yang kekurangan GPI-AP, terlepas dari ukuran klon,
memiliki PNH dan harus dimasukkan dalam perkiraan prevalensi. Diperlukan
penelitian yang cermat dan teliti tentang prevalensi yang membahas masalah
heterogenitas penyakit, tetapi, menurut definisi apa pun, PNH adalah penyakit
yang jarang. Prevalensi PNH yang signifikan secara klinis (yaitu, PNH klasik)
ditambah pasien dengan klon yang relatif besar yang muncul dalam pengaturan
sindrom kegagalan sumsum tulang lainnya, kemungkinan dalam urutan kurang
dari 1 kasus per 200.000 populasi, dengan mudah memenuhi kriteria (<1 kasus per
50.000 populasi) untuk klasifikasi sebagai penyakit ultra orphan. Ada hubungan
erat antara PNH dan anemia aplastik, dan faktor lingkungan, obat-obatan, dan
racun, yang menyebabkan anemia aplastik, secara bersamaan meningkatkan risiko
pengembangan PNH. Meskipun PNH dilaporkan pada semua kelompok umur,
kejadian puncaknya adalah pada dekade ketiga dan keempat kehidupan, mirip
dengan anemia aplastik. PNH adalah kelainan yang didapat, dan tidak ada risiko
bawaan yang diketahui untuk mengembangkan penyakit ini. Sejumlah kasus telah
dilaporkan di mana hanya satu dari sepasang kembar identik yang terpengaruh.

3. Etiologi dan Patogenesis

Komplemen dan Hemoglobinuria Nocturnal Paroxysmal

Hemolisis intravaskular kronis yang merupakan manifestasi klinis khas

dari PNH dimediasi oleh jalur alternatif komplemen (APC) (Gambar 1). APC
adalah komponen imunitas bawaan. Sistem kuno ini berevolusi untuk melindungi
host terhadap invasi oleh mikroorganisme patogen. Tidak seperti jalur klasik
komplemen yang merupakan bagian dari sistem kekebalan yang didapat dan
membutuhkan antibodi untuk inisiasi aktivasi, APC berada dalam keadaan
aktivasi berkelanjutan, dipersenjatai setiap saat untuk melindungi host. Kaskade
APC dapat dibagi menjadi dua komponen fungsional: amplifikasi konversi C3 dan
C5 dan kompleks serangan membran (MAC). C3 dan C5 convertases adalah
kompleks enzimatik yang memulai dan memperkuat aktivitas APC. Generasi C5b
oleh pembelahan enzimatik C5 oleh APC C5 convertase mengaktifkan jalur
terminal komplemen yang pada akhirnya menghasilkan perakitan MAC sitolitik.

Karena APC dipersiapkan untuk serangan setiap saat, mekanisme rumit

untuk pengenalan diri dan untuk melindungi host terhadap cedera yang dimediasi
APC telah berkembang. Baik protein fase-cair dan terikat-membran terlibat dalam
proses ini. Eritrosit manusia normal dilindungi terhadap sitolisis yang dimediasi
APC terutama oleh faktor percepatan peluruhan (DAF, CD55) dan penghambat
membran dari lisis reaktif (MIRL, CD59) . Protein-protein ini bekerja pada
langkah-langkah berbeda dalam kaskade komplemen. CD55 mengatur
pembentukan dan stabilitas konversi C3 dan C5, sedangkan CD59 memblokir
pembentukan MAC. Kekurangan CD55 dan CD59 pada eritrosit PNH adalah
dasar patofisiologis dari hemolisis intravaskular Coombs- negatif yang merupakan
ciri klinis penyakit ini. Tetapi mengapa eritrosit PNH kekurangan dalam dua
protein regulator komplemen?
Gambar 1. Lisis yang dimediasi komplementer dari eritrosit pada hemoglobinuria nokturnal
paroksismal (PNH). Panel atas. Anemia hemolitik PNH adalah uji Coombs-negatif karena
prosesnya dimediasi oleh jalur alternatif komplemen (APC) yang tidak tergantung pada antibodi.
C3 convertase dari APC terdiri dari C3 teraktivasi (C3b), faktor teraktivasi B (Bb, subunit
enzimatik kompleks), dan faktor P (protein yang menstabilkan kompleks, secara resmi disebut
properdin). C5 convertase memiliki komponen yang sama dengan C3 convertase kecuali bahwa
dua molekul C3b diperlukan untuk mengikat dan memposisikan C5 untuk pembelahan oleh faktor
B (Bb) yang diaktifkan. C3a dan C5a adalah peptida bioaktif yang dihasilkan oleh pembelahan C3
dan C5, masing-masing, oleh konversi aktivasi spesifik mereka. Konversi C3 dan C5 sangat
memperkuat aktivasi komplemen dengan membelah banyak molekul substrat. Kompleks serangan
membran (MAC) terdiri dari C5 teraktivasi (C5b), C6, C7, C8, dan beberapa molekul C9 (C9n).
MAC adalah unit sitolitik dari sistem komplemen. Protein pengatur yang dipasangi
glycosylphosphatidylinositol (GPI) yang didukung CD55 membatasi pembentukan dan stabilitas
konversi amplifikasi C3 dan C5 dengan mendestabilisasi interaksi antara faktor yang diaktifkan B
(Bb) dan C3b (ditunjukkan oleh panah biru), sedangkan CDPI berlabuh GPI menghambat
pembentukan MAC dengan menghambat pengikatan C9 ke kompleks C5b-8 (ditunjukkan oleh
panah coklat). Penghambatan pembentukan MAC oleh antibodi monoklonal anti-C5 yang
dimanusiakan (ditunjukkan oleh panah merah) memperbaiki hemolisis intravaskular PNH. Panel
bawah. Eritrosit normal (kiri) dilindungi terhadap lisis yang dimediasi komplemen terutama oleh
CD55 (lingkaran biru) dan CD59 (lingkaran hijau). Kekurangan dari protein regulator pelengkap
yang ditambat GPI ini menghasilkan aktivasi APC pada eritrosit PNH (kanan). Karena kekurangan
CD55 dan CD59, kaskade komplemen aktif pada permukaan sel. Akibatnya, MAC membentuk
pori-pori di membran sel darah merah yang menghasilkan lisis osmotik koloid dan pelepasan
hemoglobin (lingkaran merah) dan konten lain dari sel merah termasuk laktat dehidrogenase
(LDH) ke dalam ruang intravaskular. RBC, sel darah merah.

Patogenesis Molekuler dan Dasar Genetik Hemoglobinuria Nocturnal

Paroxysmal

PNH adalah konsekuensi dari ekspansi klonal dari satu atau lebih sel induk
hematopoietik dengan PIGA mutan. Produk protein PIGA adalah transferase
glikosil yang merupakan konstituen wajib dari jalur biokimiawi kompleks yang
diperlukan untuk sintesis dari gugus glikosilfosfatidlinositol (GPI) yang
mengaitkan masing-masing protein yang termasuk kelompok fungsional yang
beragam ke permukaan sel (Gambar 2). Sebagai hasil dari PIGA mutan, keturunan
dari sel-sel punca yang terkena kekurangan dalam semua GPI-AP. Meskipun lebih
dari 20 GPI-AP diekspresikan oleh sel hematopoietik, ia kekurangan sel darah
merah RBC dari dua protein pengatur komplemen GPI- anchored (Glycosyl-
Phosphatidyl-Inositol (GPI)-Anchors), CD55 dan CD59, yang mendasari anemia
hemolitik pada PNH. RBC kekurangan CD55 dan CD59 menjalani hemolisis
intravaskular spontan sebagai konsekuensi dari aktivasi APC yang tidak diregulasi
(Gambar 1, panel bawah). Dengan demikian, manifestasi klinis khas PNH
(hemolisis intravaskular dan hemoglobinuria yang dihasilkan) terjadi karena dua
protein yang mengatur komplemen pada eritrosit kebetulan menjadi GPI-
anchored.

Gambar 2 Basis molekuler dan genetik hemoglobinuria nokturnal paroxysmal (PNH). Ada dua
jenis mekanisme penahan untuk protein membran plasma: transmembran dan
glikosilfosfatiatilinositol (GPI). Protein transmembran berlabuh ke dalam bilayer lipid sel oleh
serangkaian pendek (sekitar 25 asam amino) residu hidrofobik (kotak biru). Protein transmembran
biasanya memiliki ekor sitoplasma pendek yang biasanya memiliki sifat pensinyalan (red
rectangle). Bagian ektoplasma dari protein diilustrasikan oleh serangkaian kotak abu-abu-biru.
GPI-anchored protein (AP) terdiri dari komponen-komponen berikut: phosphatidylinositol
(inositol diwakili oleh hexagon biru berlabel I dan fosfat diwakili oleh oval merah); glukosamin
(GLcN, lingkaran kuning); tiga mannose (Pria, lingkaran hijau); etanolamin fosfat (EtN, kotak biru
dengan fosfat terlampir diwakili oleh oval merah); entitas protein (lingkaran biru). Komponen lipid
(ditunjukkan oleh serangkaian garis diagonal dalam lipid bilayer) biasanya 1-alkil, 2-asilgliserol
untuk GPI-AP mamalia. Sel-sel PNH kekurangan semua GPI-APs karena mutasi somatik dari gen
kromosom X PIGA mengganggu langkah pertama dalam jalur biosintesis (transfer gula nukleotida
UDP-GlcNAc [uridine diphosphate-N-acetylglucosamine] ke GlcNAc-PI [phosphatidylinosit] ])
ditunjukkan oleh panah.

Secara hipotesis, fenotip PNH akan dihasilkan dari inaktivasi salah satu
dari lebih dari 25 gen yang terlibat dalam sintesis jangkar-GPI ( Gambar 2), tetapi,
dengan satu pengecualian, 18 mutasi somatik dari tidak ada gen yang terlibat
dalam GPI- Sintesis AP selain PIGA telah dilaporkan pada pasien dengan PNH.
Fenomena ini diperhitungkan oleh fakta bahwa, dari gen yang terlibat dalam jalur
sintesis jangkar-GPI, hanya PIGA yang terletak pada kromosom X. Oleh karena
itu, mutasi somatik dari hanya satu alel diperlukan untuk ekspresi fenotip karena
laki-laki memiliki satu kromosom X dan, sebagai konsekuensi dari inaktivasi X
selama embriogenesis, perempuan hanya memiliki satu kromosom X fungsional
dalam jaringan somatik. Di sisi lain, mutasi dari dua alel akan diperlukan untuk
inaktivasi salah satu gen autosom yang terlibat dalam jalur sintesis GPI-anchor.

Sel dengan mutasi PIGA tampaknya tidak memiliki keunggulan proliferasi

in vitro atau pada model hewan hibrida yang dibuat dengan KO PIGA. Mereka
ditemukan relatif resisten terhadap apoptosis dalam beberapa studi, tetapi tidak
pada yang lain.Dengan demikian, dasar pemilihan klon dan ekspansi klon sel
PIGA mutan pada pasien dengan PNH sebagian besar tetap membingungkan,
meskipun sejumlah hipotesis telah diusulkan.

Mosacism Fenotipa Adalah Karakteristik Hemoglobinuria Nokturnal

Paroksysmal

Darah pasien dengan PNH adalah mosaik sel normal dan abnormal
(Gambar 3). Meskipun PNH adalah penyakit klonal, sejauh mana klon mutan
PIGA berkembang sangat bervariasi di antara pasien. Sebagai contoh, dalam
beberapa kasus, lebih besar dari 90 persen sel darah dapat berasal dari klon mutan
PIGA, sedangkan pada yang lain, kurang dari 10 persen sel darah mungkin
kekurangan GPI-AP. Fitur unik ini (variabilitas luasnya mosaikisme) secara klinis
relevan karena pasien dengan klon PNH yang relatif kecil memiliki gejala
minimal atau tidak ada dan tidak memerlukan pengobatan khusus PNH,
sedangkan mereka yang memiliki klon besar sering dilemahkan oleh konsekuensi
intravaskular komplementer yang dimediasi komplemen kronis. hemolisis dan
merespons secara dramatis untuk melengkapi terapi penghambatan.
 Fitur lain yang luar biasa dari PNH adalah mosaicism fenotipik (Gambar
3A) berdasarkan genotipe PIG27 (l40-3) yang menentukan tingkat defisiensi GPI-
AP. Sel PNH III sepenuhnya kekurangan GPI-APs, Sel-sel PNH II sebagian
(sekitar 90 persen) kekurangan dan sel-sel PNH I mengekspresikan GPI-APs pada
kepadatan normal (diduga, sel-sel ini adalah keturunan dari sel batang normal
residual; lihat Gambar-3A). Fenotipe bervariasi di antara pasien (Gambar 4).
Beberapa pasien hanya memiliki tipe I dan tipe III sel (fenotipe paling umum),
beberapa tipe I, tipe II, dan tipe III (fenotipe paling umum kedua), dan beberapa
pasien hanya memiliki tipe I dan tipe II sel (paling sedikit fenotip biasa). Lebih
jauh lagi, kontribusi masing-masing fenotipe terhadap komposisi darah bervariasi.
Mosaicism fenotipik secara klinis penting karena sel PNH II relatif resisten
terhadap hemolisis spontan, dan pasien dengan persentase tinggi sel tipe II
memiliki perjalanan klinis yang relatif jinak sehubungan dengan hemolisis
(Gambar 4).

Anemia PNH adalah multifaktorial karena elemen kegagalan sumsum

tulang hadir pada semua pasien, walaupun derajat disfungsi sumsum bervariasi.
Pada beberapa pasien, PNH muncul dalam keadaan anemia aplastik. Dalam hal
ini, kegagalan sumsum adalah penyebab dominan anemia. Pada pasien lain
dengan PNH, bukti disfungsi sumsum tulang mungkin halus (mis., Jumlah
retikulosit rendah yang tidak tepat) dengan tingkat anemia yang ditentukan
terutama oleh tingkat hemolisis yang, pada gilirannya, ditentukan oleh ukuran
klon PNH.
Gambar 3 Mosaik fenotipik adalah fitur karakteristik hemoglobinuria nokturnal paroksismal
(PNH). A. Darah pasien dengan PNH adalah mosaik sel yang secara normal dan abnormal secara
fenotipik. Pada beberapa pasien, eritrosit yang sebagian kekurangan protein berlabuh
glikosilfosfatidlinositol (GPI-APs) (disebut PNH II) hadir dalam darah bersama dengan sel yang
benar-benar kekurangan (PNH III) dan sel-sel yang secara normal fenotip (PNH I) . Dalam kasus
yang diilustrasikan, eritrosit dari pasien dengan PNH (PNH, panel atas) dan dari sukarelawan yang
sehat (NL, panel bawah) diwarnai dengan antibodi berlabel berfluoresensi (anti-CD55, panel kiri;
CD59, panel kanan) dan dianalisis dengan aliran sitometri. B. Genotipe PIGA menentukan
fenotipe PNH. Fenotip PNH II adalah konsekuensi dari mutasi PIGA yang sebagian
menonaktifkan fungsi enzim (lingkaran merah), sedangkan mutasi PIGA apa pun yang
menyebabkan hilangnya fungsi enzim sepenuhnya menghasilkan fenotipe PNH III (lingkaran
hijau, kuning, dan biru). Sel PNH I, memiliki PIGA jenis liar dan merupakan keturunan dari sel
batang hematopoietik residual normal. Dalam satu individu, beberapa mutasi PIGA diskrit dapat
diidentifikasi, terhitung untuk mosaik fenotip berdasarkan ekspresi GPI-AP. DAF, faktor
percepatan peluruhan; MIRL, inhibitor membran lisis reaktif.

Gambar 4. Manifestasi klinis hemoglobinuria nokturnal paroksismal (PNH) ditentukan oleh

ukuran klon dan fenotip eritrosit. Diilustrasikan histogram sitometri tiruan eritrosit dari pasien
hipotetis dengan PNH yang diwarnai dengan anti-CD59 diilustrasikan. Baik proporsi dan jenis
eritrosit abnormal sangat bervariasi di antara pasien dengan PNH dan karakteristik ini merupakan
penentu penting dari manifestasi klinis. Secara umum, pasien dengan eritrosit tipe III persentase
tinggi memiliki hemolisis yang jelas secara klinis (A). Jika eritrosit sebagian kekurangan protein
berlabuh glikosilfosfatidlinositol (sel PNH II), hemolisis mungkin sederhana meskipun persentase
sel yang terpengaruh tinggi (B). Seorang pasien mungkin memiliki diagnosis PNH, tetapi jika
proporsi sel tipe III rendah, hanya bukti biokimia hemolisis yang dapat diamati (C).
4. Gambaran Klinis
Manifestasi klinis utama PNH adalah hemolisis, trombosis, dan gagal
sumsum. Gejala konstitusional (kelelahan, kelesuan, malaise, asthenia)
mendominasi riwayat, dengan hemoglobinuria nokturnal menjadi gejala yang
muncul hanya pada sekitar 25 persen pasien. Pertanyaan langsung memunculkan
riwayat disfagia episodik dan odinofagia, nyeri perut, dan impotensi pria.
Trombosis vena, sering terjadi di tempat yang tidak biasa (sindrom Budd-Chiari,
mesenterika, kulit, atau pembuluh darah otak), dapat memperumit PNH.
Trombosis arteri jarang terjadi.
Tabel 1. Rekomendasi Untuk Skrinning Pasien Hemoglobinuria Nokturnal
Paroksysmal
 Riwayat hemoglobinuria episodik
 Bukti non-spherocytic, hemolisis intravaskular Coombs-negatif (harus
memiliki serum dehidrogenase laktat yang tinggi)
 Pasien dengan anemia aplastik (skrining saat diagnosis dan setahun
sekali bahkan tanpa adanya hemolisis intravaskular)
 Pasien dengan anemia refrakter atau sitopenia refrakter dengan varian
displasia multilineage sindrom myelodysplastic
 Pasien dengan trombosis vena yang melibatkan situs yang tidak biasa
(biasanya memiliki bukti hemolisis intravaskular)
o Sindrom Budd-Chiari
o Situs intra abdominal lainnya
o Vena serebral
o Vena dermal

5. Fitur Laboratorium
PNH harus dicurigai pada semua pasien dengan hemolisis intravaskular
non spherocytic, negatif Coombs (Tabel 1). Meskipun manifestasi klinis PNH
sebagian besar tergantung pada ukuran klon mutan PIGA, tingkat kegagalan
sumsum asosiasi juga berkontribusi signifikan terhadap manifestasi penyakit.
Dengan demikian, PNH bukan proses biner dan berdasarkan fitur klinis,
karakteristik sumsum, dan ukuran klon mutan seperti yang ditentukan oleh
persentase sel-sel polimorfonuklear (GPI-AP-kekurangan polimorfonuklear GPI-
AP), International PNH Interest Group mengakui tiga sub-kategori penyakit.
(Tabel 2).
Tabel 2. Kalsifikasi Hemoglobinuria Nokturnal Paroksysmal

Kategori Tingkat Sumsum Aliran Manfaat dari

Hemolisis Sitometri Eculizumab
Intravaskular
Klasik Florida Sumsum sel Populasi Ya
(hemoglobinuria
dengan besar (> 50%)
mikroskopik hiperplasia dari PMN
sering atau eritroid dan yang
persisten) morfologi kekurangan
normal atau GPI-AP
mendekati
normal
PNH dalam Ringan hingga Bukti Meskipun Bergantung
pengaturan sedang sindrom variabel, pada ukuran
sindrom (hemoglobinuria gagal persentase klon PNH
kegagalan makroskopik sumsum PMN yang
sumsum intermiten atau tulang kekurangan
lainnya tidak ada) belakang GPI-AP
bersamaan biasanya
relatif kecil
(<30%)
Subklinis Tidak ada bukti Bukti Populasi kecil Ya
klinis atau sindrom (<1%)
biokimia gagal populasi
hemolisis sumsum PMN yang
intravaskular tulang kekurangan
belakang GPI-AP
bersamaan terdeteksi
oleh sitometri
aliran resolusi
tinggi

Retikulositosis mencerminkan respons terhadap hemolisis, meskipun

jumlah retikulosit mungkin lebih rendah dari yang diharapkan untuk tingkat
anemia karena kegagalan sumsum yang mendasarinya (lihat Tabel 40-1).
Konsentrasi serum laktat dehidrogenase (LDH) selalu tinggi secara abnormal pada
pasien dengan hemolisis signifikan secara klinis dan berfungsi sebagai penanda
pengganti yang penting untuk memperkirakan dan mengikuti laju hemolisis
intravaskular. Ada hubungan erat antara PNH dan anemia aplastik, dan pada
tingkat yang lebih rendah antara PNH dan sindrom myelodysplastic risiko rendah
(MDS). Dengan menggunakan sitometri aliran sensitivitas tinggi, sekitar 50
persen pasien dengan anemia aplastik dan 15 persen pasien dengan MDS risiko
rendah ditemukan memiliki populasi eritrosit dan granulosit defisiensi GPI-AP
yang terdeteksi. Pada sekitar 80 persen dari kasus ini, proporsi sel yang
kekurangan GPI-AP adalah <1,0 persen dari total. Pasien-pasien ini dengan
populasi yang sangat kecil dari eritrosit yang kekurangan GPI-AP tidak memiliki
bukti klinis atau biokimia dari hemolisis dan ditunjuk sebagai PNH subklinis
(PNH-sc; lihat Tabel 2). Berbagai tingkat leukopenia, trombositopenia, dan
retikulositopenia relatif mencerminkan tingkat insufisiensi sumsum tulang.

Setelah dicurigai, mendiagnosis PNH langsung karena defisiensi GPI-APs

pada sel darah mudah ditunjukkan oleh flow cytometry (Gbr. 5) . Meskipun
memiliki banyak kepentingan biologis dan historis, uji lisis serum diasamkan (tes
Ham) ) dan uji lisis sukrosa (tes air gula) sebagian besar telah ditinggalkan
sebagai tes diagnostik karena keduanya kurang sensitif dan kurang kuantitatif
daripada flow cytometry. Analisis aliran cytometric dari sel darah merah dan sel
darah merah diperlukan, karena ukuran klon akan diremehkan jika hanya sel darah
merah yang diperiksa karena sel darah merah yang kekurangan GPI-AP selektif
dihancurkan secara selektif oleh komplemen. Transfusi baru-baru ini juga akan
mempengaruhi estimasi ukuran klon, jika hanya sel darah merah yang dianalisis,
tetapi penggambaran fenotip PNH (yaitu, persentase sel tipe I, II, dan III)
memerlukan analisis sitometri aliran dari populasi eritrosit
Gambar 5 Diagnosis hemoglobinuria nokturnal paroksismal (PNH) oleh aliran cytometri.
Erythrocytes (RBCs) dan neutrophils (PMNs) dari sukarelawan sehat dan seorang pasien dengan
PNH dianalisis dengan flow cytometry menggunakan anti-glikophorin A (baris atas, sumbu
vertikal) untuk mengidentifikasi RBC dan anti-CD11b (baris bawah, sumbu vertikal) untuk
mengidentifikasi PMN. Ekspresi Glycosylphosphatidylinositol-anchored protein (GPI-AP)
dideteksi menggunakan kombinasi anti-CD55 dan anti-CD59 (baris atas dan bawah, sumbu
horizontal). Sel-sel PNH kekurangan CD55 dan CD59 (kuadran kiri atas dari setiap histogram).
Persentase sel yang kekurangan GPI-AP (PNH) ditunjukkan untuk setiap sampel.

Selain aliran analisis cytometric, evaluasi awal dasar pasien dengan PNH
harus mencakup hitung darah lengkap untuk menilai efek penyakit pada produksi
leukosit dan trombosit, serta pada eritrosit. Pada pasien dengan PNH klasik,
jumlah leukosit dan trombosit biasanya normal atau hampir normal, sedangkan
leukopenia, trombositopenia, atau keduanya selalu menyertai PNH / anemia
aplastik dan PNH / MDS. Hitungan retikulosit diperlukan untuk menilai kapasitas
sumsum tulang yang sedang berlangsung untuk merespons anemia. Meskipun
jumlah retikulosit meningkat pada pasien dengan PNH klasik, seperti yang
disebutkan di atas, itu mungkin rendah secara tidak tepat untuk tingkat anemia,
mencerminkan ketidakcukupan yang mendasari relatif hematopoiesis yang
merupakan karakteristik dari penyakit. Jumlah retikulosit menurun pada pasien
dengan PNH dengan anemia aplastik bersamaan atau MDS risiko rendah.

LDH serum selalu meningkat secara nyata dalam PNH klasik. Tingkat
peningkatan LDH serum bervariasi pada pasien dengan PNH / anemia aplastik
dan PNH / MDS, tergantung pada ukuran klon PNH (lihat Tabel 40–2). Menurut
definisi, pasien dengan PNH-sc tidak memiliki bukti klinis atau biokimia
hemolisis (lihat Tabel 40-2). Pasien dengan PNH klasik sering kekurangan zat
besi sebagai akibat dari kehilangan zat besi kronis dalam bentuk hemoglobinuria
dan hemosiderinuria. Aspirasi dan biopsi sumsum diperlukan untuk membedakan
PNH klasik dari PNH dalam keadaan kelainan sumsum lainnya. Abnormalitas
sitogenetik non random jarang terjadi pada PNH

6. Diagnosis Banding
Hemoglobinuria Nocturnal Paroxysmal dan Kegagalan Sumsum
Meskipun sumsum pasien dengan PNH klasik tampak relatif normal secara
morfologis, banyak penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa karakteristik
pertumbuhan sel batang yang diturunkan sumsum adalah menyimpang. Selain itu,
ketika sel induk diurutkan menjadi populasi GPI-AP− dan GPI-AP +,
dibandingkan dengan populasi GPI-AP +, karakteristik pertumbuhan populasi
GPI-AP− lebih mendekati orang-orang dari sel kontrol normal. Satu penjelasan
yang masuk akal untuk pengamatan ini adalah bahwa sel-sel GPI-AP− relatif
dilindungi dari proses patofisiologis yang memediasi cedera sumsum, dengan
demikian memberikan dasar untuk seleksi alami klon mutan PIGA. Dalam
pandangan PNH ini, hasil dari klon mutan PIGA dilihat sebagai contoh evolusi
Darwin yang terjadi dalam lingkungan mikro sumsum. Meskipun menarik,
dukungan eksperimental definitif untuk hipotesis ini kurang.
Ada hubungan erat antara PNH dan anemia aplastik dan pada tingkat yang
lebih rendah antara PNH dan MDS berisiko rendah. Dengan menggunakan aliran
cytometry resolusi tinggi, sekitar 50 hingga 60 persen pasien dengan anemia
aplastik dan 15 hingga 20 persen pasien dengan MDS risiko rendah telah
ditemukan memiliki populasi yang terdeteksi dari eritrosit dan granulosit yang
kekurangan GPI-AP. Dalam sekitar 90 persen dari kasus ini, proporsi neutrofil
darah yang kekurangan GPI-AP kurang dari 25 persen dari total. Pasien-pasien
dengan populasi yang sangat kecil dari eritrosit yang kekurangan GPI-AP tidak
memiliki bukti klinis atau biokimia hemolisis dan tidak memerlukan pengobatan
khusus untuk PNH (lihat Tabel 40-2).
 Studi telah menyelidiki sejarah alami klon PNH dalam pengaturan
kegagalan sumsum. Ambang batas yang memisahkan PNH-sc dari PNH klinis
tercapai ketika ukuran klon neutrofil berada dalam kisaran 20 hingga 25 persen
dengan jumlah yang sesuai. Populasi eritrosit yang kekurangan GPI-AP 3 hingga
5 persen. Studi longitudinal menunjukkan bahwa ekspansi klon terjadi pada 15
hingga 50 persen kasus. Dalam 10 hingga 25 persen kasus, klon menghilang, dan
pada 25 hingga 60 persen persen dari kasus ukuran klon tetap tidak berubah. Bukti
yang tersedia menunjukkan bahwa pasien yang hadir dengan PNH-sc tidak
berkembang menjadi PNH klinis. Di antara pasien yang datang dengan PNH
klinis dalam pengaturan kegagalan sumsum , pengobatan untuk komplikasi PNH
(eculizumab untuk hemolisis atau antikoagulasi untuk trombosis) diperlukan pada
sekitar 50 persen kasus. Tidak ada bukti bahwa pengobatan dengan terapi
imunosupresif memengaruhi ekspansi klon baik secara positif maupun negatif.

Dasar hubungan antara PNH dan anemia aplastik adalah spekulatif.

Sebagian besar pasien dengan PNH memiliki beberapa bukti kegagalan sumsum
tulang (misalnya, trombositopenia, leukopenia, atau keduanya) selama perjalanan
penyakit mereka. Oleh karena itu, cedera sumsum mungkin memainkan peran
sentral dalam pengembangan PNH oleh menyediakan kondisi yang mendukung
pertumbuhan / kelangsungan hidup sel-sel batang kekurangan-PIGA-mutan, sel
punca kekurangan GPI-AP. Ditemukan populasi eritrosit yang kekurangan GPI-
AP pada pasien dengan anemia aplastik adalah relevan secara klinis, karena
pasien ini memiliki kemungkinan yang sangat tinggi untuk menanggapi terapi
imunosupresif, dan timbulnya respons tampaknya lebih cepat dibandingkan
dengan pasien dengan anemia aplastik. tanpa populasi eritrosit yang kekurangan
GPI-AP.

Kehadiran sel PNH juga telah diamati pada pasien dengan MDS.
Khususnya, hubungan antara PNH dan MDS tampaknya terbatas pada kategori
risiko rendah MDS, terutama varian anemia refraktori (RA). Menggunakan
sitometri aliran sensitivitas tinggi di mana sama dengan atau lebih besar dari 0,003
persen GPI-AP-kekurangan sel darah merah atau PMN diklasifikasikan sebagai
tidak normal, Wang dan rekannya melaporkan bahwa 21 dari 119 (18 persen)
pasien dengan RA MDS memiliki populasi sel PNH, sedangkan sel yang
kekurangan GPI-AP tidak terdeteksi pada pasien dengan RA dengan ringed
sideroblast (RARS), RA dengan excess of blasts (RAEB), atau RA dengan excess
of blasts dalam transformasi (RAEB-t). Dibandingkan dengan pasien dengan RA
tanpa populasi sel PNH (RA-PNH−), pasien dengan RA dengan populasi sel PNH
(RA-PNH +) memiliki profil klinis yang berbeda yang ditandai oleh fitur berikut :
(1) morfologi yang kurang jelas kelainan sel darah; (2) trombositopenia yang lebih
parah; (3) tingkat kelainan kariotipe yang lebih rendah; (4) insiden HLA-DR15
yang lebih tinggi; (5) tingkat pengembangan menjadi leukemia akut yang lebih
rendah; dan (6) probabilitas respons yang lebih tinggi terhadap terapi siklosporin.

Populasi sel PNH hanya dikaitkan dengan MDS risiko rendah telah
dikonfirmasi dalam penelitian di Amerika Utara terhadap 137 pasien yang
diklasifikasikan berdasarkan kriteria Organisasi Kesehatan Dunia (WHO).
Penelitian ini menemukan populasi sel PNH dalam 1 dari 5 ( 20 persen) pasien
dengan sindrom 5q−, pada 6 dari 17 (35 persen) pasien dengan RA, dan pada 2
dari 37 (5 persen) pasien dengan sitopenia refraktori dengan multilineage
dysplasia (RCMD), sedangkan tidak ada pasien dengan RARS (0 dari 9) ),
Sideroblas bercincin RCMD (0 dari 6), RAEB (0 dari 26), MDS tidak spesifik (0
dari 10), penyakit myelodysplastic / myeloproliferative (0 dari 10), myelofibrosis
primer (0 dari 5), leukemia myelomonocytic kronis (0 dari 5), leukemia
myelomonocytic kronis (0 dari 5) dari 5), atau leukemia myeloid akut (0 dari 6)
memiliki populasi yang terdeteksi dari sel-sel darah kekurangan GPI-AP.

Ketika dikombinasikan dengan bukti hematopoiesis poliklonal

(berdasarkan pola inaktivasi kromosom X pada pasien wanita), keberadaan
populasi sel PNH pada pasien dengan MDS memprediksi perjalanan klinis yang
relatif jinak dan kemungkinan besar respons terhadap terapi imunosupresif pada
pasien wanita. Respons yang relatif baik terhadap terapi imunosupresif untuk
pasien dengan MDS dan anemia aplastik juga diprediksi oleh ekspresi HLA-DR15
dalam studi pasien Amerika Utara dan Jepang. Bersama-sama, pengamatan ini
memberikan bukti tidak langsung yang meyakinkan bahwa anemia aplastik dan
subkelompok MDS risiko rendah adalah penyakit yang dimediasi kekebalan dan
bahwa proses patofisiologis kekebalan memberikan tekanan seleksi yang
mendukung pertumbuhan sel induk mutan PIGA, Sel batang kekurangan GPI-AP.

7. Terapi

Eculizumab

Hemolisis intravaskuler yang dimediasi komplemen dari PNH dapat

dihambat dengan menghalangi pembentukan jalur komplemen terminal yang
dihasilkan MAC, komponen sitolitik dari sistem komplemen. MAC terdiri dari
komponen pelengkap C5b, C6, C7, C8, dan beberapa molekul C9. Eculizumab
(Soliris) adalah antibodi monoklonal manusiawi yang berikatan untuk melengkapi
C5, mencegah aktivasi C5b dan dengan demikian menghambat pembentukan
MAC. Pada 2007, eculizumab disetujui oleh FDA dan Komisi Uni Eropa
(sekarang Badan Obat Eropa) untuk perawatan hemolisis PNH. Pengobatan
dengan eculizumab mengurangi kebutuhan transfusi, memperbaiki anemia pada
PNH, dan secara nyata meningkatkan kualitas hidup dengan menyelesaikan gejala
konstitusional yang melemahkan (kelelahan, kelesuan, asthenia) yang terkait
dengan hemolisis intravaskular yang dimediasi komplemen kronis. Mengikuti
pengobatan, konsentrasi serum LDH kembali ke normal, tetapi anemia ringan
sampai sedang dan retikulositosis biasanya menetap, kemungkinan akibat
hemolisis ekstravaskuler yang sedang berlangsung yang dimediasi oleh opsonisasi
eritrosit PNH dengan komplemen C3 teraktivasi, karena eculizumab tidak
menghalangi aktivitas konverter APC C3. Dalam beberapa kasus, hemolisis
ekstravaskuler cukup parah sehingga memerlukan terapi.

Peristiwa tromboemboli adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas

pada PNH, dan eculizumab tampaknya memperbaiki trombofilia PNH, meskipun
penelitian yang mendukung kesimpulan itu memiliki desain yang kurang optimal.
 Eculizumab diberikan melalui infus intravena pada jadwal dua minggu
setelah periode perawatan awal yang terdiri dari lima perawatan mingguan.
Secara umum, obat ini ditoleransi dengan baik; Namun, pasien dengan defisiensi
bawaan C5 komplemen memiliki peningkatan risiko infeksi spesies Neisseria.
Untuk alasan ini, pasien yang diobati dengan eculizumab (yang menghambat
fungsi C5; lihat Gambar 40-1) berisiko terhadap septikemia meningokokus.
Semua pasien harus diinokulasi dengan vaksin meningokokus 2 minggu sebelum
memulai terapi, tetapi vaksinnya tidak 100 persen protektif. Apakah terapi
antibiotik profilaksis yang ditujukan untuk mencegah infeksi meningokokus
dibenarkan untuk pasien yang menerima eculizumab masih harus ditentukan.
Terlepas dari kenyataan bahwa persentase eritrosit yang kekurangan GPI-AP
meningkat selama pengobatan dengan eculizumab, belum ada laporan krisis
hemolitik bencana pada relatif sedikit pasien PNH yang telah menghentikan
pengobatan dengan eculizumab.

Biaya terapi Eculizumab mahal (sekitar $ 400.000 / tahun di Amerika

Serikat), dan itu tidak berpengaruh pada kelainan sel induk yang mendasarinya
atau kegagalan sumsum tulang terkait. Akibatnya, pengobatan harus dilanjutkan
tanpa batas waktu dan leukopenia, trombositopenia, dan retikulositopenia, jika
ada, bertahan.

Pengobatan Lainnya Untuk Hemoglobinuria Nokturnal Paroxysmal

Selain eculizumab, tidak ada pengobatan khusus untuk PNH, Meskipun

hemolisis membaik pada beberapa pasien dengan pengobatan dengan
glukokortikoid atau androgen, penggunaan steroid dalam pengelolaan pasien
dengan PNH masih kontroversial. Nilai utama glukokortikoid mungkin dalam
melemahkan eksaserbasi hemolitik akut. Dalam keadaan ini, prednison dapat
mengurangi keparahan dan durasi krisis. Nilai glukokortikoid dalam mengobati
hemolisis kronis dibatasi oleh toksisitas, dan bahaya yang dapat ditimbulkan dari
penggunaan jangka panjang tidak dapat terlalu ditekankan.
 Terapi androgen, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan
glukokortikoid, telah berhasil digunakan untuk mengobati anemia pada PNH.
Seperti halnya glukokortikoid, mekanisme di mana steroid androgenik
memperbaiki anemia pada PNH tidak sepenuhnya dipahami, meskipun onset
yang cepat dari tindakan konsisten dengan penghambatan komplemen.
Komplikasi potensial terapi androgen termasuk toksisitas hati, hipertrofi prostat,
dan efek virilisasi. Profil toksisitas lebih disukai untuk androgen sintetis yang
dilemahkan seperti danazol, menjadikan penggunaan obat ini dalam jangka
panjang sebagai pilihan manajemen yang wajar dalam menanggapi pasien. Dosis
awal 400 mg dua kali sehari dianjurkan, tetapi dosis yang lebih rendah (100
hingga 400 mg / hari) mungkin cukup untuk mengendalikan hemolisis kronis.

Pasien dengan PNH sering menjadi kekurangan zat besi sebagai akibat
dari hemoglobinuria dan hemosiderinuria. Kehilangan zat besi yang penting
secara klinis dari hemosiderinuria dapat terjadi, bahkan tanpa adanya
hemoglobinuria yang berat. Penggantian sering dikaitkan dengan eksaserbasi
hemolisis, terlepas dari rute pemberiannya. Tidak ada kekhawatiran tentang terapi
penggantian zat besi yang menginduksi eksaserbasi hemolitik pada pasien yang
diobati dengan eculizumab karena hemolisis dihambat oleh obat.

Karena hemolisis merupakan konsekuensi dari kerusakan intrinsik pada

eritrosit pasien, anemia PNH merespons transfusi sel darah merah. Kekhawatiran
tentang menginduksi eksaserbasi hemolitik sebagai konsekuensi dari infus
sejumlah kecil donor plasma yang mungkin termasuk dalam persiapan sel darah
merah tampak tidak beralasan. Namun, hemofiltrasi dianjurkan untuk mencegah
reaksi transfusi yang timbul dari interaksi antara leukosit donor dan antibodi
penerima. Hemochromatosis iatrogenik dari transfusi kronis dapat ditunda pada
pasien dengan PNH akibat kehilangan zat besi dari hemoglobinuria /
hemosiderinuria, tetapi kelebihan zat besi tetap menjadi perhatian pada pasien
yang membutuhkan transfusi kronis ketika anemia terutama merupakan
konsekuensi dari kegagalan sumsum daripada hemolisis intravaskular.
 Folat tambahan (1 mg / hari) direkomendasikan untuk mengimbangi
peningkatan penggunaan yang terkait dengan erythropoiesis yang meningkat
yang merupakan konsekuensi dari hemolisis yang sedang berlangsung.

Peran splenektomi dalam manajemen pasien dengan PNH belum diselidiki

secara sistematis. Laporan perbaikan hemolisis dan perbaikan sitopenia setelah
splenektomi adalah anekdotal. Kekhawatiran tentang kurangnya kemanjuran
terbukti dan potensi komplikasi pasca operasi, terutama trombosis, telah
menyebabkan beberapa orang berpendapat bahwa splenektomi tidak memiliki
peran dalam pengelolaan PNH.

Transplantasi Sel Stem Hematopoietik Allogenic

Sebelum ketersediaan eculizumab, indikasi utama untuk transplantasi

adalah kegagalan sumsum, berulang, trombosis yang mengancam jiwa, dan
hemolisis yang tidak terkendali (Tabel 40-4). Proses terakhir dapat dihilangkan
dengan pengobatan dengan eculizumab dan trombofilia pada PNH juga
menanggapi penghambatan hemolisis intravaskular oleh eculizumab. Meskipun
demikian, transplantasi adalah satu-satunya terapi kuratif untuk PNH, dan
ketersediaan donor yang sesuai secara molekuler, cocok, tidak terkait, rejimen
pengkondisian kurang toksik, pengurangan morbiditas dan mortalitas terkait
transplantasi. , dan perbaikan dalam perawatan suportif pasca transplantasi
menjadikan opsi ini sebagai alternatif yang layak untuk manajemen medis. Studi
menunjukkan kelangsungan hidup normal untuk pasien dengan PNH yang diobati
dengan eculizumab, membuat keputusan apakah akan merekomendasikan
manajemen medis atau transplantasi sel induk hematopoietik yang sangat
kompleks. Pemahaman tentang patobiologi unik PNH dan input dokter yang
berpengalaman dalam transplantasi dan manajemen medis PNH sangat penting
untuk mengembangkan rencana manajemen yang tepat untuk pasien yang
memenuhi syarat transplantasi.
Tabel 3. Transplantasi Sel Punca Hematopoietik untuk untuk
Hemoglobinuria Nokturnal Paroksismal

Indikasi untuk transplantasi

Kegagalan sumsum — pendekatan terhadap manajemen terutama tergantung
pada kelainan sumsum yang mendasarinya (mis., Anemia aplastik) tetapi
rejimen pengobatan harus cukup untuk membasmi klon hemoglobinuria
nokturnal paroksismal (PNH
• Komplikasi utama PNH
Anemia hemolitik refraktori, tergantung transfusi
Komplikasi tromboemboli yang berulang, mengancam jiwa, dan mengancam
jiwa
Mengkondisikan rejimen dan donor
• Regimen pengkondisi ablatif dan intensitas berkurang telah berhasil
• Untuk transplantasi yang melibatkan kembar syngeneic, rejimen ablatif
direkomendasikan
• Transplantasi donor yang tidak berhubungan cocok telah berhasil tetapi
pengalaman terbatas
Hasil
Tidak ada efek samping spesifik PNH. Penyakit graftversus-host akut yang
parah terjadi pada sekitar 33% pasien dan insidensi penyakit graft-versus-host
kronis sekitar 35%
• Kelangsungan hidup keseluruhan untuk pasien PNH yang tidak dipilih yang
menjalani transplantasi menggunakan human leukocyte antigen (HLA) -
matched donor saudara kandung berada di kisaran 50-60%

Untuk pasien yang menerima transplantasi untuk kegagalan sumsum,

fokus manajemen adalah pada etiologi kegagalan sumsum . Untuk pasien dengan
anemia aplastik dan klon PNH kecil yang menjalani allotransplantasi donor
saudara kandung, rejimen pengkondisi globulin antitimosit dan siklofosfamid
digabungkan dengan efek graft-versus-inang tampaknya cukup untuk membasmi
klon PNH. Namun, dalam situasi yang tidak biasa di mana pasien memiliki
kembaran syngeneic, rejimen pengkondisian yang lebih kuat diperlukan, karena
efek graft-versus-PNH tidak berkontribusi terhadap pemberantasan klon dalam
keadaan ini.Dalam hal pasien dengan MDS risiko rendah dengan klon PNH
memerlukan allotransplantasi , rejimen pengkondisian (ablatif atau penurunan
intensitas) dalam kombinasi dengan efek graft-versus-tumor biasanya cukup untuk
membasmi klon PNH.
 Transplantasi untuk PNH klasik bertujuan untuk memberantas klon PNH,
dan baik sumsum ablatif maupun reduksi intensitas, rejimen pengkondisian
efektif, walaupun pengalaman dengan yang terakhir lebih terbatas. Hasil yang
berhasil telah dilaporkan menggunakan donor yang cocok dan tidak terkait, serta
donor yang cocok, saudara. Tidak ada efek samping spesifik-PNH yang terkait
dengan transplantasi; parah, penyakit graft-versus-host (GVHD) akut terjadi pada
lebih dari sepertiga pasien dan kejadian GVHD kronis sekitar 35 persen.
Kelangsungan hidup keseluruhan untuk pasien PNH yang tidak dipilih yang
menjalani transplantasi menggunakan human leukocyte antigen (HLA) yang
cocok dengan donor saudara kandung berada dalam kisaran 50 hingga 60 persen.

Pengelolaan Thrombophillia Hemoglobinuria Nocturnal Paroxysmal

Komplikasi tromboemboli adalah penyebab utama morbiditas dan

mortalitas pada PNH. Profilaksis terhadap kejadian tromboemboli pada pasien
dengan PNH merupakan masalah perdebatan aktif. Perkiraan risiko saat ini
didasarkan pada analisis retrospektif, tetapi risiko tampaknya berkorelasi. dengan
ukuran klon PNH (berdasarkan penentuan aliran sitometrik dari persentase GPI-
AP-PMN yang kekurangan), yang mengarah pada rekomendasi bahwa pasien
dengan lebih dari 50 hingga 60 persen PMN yang kekurangan GPI-AP-PMN
ditawarkan antikoagulasi profilaksis Pengobatan dengan warfarin dengan tujuan
rasio normalisasi internasional (INR) antara 2,0 dan 3,0 direkomendasikan untuk
pasien dengan PNH yang memerlukan antikoagulan kronis baik untuk pengobatan
acara tromboemboli atau untuk profilaksis. Tidak ada data empiris untuk
memandu penggunaan heparin berat molekul rendah atau antikoagulan oral baru
dalam pengaturan ini, tetapi penggunaannya dapat dipertimbangkan pada pasien
dengan fungsi ginjal yang memadai yang gagal warfarin atau pada pasien
mengalami kesulitan mempertahankan INR terapi yang konsisten.

Meskipun trombosis arteri dapat diamati,kejadian tromboemboli pada

pasien dengan PNH biasanya melibatkan sistem vena. Kejadian trombotik akut
membutuhkan antikoagulasi dengan heparin. Terapi trombolitik sistemik, atau
terapi trombolitik yang disampaikan melalui kanalisasi langsung ke tempat yang
terkena, harus dipertimbangkan dengan kuat pada pasien dengan onset akut
sindrom Budd- Chiari.

Trombositopenia sering mempersulit PNH, dan masalah ini harus diatasi

ketika merumuskan rencana manajemen antikoagulasi. Trombositopenia adalah
kontraindikasi relatif terhadap antikoagulasi, dan transfusi harus diberikan untuk
mempertahankan jumlah trombosit dalam rentang yang aman. Pasien dengan PNH
yang mengalami kejadian tromboemboli harus diberi antikoagulan tanpa batas.
Trombosis berulang yang mengancam nyawa patut dipertimbangkan transplantasi
sumsum, tetapi pasien tersebut berisiko tinggi untuk kejadian buruk terkait
transplantasi.

Eculizumab mengurangi risiko komplikasi tromboemboli. Untuk pasien

yang diobati dengan eculizumab yang tidak memiliki riwayat komplikasi
tromboemboli, antikoagulasi profilaksis mungkin tidak diperlukan.

Kehamilan dan Hemoglobinuria Nocturnal Paroxysmal

Wanita dengan PNH dapat memiliki morbiditas serius dan peningkatan

mortalitas selama kehamilan.Karena kekhawatiran tentang risiko janin / ibu dari
paparan terhadap terapi yang berpotensi toksik, antikoagulasi dan transfusi telah
menjadi andalan manajemen. Eculizumab telah ditugaskan untuk kehamilan
kategori C (risiko tidak dapat dikesampingkan) oleh FDA. Tidak ada studi
terkontrol penggunaan eculizumab pada kehamilan manusia; Namun, laporan
anekdotal telah mengidentifikasi tidak ada efek samping yang signifikan ketika
eculizumab digunakan selama kehamilan, termasuk di awal kehamilan dan, dalam
satu kasus, dari saat pembuahan. Namun, sampai lebih banyak diketahui tentang
keamanan eculizumab pada kehamilan, tampaknya bijaksana untuk membatasi
penggunaan obat pada trimester ketiga dan kemudian hanya untuk pasien yang
berisiko tinggi untuk trombosis dan yang tidak memiliki alternatif terapi yang
dapat diterima.
 Trombositopenia sedang hingga berat dapat mempersulit kehamilan, dan
perdarahan yang signifikan secara klinis dalam keadaan ini mengharuskan
transfusi trombosit. Insiden tromboemboli vena yang terlihat secara klinis selama
kehamilan pada wanita dengan PNH adalah sekitar 10 persen, dan kejadian ini
berhubungan dengan risiko kematian yang tinggi. Mirip dengan pasien tidak hamil
dengan PNH, vena serebral dan hepatik biasanya melibatkan situs trombosis.
Terapi trombolitik harus dipertimbangkan untuk mereka yang menderita sindrom
Budd-Chiari.

Peran antikoagulasi profilaksis untuk wanita hamil dengan PNH belum

diteliti secara prospektif; Namun, karena morbiditas dan mortalitas yang
signifikan terkait dengan tromboemboli dalam pengaturan ini, profilaksis
direkomendasikan. Coumadin dikontraindikasikan karena potensi teratogenik
pada trimester pertama dan risiko hemoragik kemudian pada usia kehamilan.
Antikoagulasi dengan heparin harus dimulai segera setelah kehamilan
didokumentasikan. Heparin dengan berat molekul rendah memiliki keunggulan
hipotetis dibandingkan heparin yang tidak terfraksi karena insidensi yang lebih
rendah dari trombositopenia yang diinduksi obat dan lebih sedikit osteopenia .
Pemantauan yang cermat terhadap jumlah trombosit diperlukan karena
trombositopenia dapat memburuk selama periode antikoagulasi. Antikoagulasi
dapat dihentikan sebentar sekitar waktu pengiriman. Namun, itu harus dimulai
kembali secepat mungkin dan dilanjutkan selama setidaknya 6 minggu memasuki
periode postpartum, karena trombosis selama masa nifas merupakan perhatian
utama. Sebagian besar persalinan dapat dilakukan melalui vagina, walaupun
persalinan prematur mungkin diperlukan. Meskipun banyak kekhawatiran seputar
PNH pada kehamilan, hasil yang sukses tampaknya menjadi aturan daripada
pengecualian; namun, penatalaksanaannya rumit dan harus melibatkan upaya
gabungan dari ahli hematologi yang berpengetahuan luas dan dokter kandungan
yang berpengalaman dalam menangani kehamilan berisiko tinggi.
Hemoglobinuria Nocturnal Paroxysmal pada Pediatrik

PNH dapat terjadi pada orang muda (sekitar 10 persen pasien lebih muda
dari usia 21 tahun pada saat diagnosis). Sebuah analisis retrospektif dari 26 kasus,
menggaris bawahi banyak kesamaan antara PNH masa kanak-kanak dan dewasa.
Tanda dan gejala hemolisis, kegagalan sumsum, dan trombosis mendominasi
gambaran klinis, meskipun hemoglobinuria berat sebagai gejala yang muncul
mungkin lebih jarang terjadi pada pasien muda. Respons yang umumnya baik
terhadap terapi imunosupresif diamati, tetapi berdasarkan pada kelangsungan
hidup jangka panjang yang buruk, transplantasi sel hematopoietik adalah
pengobatan yang direkomendasikan untuk PNH masa kanak-kanak. Satu studi
mengkonfirmasi presentasi umum dari kegagalan sumsum pada 11 anak-anak
dengan PNH, dan melaporkan bahwa lima pasien akhirnya menjalani transplantasi
sel hematopoietik (tiga donor yang tidak terkait dan dua donor keluarga yang
cocok), di antaranya empat adalah selamat jangka panjang. Dalam studi lain dari
12 pasien muda selama periode 18 tahun, 10 disajikan dengan bukti kegagalan
sumsum dan hanya satu dengan hemoglobinuria. Ada enam anak dengan
trombosis dan lima dengan fitur myelodysplastic, menunjukkan bahwa presentasi
klinis mungkin lebih mirip dengan PNH dewasa dari yang sebelumnya diakui.
Keamanan dan efektivitas eculizumab pada pasien anak di bawah usia 18 tahun
belum ditetapkan, namun, ada laporan anekdotal penggunaannya pada pasien anak
dengan PNH. Meskipun eculizumab tidak disetujui untuk pasien PNH yang lebih
muda dari usia 18 tahun, persetujuan kemungkinan akan dicari setelah
karakteristik farmakodinamik dan farmakokinetik obat didefinisikan untuk
populasi anak / remaja. Ketersediaan eculizumab untuk PNH anak mungkin
sangat menguntungkan sebagai jembatan sebelum penerapan terapi yang lebih
definitif.
8. Prognosis

Perjalanan klinis PNH sangat bervariasi. Dalam kasus yang jarang terjadi,
pasien dapat menyerah pada penyakit ini dalam beberapa bulan setelah timbulnya
gejala pertama. Sebagian besar pasien mengalami perjalanan kronis di mana
keparahan penyakit bertambah dan berkurang ketika sel-sel normal dan klon PNH
secara bergantian tampak meningkat. Jarang, klon abnormal menghilang sama
sekali, dan pasien tampaknya sembuh. Transformasi menjadi leukemia akut jarang
terjadi (dalam kisaran 1 persen). Dalam beberapa kasus, tetapi tidak pada yang
lain, leukemic blasts adalah defisiensi GPI-AP.

Seperti halnya banyak penyakit lainnya, laporan awal tentang PNH

cenderung untuk menekankan pasien yang lebih parah, sehingga prognosis
umumnya dianggap sangat serius. Ketika dokter mengembangkan indeks
kecurigaan yang lebih tinggi mengenai gangguan ini, dan seiring tersedianya
metode diagnosis, kasus yang lebih ringan didiagnosis dengan pandangan jangka
panjang yang lebih baik. Meskipun demikian, bahkan hari ini, penyakit ini harus
dianggap sangat serius. Peristiwa mematikan yang paling umum adalah episode
trombotik seperti sindrom Budd-Chiari, tetapi berbagai komplikasi pansitopenia
juga dapat menyebabkan kematian, dan pada beberapa pasien, proses terminal
adalah perkembangan leukemia akut. Dalam sebuah penelitian terhadap 220
pasien dengan PNH yang diikuti selama 46 tahun di era pre eculizumab, perkiraan
kelangsungan hidup Kaplan-Meier adalah 65 persen pada 10 tahun dan 48 persen
pada 15 tahun setelah diagnosis. Dalam studi era pra eculizumab lain dari 80
pasien berturut-turut, prospeknya serupa: kelangsungan hidup rata-rata setelah
diagnosis adalah 10 tahun, dengan 28 persen pasien bertahan hidup selama 25
tahun. Tingkat kejadian kumulatif delapan tahun dari komplikasi utama
pansitopenia, trombosis, dan MDS adalah 15 persen, 28 persen, dan 5 persen,
masing-masing. Kelangsungan hidup yang buruk dikaitkan dengan usia lebih dari
55 tahun pada saat diagnosis, terjadinya trombosis sebagai komplikasi, evolusi
menjadi pansitopenia, MDS atau leukemia akut, dan trombositopenia saat
diagnosis. Prognosis pasien dengan anemia aplastik yang mengantisipasi PNH
lebih baik daripada pasien yang tidak mengalami anemia.

Selain manfaat simptomatik, pengobatan dengan eculizumab tampaknya

memengaruhi riwayat alami PNH. Dalam sebuah studi retrospektif dari riwayat
klinis 79 pasien dengan PNH klasik atau kegagalan sumsum tulang yang diobati
dengan eculizumab, usia rata-rata saat diagnosis adalah 37 tahun (kisaran: 12
hingga 79 tahun) dan usia rata-rata pada saat memulai pengobatan. dengan
eculizumab adalah 46 tahun (kisaran: 14 hingga 84 tahun) . Durasi rata-rata
pengobatan dengan eculizumab adalah 39 bulan (kisaran: 1 hingga 98 bulan).
Berdasarkan analisis aliran sitometrik dari neutrofil darah, ukuran klon rata-rata di
antara pasien yang diobati adalah 96,4 persen (kisaran: 41,8 hingga 100 persen).
Dua puluh empat pasien (30 persen) memiliki riwayat sindrom kegagalan sumsum
pada saat diagnosis (23 dengan anemia aplastik dan satu dengan MDS). Episode
trombotik dilaporkan pada 27 persen pasien sebelum memulai eculizumab
(termasuk 12 kasus sindrom Budd-Chiari, empat kasus trombosis vena
mesenterika, tiga kasus trombosis vena serebral). Para peneliti menemukan bahwa
pengobatan dengan eculizumab mengurangi rata-rata kebutuhan transfusi tahunan
dari 19,3 unit menjadi 5,0 unit. Dari 61 pasien yang telah menggunakan
eculizumab selama lebih dari 1 tahun, 40 (66 persen) menjadi tidak tergantung
transfusi. Trombosis diamati pada dua pasien saat menggunakan eculizumab.
Tidak ada kejadian trombotik yang dilaporkan pada 21 pasien yang menghentikan
antikoagulasi profilaksis setelah memulai pengobatan dengan eculizumab.

Kelangsungan hidup dari 79 pasien yang diobati dengan eculizumab

adalah sama dengan kelompok kontrol yang sesuai usia dan jenis kelamin dari
populasi umum. Dua pasien eculizumab mengembangkan infeksi meningokokus
yang didokumentasikan dengan Neisseria meningitidis serogrup B, dan setelah itu,
program profilaksis antibiotik dikembangkan oleh para peneliti.

Sebuah studi multisenter yang melibatkan 195 pasien diikuti selama 66

bulan sebagian besar mengkonfirmasi temuan ini.
 Bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa pengobatan dengan
eculizumab mengubah riwayat alami PNH baik dengan mengurangi atau
menghilangkan persyaratan transfusi melalui penghambatan hemolisis
intravaskular dan dengan cara menghilangkan komplikasi tromboemboli secara
virtual. Pengobatan Eculizumab juga dapat mengurangi kematian terkait penyakit
walaupun sejauh mana obat meningkatkan kelangsungan hidup tidak dapat
ditentukan secara akurat dari studi ini karena desain eksperimental tidak termasuk
kelompok kontrol pasien secara acak. Eculizumab tampaknya tidak
mempengaruhi komponen kegagalan sumsum dari penyakit atau hematopoiesis
klon yang mendasari patofisiologi penyakit. Meskipun PNH adalah penyakit
klonal, itu bukan penyakit ganas, seperti yang dibahas sebelumnya, dan
karakteristik PNH inilah yang memungkinkan keberhasilan manajemen gejala
jangka panjang tanpa adanya strategi pengobatan yang bertujuan untuk
memberantas sel induk mutan hematopoietik PIGA mutan.