Referat

HAIRY CELL LEUKEMIA

Disusun Oleh:
Faisal Maulana

Pembimbing :
dr. Juspeni Kartika, Sp.PD

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MALAHAYATI
RS PERTAMINA BINTANG AMIN
BANDAR LAMPUNG
2019
RINGKASAN
Hairy cell leukemia (HCL) adalah bentuk jarang dari leukemia sel B
kronis dewasa. Sedangkan sel asal tidak pasti, di diagnosis sel-sel leukemia
karakteristik ditemukan di sumsum, darah, dan limpa. Pasien datang dengan
kelelahan, infeksi, dan banyak memiliki splenomegali. Mereka sering
pansitopenia, atau mungkin memiliki cytopenias terisolasi, dan biasanya memiliki
monocytopenia. Sel leukemia di klasik sel leukemia berbulu (HCL-c) memiliki
profil immunophenotypic karakteristik (CD11c +, CD19 +, CD20 + [cerah],
CD22 +, CD25 +, CD103 +, dan CD123 + dan CD27-). Sebuah varian dari
leukemia sel berbulu (HCL-v), yang terjadi kurang sering, telah diidentifikasi
sebagai entitas yang terpisah. Sebuah mutasi genetik, BRAF V600E, telah
diidentifikasi dalam mayoritas pasien dengan bentuk klasik penyakit ini, tapi tidak
hadir dalam varian. Mutasi ini juga hadir dalam sel induk hematopoietik pasien
dengan HCL-c.
HCL ditandai dengan fungsi sumsum gangguan dan kekebalan yang
mengarah ke tingginya insiden komplikasi infeksi. Kedua pentostatin dan
cladribine efektif dalam mencapai remisi lengkap tahan lama. studi jangka
panjang menunjukkan kelangsungan hidup berkepanjangan pasien, tetapi kurva
kelangsungan hidup bebas penyakit tidak dataran tinggi menunjukkan bahwa
penyakit ini tidak sembuh tetapi tunduk kambuh. Survival telah meningkat tajam
dengan pengenalan purin NRTI dan diperkirakan 90 persen pada tindak 5 tahun.
Ketika pasien kambuh, remisi berkualitas tinggi dapat dicapai dengan
penyelamatan terapi.
1. Definisi dan Sejarah

Kasus penyakit ganas yang melibatkan sumsum yang mungkin mewakili

contoh leukemia sel rambut (HCL) dilaporkan melalui paruh pertama abad ke-20
dan ditunjuk oleh istilah-istilah seperti “fibrosis limfoid.” Mereka memiliki fitur
karakteristik HCL termasuk penggantian sumsum oleh sel mononuklear , sumsum
fibrosis, splenomegali dan anemia dan trombositopenia. Pada tahun 1958,
Bouruncle, Wiseman, dan Doan dijelaskan konstelasi temuan dalam kelompok
patients.1 Pada saat itu tidak ada sarana untuk mengkarakterisasi imunofenotipe
sel limfoid ganas dan mereka yang disebut penyakit “reticuloendotheliosis
leukemia.” Pada tahun 1966, Schrek dan Donnelly, menggambarkan ciri khas dari
proyeksi sitoplasma yang jelas pada sel-sel darah dalam dua kasus gangguan ini.
Mereka disebut ini “ sel rambut”.

Penunjukan HCL telah menjadi diterima secara universal sebagai nama

limfositik neoplasma ini, ditandai dengan infiltrasi sumsum oleh B-limfosit ganas
dari imunofenotipe tertentu , sering disertai dengan fibrosis reticular,
splenomegali, anemia, trombositopenia, neutropenia, monocytopenia, dan
biasanya pansitopenia. Kadang-kadang, ada jumlah sel darah putih jumlah tinggi
karena kelimpahan-limfosit B ganas dalam darah. Splenektomi adalah pendekatan
terapi tunggal sampai pengamatan awal respon sekunder untuk a-interferon dan
analog purin. Sedangkan splenektomi meningkatkan jumlah darah, dampak dari
intervensi ini adalah sementara, sehingga perbaikan gejala yang berkaitan dengan
penyerapan limpa. Kebanyakan kemoterapi standar tidak efektif dan kurang
ditoleransi. Pada tahun 1984, Quesada dijelaskan manfaat dari harian α-interferon
dalam mencapai tanggapan dalam tujuh pasien dengan HCL. progresif Tiga pasien
mencapai respon lengkap, dengan sisa empat memiliki respon parsial. deskripsi
luas tentang efek α-interferon pada sumsum menunjukkan peningkatan dalam
granulopoiesis terkait dengan peningkatan jumlah baik granulosit beredar dan
trombosit. Meskipun pendekatan ini digembar-gemborkan sebagai prestasi besar
dalam mengobati penyakit ini, kesempatan lain muncul dalam rentang waktu yang
sama.
 Grever dan rekan menunjukkan bahwa pentostatin dosis rendah efektif
dalam mencapai respon pada pasien dengan jauh-canggih-sel B kelas rendah
malignancy. Spires melaporkan respons awal HCL untuk pentostatin dalam
jumlah terbatas pasien, yang diikuti dengan penelitian yang lebih besar dengan
tingkat remisi lengkap dari 59 percent. Kraut dan rekan selanjutnya menunjukkan
bahwa dosis rendah, kurang-intens, pentostatin intermiten menghasilkan tingkat
remisi lengkap yang lebih tinggi (sekitar 89 persen) pada pasien dengan HCL.
Lainnya dikonfirmasi temuan ini, 8 dan uji coba secara acak prospektif besar
pentostatin dibandingkan α-interferon dipadatkan bahwa terapi lini depan harus
didasarkan pada analog purin. Piro dan rekan melaporkan bahwa cladribine
menghasilkan respon lengkap dalam 11 dari 12 pasien dengan ini disease. Banyak
percobaan dengan cladribine menegaskan bahwa kursus satu terapi sama-sama
mampu menginduksi persentase yang tinggi dari jangka panjang responses
lengkap Namun , uji coba awal dengan pasien cladribine dikecualikan dengan
infeksi aktif. Beberapa penelitian menggunakan cladribine bertujuan untuk
mengoptimalkan tingkat remisi dan mencoba untuk mengurangi mielosupresi
menunjukkan bahwa baik 5 sampai 7 hari dari pemberian intravena atau injeksi
menghasilkan respon subkutan, tapi alternatif ini pendekatan tidak konsisten
mengurangi risiko untuk neutropenia demam. Sebaliknya, frekuensi dilaporkan
febrile neutropenia kurang dalam sebuah penelitian menggunakan administrasi
intermiten dari pentostatin dibandingkan dengan yang dilaporkan dengan
cladribine. Akibatnya, analog baik purin nukleosida sekarang digunakan untuk
menginduksi remisi.

Pada pasien dengan infeksi aktif, disarankan untuk mengontrol infeksi

sebelum memulai kemoterapi imunosupresif. Namun, jika hal ini tidak
memungkinkan maka pemberian baik pentostatin sendiri atau mengikuti α-
interferon mungkin efektif dalam mengontrol penyakit yang mendasari. Jika α-
interferon awalnya digunakan untuk meningkatkan jumlah neutrofil dan
mengontrol leukemia, penggunaan berikutnya pentostatin untuk mencapai remisi
lengkap tidak terganggu. Oleh karena itu, beberapa peneliti telah awalnya diobati
pasien dengan HCL rumit oleh infeksi α-interferon, yang diikuti oleh pentostatin
dalam upaya untuk mengurangi komplikasi menular Sedangkan penggunaan
filgrastim tidak mengurangi derajat dan durasi neutropenia, tidak mengurangi
jumlah episode demam pada pasien yang diobati dengan cladribine, dibandingkan
dengan kontrol sejara. Namun, mungkin bermanfaat dalam mengobati infeksi
serius pada pasien neutropenia dengan HCL yang berada dalam kondisi medis
genting. Pengelolaan yang optimal pasien secara aktif terinfeksi HCL memerlukan
pengobatan masih menantang.
Kemajuan luar biasa dalam diagnosis dan terapi dengan analog purin selama
25 tahun terakhir telah jelas mengubah sejarah pada penyakit ini. Pasien sekarang
dapat menjalani hidup normal di dekat-, meskipun kemungkinan kambuh
intermiten membutuhkan retreatment. Meskipun risiko infeksi bakteri serius
adalah terbesar selama terapi awal, ada beberapa risiko tertunda terkait dengan
pemulihan gangguan jumlah sel T-limfosit dan fungsi setelah pemberian purin
analogues.
Pada pasien yang mencapai remisi morfologis lengkap, adanya penyakit
sisa minimal (MRD) telah berulang kali menunjukkan dengan pewarnaan
imunohistokimia dari sumsum. Beberapa pasien dalam hematologi remisi dengan
MRD mungkin hidup normal, dan tidak memerlukan penafsiran kecuali ada
penurunan counts. darah mereka Akibatnya, penelitian lebih lanjut untuk
menentukan pendekatan terapi yang optimal dan waktu untuk evaluasi respon
yang dibutuhkan.

Hasil yang sangat baik dicapai dengan purin nukleosida induksi terkait dengan
persentase tinggi remisi lengkap telah memberi kontribusi pada peningkatan
kelangsungan hidup secara keseluruhan untuk pasien dengan penyakit ini.
Menggunakan Surveillance, Epidemiologi, dan Program Hasil Akhir (SIER) data
setelah tahun 1984, analisis yang ekstensif selama 3 dekade terakhir menunjukkan
peningkatan progresif dalam kelangsungan hidup pasien dengan HCL. Meskipun
hasil-benar luar biasa, setidaknya 40 persen pasien akan relapse.
Banyak pasien ini akan berhasil mundur, tapi kegagalan kurva kelangsungan
hidup bebas penyakit untuk meratakan membuktikan fakta bahwa penyakit ini
telah dikendalikan tapi tidak sembuh. Strategi untuk memprediksi siapa yang akan
menjadi rentan untuk kambuh akan memungkinkan pengobatan baru untuk
menjadi risiko-bertingkat. Selanjutnya,agen baru sedang dikembangkan untuk
berhasil mengobati pasien yang telah mengembangkan tahan penyakit.

2. Epidemiologi
HCL adalah sel B kronis keganasan limfoid langka terhitung sekitar 2
persen dari leukemia dewasa. Diperkirakan kejadian tahunan di Amerika Serikat
adalah sekitar 3,3 orang per juta tahun PribadiNya- di Amerika States. Usia rata-
rata pada saat diagnosis adalah 55 tahun, tetapi ada berbagai di usia onset. Pasien
mungkin hadir di usia 20-an dan 30-an, dan laporan 88 pasien yang didiagnosis
pada usia 40 atau lebih muda menunjukkan bahwa pasien tersebut melakukannya
dengan baik lama-term. pasien yang lebih muda merespon lebih baik terhadap
terapi, tetapi mungkin kambuh dan memerlukan pengobatan ulang untuk
mengalami manfaat kelangsungan hidup jangka panjang Ada dominasi laki-laki
dijelaskan dengan penyakit ini dengan perbandingan 4: 1 laki-laki untuk
perempuan. Ada juga perbedaan ras dijelaskan dengan lebih dari 90 persen pasien
menjadi putih.
Ada sebuah presentasi bimodal di usia meningkatkan kemungkinan
etiologi yang berbeda pada pasien kelompok tersebut muda dan tua. Pencarian
untuk hubungan kausatif di bagian yang lebih tua dari pasien sudah termasuk
penyelidikan ekstensif exposures lingkungan dan pekerjaan. ada saran meningkat
kasus yang berhubungan dengan pertanian dan dalam pekerjaan dengan eksposur
yang luas untuk insektisida. penyelidikan ekstensif dari risiko keganasan sekunder
mengidentifikasi risiko secara keseluruhan meningkat (rasio kejadian standar
[SIR] 1.24) dalam studi berbasis populasi besar menurut data SIER dari tahun
1973 melalui 2000,29 Dalam studi ini lebih dari 3000 pasien dengan HCL, tiga
terpisah keganasan diidentifikasi sebagai perhatian khusus (SIR 6.61 Hodgkin
lymphoma; SIR 5,03 limfoma non-Hodgkin, dan SIR 3,56 kanker tiroid). Apakah
atau tidak ini keganasan kedua terkait dengan defisit kebal dari leukemia atau
akibat dari terapi untuk leukemia tidak diketahui.

3. Etiologi dan Patogenesis

HCL mewakili populasi klonal sel-sel leukemia terutama infiltrasi
sumsum, limpa, dan hati. Sel-sel ini ditandai sebagai sel B matang diaktifkan
memori berdasarkan profil immunophenotypic mereka Sel-sel neoplastik di klasik
HCL (HCL-c) telah hypermutated gen immunoglobulin pada sekitar 90 persen
dari kasus Pada pasien yang memiliki gen immunoglobulin unmutated, penyakit
tampaknya lebih agresif, seperti halnya pada leukemia limfositik kronis. sel-sel
leukemia menggunakan berbagai keluarga gen VH. Pada pasien yang
menunjukkan gen VH4-34, perjalanan klinis juga telah tercatat kurang favorable.
parameter Molekuler mungkin memiliki nilai prognostik. Sebagai contoh, pasien
dengan mutasi pada p53 telah kurang responsif terhadap terapi purin analog. Oleh
karena itu, karakterisasi profil molekuler dan genetik dari sel-sel leukemia dapat
menjelaskan sel asal dan memiliki nilai prognostik sehubungan dengan hasil klinis
dan respon terhadap terapi standar.
Identifikasi mutasi di BRAF V600E di hampir 100 persen pasien dengan
HCL-c memiliki dampak besar pada klasifikasi subset ditetapkan sebelumnya ini
disease. Sel-sel leukemia dari pasien dengan varian HCL (HCL-v)
mengekspresikan BRAF tipe liar. Perbedaan genetik ini menegaskan bahwa dua
entitas ini jelas tidak berhubungan dengan perjalanan klinis benar-benar terpisah
dan responsif terapi. Sangat menarik bahwa subset kecil pasien dengan
imunofenotipe konsisten dengan HCL-c, belum menggunakan VH4-34 penataan
ulang, tampak BRAF tipe liar, lanjut menunjukkan bahwa ada beberapa pola
klonal unik dengan courses. klinis yang berbeda Meskipun immunophenotypic
fitur konsisten dengan HCL-c, kurangnya ekspresi BRAF V600E mengidentifikasi
perjalanan klinis tidak seperti bentuk yang sangat responsif dari leukemia.
Kehadiran BRAF V600E mutasi muncul untuk mengaktifkan MEK-ERK
signaling jalur bertanggung jawab untuk kelangsungan hidup sel leukemia dan
proliferasi. aktivasi hilir merembes berkorelasi dengan kehadiran pathway. mutasi
ini sel induk hematopoietik mengekspresikan mutasi ini telah diidentifikasi dalam
sumsum model murine dari penyakit, serta di sumsum pasien dengan HCL.
BRAF V600E di induk sumsum sel-sel dapat menjelaskan penurunan
hematopoiesis normal yang terjadi di HCL-c. Selanjutnya, sitokin yang disekresi
oleh sel-sel leukemia mungkin bertanggung jawab untuk bidang hiposelularitas
diamati pada beberapa pasien dengan HCL-c. Atau, gangguan hematopoiesis
mungkin hasil dari produksi faktor pertumbuhan yang tidak memadai
Pansitopenia juga dapat mengakibatkan baik dari infiltrasi sumsum luas dengan
leukemia atau fibrosis disebabkan oleh kelebihan produksi mengubah faktor
pertumbuhan (TGF) -β oleh sel-sel leukemia.

4. Gambaran Klinis
Gejala yang muncul paling umum adalah kelemahan dan kelelahan, yang
terjadi pada 50 persen pasien dengan HCL. Meskipun banyak pasien juga
memiliki pembesaran limpa, timbulnya bertahap gejala digambarkan sebagai
kepenuhan di perut kiri, cepat kenyang, dan ketidaknyamanan. Awalnya,
Bouroncle melaporkan bahwa splenomegali ditemukan pada 96 persen dari
patients. Namun, baru-baru ini persentase dengan limpa nyata diperbesar mungkin
kurang di diagnosis karena deteksi dini penyakit. Pasien mungkin hadir dengan
riwayat peningkatan infeksi, dan sekitar 17 persen memiliki infeksi aktif pada saat
manifestasi Perdarahan diagnosis juga dicatat pada pasien dengan
trombositopenia berat. Pasien mungkin hadir dengan beberapa gejala, tetapi
laporan laboratorium yang abnormal menunjukkan gangguan hematologi mungkin
muncul selama pemeriksaan kesehatan rutin.
Infeksi telah menjadi penyebab utama kematian pada pasien dengan HCL,
dan menyumbang 55 persen dari kematian di review longitudinal besar dari 725
pasien dalam series. Italia Pada umumnya, infeksi terjadi sebagai akibat dari
granulositopenia, monocytopenia, dan gangguan fungsi sel-sel efektor imun.
Sekitar 30 persen pasien yang ditemukan memiliki sumber didokumentasikan
infeksi, tetapi jumlah yang sama dari infeksi diduga tidak dapat didokumentasikan
mikrobiologis. Demam pada populasi pasien ini harus segera mencari infeksi.
Diperkirakan bahwa 48 persen dari infeksi yang disebabkan oleh organisme
piogenik termasuk Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa,
Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, dan
Legionella pneumophilia. Beberapa organisme lain telah diidentifikasi sebagai
sumber infeksi termasuk Aspergillus, Candida, Blastomyces, Histoplasma,
Cryptococcus, Toxoplasmosis, Pneumocystis carinii, dan atypical mycobacteria
Sementara sebagian besar infeksi terjadi sebelum pengobatan yang efektif
telah dimulai, risiko tambahan infeksi sebagai komplikasi dari pengobatan ada
baik terapi segera setelah dan selama berbulan-bulan thereafter. The analog purin
nukleosida yang digunakan sebagai tulang punggung terapi induksi dapat
menghasilkan mielosupresi yang mendalam dan berkepanjangan. Karena
keterlibatan sumsum luas dengan leukemia, cadangan myeloid sangat terganggu
pada inisiasi terapi. Berikut terapi yang efektif, granulosit berangsur pulih, namun
purin NRTI biasanya menyebabkan berkepanjangan penurunan sel limfoid, infeksi
sehingga oportunistik yang dihasilkan dari fungsi limfosit dikompromikan juga
dapat muncul di period. posttreatment Setelah pasien telah mencapai remisi
lengkap , risiko untuk infeksi menjadi semakin kurang sebagai parameter
hematologi meningkatkan. pemulihan penuh dari fungsi limfosit setelah terapi
analog purin, bagaimanapun, mungkin memerlukan beberapa tahun.
Gejala yang tidak biasa terkait dengan HCL mungkin termasuk nyeri
tulang dan autoimun Nyeri tulang complications. mungkin hasil dari penyakit litik
yang dapat melibatkan tulang belakang, tulang paha, dan situs tulang lainnya.
penyakit tulang litik dapat terjadi setiap saat selama perjalanan penyakit. Kedua
magnetic resonance imaging (MRI) dan computed tomography (CT) scan telah
membantu dalam mengidentifikasi lesi ini bahkan ketika film polos dari daerah
terlibat normal. Biopsi lesi tulang telah mengkonfirmasi kehadiran sel-sel berbulu,
dan manifestasi ini mungkin menanggapi pengobatan yang efektif dari leukemia.
Banyak pasien dengan lesi tulang menanggapi pengobatan sistemik dari penyakit
ini, tetapi yang lain memerlukan iradiasi lokal tambahan.
Temuan autoimun beragam pada pasien mewakili Pasien complications.
tidak biasa lainnya mungkin mengeluh episode inflamasi migrasi yang melibatkan
sendi dan jaringan tenosynovial. ini menyakitkanepisode inflamasi biasanya diri
terbatas dan menghilang secara spontan tetapi mungkin berulang. lesi kulit
vaskulitis dan eritema nodosum telah reported. anemia hemolitik autoimun dan
trombositopenia juga telah observed. Fenomena autoimun tidak terkait dengan
beban tumor, dan dapat hadir pada diagnosis awal atau terjadi kapan saja
sepanjang perjalanan penyakit .Akhirnya, pasien juga disajikan dengan
Syndromes neurologis paraneoplastic.

5. Fitur Laboratorium
Pasien dengan HCL Ulasan dalam serangkaian Italia yang besar memiliki
pansitopenia (77 persen) yang mencerminkan gangguan hematopoiesis karena
infiltrasi sumsum dan sequestration. limpa Sekitar 28,4 persen dari pasien telah
hemoglobin kurang dari 8,5 g / dL dengan 14,9 persen yang membutuhkan
transfusi darah , 39 persen pasien memiliki neutropenia mutlak (neutrofil <500 /
uL), dan 72,6 persen memiliki jumlah trombosit kurang dari 100.000. Jansen
sebelumnya dikembangkan kriteria prognostik untuk HCL berkaitan derajat
anemia dan splenomegali untuk survival. The Jansen sistem stadium
dikembangkan sebelum usia terapi yang efektif. Namun demikian, sebuah studi
kemudian juga menunjukkan bahwa tingkat anemia pada pasien yang lebih muda
berkorelasi dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan mengikuti terapi
dengan pentostatin. Kebanyakan pasien memiliki monocytopenia. Banyak pasien
memiliki bukti morfologi dari “sel berbulu” pada film darah ditandai dengan
sitoplasma biru atau abu-abu pucat dengan perbatasan bergerigi / mengacak-acak
(Gambar. 93-1). inti adalah oval dan sering reniform di bentuk dengan kromatin
spons dan nukleolus tidak jelas. Di masa lalu, pewarnaan sitokimia dengan asam
fosfatase tartrat-tahan (TRAP) secara rutin dilakukan karena sel-sel berbulu positif
untuk enzim ini. Namun, noda ini secara teknis sulit dan karena itu digantikan
oleh imunohistokimia noda (IHC) untuk enzim ini. Selain itu, diagnosis yang
lebih pasti dapat dilakukan dengan aliran cytometry mengidentifikasi profil
immunophenotypic karakteristik. Sel-sel HCL yang sangat positif untuk CD20,
dan positif untuk CD11c +, CD25 +, CD103 +, dan CD123 +. Sel-sel leukemia
biasanya negatif untuk CD5-, CD10-, CD27-, dan CD43-. Akibatnya, adalah
penting untuk mengamankan profil immunophenotypic komprehensif dari sel-sel
leukemia, seperti populasi monoclonal bahkan kecil dapat diidentifikasi dengan
multichannel flow cytometry dalam darah (lihat Gambar. 93-1).
 Biopsi Sumsum
Dalam menegakkan diagnosis, biopsi sumsum harus diperoleh untuk
mengevaluasi tingkat cellularity sumsum dan persentase infiltrasi sel leukemia
(Gambar. 93-2) 0,57 Selain itu, sumsum fibrosis adalah karakteristik dari penyakit
ini. The cellularity sumsum bisa sangat bervariasi. Beberapa pasien dengan
diagnosis ini memiliki sumsum parah hiposelular, dan pola ini bisa salah
membaca sebagai hiposeluler atau anemia aplastik. Lebih sering, ada baik
penyakit infiltratif atau penggantian sumsum menyebar dengan sel mononuklear
karakteristik dengan perbatasan seluler tidak tumpang tindih. Sel-sel ini telah
menyerupai “goreng telur-seperti” penampilan. Imunohistokimia noda dapat
digunakan untuk definitif mengidentifikasi sel-sel leukemia di dalam biopsi.
pewarnaan imunohistokimia dari sumsum dengan anti-CD20 adalah yang paling
berguna, diikuti dengan pewarnaan dengan annexin dan DBA.44 antibodi
monoklonal untuk lebih mempersempit diagnosis diferensial. Demonstrasi bahwa
mutasi BRAF V600E ditemukan dalam mayoritas sel dari pasien dengan HCL-c
telah memberikan lagi noda konfirmasi untuk penyakit ini.
Tes laboratorium awal tambahan untuk mendapatkan sebelum pengobatan
mencakup penilaian fungsi ginjal sebagai kedua purin yang umum digunakan
NRTI diekskresikan oleh ginjal rute. Hal ini penting untuk menyaring bukti
sebelumnya hepatitis B sebagai komplikasi serius termasuk kerusakan hati akut
telah dihasilkan dari penggunaan agen imunosupresif (misalnya, rituximab).
 Laboratorium Nilai Berguna Dalam Pemantauan Pasien
Hitung darah lengkap Serial pemantauan dengan memperhatikan jumlah
neutrofil absolut, jumlah trombosit, dan hemoglobin adalah pendekatan yang
paling berguna untuk mengikuti kemajuan pasien HCL. Sebagai ekspresi larut
interleukin-2 (IL-2) reseptor berkorelasi dengan beban tumor penentuan dasar dari
larut IL-2 reseptor mungkin penting untuk mengikuti perjalanan penyakit dan
responnya terhadap treatment.60 CD22 Soluble juga bisa diikuti dengan cara yang
sama sebagai korelasi beban sel leukemia.
 Gambar 93-1
6. Diagnosis Banding
Entitas klinis beberapa B-cell dapat dipertimbangkan ketika menetapkan
diagnosis dari HCL-c. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mendefinisikan HCL-
v yang benar-benar terpisah dari bentuk klasik penyakit ini. Frekuensi HCL-v
adalah sekitar 10 persen dari HCL-c.64 gangguan limfoproliferatif sel-B kronis
langka ini ditandai dengan leukositosis, kurangnya monocytopenia dan sel B
neoplastik dengan nukleolus dan inti berbelit-belit. sitoplasma mungkin memiliki
tepi shaggy, tapi perbatasan mengacak-acak biasanya tidak melingkar seperti pada
HCL-c. imunofenotipe ini ditandai sebagai CD25- dan CD123- negatif, annexin-1
negatif, dan negatif untuk TRAP, baik oleh sitokimia dan dengan metode
imunohistokimia. The BRAF V600E mutasi tidak hadir dalam entitas ini.
Perjalanan klinis dari penyakit ini awalnya malas, tapi akhirnya berkembang
dengan limpa dan keterlibatan hati. Beberapa pasien menanggapi splenektomi
dengan stabilisasi sementara penyakit. Pasien tidak mencapai tanggapan tahan
lama dengan analog purin sebagai monoterapi, tetapi mungkin menanggapi
konjugat immunotoksin (misalnya, HA-22) atau gabungan terapi dengan analog
purin dan antibodi monoklonal.
. Entitas lain yang harus dibedakan dari HCL adalah limpa zona marginal
limfoma / limpa limfoma zona marginal dengan lymphocytes.64 vili entitas ini
adalah neoplasma sel B kronis yang melibatkan limpa, limpa node hilus, sumsum
dan darah. Pasien mungkin hadir dengan splenomegali, anemia, dan
trombositopenia. Sel-sel ganas dalam darah yang ditandai dengan sitoplasma vili /
proyeksi yang biasanya polar dalam distribusi. Profil immunophenotypic ini jelas
berbeda dari HCL-c. Sementara sel-sel yang positif untuk CD20, mereka negatif
untuk CD25, annexin 1, dan biasanya negatif untuk CD103. Limpa menyebar
bubur merah limfoma sel B kecil adalah limfoma jarang bahwa infiltrat bubur
merah limpa dalam pola difus. Hal ini juga dapat melibatkan sumsum dan darah.
Sel-sel ganas menyerupai yang terlihat pada limfoma marginal limpa dengan
limfosit vili. Pasien biasanya memiliki limpa yang sangat besar, leukopenia, dan
trombositopenia. Profil immunophenotypic menunjukkan ekspresi yang kuat dari
CD20 dan pewarnaan negatif untuk CD25, CD11c, CD123, dan annexin. limfoma
indolen ini telah dilaporkan untuk merespon splenektomi. Ada pasien dengan
klasik muncul HCL yang memiliki fitur molekul menunjukkan bahwa mungkin
ada lebih dari satu molekul “varian” dari penyakit ini. Sebagai contoh, pasien
dengan imunofenotipe klasik yang BRAF V600E mutasi-negatif dan
menggunakan imunoglobulin VH4-34 memiliki prognosis yang lebih buruk
dibandingkan dengan HCL-c, walaupun memiliki identik immunophenotypic
markers.19,35 Pasien dengan unmutated penataan ulang gen immunoglobulin dan
orang-orang menyimpan mutasi p53 juga memiliki prognosis yang lebih buruk,
menunjukkan bahwa fitur molekul berpotensi menentukan bentuk lain dari ini
disease.31 studi lebih lanjut dari prognosis molekul mudah-mudahan akan
mengidentifikasi informasi yang akan memungkinkan peningkatan dalam
pemilihan terapi yang tepat. Menetapkan diagnosis yang akurat dari HCL atau
salah satu entitas klinis yang meniru penyakit ini dengan memasukkan satu set
lengkap penanda immunophenotypic dan molekul penting dalam memilih pilihan
terapi terbaik untuk setiap pasien

7. Terapi

Kriteria Untuk Inisiasi Perlakuan

Pasien dengan HCL harus dirawat karena gejala yang berkaitan dengan
penyakit atau untuk penurunan jumlah darah. Pasien mungkin memiliki gejala
yang berhubungan dengan limpa nyata diperbesar. kelelahan yang berlebihan
terkait baik dengan penyakit yang mendasari atau derajat anemia juga menjamin
perawatan Jika jumlah neutrofil absolut didokumentasikan menjadi kurang dari
1.000 / uL atau jika jumlah platelet dikonfirmasi untuk menjadi kurang dari
100.000 / uL, maka pertimbangan untuk pengobatan harus diberikan daripada
menunggu sampai jumlah darah pasien telah memburuk ke tingkat yang sangat
rendah. Banyak pasien akan mencapai parameter hematologi rendah pada saat
diagnosis, oleh karena itu meriting terapi prompt. Sekitar 10 persen pasien dengan
HCL-c mungkin tidak memenuhi kriteria ini, dan dapat diikuti untuk jangka
waktu tanpa terapi, meskipun dengan ikutan dekat. Jika pasien memiliki infeksi
berulang yang membutuhkan antibiotik, mungkin bijaksana untuk menunda
pengobatan untuk HCL sampai setelah infeksi telah dikendalikan. Setelah infeksi
dikendalikan, pengobatan selanjutnya dengan analog purin dapat diberikan untuk
mengamankan remisi konsolidasi leukemia. Tantangan-tantangan ini menyoroti
pentingnya memulai terapi anti-leukemia efektif sebelum jumlah neutrofil absolut
memburuk ke tingkat yang berbahaya.
 standar Pendekatan
Pasien baik dapat diobati dengan cladribine atau pentostatin Cladribine telah
disetujui untuk terapi awal, dan
pentostatin telah disetujui untuk terapi lini kedua. Cladribine telah diberikan oleh
beberapa rute pada jadwal yang berbeda. Agen ini biasanya diberikan selama 5
sampai 7 hari, dan jumlah darah pasien perlu dipantau dengan cermat setelah
kursus awal ini. Penelitian awal diberikan cladribine sebagai infus intravena terus
menerus selama 7 hari sebagai course.10 tunggal Selanjutnya, peneliti lain yang
dikelola agen ini sebagai infus intravena harian lebih dari 2 jam setiap hari selama
5 hari Sekitar 4 sampai 6 bulan setelah pemulihan hitung darah berikut cladribine
sebuah biopsi sumsum harus diperoleh untuk menentukan kualitas respon. Tingkat
remisi lengkap secara keseluruhan dengan agen ini dilaporkan bervariasi dari 75
persen menjadi 91 persen. Atau, jika pentostatin yang akan digunakan untuk terapi
induksi, itu diberikan setiap 2 minggu sekali sebagai injeksi intravena singkat
diikuti dengan pemberian kira-kira satu liter jumlah darah Weekly fluid.9,62
dimonitor, dan dosis kedua dan selanjutnya diberikan jika jumlah granulosit
mutlak tidak menurun ke tingkat yang sangat rendah. Titrasi dosis ini diberikan
setiap 2 sampai 3 minggu dapat mengurangi tingkat myelosupresi yang terkait
dengan agent.62 Setelah beberapa dikurangi atau ditunda dosis, dosis dan jadwal
dikembalikan ke dosis standar 4 mg / m2 intravena setiap 2 minggu di upaya
untuk mencapai remisi lengkap. Tingkat remisi lengkap untuk pentostatin dengan
pendekatan ini diperkirakan 75 persen dalam Pasien study.9 multiinstitutional
mungkin memerlukan 6 bulan atau lebih terapi dengan agen ini. Ketika jumlah
darah dan limpa telah kembali normal, maka biopsi sumsum harus dilakukan
untuk melihat apakah remisi lengkap telah dicapai dengan evaluasi morfologi.
Biopsi ini akan berfungsi sebagai dasar untuk evaluasi MRD. Jika tidak ada
daerah terlihat dari HCL dengan kriteria morfologi, kemudian dua dosis tambahan
diberikan sebagai consodilation.
 Penyakit Residual Minimal
Harus ada ada bukti morfologi sel leukemia baik dalam darah atau MRD
sumsum didefinisikan sebagai bukti sel-sel leukemia pada biopsi sumsum yang
dapat dideteksi menggunakan IHC ketika tidak ada bukti morfologi sisa penyakit.
IHC diarahkan pada penanda pada sel-sel leukemia dapat mengidentifikasi
penyakit residual yang baik difus infiltrasi sumsum atau lokal. Antibodi diarahkan
pada CD20, annexin, BRAF V600E (misalnya, VE1), atau DBA.44 akan
mendeteksi penyakit yang tidak teridentifikasi morphologically.19 Selain itu,
aliran cytometric analisis immunophenotypic rinci baik darah atau aspirasi
sumsum mungkin mampu mengidentifikasi sel-sel leukemia residual (misalnya,
positif untuk CD20 +, CD11c +, CD103 +, CD25 +, CD123 + dan negatif untuk
CD27-). Arus cytometry sumsum mungkin dampak negatif dari kesulitan dalam
mengamankan aspirasinya yang tidak terkontaminasi oleh darah. Akibatnya,
identifikasi tingkat MRD menggunakan Posyandu pada biopsi sumsum mungkin
terkena dampak kurang negatif dengan sampling error. Pemberantasan MRD
dapat dicapai dengan menambahkan terapi tambahan (misalnya, administrasi
rituximab), tetapi kebutuhan untuk terapi tambahan ini harus dipertimbangkan
pengobatan untuk memberantas MRD mungkin melibatkan melanjutkan terapi
dengan konsekuensi yang menyertainya peningkatan risiko infeksi atau mungkin
keganasan sekunder. Akibatnya, penilaian klinis harus dilakukan untuk mencapai
hasil yang optimal untuk pasien dengan penyakit ini. Penilaian yang akurat dari
respon terhadap terapi mungkin terbaik dilakukan beberapa bulan setelah
selesainya therapy.71 induksi awal Pada mereka yang telah mencapai respon
lengkap, ikutan hati ditunjukkan. Pada mereka yang memiliki kurang dari remisi
lengkap, tekad perlu dibuat mengenai terapi penyelamatan terhadap observasi
dekat berdasarkan pemulihan hitung darah.
 Terapi Pada Relapse
Durasi respon setelah terapi awal untuk HCL adalah variabel. Kriteria
untuk penafsiran dapat didasarkan pada kekambuhan gejala klinis dan status darah
count.62 Keputusan untuk memulai terapi sebelum pansitopenia berat progresif
telah kembali adalah penting. Mengingat kedua risiko dan manfaat dari terapi
tambahan memerlukan penilaian klinis.
Ada beberapa pilihan terapi untuk mengobati pasien dengan baik tahan
penyakit atau penyakit yang memiliki kekambuhan awal setelah respon awal.
Secara umum, jika pasien mencapai respon awal dan kemudian kambuh dalam
waktu 1 sampai 2 tahun, seorang agen alternatif mungkin dipilih untuk
retreatment.62 Jika tidak, penafsiran dengan terapi awal dapat dipertimbangkan
jika remisi pertama adalah tahan lama. Kebanyakan pasien awalnya akan
diperlakukan dengan analog purin nukleosida. Jika ada kambuh awal, purin
analog alternatif dapat dipilih untuk reinduction. Jika pasien awalnya menerima
cladribine, pentostatin mungkin dipilih untuk reinduction. Pada pasien yang
menunjukkan penyakit tahan, identifikasi target BRAF V600E telah memberikan
strategi terapi yang melibatkan inhibitor (misalnya, vemurafenib) sebagai terapi
diteliti. Meskipun pasien telah dilaporkan untuk merespon, agen ini belum
disetujui FDA untuk indication.24,25 ini Selanjutnya, immunotoksin konjugat
(misalnya, HA22) juga telah dilaporkan untuk menghasilkan remisi pada pasien
dengan disease.73 tahan The purin NRTI (cladribine dan pentostatin) juga telah
efektif dalam memproduksi remisi penyelamatan jangka panjang pada pasien
dengan HCL di kambuh. Pada pasien yang memiliki penyakit baik tahan atau
kambuh, kombinasi dari analog purin dan antibodi monoklonal juga telah
digunakan.
8. Prognosis

Prospek untuk pasien dengan HCL telah nyata membaik sejak deskripsi
aslinya di 1.958,68 Pasien sekarang dapat mengantisipasi harapan hidup yang
normal dekat dengan peringatan bahwa penyakit mungkin akan memerlukan
observasi ketat dan penafsiran bagi mereka yang kambuh. Kelangsungan hidup
pada akhir 1 tahun diperkirakan sekitar 88 persen dengan ketahanan hidup 5 tahun
pada 77 persen dalam satu memanjang report.21 berdasarkan populasi studi tindak
lanjut jangka panjang lain di era terapi nucleoside purin telah mengidentifikasi
hasil yang sama dengan 5 kelangsungan hidup -tahun menjadi 90 persen dan
diperkirakan hidup 10 tahun di 81 persen.
Sedangkan kelangsungan hidup secara keseluruhan telah membaik, ada
peningkatan risiko infeksi serius selama tahun pertama setelah diagnosis. Risiko
relatif keseluruhan infeksi serius dibandingkan dengan populasi normal 2.59.
risiko relatif disesuaikan ini selama tahun pertama dari diagnosis dan pengobatan
8.04.21 Risiko infeksi serius adalah tertinggi selama tahun pertama, dan kemudian
menurun menuju normal dalam tahun-tahun berikutnya. Hal ini menunjukkan
bahwa pasien harus diikuti sangat erat selama tahun-tahun awal setelah
pengobatan. pemulihan penuh dari nomor limfosit dan fungsi setelah terapi
mungkin memerlukan beberapa tahun. Akibatnya, dokter harus mengikuti pasien
mereka erat dan mendokumentasikan pemulihan sel-sel efektor imun tersebut.
Pasien harus menerima vaksinasi memanfaatkan vaksin virus mati atau
dilemahkan, dan menghindari “hidup” vaksin virus sementara dalam
pengampunan. perhatian yang cepat untuk tanda-tanda awal infeksi penting untuk
pemeliharaan kesehatan.
Hasil penyelidikan klinis telah meningkat tajam hasil untuk populasi pasien ini.
kambuh klinis kemungkinan akan terjadi karena terapi saat ini mengendalikan
penyakit, tetapi tidak menyembuhkan. Meskipun kemajuan besar dibuat dalam
mengelola pasien ini, penyelidikan klinis terus dibenarkan dalam upaya untuk
mencapai hasil terbaik dengan remisi lengkap tahan lama dan risiko minimal
infeksi