LEUKIMIA MIELOBLASTIK KRONIS (LMK)

Definisi : Kelainan klonal dr transformasi sel induk myeloid. Terjadinya proliferasi seri granulosit tanpa gang differensiasi shg mudah ditemukan semua tingkatan differensiasi seri granulosit. Klasifikasi: CML, Ph + CML, Ph Juvenile CML Chronic netrophilic leukimia Eosinophilic leukimia Chronic myelomonocytic leukimia
Etiologi : t(9;22)

Sumber:ipd,hematologi klinik ringkas, hematologi-onkologi anak, kapita selekta

Epidemiologi : CML sering ditemukan di Indo Bisa mengenai semua usia. Umumnya trjd pd usia pertengahan dg puncak pd umur 40-50 thn. Pada anak ditemui jenis juvenile CML Bersifat progresif bila terjadi di usia muda CML yg paling sering tjd jenis CML Ph + (95%)

Patogenesis :
t 9p;22p juxtaposisi ABL BCR crom prot 210kd mntransduksi sinyal tirosin kinase hiperproliferasi sel myeloid & penurunan apoptosis keganasan

Pada CML trdpt Phladelphia chromosom (Ph1 chr) suatu reciprocal translocation 9,22 (t 9;22) Pada t(9q:22q) respilokal. Sbg akibatnya sebagian besar onkogen ABL pd lengan panjang kromosom 9 mengalami juxtaposisi (bergabung) dg onkogen BCR pd lengan panjang kromosom 22. Akibatnya terjadi gabungan onkogen baru (chimeric oncogen) yaitu BCR_ABL oncogen Gen baru akan mentranskripkan chimeric RNA sehingga terbentuk chimeric protein (protein 210 kd) . Protein baru ini akan memengaruhi transduksi sinyal terutama melalui tyrosine kinase ke inti sel sehingga terjadi kelebihan dorongan proliferasi pada sel sel myeloid dan menurunnya apoptosis. Hal ini menyebabkan proliferasi pada seri myeloid

Fase perjalanan penyakit

Perjalanan penyakit CML trdiri dr2 fase, yaitu : 1. Fase kronik: Fase ini berjalan selama 2 5 tahun dan responsif terhadap kemoterapi. 2. Fase akselerasi atau transformasi akut: a. Pada fase ini perangai klinik CML berubah mirip leukemia akut. b. Proporsi sel muda meningkat dan akhirnya masuk kedalam blast crisis atau krisis blastik. c. Sekitar 2/3 menunjukkan sel blast seri myeloid, sedangkan 1/3 menunjukkan seri limfoid

Gejala klinis:
Fase Kronik: Fase Transformasi Akut: 1. Gejala hiperkatabolik akibat 1. Perubahan terjadi pelan dg proliferasi sel-sel leukimia: BB predormal slm 6 bl (Fase menurun, lemah, anoreksia, Akselerasi). Timbul kluhan keringat malam baru: demam, lelah, nyeri tulang (sternum) yg smkn 2. Splenomegali (mrs sering cepat progresif. Respon thdp kemo kenyang, nyeri perut atas kanan) mnrun, leukositosis mngkat hampir sll ada dan srg masif dan trombosit menurun 3. Hepatomegali lbh jarang dan menunjukkan gamb leukimia lebih ringan akut. 4. Gejala Gout (gang ginjal krn hiperurikemia akbt pemecahan 2. Sktr 1/3 penderita, perubahan terjadi mendadak, tanpa masa purin yg berlebihan) predormal (Krisis Blastik). 5. Gang penglihatan, priapismus Tanpa pengobatan adekuat 6. Anemia ringan pasien sering meninggal dlm 7. Kadang asimptomatik 1-2 bln

Kelainan lab : 1. Darah Tepi a. Leukositosis biasanya berjumlah >50 x 109 /L dan kadang kadang >500 x 109/L. b. Meningkatnya jumlah basofil dalam darah. c. Apusan darah tepi : menunjukkan spektrum lengkap seri granulosit mulai dari mieloblast sampai netrofil, dengan komponen paling menonjol ialah segmen netrofil dan mielosit. Stab, metamielosit, promielosit dan mieloblast juga dijumpai. Sel blast <5%. d. Anemia mula mula ringan menjadi progresif pada fase lanjut, bersifat normokromik normositer. e. Trombosit bisa meningkat, normal, atau menurun. Pada fase awal lebih sering meningkat. f. Fosfatase alkali netrofil (neutrophil alkaline phosphatase [NAP] score) selalu rendah

2. Sumsum Tulang. Hiperseluler dengan sistem granulosit dominan. Gambarannya mirip dengan apusan darah tepi. Menunjukkan spectrum lengkap seri myeloid, dengan komponen paling banyak ialah netrofil dan mielosit. Sel blast kurang dari 30%. Megakariosit pada fase kronik normal atau meningkat. Pewarnaan retikulin tampak stroma SST fibrosis 3. Sitogenik: dijumpai adanya Philadelphia (Ph1) chromosome pada kasus 95% kasus. 4. Vitamin B12 serum dan B12 binding capacity meningkat. 5. Pemeriksaan PCR (polymerase chain reaction) dapat mendeteksi adanya chimeric protein bcr abl pada 99% kasus. 6. Kadar asam urat serum meningkat.

Gambaran SADT

Tanda-tanda transformasi akut

1. Timbulnya demam dan anemia yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya. 2. Respons penurunan leukosit terhadap kemoterapi yang semula baik menjadi tidak adekuat. 3. Splenomegali membesar yang sebelumnya sudah mengecil. 4. Blast dalam sumsum tulang >10%.

Diagnosis :
Diangnosis CML dalam fase akselerasi menurut WHO adalah : 1. Blast 10 19 % dari WBC pada darah tepi atau dari sel sumsum tulang berinti. 2. Basofil darah tepi > 20%. 3. Thrombositopenia persisten (<100 x 109/L) yang tidak dihubungkan dengan terapi, atau thrombositosis (>1000 x 109/L) yang tidak responsive pada terapi. 4. Peningkatan ukuran lien atau WBC yang tidak responsif pada terapi. 5. Bukti sitogenetik adanya evolusi klonal.
Dipihak lain diagnosis CML pada fase krisis blastik menurut WHO : 1. Blast >20% dari darah putih pada darah perifer atau sel sumsum tulang berinti. 2. Proliferasi blast ekstrameduler. 3. Fokus besar atau cluster sel blast dalam biopsy sumsum tulang.

Terapi Fase kronik

Obat pilihan : a. Busulpan (Myleran), dosis : 0,1 0,2 mg/kgBB/hari. Leukosit diperiksa tiap minggu. Dosis diturunkan setengahnya jika leukosit turun setengahnya. Obat dihentikan jika leukosit 20.000/mm3. Terapi dimulai jika leukosit naik menjadi 50.000/mm3. Efek samping dapat berupa aplasia sumsum tulang berkepanjangan, fibrosis paru, bahaya timbulnya leukemia akut.KI: wanita hamil b. Kemoterapi Hydroxiurea bersifat efektif dalam mengendalikan penyakit dan mempertahankan hitung leukosit yang normal pada fase kronik, tetapi biasanya perlu diberikan seumur hidup dan memerlukan pengaturan dosis lebih sering, tetapi efek samping minimal. Dosis mulai dititrasi dari 500 mg 2000 mg. Kemudian diberikan dosis pemeliharaan untuk mencapai leukosit 10.000 15.000/mm3. Efek samping lebih sedikit dan bahaya, keganasan sekunder hampir tidak ada.

c. Inhibitor tirosin kinase. Obat ini sekarang sedang diteliti dalam percobaan klinis dan tampaknya hasilnya menjanjikan. Zat STI 571 adalah suatu inhibitor spesifik terhadap protein ABL yaitu tirosin kinase dan mampu menghasilkan respons hematologik yang lengkap pada hampir semua pasien yang berada dalam fase kronik dengan tingkat konversi sumsum tulang yang tinggi dari Ph+ menjadi Phd. Interferon alfa biasanya diberikan setelah jumlah leukosit terkontrol oleh hidroksiurea. Pada CML fase kronik interferon dapat memberikan remisi hetologik pada 80% kasus, tetapi remisi sitogenetik hanya tercapai pada 5 10% kasus. Dosis 3-9 Mega Unit, 3-7x/mgg s.k untuk menjaga leukosit ttp rendah.Komp:anoreksia, depresi, sitopenia

2. Terapi fase akselerasi : - Kemoterapi : = terapi leukemia akut, tp respon sgt rndh3. - Transplantasi sumsum tulang: memberikan harapan penyembuhan jangka panjang terutama untuk penderita yang berumur <40 tahun. Sekarang yang umum diberikan adalah allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. Modus terapi ini merupakan satu satunya yang dapat memberikan kesembuhan total. 3 . Sekarang sedang dikembangkan terapi yang memakai prinsip biologi molekuler (targeted therapy). Suatu obat baru imatinib mesylate (Gleevec) dapat menduduki ATP binding site of abl oncogen sehingga menekan aktifitas tyrosine kinase sehingga menekan proliferasi seri myeloid. Diabsorpsi lambung dg baik bisa diberi p.o. KI wanita hamil. Dosis fase kronik 400mg/hr setelah makan. Naikkan 600 mg/hr jk tdk berespon hematologik slm 3 bl/pernah remisi tp trjd perburukan. Fase akselerasi dosis 800mg/hr

Komplikasi :
Hiperleukositosis berupa priapism (ereksi penis disertai nyeri Masalah metabolik memicu sitolisis (penghancuran sel-sel tubuh) yang akan mengakibatkan tingginya kadar asam urat (hiperuricemia), kalium (Hiperkalemia), dan osfat (hiperfosfatemia) dalam darah.

Rujukan : 2 Prognosis:
Kelangsungan hidup ratarata 5-6 thn Hanya 20% s.d 10 thn / > Kematian terjadi karena transformasi akut terminal/ diselingi perdarahan/infeksi